DE1543238C - Verfahren zur Trennung von racemischen Gemischen optisch aktiver Enantiomorpher - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Trennung racemischer Gemische optisch aktiver Enantiomorpher, welches die direkte Kristallisation eines Enantiomorphen aus einer übersättigten Lösung der racemischen Mischung gestattet. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Reindarstellung optischer. Antipoden, welche Bestandteile eines racemischen Gemisches sind, bei dem nur eine einzigeLösungsvorrichtung und eine einzige Kristallisationsvorrichtung und die neue Stufe der selektiven Auflösung nur eines Enantiomorphen aus einer racemischen Mischung der Enantiomorphen angewendet wird, bei dem der optische Antipode als praktisch reiner, ungelöster Feststoff zurückbleibt. Weiterhin betrifft sie auch eine kontinuierliche Arbeitsweise zur Ausführung derartiger Trennungen in einem Verfahren, welches nur zwei Stufen, nämlich eine Lösungs- und eine Kristallisationsstufe, einschließt.

Die Trennung von optischen Isomeren durch-einen Kristallisationsprozeß wird in Chemical Reviews, 63, 1963, ,auf den Seiten 297 bis 309 beschrieben. Im dortigen Beispiel 3 auf S. 302 wird beispielsweise die Trennung von Dr.-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-aminopropan-l,3-diol beschrieben.

Gemäß dem bekannten Verfahren wird in einem Kessel 1 eine gesättigte Lösung der racemischen Mischung hergestellt. Diese gesättigte Lösung wird dann in einen Kessel 2 übergeführt, in welchem sie abgekühlt und mit Kristallen des einen der beiden Enantiomorphen angeimpft wird. Es bildet sich daraufhin ein Niederschlag dieses Enantiomorphen. Die Mutterlauge wird darauf in den Kessel 1 zurückgeleitet, erwärmt und wiederum gesättigt, indem in ihr so viel Gewichtsteile racemischer Mischung gelöst werden, wie Gewichtsteile des einen Enantiomorphen in dem Kessel 2 auskristallisiert waren. Die so erhaltene Lösung wird dann in einen Kessel 3 übergeführt und gekühlt. Dabei kristallisiert der Antipode aus. Die Mutterlauge aus dem Kessel 3 wird in den Kessel 1 zurückgeleitet, und das Verfahren wird wiederholt.

Erfindungsgemäß wird in einem Kessel 1 eine gesättigte Lösung der racemischen Mischung hergestellt. Diese gesättigte Lösung wird in einen Kessel 2 übergeführt, in welchem sie abgekühlt und mit Kristallen des einen Enantiomorphen angeimpft wird. Die Mutterlauge wird in den Kessel 1 zurückgeleitet, erwärmt und mit einem Überschuß der racemischen Mischung behandelt, dessen Gewicht mindestens dem Zweifachen des Gewichts des im Kessel 2 auskristallisierten einen Enantiomorphen gleich ist. Dadurch wird in der Mutterlauge im wesentlichen nur das eine Enantiomorphe aus der zugesetzten racemischen Mischung aufgelöst, während der Antipode ungelöst zurückbleibt. Die erhaltene gesättigte Lösung wird dann wieder in den Kessel 2 geleitet und abgekühlt, wobei wiederum nur das eine Enantiomorphc kristallisiert. Die Mutterlauge wird in den Kessel 1 zurückgeführt und das Verfahren wiederholt.

Das beanspruchte Verfahren liefert somit das erste Enantiomorphe durch bevorzugte Kristallisation und das zweite Enantiomorphe durch bevorzugte Lösung des ersten Enantiomorphen. Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgerriäßcn Verfahrens gegenüber dem bekannten Verfahren besteht darin, daß an Stelle von drei Kesseln oder Reaktionsgefäßen nur zwei verwendet werden. Noch wichtiger ist der Vorteil, daß in der sogenannten Lösiingszonc, wenn ein grofter Überschuß der racemischen Mischung und eine dafür ausreichende Verweilzeit der Mutterlauge zur Einstellung des Gleichgewichts angewandt werden, viele Verfahrenszyklen automatisch durchgeführt werden können. Die Durchführung vieler Verfahrenszyklen ergibt letzten Endes eine vollständige Trennung der Enantiomorphen, wobei das eine Enantiomorphe in reiner Form im Kessel 2 und das andere Enantiomorphe in reiner Form im Kessel 1 und außerdem eine gesättigte Lösung der racemischen Mischung anfallen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Trennung racemischer Gemische der optisch aktiven D- und L-Enantiomorphen von a-Acetylamino-a-vanü-IyI - propionitril, 3 - (3,4 - Dihydroxyphenyl) - alanin, N - Benzoyl - dichloramphetamin, Threo -1 - (p - nitrophenyl) - 2 - aminopropan - 1,3 - diol, Natriumammoniumtartrat, Zinkammoniumlactaten, Atropinsulfat, Dilactyldiamid und Histidin-monohydrochlorid durch Animpfen einer übersättigten Lösung der racemischen Mischung mit dem gewünschten kristallisierten Enantiomorph und Abtrennen des auskristallisierten Enantiomorphen von der Mutterlauge, bei dem man (a) die Löslichkeit der nach der Abtrennung des auskristallisierten Enantiomorphen erhaltenen Lösung bezüglich ( des auskristallisierten Enantiomorphs erhöht, (b) zu der Lösung mindestens die doppelte Menge, bezogen auf das auskristallisierte Enantiomorph, an feinzerteilter, fester racemischer Mischung gibt, (c) den nicht gelösten optischen Antipoden abtrennt, ihn gegebenenfalls in an sich bekannter Weise racemisiert und wieder in Stufe (b) verwendet und (d) die Mutterlauge der Stufe (c) wieder in eine übersättigte Lösung überführt.

Eine wichtige Anwendung der vorliegenden Erfindung ist die Trennung einer racemischen. Mischung von a-Acetylamino-Ä-vanillyl-propionitril, eines Zwischenprodukts bei der Herstellung von L-a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin («-Methyldopa), welches ein kräftiges Mittel gegen hohen Blutdruck beim Menschen darstellt. Dieses Zwischenprodukt wird durch die zweistufige Hydrolyse des abgetrennten L-Acylaminonitrils zu dem entsprechenden L-oc-Aminopropionamid, dann zu der entsprechenden L-<%-Aminopropionsäure und Umwandlung der Methoxylgruppen am Ring in die entsprechenden Hydroxyle leicht in a-Methyldopa übergeführt. /■■

Bei der Synthese des starkwirksamen a-Methyldopa ^- ist es von Bedeutung, daß die Isomeren in irgendeinem Stadium des Verfahrens getrennt werden, da nur die L-Form des Produkts beim Menschen aktiv ist. Die Synthese des Produkts kann man unter Verwendung optisch-inaktiver Zwischenprodukte erreichen, um ein racemisches «-Methyldopa herzustellen; aber in diesem Fall muß das Endprodukt getrennt werden, um die reine L-Form zu erhalten, woraus sich ein 50%iger Verlust in der letzten Stufe des Verfahrens ergibt, da das Endprodukt durch keines der bekannten Racemisierungsverfahren ohne Zerstörung der Verbindung vollständig racemisiert werden kann. Die Bedeutung des Acylaminonitril-Zwischenprodukts liegt in der Tatsache, daß die Verbindungen leicht durch die selektive Kristallisation des erwünschten Isomeren aus einer Lösung der racemischen Mischung abgetrennt werden können und daß zusätzlich das unerwünschte Isomere leicht in eine racemische Mischung der beiden Enantiomorphen nach gut bekannten Racemisicrungsmethoden, d. h., durch Behandlung des D-Isomeren mit einer geringen Menge einer Base, wie Natriumcyanid in Dimethylsulfoxydlösung umgewandelt werden kann. Demnach erlaubt die Trennung in der

Acylaminonitrilstufe die maximale Ausnutzung der Zwischenprodukte, woraus sich ergibt, daß eine erhöhte Ausbeute bei der Herstellung des bedeutenden Mittels gegen hohen Blutdruck (*-Methyldopa) ' erzielt wird.

Das vorliegende Verfahren ist auch deswegen von Bedeutung, weil es sich im beanspruchten Rahmen bei der Trennung verschiedener racemischer Mischungen von Enantiomorphen anwenden läßt, in denen nur ein optischer Antipode biologisch brauchbar ist. Wenn man derartige Verbindungen durch chemische Synthesen oder chemische Partialsynthesen herstellt, ist das erhaltene Produkt im allgemeinen eine racemische Modifikation, welche in ihre enantiomorphen Bestandteile getrennt werden muß. Beispiel hierfür sind bei der industriellen Herstellung einer Vielzahl von Aminosäuren und Aminosäurederivaten, ebenso wie bei der chemischen Synthese bestimmter Antibiotica, wie Chloramphenicol, durchaus geläufig.

Bei den früheren Verfahren zur Trennung race- ao mischer Mischungen durch selektive Kristallisation war es notwendig, zunächst eine übersättigte Lösung \ der racemischen Mischung herzustellen und die übersättigte Lösung anschließend mit einer Menge eines der kristallinen Enantiomorphen zu impfen. Anschließend an die Abtrennung des Impfgutes und des kristallisierten Enantiomorphen und das Filtrieren aus der Lösung, wurde es dann für notwendig gehalten, die Konzentration des optischen Antipoden durch Animpfen in der gleichen Weise herabzusetzen, um eine vollständige Trennung zu erzielen. Anschließend an die beiden Kristallisationen wurden die Mutterlaugen in das Verfahren zurückgeleitet und neuerlich mit der racemischen Mischung übersättigt. Bei einem derartigen Kristallisationsverfahren wurde es als wichtig angesehen, die Menge jedes der Enantiomorphen, welche aus der Lösung abgetrennt werden, sorgfältig auszugleichen, so daß die endgültigen Mutterlaugen optisch inaktiv sind, d.h., gleiche Mengen beider Isomerer enthalten. Um dieses Gleichgewicht zu erreichen, ist es erforderlich, die Menge des kristallinen Impfgutes und die Teilchengröße des Impfgutes sorgfältig zu lenken, da die Geschwindigkeit und die Gesamtmenge an Kristallisation aus der Lösung beide von der Gesamtoberfiäche der verfügbaren Kristalle sowie der Zeit, durch welche die genannten Kristalle mit der übersättigten Lösung in Berührung sind, abhängig ist. Angesichts der Möglichkeit der Verunreinigung jedes der Kristallisatoren durch spontane Kernbildung und daraus sich ergebendes gleichzeitiges Kristallisieren der beiden Enantiomorphen ist es wünschenswert, diese Möglichkeit einer Verunreinigung auf ein Minimum zu reduzieren.

Erfindungsgemäß bringt man eine übersättigte Lösung einer racemischen Mischung mit Kristallenes des erwünschten Isomeren in Berührung, um die bevorzugte Kristallisation dieses Isomeren zu bewirken und derart die Übersättigung der Lösung in bezug auf das betreffende Isomere herabzusetzen. Das in dieser Weise erhaltene kristalline Material wird von der Lösung abgetrennt, welche in bezug auf das unerwünschte Isomere übersättigt bleibt und nur zumindest gesättigt bezüglich des gewünschten Isomeren bleibt. Die Lösung wird in ein Lüsungsgefäß übergeführt und die Temperatur erhöht und anschließend mit ausreichend fester racemischer Mischung in Berührung gebracht, um die Lösung vollständig zu sättigen (annähernd die zweifache Gewichtsmenge an Material, welche kristallisiert und in der Kristallisationszone aus der Lösung abgetrennt wurde). Bei dieser Stufe wird das erwünschte Isomere aus der racemischen Mischung selektiv herausgelöst, und das unerwünschte Isomere verbleibt im Auflösungsgefäß als ungelöster fester Stoff, welchen man intermittierend oder kontinuierlich aus dem Auflösungsgefäß abziehen kann. Die Trennung der beiden D- und L-Enantiomorphen aus ihrem racemischen Gemisch wird demnach unter Verwendung nur eines einzigen Kristallisators zur Herstellung des gewünschten Isomeren und eines einzigen Lösungsgefäßes zur Entfernung des unerwünschten Isomeren erreicht. Wo sich unerwünschtes Isomeres ansammelt, kann man dieses unerwünschte Isomere entfernen und mittels bekannter Methoden racemisieren und das racemisierte Produkt anschließend als Rohmaterial für das Trennverfahren einsetzen.

Die vorliegende Erfindung beruht auf dem Grundsatz, daß eine Losung, welche in bezug auf eines der Enantiomorphen einer racemischen Mischung gesättigt ist und in bezug auf dessen optische Antipoden weniger als gesättigt ist, selektiv nur den genannten optischen Antipoden löst, wenn sie mit ausreichend fester racemischer Mischung, um die Lösung bezüglich des genannten Antipoden zu sättigen, in Berührung gebracht wird. Wenn demnach die zugefügte Menge an fester racemischer Mischung gerade ausreichend ist, um die Lösung bezüglich des genannten Antipoden zu sättigen, wird sein Enantiomorphes als ungelöster Feststoff zurückbleiben, wodurch man eine neue Trennung der Enantiomorphen durch selektive Lösung nur eines Enantiomorphen aus einer racemischen Mischung erreicht.

Es ist bekannt, daß Verbindungen, welche optische Isomerie zeigen, in jeglicher von verschiedenen racemischen Modifikationen vorkommen können. Eine dieser Modifikationen ist als racemisches Gemisch bekannt. Diese Modifikation ist eine mechanische Mischung einzelner Kristalle der d- und L-Formen der Verbindung. Eine andere von diesen Modifikationen ist eine racemische Verbindung. Diese Modifikation ergibt sich, wenn sich ein Paar von Enantiomorphen unter Bildung einer racemischen Verbindung vereinigt, in welchem Falle die Kristalle der racemischen Mischung gleiche Mengen beider Isomerer enthalten und identisch sind. Die physikalischen Eigenschaften dieser racemischen Verbindungen sind merklich verschieden von den physikalischen Eigenschaften jedes der sich bildenden Enantiomorphen. Noch eine weitere racemische Modifikation ist die racemische feste Lösung. Diese besondere Modifikation unterscheidet sich von einem racemischen Gemisch dadurch, daß sie nur eine einzige Phase enthält, so wie es bei einer racemischen Verbindung der Fall ist. Sie kann andererseits von einer racemischen Verbindung unterschieden werden, da alle Mischungen, welche aus der racemischen festen Lösung und einem der Enantiomorphen zusammengesetzt sind, sich als eine einzige Phase verhalten werden, wogegen jegliche Mischung, welche aus einer racemischen Verbindung und einem der Enmtiomorphen zusammengesetzt ist, aus zwei Phasen besteht.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf die Trennung der racemischen Modifikation beschränkt, welche als racemisches Gemisch gekennzeichnet worden ist, und läßt sich nicht anwenden zur Trennung entweder racemischer Verbindungen oder racemischer fester Lösungen in ihre sie bildenden Enantiomorphen. Zur Bestimmung, ob irgendeine spezielle racemische Modi-

likation gemäß dem vorliegenden Verfahren getrennt werden kann oder nicht, wendet man nachfolgende einfache Gefrierpunktbestimmung an. Man bestimmt zuerst den Gefrierpunkt der zu trennenden racemischen Modifikationen nach herkömmlichen Methoden, fügt anschließend der racemischen Modifikation eine kleine Menge entweder der reinen d- oder der L-Enantiomorphen-Form hinzu und bestimmt den Gefrierpunkt neuerlich. Wenn der Gefrierpunkt der racemischen Modifikation durch die Zugabe des reinen Enantiomorphen erhöht wird, dann ist die spezielle Modifikation ein racemisches Gemisch, welches nach dem erfindungsgeinäßen Verfahren getrennt werden kann. Wenn andererseits der Gefrierpunkt der racemischen Mod^:!ikation gesenkt wird, ist die Modifikation als racemi ,ehe Verbindung bekannt; oder falls der Gefrierpunkt der gleiche bleibt, ist die Modifikation als racemische feste Lösung bekannt, und in keinem dieser beiden Fälle kann die Modifikation nach' dem erfindungsgemäßen Verfahren getrennt werden. so

Ein weiteres, wichtiges Kennzeichen zur Bestimmung, ob eine spezielle racemische Mischung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren getrennt werden kann, ist die Löslichkeitseigenschaft der racemischen Mischung im Verhältnis zur Löslichkeit jedes der genannten Enantiomorphen. Damit ein racemisches Gemisch nach dem vorliegenden Verfahren getrennt werden kann, muß das racemische Gemisch in dem gewählten Lösungsmittel eine größere Löslichkeit aufweisen als jede der es bildenden Enantiomorphen allein.

Racemische Mischungen können ferner von racemischen Verbindungen durch Röntgenstrahlenanalyse unterschieden werden. Im Falle eines racemischen Gemisches lassen sich die Rönlgen-Beugungsdiagramme des Racemats und jeder der Enantiomorphen von einander nicht unterscheiden, jedoch im Falle einer racemischen. Verbindung zeigt das Röntgen-Beugungsdiagramm des Racemats deutliche Unterschiede vom Röntgen-Beugungsdiagramm der einzelnen Enantiomorphen.

Das vorliegende verbesserte Trennungsverfahren ist wirksam zur Trennung der beanspruchten racemischen Gemische von optisch aktiven organischen Verbindungen, wobei die einzigen Erfordernisse sind, daß die racemische Modifikation der Verbindung bd der Temperatur der Trennung eine racemische Mischung der Enantiomorphen ist und daß die Löslichkeit der Mischung größer ist als die jedes der sie bildenden Enantiomorphen. Das Verfahren ist auch anwendbar auf racemische Mischungen von DL-3-(3,4-Dihydroxyphenyl) - alanin, N - Benzoyl - dichloramphetamin, Di. - Threo - 1 - (p - nitrophenyl) - 2 - aminopropan-1,3-diol, die racemische Mischung von DL-Natriumammoniumtartrat, die racemische Mischung der Zinkammoniumsalze der Milchsäure, DL-Atropinsulfat, die DL-Form von Dilactyldiamid und DL-Histidin-mono'.iydrodilorid. Es ist bei der Anwendung des vorliegenden Verfahrens zur Trennung racemischer Mischungen derartiger Verbindungen von Bedeutung, daß die Übergangstempsraturen, bei welchen die racemische Mischung in eine racemische Verbindung umgewandelt wird, bekannt sind. So muß man die Trennung von Natriumammoniumtartrat bei Temperaluren unterhalb 27^JC, der (jbcrgangstemperatur für die Um-Wandlung des Racemats von einer racemischen Mischung in eine racsmisdie Verbindung, ausführen. In entsprechender Weise muß die Trennung von Dilactyldiamid bei Temperaturen oberhalb 35^CC durchgeführt werden, da unter dieser Temperatur das Racemat in der Form einer racemischen Verbindung vorliegt,

Gemäß einer Ausfülirungsform der vorliegenden Erfindung stellt man eine gesättigte Lösung von «-Acetylamino-Ä-vanillyl-propionitril in Wasser bei 35°C her. Die Lösung bringt man anschließend in ein Kristallisationsgefäß, senkt die Temperatur annähernd ' um 7^CC und führt kristallines L-a-Acetylamino- «-vanillyl-propionitril in das Kristallisationsgefäß ein, um die Kristallisation des erwünschten L-Isomeren hervorzurufen. Dann wird das kristalline Material von der Lösung getrennt und die Lösung, welche in bezug auf das L-Isomere erschöpft ist, in das Lösegefäß zurückgeführt und die Temperatur der Lösung wiederum auf 35°C eingestellt. Der Lösung fügt man unter Bewegung dann ausreichend DL-a-Acetylaminooc-vanillyl-propionitril hinzu, um die Lösung in bezug auf das L-Isomere vollständig zu sättigen, wobei als ungelöster Feststoff das entsprechende D-Isomere im Gewicht gleich etwa der halben Menge der racemischen Mischung, welche¹ dem Lösungsgefäß hinzugefügt wurde, zurückbleibt. Die gesättigte Lösung (T bringt man dann neuerlich in die Kristallisationszone und beginnt das Verfahren von vorn. Auf diese Weise erreicht man eine wirksame Trennung der d- und L-Isomeren von a-Acetylamino-a-vajiillyl-propionitril in einem Zweistufenverfahren, welches nur eine Kristallisationszone und eine Lösungszone umfaßt.

Die Auswahl des Lösungsmittels zur Verwendung im erfindungsgemäßen Verfahren hängt von den Löslichkeitseigenschaften der zu trennenden racemischen Mischung ab. Wenn es möglich ist, bevorzugt man aus wirtschaftlichen Gründen die Verwendung von Wasser oder einem wasserhaltigen Lösungsmittel, nhwohl. wenn es die Löslichkeitseigenschaften des zu trennenden Materials erforderlich machen, ein verhältnismäßig preiswertes organisches Lösungsmittel verwendet werden kann, wie z. B. ein niederes Alkanol (Methanol, Äthanol, Isopropanol u. dgl.) ein niederes Alkylketon (Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon u. dgl.), Äther einschließlich Dioxan, niedermolekulare aliphatische Ester, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Amylester der Essig-, /"[ Propion- und Buttersäuren, niedere Alkylnitrile, wie ^-' z. B. Acetonitril, Propionitril und Butyronitril, aromatische Kohlenwasserstoffe und halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe oder Gemische dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser.

Gemäß dem erfindungsgemäüen Verfahren kann man die übersättigte Lösung der racemischen Mischung auf einer Zahl von verschiedenen Wegen bilden. Eine Methode ist es, eine gesättigte Lösung bei erhöhter Temperatur herzustellen und dann die Temperatur zu senken, bis die Lösung in bezug auf das zu trennende Material übersättigt ist. Die Temperaturspanne darf nicht so groß sein, daß eine spontane Kristallisation der racemischen Mischung eintritt, da man in diesem Falle keine Trennung erreicht. Die gewählte Temperaturspanne hängt von der Änderung der Löslichkeit der Mischung mit der Temperatur ab lind soll derart ausgesucht werden, daß die Lösung zumindest in einem Ausmaß von 5 g/l, aber nicht mehr als· etwa 20 g/I übersättigt ist. '-''■

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung stellt man eine gesättigte Lösung der racemischen Mischung bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur, d. h. bei etwa 35 bis 4O⁰C her und senkt

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die Temperatur anschließend auf etwa 20 bis 30°C in Lösungsmittels aus der gesättigten Lösung entweder Abhängigkeit von der Änderung der Löslichkeit des durch Erhöhung der Temperatur oder durch Senken gelösten Stoffes mit der Temperatur. Bei der Bildung des Druckes. Diese Verfahrensweise ist besonders der übersättigten Lösung senkt man die Temperatur brauchbar,. wenn die wäßrige Lösung eine geringe auf einen solchen Punkt, daß das Ausmaß der Über- 5 Menge eines polaren Lösungsmittels, wie z. B. MeIhsättigung etwa 5 g/l beträgt. anol,. enthält, welches sehr flüchtig ist.
. Die gekühlte, beimpfte Lösung, welche, abhängig Die bevorzugte Methode zum Hervorrufen der von der Alterungszeit, entweder gesättigt oder noch Übersättigung ist mittels Bildung einer gesättigten ein wenig übersättigt an dem erwünschten Enantio- Lösung bei einer Temperatur und Senken der Tenipemorphen ist und noch übersättigt mit dem anderen io ratur, um die Übersättigung hervorzurufen. Diese Ver-Enantiomorphen, wird filtriert, um eine 30- bis 50%ige fahrensweise ist besonders vorteilhaft, da sie nicht die Gewinnung eines der Enantiomorphen in Reinheits- Zugabe eines verunreinigenden Materials erforderlich graden, welche im Bereich von 95 bis 100 % liegen, macht; es ergibt sich so keine Ansammlung von Fre'mdzu ergeben. Die Anwendung der Impfkristalle des material in der Mutterlauge der Kristallisation, und erwünschten Enantiomorphen wird mit der Verfall- 15 das Verfahren arbeitet kontinuierlich in nur zwei rensweise wechseln. Vorzugsweise fügt man wenigstens Stufen. .
5 g Impfmaterial je Liter der übersättigten Lösung zu, Ein besonders wichtiger Vorteil des vorliegenden üblicherweise 150je Liter oder sogar mehr. Die Menge Verfahrens ist es, daß man nur ein Kristallisationsder eingesetzten Impfkristalle ist eine Angelegenheit gefäß und nur ein Lösungsgefäß braucht. Das erder Praxis. Die Obergrenze ist eine Funktion der 20 wünschte Isomere kristallisiert im Kristallisationsgefäß Viskosität der Aufschlämmung. Die Menge an an- in hoher optischer Reinheit-aus, und das unerwünschte zuwendendem Impfmaterial hängt teilweise auch von Isomere bleibt im Lösungsgefäß ungelöst zurück. Bisder Teilchengröße ab, da kleinere Teilchen eine her hat man es bei der Trennung racemischer Mischungrößere Impffläche je Gewichtseinheit besitzen. Die gen durch direkte Kristallisation als notwendig er-Impfwirksamkeit (d. h. die Kombination der Menge as achtet, das Ausmaß der Herstellung sowohl des D- als und der Teilchengröße) lenkt die Geschwindigkeit des auch des L-Isomeren genau auszugleichen, damit die Abbaus der Übersättigung. Wenn die Menge gering Mutterlauge eine Lösung des Racemats enthält. Bei ist oder die Teilchen groß sind, ist die Geschwindigkeit den zwei benötigten Kristallisationsgefäßen machte gering. Große Mengen und kleine Teilchengrößen dies eine sorgfältige Lenkung der Temperatur und der erhöhen die Kristallisationsgeschwindigkeit. Je geringer 30 Menge der Impfkristallfläche, welche für das Kristalldie Geschwindigkeit, desto mehr Verunreinigung ist wachstum zur Verfügung steht, erforderlich, da die möglich. Aus praktischen Erwägungen ist die Aufent- Kristallisationsgeschwindigkeit von der zur Verfügung haltszeit in dem Lösegefäß im allgemeinen der im stehenden Fläche des Impfmaterials abhängig ist.
Kristallisationsgefäß gleichgesetzt und eine gering- Bei dem vorliegenden Verfahren besteht keine Notfügige Menge des Löseisomeren in der festen Phase 35 wendigkeit, das Ausmaß der Bildung der n- und ist ausreichend, um eine ausgeglichene Sättigung in L-Isomeren auszugleichen, so daß sie genau gleich sind, einem bewegten Lösegefäß aufrechtzuerhalten. wenn es auch wünschenswert ist, daß das Impf-

Eine zweite Arbeitsweise zur Bildung einer über- kristallisomere von gleichförmiger, kleiner Teilchensättigten Lösung besteht darin, die Lösungen bei kon- größe ist, damit das Produkt, zur Erzielung einer stanter Temperatur zu halten und den pH-Wert der 40 hohen optischen Reinheit, in höchstmöglicher Gewäßrigen Lösung so einzustellen, daß die Löslichkeit schwindigkeit gebildet wird. Alles was erforderlich ist, des zu trennenden Bestandteils erhöht wird. Wenn besteht darin, daß die verarmte Lösung, welche aus demnach die racemische Mischung der Verbindung in dem Kristallisationsgefäß zurückkommt, bei einer wäßriger Lösung eine schwach ionisierte Substanz ist, erhöhten Temperatur mit ausreichend racemischer aber in saurer oder alkalischer Lösung leicht Salze 45 Mischung in Berührung gebracht wird, um die Lösung bildet, kann man das zu trennende Material in einer in bezug auf das entfernte Isomere zu sättigen, wobei wäßrigen Lösung der Säure oder einer Base auflösen das andere Isomere in Lösung bei seinem Sättigungsund Übersättigung der Lösung erreichen, indem man punkt zurückgehalten wird. Bei Zugabe der festen die Lösung teilweise oder vollständig neutralisiert. So racemischen Mischung wird das Isomere, welches anwird im Falle eines Amins die racemische Mischung 50 schließend kristallisiert, in bevorzugter Weise aufin einer sauren Lösung gelöst, um eine gesättigte oder gelöst, und der optische Antipode bleibt in der Löannähernd gesättigte Lösung des Aminsalzes zu bilden. sungszone als ungelöster Feststoff zurück, welcher Die Übersättigung erreicht man dann durch teilweise gesammelt und zur Racemisierung abgetrennt wird, oder vollständige Neutralisierung des Salzes unter Ver- Bei einer Methode der kontinuierlichen Arbeitsweise Wendung von wasserlöslichem Alkali, wodurch man 55 pumpt man eine übersättigte Lösung der racemischen einen Anteil der Aminverbindung aus ihrer Salzform Mischung in ein Kristallisiergefäß und fügt Impfbefreit. In entsprechender Weise bildet man eine kristalle, mit einer Teilchengröße von annähernd wäßrige Lösung eines Salzes einer organischen Säure 50 Mikron in einer Konzentration von etwa 200 g/l durch Auflösen einer organischen Säure in einer der gesättigten Lösung hinzu. Die Kristallisation bealkalischen Lösung, welche die saure Funktion teil- 60 ginnt unmittelbar, und die erschöpfte Lösung entfernt weise oder vollständig neutralisiert, wie deren Am- man durch eine mit Leitblechcn versehene Abzugsmonium oder Alkalisalz. Übersättigung erreicht man strecke mit einer derartigen Geschwindigkeit, daß die dann durch partielles Ansäuern der gesättigten Lö- übersättigte Lösung im Kristallisationsgefäß eine sung des Säuresalzes, wobei man auf diese Weise einen nominelle Verweilzeit von etwa 20 Minuten aufweist. Teil des Salzes in seine weniger lösliche freie Säureform 65 Die erschöpfte Lösung wird anschließend in einen umwandelt. Ablaßkcssel gepumpt, die Temperatur um etwa 5 bis

Eine weitere Arbeitsweise zur Bildung einer über- 15^?C erhöht und die recamischc feste Mischung unter

sättigten Lösung besteht in der Verflüchtigung des Bewegung der zufließenden erschöpften Lösung in

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einer Menge zugefügt, welche gleich dem annähernd welcher die Temperatur der erschöpften Lösung auf doppelten der Menge des kristallinen Isomeren ist, das 35°C der Temperatur des Lösekessels erhöht,
im Kristallisator aus der Lösung abgetrennt wurde (die Nachstehend wird ein typischer Versuchsverlauf zuzufügende Menge wird aus der optischen Drehung beschrieben. Sowohl Löse- als auch Kristallisierkessel der erschöpften Lösung berechnet). Damit die Lösung 5 werden mit Lösungen befüllt, welche bei der Tempeim Lösegefäß vollkommen gesättigt wird, ist es er- ratur des Kessels an racemischen Gemischen gesättigt forderlich, daß die zugefügte racemische Mischung sind. Die Lösung besteht aus ungefähr 50 g racemischer eine kleine Teilchengröße besitzt und daß die Lösung Mischung je Liter eines Lösungsmittelgemisches, welbei der erhöhten Temperatur des Lösegefäßes kräftig ches aus 70 Gewichtsprozent Isopropanol und 30 Gebewegt wird. Die auf diese Weise gebildete gesättigte io wichtsprozent Wasser bereitet wird. Dann wird die Lösung wird aus dem Lösegefäß durch ein Filter ent- Lösung mit einer solchen Geschwindigkeit gepumpt, fernt, um das ungelöste, unerwünschte Isomere und daß die nominelle Verweilzeit im Kristallisierkessel verbliebene Kristalle des erwünschten Isomeren ab- etwa 20 Minuten beträgt und der Umlauf im System zutrennen und eine spontane Kristallisation des Race- ausgeglichen ist. Impfkristalle von L-a-Acetylaminomats aus der übersättigten Lösung im Kristallisier- 15 a-vanillyl-propionitril werden dem in Bewegung gegefäß zu vermeiden. Das nach dieser Arbeitsweise haltenen Abschnitt des Kristallisierkessels in einer aus dem Lösekessel entfernte feste Material ist ein Menge von 200 g je Liter zufließender Lösung zuGemisch des unerwünschten Isomeren, welches mit gefügt. Die L-a-Acetylamino-a-vanillyl-propionitrilgeringen Mengen des erwünschten Isomeren ver- Kristalle, welche sich bilden, werden in einem Absetzunreinigt ist und welches man dann racemisieren und 20 bereich gesammelt und die Lösung in den Kristallisator dem Lösekessel zwecks weiterer Trennung zurück- gepumpt, um neuerlich an dem L-Isomeren gesättigt führen kann. · ■ ' zu werden. Eine racemische Mischung der D- und Bei einer anderen Verfahrensweise, welche zur Her- L-Isomeren fügt man unter Bewegung periodisch dem stellung von im wesentlichen reinen kristallinen Iso- Lösekessel in einer Menge zu, welche etwa dem doppelmeren im Kristallisiergefäß und seinem im wesentlichen 25 ten Gewicht der Kristalle, die im Kristallisierkessel reinen Antipoden im Lösegefäß führt, füllt man den hergestellt worden sind, äquivalent ist. Das in jedem Lösekessel mit Lösungsmittel und genügend racemi- Kessel hergestellte feste Material wird während des scher Mischung, um die Lösung bei der Temperatur ganzen Ablaufs des Verfahrens periodisch entfernt, des Lösegefäßes zu übersättigen. Dann läßt man das Die Verfahrensbedingungen sind nachstehend an-Verfahren in der oben beschriebenen Weise ohne die 30 geführt:
Zugabe weiterer racemischer Mischung arbeiten. Bei

dieser Arbeitsweise scheidet sich im Kristallisierkessel 1. Temperatur im Lösekessel 35⁰C

reines, kristallines Isomeres aus der Lösung ab, und 2. Temperatur im Kristallisierkessel 28⁰C

und das gewünschte Isomere wird aus dem Überschuß 3. Verweilzeit im Kristallisierkessel.. 20 Minuten

an racemischer Mischung aufgelöst, bis die gesamte 35 4. Rauminhalte im Kristallisierkessel

racemische Mischung aus dem Lösekessel erschöpft ist gesamt 221

und die Kristallisationsgeschwindigkeit im Kristalli- Kristallisierbereich 15 1

sierkessel praktisch auf Null fällt, wobei zu diesem 5. Kristallisiergeschwindigkeit ..... 5,7 g/l und

Zeitpunkt die Lösung, welche in der Vorrichtung um- Stunde

läuft, in bezug auf das Isomere, welches bei der 40 6. Gesamtbetriebszeit 55¹^ Stunden

Kristallisierkesseltemperatur auskristallisieren soll, ge- 7. L-N-Aceytl-Impfmenge 30OOg;200g/l

sättigt ist und in bezug auf dessen Antipoden über- 8. L-N-Acetyl auskristallisiert 3910 g

sättigt ist. Das im Kristallisierkessel enthaltene feste 9. Durchschnittliche Temperatur-Material ist im wesentlichen reines kristallines Iso- differenz 7°C

meres, und der Feststoff, welcher im Auflösekessel 45

enthalten ist, ist dessen reiner Antipode. Die optische Drehung [aJ₄₀₅ einer reinen Probe bei

einer Konzentration von 10 bis 20 mg/cm³ beträgt

—123°, während gemäß dem vorliegenden Beispiel

Beispiell eine optische Drehung von—116,5° gemessen wurde

Kontinuierliche Trennung von a-Acetylamino-a-vanil-

lylpropionitril „ .

Beispiel'2

Die Apparatur besteht aus zwei 30-1-Kesseln, welche .

bei konstanter Temperatur gehalten werden. Der Auf- Ansatzweise Trennung von

lösungskessel ist innen mit Filtern ausgerüstet und 55 DL-a-Acetylammo-a-vanillyl-propionitril

wird auf einer Temperatur von 35°C gehalten. Das Dieser Versuch wird in einer ähnlichen Vorrichtung

Kristallisiergefäß besteht aus einem 30-1- Kessel, welcher wie der im Beispiell beschriebenen und mit dem mit einem inneren Absetzraum und einer mit Leit- gleichen Lösungsmittelgemisch ausgeführt, jedoch in blechen versehenen Abzugsstrecke ausgestattet ist. Die einem kleineren Maßstab und mit einem Kristallisator, Lösung wird vom Lösekessel durch einen Wärme- 60 welcher mit inneren Filtern an Stelle eines Absetzaustauscher gepumpt, um ihre Temperatur auf 50⁰C raumes versehen ist. Das Lösegefäß (ein' 3-1-Harz* zu erhöhen und jegliche Kerne der Kristalle der kessel) wird zu Anfang mit einer racemischen DL-Fcstracemischen Mischung, welche das Filter passieren, Stoffmischung gefüllt, welche im Verhältnis zu der aufzulösen. FJn zweiter Wärmeaustauscher in dieser erwarteten Produktion im Kristallisiergefäß steht. Der Leitung kühlt die Lösung auf die Kristallisations- 65 Kristallisierkessel wird mit Impfmaterial von geringer temperatur von 28⁰C. Die Leitung, welche die er- Teilchengröße gefüllt, welches eine große Oberfläche schöpfte Lösung vom Kristallisierkessel zum Löse- bietet (die Kristallisationsgeschwindigkeit ist von der kessel zurückführt, enthält einen Wärmeaustauscher, Oberfläche des Impfmaterials abhängig). Die Pump-

geschwindigkeit wird für eine nominelle Verweilzeit von 45 Minuten im Kristallisiergefäü und für einen ausgeglichenen Umlauf im System eingestellt. Es werden keine anschließenden Zugaben von DL-Feststoffen vorgenommen, und sobald der Versuch abgeschlossen ist, wird der Inhalt des Löse- und des Kristallisiergefäßes filtriert und der erhaltene Kuchen getrocknet. Die Temperatur des Lösegefäßes wird bei etwa 37°C und die Temperatur des Kristallisators bei etwa 25^c C aufrechterhalten. ■ ■■-

Verfahrensangaben	Lösekessel- timperatur	Kristallisier kessel temperatur	Bemerkungen
Zeit	(0C)	(0C)
	36,8	33 bis 28	Beimpft
9.30 Uhr	36,9	25,0
11.30 Uhr	37,0	25,0
12.30 Uhr	36,9	25,0
13.30 Uhr	37,0	25,0
15.30 Uhr	37,0	25,0
19.00 Uhr	37,0	25,0
20.00 Uhr	37,0	25,0	Versuchsende
21.30 Uhr

Zusammenstellung der Angaben

1. Kristallisiergeschwindigkeit 7,03 g/l und Stunde

2. Verweilzeit '... 45 Minuten

3. Temperaturdifferenz 12°

4. Materialbestand 98,7%

5. Gesamte Versuchsdauer .. 12 Stunden

6. Impigutmenge 200 g/l

Impfgutgröße 50 Mikron

Oberfläche 500OCm⁸Zg

7. Qualität nach den Drehungen:

Produkt.... 100% L

Ω Feststoffe im Lösungskessel 97,5% D

8. Nettomenge an kristallisiertem Produkt 157,4 g

B e i s ρ i e 1 3

Trennung von
DL-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)alanin(DOPA)

DOPA wurde durch Röntgenanalyse als racemische Mischung ermittelt (die Röntgen-Pulverdiagramme der dl- und der Isomeren-Formen sind identisch). Die DL-Form ist etwa doppelt so löslich als das Isomere (8,9 und 4,2 g/l in 0,00In-HCi bei 25°C).

Zwei gläserne 4-1-Harzkessel, welche mit Bewegungseinrichtungen, Leitblechen und inneren Röhrenfiltern aus Frittenglas ausgestattet sind, werden untereinander durch zwei Pumpen verbunden, deren jede von einem Satz der inneren Filter absaugt und in solcher Weise in den anderen Kessel übergeführt, daß ein kontinuierlicher Kreislauf des Filtriervorganges aufrechterhalten werden kann.

Zu Beginn wird eine Lösung von 0,3n-Salzsäure bei 45°C mit DL-DOPA in dem ersten der beiden Kessel gesättigt und zusätzliches dl-DOPA als feste Phase in diesem Kessel eingeführt. Bei 45°C ge.sättigtes Filtrat wird aus dem ersten Kessel in den zweiten Kessel gepumpt; gleichzeitig werden zusätzliches Lösungsmittel und Feststoff zugefügt, um das Volumen im »Lösekessel«aufrechtzuerhalten. Das Filtrat, welches in den zweiten Kessel (»Kristallisator«) gelangt, wird auf 32° C gekühlt und mit dem L-Isomeren als Impfmaterial in freier Berührung gelassen. Schließlich wird der Kreislauf vervollständigt, indem man aus den Filtern des »Kristallisators« zum »Lösekessel« zurückpumpt. Durch das Verfahren der selektiven Kristallisation kristallisiert i-Isomeres auf dem L-Impfmaterial in dem »Kristallisator« aus und das vom »Kristallisator«

ίο zurückgeführte Filtrat ist am L-Isomeren erschöpft; jedoch noch immer bei der Temperatur des Lösegefäßes an L-Isomerem gesättigt. In dem Lösegefäß findet der Vorgang der selektiven Auflösung des L-Isomeren in Gegenwart der DL-Feststoffe statt. Das Gesamtgewicht an DL-Feststoffen, welche dem Lösegefäß als feste Phase zugefügt werden, sobald man eine bei 45⁰C gesättigte Lösung erhalten hat, beträgt 800 g.
Nach 30stündigem Pumpen mit einer derartigen Geschwindigkeit, daß die nominelle Verweilzeit in jedem Kessel 1 Stunde beträgt, wird der Inhalt der beiden Gefäße getrennt filtriert. Man gewinnt aus dem »Kristallisator« 390 g an im wesentlichen reinem L-Isomeren (netto, nach Abzug des Impfmaterials).

In entsprechender Weise ergeben sich aus dem Lösegefäß 410 g Feststoffe, welche aus 400 g des D-Isomeren und 10 g des L-Isomeren zusammengesetzt sind. Während das reine D-Isomere einen [«]„ von —30,1° bei einer Konzentration von 5,1 g/100 cm³ in HCl aufweist, beträgt der gefundene Wert für das nach diesem Beispiel gewonnene Produkt —13°.

Beispiel 4
Trennung von N-Benzoyl-dichloramphetamin

Auch diese Verbindung bildet eine racemische Mischung, wie durch Röntgenanalyse festgestellt wurde. Die Löslichkeit der DL-Form ist in Aceton oder o-Dichlorbenzol etwas weniger als zweimal so groß wie die des Isomeren.

Die Apparatur ist ähnlich der im obigen Beispiel 3 beschriebenen. In einem 20-Stunden-Versuch unter Verwendung von o-Dichlorbenzol als Lösungsmittel beträgt die Gewinnung von reinem L-Isomeren im »Kristallisator« 78 g (netto nach Abzug des Impfmaterials). Die feste Phase, welche in dem »Lösegefäß« zurückbleibt, wiegt ebenfalls 78 g und ist im wesentlichen reines D-Isomeres. Im Verlaufe des Versuches wurde eine Gesamtmenge von 156 g der DL-Form über das ursprünglich in Lösung befindliche hinaus dem »Lösegefäß« zugeführt. Die optische Drehung des N-Benzoyl-3,4-dichlor-amphetamins beträgt —89 bis —90°, während das reine Produkt eine Drehung von —92° aufweist (gemessen in Methanol bei l%iger Konzentration).

; Beispiels

Trennung von
DL-Threo-l-(p-nitrophenyl)-2-aminopropan-l,3-diol

6.0 Auch diese Verbindung' bildet eine racenische Mischung, wie durch Röntgenanalyse festgestellt wurde.

Die Löslichkeit der DL-Form in Isopropanol beträgt etwa das Doppelte von der des- Isomeren.

Die Apparatur ist der im Beispiel 3 beschriebenen ähnlich. Das Lösungsmittel ist Isopropanol. Nach 30stündiger Versuchsdauer entfernt man 285 g im wesentlichen reines L-Isomeres aus dem »Kristallisator« und 295 g Feststoffe, welche 290 g des L-Isomeren

enthalten, werden aus dem »Lftsegefäß« entfernt. Während des ganzen Versuchs wird zwischen den Gefäßen eine Temperaturdifferenz von 25°C aufrechterhalten.

Die optische Drehung [\]„_B des reinen Materials beträgt bei l°/„iger Konzentration in Methanol —23,7 bis —24,0°, während die Drehung gemäß dem vorliegenden Beispiel einen Wert von —23,0° ergibt.

Bei allen obigen Beispielen zeigt die Lösung, welche aus dem Lösungsgefäß austritt, eine optische Drehung von im wesentlichen 0°, was bedeutet, daß in dem »Lösegefäß« ein Wiederausgleichen der optischen Aktivität stattfindet.

Claims (3)

Patentansprüche: »5

1. Verfahren zur Trennung racemischer Gemische der optisch aktiven D- und L-Enantiomorphen von a-Acetylamino-Ä-vanillyl-propionitril, ' 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin, N-Benzoyl-dichlorampetamin, Threo-l-(p-n!trophenyl)-2-aminopropan-1,3-dioI, Natriumammoniumtartrat, Zinkammoniumlactaten, Atropinsulfat, Dilactyldiamid oder Histidin-monohydrochlorid durch Animpfen einer übersättigten Lösung der racemischen Mischung mit dem gewünschten kristallisierten Enantiomorph und Abtrennen des auskristallisierten Enantiomorphen von der Mutterlauge, dadurch ge-

kennzeichnet, daß man

(a) die Löslichkeit der nach der Abtrennung des auskristallisicrten Enantiomorphen erhaltenen Lösung bezüglich des auskristallisierten Enantiomorphs ei höht,

(b) zu der Lösung mindestens die doppelte Menge, bezogen auf das auskristallisierte Enantiomorphe, an feinzerteilter, fester racemischer Mischung gibt,

(c) den nicht gelösten optischen Antipoden abtrennt, ihn gegebenenfalls in an sich bekannter Weise racemisiert und wieder in Stufe (b) verwendet und

(d) die Mutterlauge der Stufe (c) wieder in eine übersättigte Lösung überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man wenigstens 5 g eines kristallinen Enantiomorphen mit einer Teilchengröße von 50 bis 200 Mikron zu jedem Liter der übersättigten Lösung des racemischen Gemische zufügt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- /T-. zeichnet, daß man ein racemisches Gemisch von >Dund L-Ä-Acetylamino-a-vanillyl-propionitril mit etwa 150 bis 200 g a-Acetylamino-Ä-vanillylpropionitril je Liter, der übersättigten Lösung in Form von Kristallen mit einer Teilchengröße von 50 bis 100 Mikron in Berührung bringt.