DE1593817C3

DE1593817C3 - Verfahren zur optischen Aufspaltung von Calciumpantothenat

Info

Publication number: DE1593817C3
Application number: DE19671593817
Authority: DE
Inventors: Noriyuki Tokio; Kuniyoshi Ieji Ichikawa; Tsukamoto Hisashi Tokio; Okuda (Japan)
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1966-02-26
Filing date: 1967-02-21
Publication date: 1976-11-18

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur optischen Aufspaltung von racemischem Calciumpantothenat.

D-Pantothensäure spielt als Bestandteil des Coenzyms A eine wichtige Rolle ihr Calciumsalz wird als Arzneimittel verwendet. Calciumpantothenat kann durch chemische Synthese hergestellt werden. Das nach den üblichen Verfahren synthetisierte Produkt fällt jedoch unvermeidlich als Racemat an. Um optisch reines D-Calciumpantothenat zu erhalten, muß man eine optische Aufspaltung an einem Synthese-Zwischenprodukt oder in der Endstufe der Synthese vornehmen.

Die bisher bekannten Verfahren zur optischen Aufspaltung lassen sich allgemein in zwei Gruppen einteilen:

A) Verfahren zur optischen Aufspaltung von Pantolacton, einem Zwischenprodukt bei der Herstellung von Pantothensäure, wobei als Aufspaltungsmittel ein natürliches Alkaloid, wie Chinin oder Brucin, oder ein Amin, wie Phenyläthylamin oder Galactamin, verwendet werden (vgl. US-PS 23 19 545 und 23 90 281, DL-PS 16 482 GB-PS 7 73 174).

B) Verfahren zur optischen Aufspaltung von Pantothensäure, wobei als Aufspaltungsmittel ein natürliches Alkaloid, wie Chinin oder Cinchonidin oder seine Derivate, verwendet werden (vgl. DT-PS 8 85 848 und 9 04 290; US-PS 23 41610; J. Am. Chem. Soc. 63, 1237 (1941) und GB-PS 5 54 558).

Diese Verfahren sind jedoch im technischen Maßstab nicht vorteilhaft, da die Verwendung dieser Aufspaltungsmittel das Herstellungsverfahren kompliziert

ίο und hohe Investitionskosten für die Apparaturen erfordert; weiterhin kann ein Verlust der teuren Aufspaltungsmittel bei der Wiedergewinnung und Reinigung den Kostenfaktor nachteilig beeinflussen.

Der Erfindung liegt daher als Aufgabe die Schaffung eines Verfahrens zugrunde, das die optische Aufspaltung von racemischem Calciumpantothenat und insbesondere die Herstellung von D-Calciumpantothenat, in wirtschaftlicher und einfacher Weise mit hoher optischer Reinheit in größeren Ausbeuten

ao als bei den bekannten Verfahren gestattet. Zu diesem Zweck ist bei einem Verfahren der eingangs genannten Art vorgesehen, daß man eine übersättigte wäßrige Methanollösung von racemischem Calciumpantothenat, in welcher das racemische Calciumpantothenat in einer Konzentration von 20 bis 35% (Gew./Vol.) und das Wasser in einer Konzentration von 2 bis 15% (Gew./Vol.) vorliegen, selektiv und nacheinander mit Kristallen der beiden Enantiomeren, die 1 Molekül Kristallwasser und vier Moleküle Kristall-Methanol enthalten, beimpft, die beimpfte Lösung zum Auskristallisieren des den Impfkristallen entsprechenden Enantiomeren bei einer Temperatur unterhalb Normaltemperatur langsam rührt, die abgeschiedenen Kristalle sammelt, in der hiernach vorliegenden Lösung racemisches Calciumpantothenat auflöst, die Lösung mit Kristallen des noch nicht zum Impfen verwendeten Enantiomeren beimpft, die beimpfte Lösung zum Auskristallisieren und Abscheiden des zweiten Enantiomeren in der gleichen Weise wie die erste beimpfte Lösung behandelt und die beiden Arbeitsschritte abwechselnd beliebig oft wiederholt. Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß die Löslichkeit von optisch aktivem Calciumpantothenat in wasserhaltigem Methanol wesentlich geringer ist als die des Salzes des optisch inaktiven Racemats. Auf Grund dieser Erkenntnis gestattet das Verfahren gemäß der Erfindung die optische Aufspaltung von racemischem Calciumpantothenat durch direkte Kristallisation, d. h. nach einem Impfverfahren ohne Verwendung eines Aufspaltungsmittels.

Nach einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung kann somit zur Herstellung von D- oder L-Calciumpantothenat in der Weise vorgegangen werden, daß man eine übersättigte wäßrige Methanollösung von racemischem Calciumpantothenat mit Impfkristallen von D-Calciumpantothenat oder L-Calciumpantothenat impft und auf diese Weise selektiv und nacheinander entweder das D-Calciumpantothenat oder das L-Calciumpantothenat auskristallisiert.

Die Erfindung ist nachstehend näher erläutert.
Während die Löslichkeit von optisch aktivem D-Calciumpantothenat bzw. L-Calciumpantothenat in 98%igem Methanol bei 5° C 0,23 bzw. 0,25 g/100 ml beträgt, beträgt die Löslichkeit des Racemats 55,8 g/100 ml. Das optisch aktive Salz löst sich in einer wäßrigen Methanollösung der Antipoden über seine eigene Löslichkeit hinaus und kristallisiert

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auch bei längerem Stehen nicht aus, wenn ein sta- Weiterhin findet bei einer Kristallisation bei einer

biler übersättigter Zustand aufrechterhalten wird. so hohen Konzentration an racemischem Calcium-

Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung verwen- pantothenat Abscheidung einer gewissen Menge des

det man als Impfkristalle optisch aktives D-Calcium- Salzes des unerwünschten Antipoden statt, wodurch

pantothenat bzw. L-Calciumpantothenat, die aus 5 es schwierig wird, ein optisch aktives Salz mit hoher

einer wäßrigen Methanollösung auskristallisiert wur- Reinheit zu erhalten.

den. Beim Trocknen bei niedrigen Temperaturen er- Aus den vorstehend angegebenen Gründen liegt

reichen sie ein konstantes Gewicht mit einem CaI- die Konzentration an racemischem Calciumpanto-

ciumpantothenatgehalt von 76,7%. Beim Trocknen thenat in der Lösung im Bereich von 20 bis 35°/o

in der Hitze tritt ein Gewichtsverlust von 23,5% auf. io (Gew./Vol.), bei einem technischen Verfahren vor-

Sie schmelzen bei 55° C und die Schmelze erstarrt bei zugsweise zwischen 30 und 33%.

70 bis 80° C; sie zersetzen sich bei 195 bis 196⁰C Das in Form von Impfkristallen zugesetzte optisch

und besitzen eine spezifische Drehung von [a] ²$ ± aktive Salz ist auch in Mengen von nur etwa 0,5 Ge-

21,0° bis 21,3° (c = 5, H₂O). Die Kristalle enthalten wichtsprozent, bezogen auf die Menge des gelösten

als eingeschlossene Lösungsmittel ein Molekül Kri- 15 racemischen Calciumpantothenats vollkommen wirk-

stallwasser auf 4 Moleküle Kristall-Methanol. sam.

Wird ein optisch aktives Salz mit einem Molekül Die Kristallisationstemperatur soll unterhalb Nor-Kristallwasser und 4 Molekülen Kristall-Methanol in maltemperatur liegen. Jedoch ist eine zu niedrige Form von Impfkristallen einer übersättigten wäßrigen Temperatur für das Verfahren nicht erwünscht, da Methanollösung des Racemats bei einer Temperatur 20 die hierbei gebildeten Kristalle zu fein sind, obgleich unterhalb Normaltemperatur zugesetzt, dann lösen die Kristallisationsgeschwindigkeit größer ist. Weitersich die Impfkristalle beim Rühren nicht in der Lö- hin wird dadurch die optische Reinheit nachteilig besung auf, sondern verteilen sich gleichmäßig in der einflußt. Die Kristallisationstemperatur liegt deshalb Lösung, wodurch eine Abscheidung von Kristallen vorzugsweise im Bereich von 5 bis 15° C.
des gleichen optisch aktiven Salzes auf dem Impf- 25 Um die optische Aufspaltung durch Kristallisation kristall ermöglicht wird. mit Erfolg durchzuführen, ist ein stetiges Rühren bei

Werden dagegen Kristalle eines optisch aktiven einer ziemlich niedrigen Geschwindigkeit erforder-

Salzes, das in der üblichen Weise getrocknet oder aus lieh, so daß sich die abgeschiedenen Kristalle nicht

anderen Lösungsmitteln umkristallisiert wurde, als am Boden des Reaktionsgefäßes sammeln. Wird die

Impfkristalle verwendet, so lösen sich diese leicht in 30 Lösung kräftig gerührt, so wird der übersättigte Zu-

der Lösung auf und verlieren ihre Wirkung, wenn ihre stand des optisch aktiven Salzes durch die über-

Menge zu gering ist. Andererseits ballen sie sich, mäßige Beanspruchung teilweise aufgehoben, wo-

wenn ihre Menge zu groß ist, zusammen und vertei- durch die optische Reinheit der abgeschiedenen Kri-

len sich nicht gut. Im letzteren Fall findet eine Re- stalle vermindert wird. Ist andererseits die Rührge-

kristallisation um teilweise nicht aufgelöste Kristalle 35 schwindigkeit zu gering, so scheiden sich die Kri-

statt, und die gebildeten Kristalle, die die bei der stalle am Boden des Reaktionsgefäßes ab und erge-

Kristallisation verwendeten Lösungsmittel enthalten, ben die gleichen nachteiligen Wirkungen,

dienen als Kristallisationskeime für das weitere Kri- Beobachtet man die Abscheidung der Kristalle

Stallwachstum. Jedoch ist die Kristallisationsge- oder den Verlauf der Aufspaltung an Hand des Dre-

schwindigkeit gering, und die so abgeschiedenen Kri- 40 hungswinkels der Lösung, so verändert sich dieser

stalle haben eine schlechtere optische Reinheit. linear mit der Zeit. Wird der übersättigte Zustand

Damit Kristalle mit einer hohen optischen Rein- des Salzes des nichtgeimpften Enantiomeren nach heit in hoher Ausbeute in technischem Maßstab er- einer gewissen Zeit aufgehoben, so geht der Absoluthalten werden, muß man als Impfkristalle die vor- wert des Winkels nach Erreichen eines Maximums stehend genannten Kristalle mit einem Molekül Kri- 45 wieder zurück.

stallwasser und 4 Molekülen Kristall-Methanol ver- Hieraus ergibt sich, daß man ein optisch aktives wenden. Die erfindungsgemäß verwendeten Impfkri- Salz mit hoher Reinheit in maximaler Ausbeute erstalle sind gewöhnlich fein gepulvert und können halten kann, wenn man die Kristallisation an einem freies Lösungsmittel enthalten, aus dem sie abge- Punkt unterbricht, an dem das Salz des nichtbeimpfschieden wurden. 50 ten Enantiomeren gerade zu kristallisieren beginnt

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der und die so gebildeten Kristalle sich ausscheiden.

Erfindung ist es theoretisch nötig, daß der Wasser- Wird die Kristallisation, wie vorstehend angegeben,

gehalt der Lösung dem Gehalt an gelöstem race- durch laufende Beobachtung der Veränderung des

mischem Calciumpantothenat mindestens äquimolar Drehungswinkels der Lösung kontrolliert, so kann

ist. In der Praxis beträgt jedoch die erwünschte Kon- 55 man ein optisch aktives Salz mit sehr hoher Rein-

zentration an racemischem Calciumpantothenat in heit, d. h. mit einem Absolutwert der spezifischen

der Lösung 20 bis 35% (Gewicht/Volumen), und der Drehung von mehr als 25°, erhalten.

ervÄinschte Wassergehalt liegt im Bereich von 2 bis Die Kristalle werden auf einfache Weise durch Ab-

15, vorzugsweise von 2 bis 7% (Gew./Vol.). Bei filtrieren, Zentrifugieren od. dgl. gesammelt und dann

einem Wassergehalt außerhalb dieses Bereiches wird 60 gewaschen und gegebenenfalls getrocknet,

die Durchführung der Erfindung unwirtschaftlich. Nach Entfernung des beimpften Salzes bleibt die

Obgleich eine Erhöhung der Konzentration an Lösung hinsichtlich des unbeimpften Salzes übersätracemischem Calciumpantothenat gewöhnlich eine tigt, wodurch sie natürlich optisch aktiv wird, d. h., günstige Wirkung hervorruft, wird bei einer Konzen- ihre Drehung ist der Drehung der Lösung der abgetration von mehr als 35% (Gew./Vol.) die Viskosität 65 schiedenen Kristalle entgegengesetzt. Nun wird das so hoch, daß beim Filtrieren und bei der anderwei- Salz des noch nicht zum Impfen verwendeten tigen Behandlung der Lösungen Schwierigkeiten auf- Enantiomeren, das im Kristall dieselben Lösungsmitfeten, tel in denselben Anteilen wie das Salz des geimpften

Enantiomeren enthält, in der gleichen Weise wie dieses dem Filtrat zugesetzt, wobei das im Filtrat verbliebene Enantiomere in ähnlicher Weise in hoher Ausbeute erhalten wird.

Damit das Verfahren zur optischen Aufspaltung vorteilhaft im technischen Maßstab durchgeführt werden kann, ist es günstig, die Mutterlauge, aus der eines der enantiomeren Salze abgeschieden wurde, mit dem racemischem Salz wieder anzureichern, und zwar in einer Menge, die der des abgeschiedenen eantiomeren Salzes entspricht. Hierbei werden die Salze der beiden Enantiomeren selektiv und nacheinander auskristallisiert. Wird die optische Aufspaltung, wie angegeben, durch abwechselnde Kristallisation durchgeführt, so können aus einer Lösung von racemischem Calciumpantothenat mit einer Konzentration von 30 bis 33°/o (Gew./Vol.) optisch aktive Salze mit hoher Reinheit in einer Ausbeute von 25 bis 4O°/o der Menge an gelöstem racemischem Calciumpantothenat erhalten werden.

Beispiel

Wird nasses D- oder L-Calciumpantothenat, das aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wurde, in einem Exsikkator mit Calciumchlorid unter vermindertem Druck getrocknet, so erreicht es nach 3 bis 4 Stunden ein konstantes Gewicht. Das so getrocknete Material hat einen Schmelzpunkt von 55° C und eine spezifische Drehung [a] ff von ±21,0° bis 21,3° (c = 5, H₂O), und sein Gehalt an Calciumpantothenat beträgt etwa 76,5 %. Das Material wird dann zu feinen Kristallen mit einer lichten Maschenweite von etwa 0,075 mm oder weniger gepulvert, die als Impfkristalle dienen.

400 g racemisches Calciumpantothenat werden ungefähr 1400 ml etwa 98%igem Methanol zugesetzt, durch Erwärmen auf etwa 40° C aufgelöst und filtriert. Dem Filtrat wird Methanol zugesetzt, um die Gesamtmenge der Flüssigkeit auf 1700 ml zu erhöhen. Die Konzentration des Calciumpantothenats in der Lösung beträgt 23,5% (Gew./Vol.) und der Wassergehalt 2,9% (Gew./Vol.). Der bei 9 bis 10° C langsam gerührten Lösung werden 3 g Impfkristalle von L-Calciumpantothenat zugesetzt. Mit der Zeit erhöht sich die Menge des abgeschiedenen Kristalls. Eine-Stunde und 40 Minuten nach Zugabe der Impfkristalle wird mit dem Rühren aufgehört, und die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Die Kristalle werden mit 100 ml Methanol gewaschen und ergeben nach dem Trocknen 76 g L-Calciumpantothenat [α] ff von -25,3° (c = 5, H₂O).

Das Filtrat hat nach Abtrennung des L-Calciumpantothenats einen Drehungswinkel von + 0,93° (bestimmt bei 20 bis 25° C und einer Wellenlänge von 589 nm und einer Schichtdicke von 5 cm. Unter diesen Meßbedingungen werden auch die nachstehend angegebenen Drehwerte bestimmt).

Dem Filtrat werden 200 g racemisches Calciumpantothenat zugesetzt und bei 40 bis 45° C aufgelöst. Diese Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird mit wäßrigem Methanol auf 1700 ml aufgefüllt, d. h. auf die gleiche Menge wie in der ursprünglichen Lösung. Die Konzentration an Calciumpantothenat in dieser Lösung beträgt 30,6% (Gew./Vol.), der Wassergehalt 3,0% (Gew./Vol.) und der Drehungswinkel + 0,73°. Unter langsamem Rühren bei 13 bis 14° C werden der Lösung 3 g Impfkristalle von D-Calciumpantothenat zugesetzt. Nach einer Kristallisationsdauer von 3 Stunden und 10 Minuten vermindert sich der Drehungswinkel der Mutterlauge auf —0,99°. Es wird dann sofort filtriert, und die abgeschiedenen Kristalle werden mit 200 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 177 g D-Calciumpantothenat mit einer spezifischen Drehung [<x] ff von +26,0° (c = 5, H₂O).

Das Filtrat, aus dem das D-Calciumpantothenat abgeschieden ist, wird nun in der gleichen Weise wie vorstehend angegeben mit 200 g racemischem Calciumpantothenat versetzt, und die erhaltene Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird mit Methanol auf 1700 ml aufgefüllt. Die Lösung hat eine Calciumpantothenatkonzentration von 31,2% (Gew./Vol.), einen Wassergehalt von 3,2% (Gew./Vol.) und einen Drehungswinkel von —0,76°. Unter langsamem Rühren bei 9 bis 10° C werden der Lösung 3 g Impfkristalle von L-Calciumpantothenat zugesetzt. Nach einer Kristallisationsdauer von 3 Stunden hat die Lösung einen Drehungswinkel von + 97°. Es wird dann sofort filtriert, worauf die Kristalle mit 200 ml Methanol gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 172 g L-Calciumpantothenat mit einer spezifischen Drehung [α] ff von -25,8° (c = 5, H₂O).

Das Filtrat, aus dem das L-Calciumpantothenat abgeschieden ist, wird nun in der gleichen Weise wie vorstehend angegegeben mit 190 g racemischem Calciumpantothenat versetzt. Die erhaltene Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird mit Methanol auf 1700 ml aufgefüllt. Die Lösung hat eine Calciumpantothenatkonzentration von 31,5% (Gew./Vol.), einen Wassergehalt von 3,0% (Gew./Vol.) und einen Drehungswinkel von + 0,75°. Unter langsamem Rühren bei 9 bis 10° C werden der Lösung 3 g Impfkristalle von D-Calciumpantothenat zugesetzt. Nach einer Kristallisationsdauer von 3 Stunden vermindert sich der Drehungswinkel der Lösung auf — 0,98°. Es wird dann filtriert, worauf die Kristalle mit 240 ml Methanol gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 175 g D-Calciumpantothenat mit einer spezifischen Drehung [«] ff von +25,6° (c = 5, H₂O).
Die gleiche Arbeitsweise wird wiederholt, abwechselnd D-Calciumpantothenat und L-Calciumpantothenat erhalten werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur optischen Aufspaltung von racemischem Calciumpantothenat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine übersättigte wäßrige Methanollösung von racemischem Calciumpantothenat, in welcher das racemische Calciumpantothenat in einer Konzentration von 20 bis 35% (Gew./Vol.) und das Wasser in einer Konzentration von 2 bis 15% (Gew./Vol.) vorliegen, selektiv und nacheinander mit Kristallen der beiden Enantiomeren, die 1 Molekül Kristallwasser und 4 Moleküle Kristall-Methanol enthalten, beimpft, die beimpfte Lösung bei einer Temperatur unterhalb Normaltemperatur langsam rührt, die abgeschiedenen Kristalle des den Impfkristallen entsprechenden Enantiomeren sammelt, in der hiernach vorliegenden Lösung racemisches Calciumpantothenat auflöst, die Lösung mit Kristallen des noch nicht zum Impfen verwendeten Enantiomeren beimpft, die beimpfte Lösung in der gleichen Weise wie die erste beimpfte Lösung behandelt und die beiden Arbeitsschritte abwechselnd beliebig oft wiederholt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die beimpfte Lösung bei 10 bis 15° C rührt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die beimpfte Lösung bei einer solchen Geschwindigkeit rührt, daß sich die abgeschiedenen Kristalle nicht am Boden des Reaktionsgefäßes absetzen.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kristallisation laufend durch Beobachtung des Drehungswinkels der Lösung kontrolliert.