DE2421291A1

DE2421291A1 - Verfahren zur optischen spaltung racemischen lysinsulfanilats

Info

Publication number: DE2421291A1
Application number: DE2421291A
Authority: DE
Inventors: Geertrudes Herman Suverkropp
Original assignee: Stamicarbon BV
Current assignee: Stamicarbon BV
Priority date: 1973-05-07
Filing date: 1974-05-02
Publication date: 1974-11-28
Also published as: FR2228745A1; DD114062A5; GB1461836A; IL44763A; IL44763A0; CS176277B2; DE2421291C2; DK140008C; IT1011400B; DK140008B; CH593216A5; AT330742B; BR7403691D0; SE413403B; HU168550B; RO65810A; PL89838B1; AU6856174A; AR199434A1; FR2228745B1

Description

Kennzeichen 2596 D /

Dr- F. Zumiteln «·η. - Dr. E. Asimann Dr.R.Koenigebergor - Dipl. Phys. R. Holzhauer

Dr. F. Zumstein jun.

Patentanwalt· I München 2, Bräuhauiitraß· 4/III

STAMICARBON B.V., GELEEN (Niederlande) Verfahren zur optischen Spaltung racemischen Lysinsulfanilats

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zu der optischen Spaltung racemischen Lysinsulfanilats. Es ist bekannt (siehe die britischen Patentschriften 1.191.100 und 1.250.557), dass sich racemisches Lysinsulfanilat optisch spalten lässt, indem man eine Übersättigte Lösung dieses racemischen Lysinsulfanilats einer selektiven Kristallisation unterzieht und das dabei auskristallisierte optisch aktive Lysinsulfanilat von der Mutterlauge trennt. Aus dem so erhaltenen L-lysinsulfanilat lasst sich L-lysin als solches oder in Form einer üblichen L-lysinverbindung gewinnen, Stoffe, welche zur Bereicherung der Nahrung fUr Mensch und Tier verwertet werden können.

De Gebrauch von Sulfanilsäure als Hilfssaure zur optischen Spaltung racemischen Lysins zeigt im Vergleich zu der Anwendung einer optisch aktiven Hilfssaure den Vorteil, dass eine Racemisierung wahrend der verschiedenen Bearbeitungen nicht auftritt.

Ein Nachteil der Anwendung von Sulfanilsäure fur die optische Spaltung racemischen Lysins ist, dass die Ausbeute an optisch aktivem Lysinsulfanilat bei der selektiven Kristallisation ziemlich gering ist, so dass weitaus mehr Produkt zuruckgewälzt werden muss als bei Anwendung einer optisch aktiven Saure, z.B. optisch aktiver alpha-Phenoxypropionsaure, wobei das gewünschte diasteieoisomere Salz in sehr befriedigender Ausbeute mittels fraktionierter Kristallisation abgschieden werden kann.

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Es wurde nunmehr gefunden, dass es Stoffe gibt, welche nach Lösung in der Übersättigten Lösung von racemischem Lysinsulfanilat, die spontan auftretende Keimbildung des racemischen Lysinsulfanilats in der Übersättigten LOsung erschweren können, so dass ein höherer Übersättigungsgrad anwendbar ist und folglich eine wesentlich höhere Ausbeute an selektiv auskristallisiertem, optisch aktivem Lysinsulfanilat mit hoher optischer Reinheit erhalten werden kann. Beispiele der genannten Stoffe sind: Lysin, Lysinacetat, Lysincarbonat, Aeinoessigsäure und Glycerol.

Dier Erfindung verschafft deshalb ein Verfahren zur optischen Spaltung racemischen Lysinsulfanilats, indem man eine Übersättigte racemisches Lysinsulfanilat enthaltende Lösung einer selektiven Kristallisation unterzieht und das auskristallisierte Lysinsulfanilat von der Mutterlauge trennt und ist dadurch gekennzeichnet, dass bei der selektiven Kristallisation von einer Übersättigten Lösung ausgegangen wird, in der ein Stoff gelöst worden ist, der die spontane Keimbildung racemischen Lysinsulfanilats erschwert.

Zur Herabsetzung der genannten Keimbildung werden Lysin, Lysinacetat oder Lysincarbonat bevorzugt, weil diese Stoffe chemisch gut zu dem zu spal- . tenden racemischen Lysinsulfanilat passen. Sehr geeignet ist Lysin. Mit dieser Verbindung ist eine befriedigende Steigerung der Ausbeute möglich, und ausserdem handelt es sich hier um eine Verbindung, die faktisch über die Spaltung racemischen Lysinsulfanilats optisch gespalten werden muss.

Der zur Herabsetzung der genannten Keimbildung benötigte Stoff kann mengenmässig variieren, z.B. zwischen 0,01 und 2 g je g gelöstes Lysin sulfanilat in der übersättigten Ausgangslösung. FUr die Praxis erweist sich eine Menge von 0,05 bis 1,5 g je g.gelöstes Lysinsulfanilat in der übersättigten Ausgangslösung als sehr zweckmassig.

Die Übersättigte Ausgangslösung kann auf bereits bekannte Weise gewonnen werden, z.B. durch Abkühlen oder gindampfen einer Lösung, in der das racemische Lysinsulfanilat und der Stoff, der die genannte Keimbildung erschwert, gelöst worden sind. Als Lösungsmittel hat sich Wasser ausgezeichnet bewahrt, aber auch andere Lösungsmittel sind anwendbar, wie Gemische von Wasser mit Methanol, Äthanol, Propanol, Aceton oder Butanon.

Die selektive Kristallisation kann durch Impfung der Übersättigten

Lösung mit Kristallen des auszukristallisierenden, optisch aktiven Lysinsulfanilats oder durch Hinuberleiten der übersättigten Lösung Über ein Festbett des auszukristallisierenden, optisch aktiven Lysinsulfanilats herbeigeführt werden.

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Falls in der übersättigten Losung die beiden Antipoden von Lysinsulfanilat in ungleichen Mengen anwesend sind, kann auch durch spontan auftretende Kristallisation die in grösseren Menge anwesende Antipode selektiv Kristallisieren. In diesem Fall wird jedoch vorzugsweise die selektive Kristallisation gleichfalls durch Kontakt der übersättigten Lösung mit Kristallen der auszukristallisierenden Antipode verwirklicht.

Das erfindungsgemasse Verfahren kann in der Praxis unter Anwendung der auf dem Gebiet der optischen Spaltung bekannten Methoden mittels selektiver Kristallisation ausgeführt werden; dabei .können u.a. der Grad der Übersättigung, die Kristallisationszeit, die Kristallisationstemperatur, die Grosse und Menge der Impfkristalle schwanken. So kann man die Übersättigte Lösung in zwei gleichen Teilen verteilen, aus dem einen Teil eine Menge L-Antipode und aus dem anderen Teil eine gleiche Menge D-Antipode selektiv kristallisieren und die beiden verbliebenen Mutterlaugen nach Mischung in die Anlage zu der Herstellung der übersättigten.Ausgangslösung zurückfuhren. Es ist auch möglich, aus der übersättigten Lösung eine Menge der einen Antipode und-, anschliessend aus der verbliebenen Mutterlauge eine Menge der anderen Antipode selektiv auszukristallisieren und die dann verbliebene Mutterlauge fur die Herstellung der Übersättigten Ausgangslösung zu verwenden. Eine noch andere Ausfuhrungsform besteht darin, dass die nach selektiver Kristallisierung einer Menge der einen Antipode verbliebene Mutterlauge durch eine vollständige oder nahezu vollständige Sättigung dieser Mutterlauge mit racemischem Lysinsylfanilat aufgearbeitet wird, wobei eine Menge der anderen Antipode in fester Form anfallt.

Das erfindungsgemass gebildete L-lysinsulfanilat kann auf verschiedene Weisen in seinen Komponenten zerlegt werden, u.a. indem man eine wässerige Lösung des Salzes über einen schwach basischen Ionenaustauscher leitet. Die Sulfanilsaure wird danp an den Ionenaustauscher gebunden, während als Eluat eine Lysinlösung anfallt. Es kann auch eine wasserige Lösung des optisch aktiven Lysinsulfanilats Über einen starksauren Ionenaustauscher in der NH -Form

geleitet werden. Das Lysin wird dann an den Ionenaustauscher gebunden und kann mit verdünntem Ammoniakwasser eluiert werden.

Es folgen zur Erläuterung der Erfindung einige Beispiele, auf die sich die Erfindung jedoch nicht beschrankt,

U 0 9 8 L °. / 1 0 7 3

Beispiel 1

30 g raceiaisches Lysinsulfanilat werden unter Erhitzen in 45 g einer wasserigen Lösung gelöst, welche 21,8 Gew.% DL-Lysin enthalt, wonach die klare Lösung durch Abkühlung auf 25 C übersättigt wird. Der übersättigten Lösung werden

•a
2,5 g"festes L-lysinsulfanilat (Kristallgrösse unter 0,05 mm) beigegeben, wonach die so erhaltene Suspension 5 Minuten lang bei 25 C gerührt wird. Anschliessend wird das auskristallisierte L-lysinsulfanilat von der Mutterlauge abfiltriert, auf deii Filter mit etwa 20 ml Methanol ausgewaschen und getrocknet. Erhalten werden 6,7 g L-lysinsulfanilat. Zur Bestimmung der optischen Reinheit des so erhaltenen L-lysinsulfanilats wird das Salz zu L—lysinmonohydrochlorid umgesetzt. Dazu wird die anfallende Menge von 8,7 g L-lysinsulfanilat in 35 ml Wasser gelöst und die so erhaltene Lösung über eine mit etwa 150 ml starksaurem Ionenaustauscher (Dowex 50) in der NH -Form beschickte Säule gefuhrt. Die Säule wird mit entmineralisiertem Wasser nachgespült, bis im Eluat kein Anunoniumsulfanilat mehr vorhanden ist. Das an den Ionenaustauscher gebundene Lysin wird mit 3,5 M Ammoniakwasser eluiert, wonach dieses Eluat zur Entfernung des Ammoniaks, unter ermassigtem Druck eingedampft wird. Die so erhaltene Lysinlösung wird mit der erforderlichen Menge Salzsäure (1 Mol je Mol Lysin) neutralisiert und anschliessend restlos eingedampft.

Es bilden sich 5 g L-lysinmonohydrochlorid mit einer spezifischen Drehung von:

2Ω
Ja| = + 27,2 lysinkonzentration = 10; 6 N HCl).

Hieraus ergibt sich eine optische Reinheit des gewonnenen L-lysinsulfanilats

von 100%. Die Spaltungsausbeute (bestimmt als ^{a x} —ζ -c ~

100 χ 100%,

in welcher Formel a, e, und d bzw, die anfallende Menge L-lysinsulfanilat, die Menge Impfmaterial und der Anteil an L-lysinsulfanilat im Ausgangsstoff, ausgedruckt in g, darstellt und b die optische Reinheit ist, ausgedruckt in %), betragt 41,4%.

Beispiel II

41 g racemisches Lysinsulfanilat werden durch Erhitzung in 50 g wasseriger DL-lysinlösung (10 Gew.% DL-lysin) gelöst, wonach die anfallende klare Lösung durch Kühlung auf 25 C übersättigt wird. Anschliessend werden 5 g festes L-lysinsulfanilat (Kristallgrösse unter 0,05 mm) beigegeben und die so erhaltene Suspension wird 5 min lang bei einer Temperatur von 25 C gerührt. Das auskristallisierte L-lysinsulfanilat wird anschliessend abfiltriert und auf dem

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Filter mit etwa 20 ml Methanol ausgewaschen. Erhalten werdenl2,84 g L-lysinsulfanilat mit einer optischen Reinheit von 89,6% $9,6 Gew.% L sowie 10,4 Gew." DL-Lysin). Die Spaltungsausbeute betragt 32%.

Vergleichsbeispiel

50 g racemisches Lysinsulfanilat werden durch Erhitzung in 50 g Wasser gelöst, wonach die so erhaltenen Lösung durch Kühlung auf 25 C Übersättigt wird.

In der Lösung liegt die Konzentration an racemischem Lysinsulfanilat, wie auch in den Beispielen I und II, 10 Gew.% höher als "die Konzentration ah racemischem LysinsulfanÜat in einer gesattigten wasserigen Lösung bei 25 C die 40 Gew.% betragt. Anschliessend werden 4,2 g festes L-Lysinsulfanilat (Kristallgrösse unter 0,05 mm) beigegeben und die so erhaltene Suspension 5 min lang bei 25 C gerührt. Das auskristallisierte L-lysinsulfanilat wird anschliessend abfiltriert und auf dem Filter mit etwa 20 ml Methanol ausgewaschen. Erhalten werden 16,5 g L-lysinsulfanilat mit einer optischen Reinheit von 43,8%. Die Spaltungsausbeute betragt 12%.

Beispiel III

39 g racemisches Lysinsulfanilat werden durch Erhitzung in einem Gemisch von 45 g Wasser und 5 g racemischem Lysinacetat gelöst, wonach die klare Lösung auf 25 C gekühlt wird. Anschliessend werden 2,5 g festes L-lysinsulfanilat (Kristallgrösse unter 0,05 mm) hinzugefügt und die so erhaltene Suspension wird

ο
jetzt 10 min bei einer Temperatur von 25 C gerührt. Das auskristallisierte L-lysinsulfanilat wird abfiltriert und auf dem Filter mit etwa 20 ml Methanol ausgewaschen. Erhalten werden 11,82 g L-lysinsulfanilat mit einer optischen Reinheit von 85,8%. Die Spaltungsausbeute betragt 39,2%.

Beispiel IV

35 g racemisches Lysinsulfanilat werden durch Erhitzung in einem Gemisch aus "36,1· g Wasser und 1,9 g Glycerol gelöst, wonach durch Kühlung auf 25 C eine Übersättigung dieser Lösung erfolgt.

Anschliessend werden 2 g festes L-lysinsulfanilat (Kristallgrösse unter 0,05 mm)

ο beigegeben und die so erhaltene Suspension 15 min bei einer Temperatur von 25 C gerührt. Das auskristallisierte L-lysinsulfanilat wird darauf abfiltriert und auf dem Filter mit etwa 20 ml Methanol ausgewaschen. Erhalten werden 9,28 g L-lysinsulfanilat mit einer optischen Reinheit von 85%. Die Spaltungsausbeute betragt' 33,7%.

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Beispiel V

35 g racemisches Lysinsulfanilat werden unter Erhitzung in einem Gemisch aus 39,15 g Wasser und 4,35 g Aminoessigsaure gelöst, wonach die klare Lösung durch

Kühlung auf 25 °C übersättigt wird.

Anschliessend werden 2 g festes L-lysinsulfanilat (Kristallgrösse unter 0,05 mm) zugesetzt und die anfallende Suspension wird 10 min bei 25 C gerührt.

Das auskristallisierte L-lysinsulfanilat wird nunmehr abfiltriert und auf dem Filter mit etwa 20 ml Methanol ausgewaschen. Erhalten werden 7,80 g optisch reines L-lysinsulfanilat. Die Spaltungsausbeute betragt 33,6%.

Beispiel VI

44 g racemisches Lysinsulfanilat werden durdi Erhitzung in 56 g Wasseriger DL-lysincarbonatlbsung (10 Gew.% DL-Lysincarbonat) gelöst, wonach die so entstandene klare Lösung durch Kühlung auf 25 C übersättigt wird. Anschliessend werden 5,0 g festes L-lysinsulfanilat (Kristallgrösse unter 0,05 mm) beigegeben und diese Suspension wird jetzt 5 min lang bei 25 C gerührt. Das auskristallisierte L-lysinsulfanilat wird anschliessend abfiltriert und mit etwa 20 ml Methanol auf dem Filter ausgewaschen. Erhalten werden 13,1 g L-lysinsulfanilat mit einer optischen Reinheit von 9-2,6%. Die Spaltungsausbeute betragt 32,4%.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur optischen Spaltung racemisehen Lysinsulfanilats, indem man eine übersättigte racemisches Lysinsuifanilat enthaltende Lösung einer selektiven Kristallisation unterzieht und das auskristallisierte Lysinsuifanilat von der Mutterlauge trennt, dadurch gekennzeichnet, dass bei der selektiven Kristallisation von einer übersättigten Lösung ausgegangen wird, in der ein Stoff gelost worden ist, der die spontane Keimbildung racemisehen Lysinsulfanilats erschwert.

2. Verfahren gemass Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Stoffe zur Verringerung der obengenannten Keimbildung Lysin, Lysinacetat oder Lysincarbonat verwendet werden.

3. Verfahren gemass Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Lysin verwendet.

4. Verfahren gemass einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet dass von einer übersättigten Lösung ausgegangen wird, welche je g gelöstes Lysinsulfanilat 0,05-1,5 g des genannten Stoffs enthalt.

5. Optisch aktives Lysin oder eine Verbindung desselben, gewonnen durch Anwendung des Verfahrens gemass einem der vorangehenden Ansprüche.

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