DE1593817B2

DE1593817B2 - Verfahren zur optischen aufspaltung von calciumpantothenat

Info

Publication number: DE1593817B2
Application number: DE19671593817
Authority: DE
Inventors: Noriyuki Tokio; Kuniyoshi Ieji Ichikawa; Tsukamoto Hisashi Tokio; Okuda (Japan)
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1966-02-26
Filing date: 1967-02-21
Publication date: 1976-04-01
Also published as: GB1124619A; DE1593817A1; DK117903B; US3481976A; NL6701854A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur optischen Aufspaltung von racemischem Calciumpantothenat.

D-Pantothensäure spielt als Bestandteil des Coenzyms A eine wichtige Rolle ihr Calciumsalz wird als Arzneimittel verwendet. Calciumpantothenat kann durch chemische Synthese hergestellt werden. Das nach den üblichen Verfahren synthetisierte Produkt fällt jedoch unvermeidlich als Racemat an. Um optisch reines D-Calciumpantothenat zu erhalten, muß man eine optische Aufspaltung an einem Synthese-Zwischenprodukt oder in der Endstufe der Synthese vornehmen.

Die bisher bekannten Verfahren zur optischen Aufspaltung lassen sich allgemein in zwei Gruppen einteilen:

A) Verfahren zur optischen Aufspaltung von Pantolacton, einem Zwischenprodukt bei der Herstellung von Pantothensäure, wobei als Aufspaltungsmittel ein natürliches Alkaloid, wie Chinin oder Brucin, oder ein Amin, wie Phenyläthylamin oder Galactamin, verwendet werden (vel. US-PS 23 19 545 und 23 90 281. DL-PS 16 482 GB-PS 7 73 174).

B) Verfahren zur optischen Aufspaltung von Pantothensäure, wobei als Aufspaltungsmittel ein natürliches Alkaloid, wie Chinin oder Ci: chonidin oder seine Derivate, verwendet werde (vgl. DT-PS 8 85 848 und 9 04 290; US-F 23 41610; J. Am. Chem. Soc. 63, 1237 (194 und GB-PS 5 54 558).

Diese Verfahren sind jedoch im technischen Mai stab nicht vorteilhaft, da die Verwendung dieser Au Spaltungsmittel das Herstellungsverfahren komplizie

ίο und hohe Investitionskosten für die Apparaturen e fordert; weiterhin kann ein Verlust der teuren Au.

Spaltungsmittel bei der Wiedergewinnung und Rein gung den Kostenfaktor nachteilig beeinflussen.

Der Erfindung liegt daher als Aufgabe die Scha fung eines Verfahrens zugrunde, das die optische Au spaltung von racemischem Calciumpantothenat urinsbesondere die Herstellung von D-Calciun pantothenat, in wirtschaftlicher und einfacher Weis mit hoher optischer Reinheit in größeren Ausbeute als bei den bekannten Verfahren gestattet. Zu dieser Zweck ist bei einem Verfahren der eingangs genani ten Art vorgesehen, daß man eine übersättigwäßrige Methanollösung von racemischem Calciun pantothenat, in welcher das racemische Calciumpai tothenat in einer Konzentration von 20 bis 35° (Gew./Vol.) und das Wasser in einer Konzentratic von 2 bis 15% (Gew./Vol.) vorliegen, selektiv ur nacheinander mit Kristallen der beiden Enantiomere: die 1 Molekül Kristallwasser und vier Moleküle Kr stall-Methanol enthalten, beimpft, die beimpfte L; sung zum Auskristallisieren des den Impfkristalk entsprechenden Enantiomeren bei einer Temperat; unterhalb Normaltemperatur langsam rührt, die a" geschiedenen Kristalle sammelt, in der hiernach ve liegenden Lösung racemisches Calciumpantothen auflöst, die Lösung mit Kristallen des noch nicht zu Impfen verwendeten Enantiomeren beimpft, die b impfte Lösung zum Auskristallisieren und Abscheide des zweiten Enantiomeren in der gleichen Weise w die erste beimpfte Lösung behandelt und die beide Arbeitsschritte abwechselnd beliebig oft wiederhol Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, d:

die Löslichkeit von optisch aktivem Calciumpant thenat in wasserhaltigem Methanol wesentlich geri ger ist als die des Salzes des optisch inaktiven Rac mats. Auf Grund dieser Erkenntnis gestattet das Ve fahren gemäß der Erfindung die optische Aufspaltui von racemischem Calciumpantothenat durch direk Kristallisation, d. h. nach einem Impfverfahren ohi Verwendung eines Aufspaltungsmittels.

Nach einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfi dung kann somit zur Herstellung von D- oder ?. Calciumpantothenat in der Weise vorgegangen we den, daß man eine übersättigte wäßrige Methane lösung von racemischem Calciumpantothenat rr Impfkristallen von D-Calciumpantothenat oder ] Calciumpantothenat impft und auf diese Weise sele tiv und nacheinander entweder das D-Calciumpant thenat oder das L-Calciumpantothenat auskristr lisiert.

Die Erfindung ist nachstehend näher erläutert. Während die Löslichkeit von optisch aktive D-Calciumpantothenat bzw. L-Calciumpantother in 98°/oigem Methanol bei 5⁰C 0,23 bz 0.25 g/l 00 ml beträgt, beträgt die Löslichkeit ti Racemats 55,8 g/100 ml. Das optisch aktive Salz Ic sich in einer wäßrigen Methanollösung der Antipod über seine eisene Löslichkeit hinaus und kristallisk

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auch bei längerem Stehen nicht aus, wenn ein sta- Weiterhin findet bei einer Kristallisation bei einer

jiler übersättigter Zustand aufrechterhalten wird. so hohen Konzentration an racemischem Calcium-

Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung verwen- pantothenat Abscheidung einer gewissen Menge des

det man als Impfkristalle optisch aktives D-Calcium- Salzes des unerwünschten Antipoden statt, wodurch

pantothenat bzw. L-Calciumpantothenat, die aus 5 es schwierig wird, ein optisch aktives Salz mit hoher

siner wäßrigen Methanollösung auskristallisiert wur- Reinheit zu erhalten.

den. Beim Trocknen bei niedrigen Temperaturen er- Aus den vorstehend angegebenen Gründen liegt

reichen sie ein konstantes Gewicht mit einem CaI- die Konzentration an racemischem Calciumpanto-

oiumpantothenatgehalt von 76,7%. Beim Trocknen thenat in der Lösung im Bereich von 20 bis 35%

in der Hitze tritt ein Gewichtsverlust von 23,5% auf. io (Gew./Vol.), bei einem technischen Verfahren vor-

Sie schmelzen bei 55° C und die Schmelze erstarrt bei zugsweise zwischen 30 und 33%.

70 bis 80° C; sie zersetzen sich bei 195 bis 196⁰C Das in Form von Impfkristallen zugesetzte optisch

und besitzen eine spezifische Drehung von [a] ²§ ± aktive Salz ist auch in Mengen von nur etwa 0,5 Ge-

21,0° bis 21,3° (c = 5, H₂O). Die Kristalle enthalten wichtsprozent, bezogen auf die Menge des gelösten

als eingeschlossene Lösungsmittel ein Molekül Kri- 15 racemischen Calciumpantothenats vollkommen wirk-

stallwasser auf 4 Moleküle Kristall-Methanol. sam.

Wird ein optisch aktives Salz mit einem Molekül Die Kristallisationstemperatur soll unterhalb Nor-Xristallwasser und 4 Molekülen Kristall-Methanol in maltemperatur liegen. Jedoch ist eine zu niedrige Form von Impfkristallen einer übersättigten wäßrigen Temperatur für das Verfahren nicht erwünscht, da Yiethanollösung des Racemats bei einer Temperatur 20 die hierbei gebildeten Kristalle zu fein sind, obgleich jnterhalb Normaltemperatur zugesetzt, dann lösen die Kristallisationsgeschwindigkeit größer ist. Weiteruch die Impfkristalle beim Rühren nicht in der Lö- hin wird dadurch die optische Reinheit nachteilig be- ;ung auf, sondern verteilen sich gleichmäßig in der einflußt. Die Kristallisationstemperatur liegt deshalb Lösung, wodurch eine Abscheidung von Kristallen vorzugsweise im Bereich von 5 bis 15° C.
ies gleichen optisch aktiven Salzes auf dem Impf- 25 Um die optische Aufspaltung durch Kristallisation xristall ermöglicht wird. mit Erfolg durchzuführen, ist ein stetiges Rühren bei

Werden dagegen Kristalle eines optisch aktiven einer ziemlich niedrigen Geschwindigkeit erforder-

Salzes, das in der üblichen Weise getrocknet oder aus lieh, so daß sich die abgeschiedenen Kristalle nicht

inderen Lösungsmitteln umkristallisiert wurde, als am Boden des Reaktionsgefäßes sammeln. Wird die

mpfkristalle verwendet, so lösen sich diese leicht in 30 Lösung kräftig gerührt, so wird der übersättigte Zu-

ler Lösung auf und verlieren ihre Wirkung, wenn ihre stand des optisch aktiven Salzes durch die über-

vlenge zu gering ist. Andererseits ballen sie sich, mäßige Beanspruchung teilweise aufgehoben, wo-

venn ihre Menge zu groß ist, zusammen und vertei- durch die optische Reinheit der abgeschiedenen Kri-

en sich nicht gut. Im letzteren Fall findet eine Re- stalle vermindert wird. Ist andererseits die Rührge-

:ristallisation um teilweise nicht aufgelöste Kristalle 35 schwindigkeit zu gering, so scheiden sich die Kri-

■tatt, und die gebildeten Kristalle, die die bei der stalle am Boden des Reaktionsgefäßes ab und erge-

Cristallisation verwendeten Lösungsmittel enthalten, ben die gleichen nachteiligen Wirkungen,

lienen als Kristallisationskeime für das weitere Kri- Beobachtet man die Abscheidung der Kristalle

tallwachstum. Jedoch ist die Kristallisationsge- oder den Verlauf der Aufspaltung an Hand des Dre-

,chwindigkeit gering, und die so abgeschiedenen Kri- 40 hungswinkels der Lösung, so verändert sich dieser

talle haben eine schlechtere optische Reinheit. linear mit der Zeit. Wird der übersättigte Zustand

Damit Kristalle mit einer hohen optischen Rein- des Salzes des nichtgeimpften Enantiomeren nach

ieit in hoher Ausbeute in technischem Maßstab er- einer gewissen Zeit aufgehoben, so geht der Absolut-

ialten werden, muß man als Impfkristalle die vor- wert des Winkels nach Erreichen eines Maximums

tehend genannten Kristalle mit einem Molekül Kri- 45 wieder zurück.

tallwasser und 4 Molekülen Kristall-Methanol ver- Hieraus ergibt sich, daß man ein optisch aktives

/enden. Die erfindungsgemäß verwendeten Impfkri- Salz mit hoher Reinheit in maximaler Ausbeute er-

talle sind gewöhnlich fein gepulvert und können halten kann, wenn man die Kristallisation an einem

reies Lösungsmittel enthalten, aus dem sie abge- Punkt unterbricht, an dem das Salz des nichtbeimpf-

chieden wurden. 50 ten Enantiomeren gerade zu kristallisieren beginnt

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der und die so gebildeten Kristalle sich ausscheiden. Erfindung ist es theoretisch nötig, daß der Wasser- Wird die Kristallisation, wie vorstehend angegeben, ehalt der Lösung dem Gehalt an gelöstem race- durch laufende Beobachtung der Veränderung des 'lischem Calciumpantothenat mindestens äquimolar Drehungswinkels der Lösung kontrolliert, so kann st. In der Praxis beträgt jedoch die erwünschte Kon- 55 man ein optisch aktives Salz mit sehr hoher Reinentration an racemischem Calciumpantothenat in heit, d. h. mit einem Absolutwert der spezifischen er Lösung 20 bis 35% (Gewicht/Volumen), und der Drehung von mehr als 25°, erhalten,
rwünschte Wassergehalt liegt im Bereich von 2 bis Die Kristalle werden auf einfache Weise durch Ab-5, vorzugsweise von 2 bis 7% (Gew./Vol.). Bei filtrieren, Zentrifugieren od. dgl. gesammelt und dann inem Wassergehalt außerhalb dieses Bereiches wird 60 gewaschen und gegebenenfalls getrocknet,
ie Durchführung der Erfindung unwirtschaftlich. Nach Entfernung des beimpften Salzes bleibt die

Obgleich eine Erhöhung der Konzentration an Lösung hinsichtlich des unbeimpften Salzes übersät-

icemischem Calciumpantothenat gewöhnlich eine tigt, wodurch sie natürlich optisch aktiv wird, d. h.,

■.instige Wirkung hervorruft, wird bei einer Konzen- ihre Drehung ist der Drehung der Lösung der abge-

ation von mehr als 35% (Gew./Vol.) die Viskosität 65 schiedenen Kristalle entgegengesetzt. Nun wird das

> hoch, daß beim Filtrieren und bei der anderwei- Salz des noch nicht zum Impfen verwendeten

gen Behandlung der Lösungen Schwierigkeiten auf- Enantiomeren, das im Kristall dieselben Lösungsmit-

■eten. tel in denselben Anteilen wie das Salz des geimpften

Enantiomeren enthält, in der gleichen Weise wie dieses dem Filtrat zugesetzt, wobei das im Filtrat verbliebene Enantiomere in ähnlicher Weise in hoher Ausbeute erhalten wird.

Damit das Verfahren zur optischen Aufspaltung vorteilhaft im technischen Maßstab durchgeführt werden kann, ist es günstig, die Mutterlauge, aus der eines der enantiomeren Salze abgeschieden wurde, mit dem racemischem Salz wieder anzureichern, und zwar in einer Menge, die der des abgeschiedenen eantiomeren Salzes entspricht. Hierbei werden die Salze der beiden Enantiomeren selektiv und nacheinander auskristallisiert. Wird die optische Aufspaltung, wie angegeben, durch abwechselnde Kristallisation durchgeführt, so können aus einer Lösung von racemischem Calciumpantothenat mit einer Konzentration von 30 bis 33% (Gew./Vol.) optisch aktive Salze mit hoher Reinheit in einer Ausbeute von 25 bis 40% der Menge an gelöstem racemischem Calciumpantothenat erhalten werden.

Beispiel

Wird nasses D- oder L-Calciumpantothenat, das aus wäßrigem Methanol umkristallisiert wurde, in einem Exsikkator mit Calciumchlorid unter vermindertem Druck getrocknet, so erreicht es nach 3 bis 4 Stunden ein konstantes Gewicht. Das so getrocknete Material hat einen Schmelzpunkt von 55° C und eine spezifische Drehung [«] f? von ±21,0° bis 21,3° (c = 5, H₂O), und sein Gehalt an Calciumpantothenat beträgt etwa 76,5 %. Das Material wird dann zu feinen Kristallen mit einer lichten Maschenweite von etwa 0,075 mm oder weniger gepulvert, die als Impfkristalle dienen.

400 g racemisches Calciumpantothenat werden ungefähr 1400 ml etwa 98%igem Methanol zugesetzt, durch Erwärmen auf etwa 40° C aufgelöst und filtriert. Dem Filtrat wird. Methanol zugesetzt, um die Gesamtmenge der Flüssigkeit auf 1700 ml zu erhöhen. Die Konzentration des Calciumpantothenats in der Lösung beträgt 23,5«/0 (Gew./Vol.) und der Wassergehalt 2,9% (Gew./Vol.). Der bei 9 bis 10° C langsam gerührten Lösung werden 3 g Impfkristalle von L-Calciumpantothenat zugesetzt. Mit der Zeit erhöht sich die Menge des abgeschiedenen Kristalls. Eine Stunde und 40 Minuten nach Zugabe der Impfkristalle wird mit dem Rühren aufgehört, und die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Die Kristalle werden mit 100 ml Methanol gewaschen und ergeben nach dem Trocknen 76 g L-Calciumpantothenat [α] £ von -25,3° (c = 5, H₂O).

Das Filtrat hat nach Abtrennung des L-Calciumpantothenats einen Drehungswinkel von + 0,93° (bestimmt bei 20 bis 25° C und einer Wellenlänge von 589 nm und einer Schichtdicke von 5 cm. Unter diesen Meßbedingungen werden auch die nachstehend angegebenen Drehwerte bestimmt).

Dem Filtrat werden 200 g racemisches Calciumpantothenat zugesetzt und bei 40 bis 45° C aufgelöst. Diese Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird mit wäßrigem Methanol auf 1700 ml aufgefüllt, d. h. auf die gleiche Menge wie in der ursprünglichen Lösung. Die Konzentration an Calciumpantothenat in dieser Lösung beträgt 30,6% (Gew./Vol.), der Wassergehalt 3,0% (Gew./Vol.) und der Drehungswinkel + 0,73°. Unter langsamem Rühren bei 13 bis 14⁰C werden der Lösung 3 g Impfkristalle von D-Calciumpantothenat zugesetzt. Nach einer Kristallisationsdauer von 3 Stunden und 10 Minuten vermindert sich der Drehungswinkel der Mutterlauge auf —0,99°. Es wird dann sofort filtriert, und die abgeschiedenen Kristalle werden mit 200 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 177 g D-Calciumpantothenat mit einer spezifischen Drehung [a] ²£ von +26,0° (c = 5, H₂O).

Das Filtrat, aus dem das D-Calciumpantothenat abgeschieden ist, wird nun in der gleichen Weise wie vorstehend angegeben mit 200 g racemischem Calciumpantothenat versetzt, und die erhaltene Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird mit Methanol auf 1700 ml aufgefüllt. Die Lösung hat eine Calciumpantothenatkonzentration von 31,2% (Gew./Vol.), einen Wassergehalt von 3,2% (Gew./Vol.) und einen Drehungswinkel von —0,76°. Unter langsamem Rühren bei 9 bis 10° C werden der Lösung 3 g Impfkristalle von L-Calciumpantothenat zugesetzt. Nach einer Kristallisationsdauer von 3 Stunden hat die Lösung einen Drehungswinkel von + 97°. Es wird dann sofort filtriert, worauf die Kristalle mit 200 ml Methanol gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 172 g L-Calciumpantothenat mit einer spezifischen Drehung [a] ²S von -25,8° (c = 5, H₂O).

Das Filtrat, aus dem das L-Calciumpantothenat abgeschieden ist, wird nun in der gleichen Weise wie vorstehend angegegeben mit 190 g racemischem Calciumpantothenat versetzt. Die erhaltene Lösung wird filtriert, und das Filtrat wird mit Methanol auf 1700 ml aufgefüllt. Die Lösung hat eine Calciumpantothenatkonzentration von 31,5% (Gew./Vol.), einen Wassergehalt von 3,0% (Gew./Vol.) und einen Drehungswinkel von + 0,75°. Unter langsamem Rühren bei 9 bis 10° C werden der Lösung 3 g Impfkristalle von D-Calciumpantothenat zugesetzt. Nach einer Kristallisationsdauer von 3 Stunden vermindert sich der Drehungswinkel der Lösung auf — 0,98°. Es wird dann filtriert, worauf die Kristalle mit 240 ml Methanol gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 175 g D-Calciumpantothenat mit einer spezifischen Drehung [a] *g von +25,6° (c = 5, H₂O).
Die gleiche Arbeitsweise wird wiederholt, abwechselnd D-Calciumpantothenat und L-Calciumpantothenat erhalten werden.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur optischen Aufspaltung von racemischem Calciumpantothenat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine übersättigte wäßrige Methanollösung von racemischem Calciumpantothenat, in welcher das racemische Calciumpantothenat in einer Konzentration von 20 bis 35% (Gew./Vol.) und das Wasser in einer Konzentration von 2 bis 15°/o (Gew./Vol.) vorliegen, selektiv und nacheinander mit Kristallen der beiden Enantiomeren, die 1 Molekül Kristallwasser und 4 Moleküle Kristall-Methanol enthalten, beimpft, die beimpfte Lösung bei einer Temperatur unterhalb Normaltemperatur langsam rührt, die abgeschiedenen Kristalle des den Impfkristallen entsprechenden Enantiomeren sammelt, in der hiernach vorliegenden Lösung racemisches Calciumpantothenat auflöst, die Lösung mit Kristallen des noch nicht zum Impfen verwendeten Enantiomeren beimpft, die beimpfte Lösung in der gleichen Weise wie die erste beimpfte Lösung behandelt und die beiden Arbeitsschritte abwechselnd beliebig oft wiederholt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die beimpfte Lösung bei 10 bis 15° C rührt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die beimpfte Lösung bei einer solchen Geschwindigkeit rührt, daß sich die abgeschiedenen Kristalle nicht am Boden des Reaktionsgefäßes absetzen.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch kennzeichnet, daß man die Kristallisation laufend durch Beobachtung des Drehungswinkels der Lösung kontrolliert.