DE69108746T2

DE69108746T2 - Herstellung und Trennung von Ibuprofen-lysinat.

Info

Publication number: DE69108746T2
Application number: DE69108746T
Authority: DE
Inventors: Scott D Reynolds; Hsien-Hsin Tung; Stanley Waterson
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1990-01-10
Filing date: 1991-01-10
Publication date: 1995-11-23
Anticipated expiration: 2011-01-11
Also published as: JP2875894B2; EP0437369A2; CA2033871A1; JPH04253941A; EP0437369A3; DE69108746D1; EP0437369B1; US4994604A

Description

Pharmakologische Eigenschaften hängen oft von einer bestimmten Stereochemie ab, und somit ist die Auflösung eines racemischen Gemisches ein nützliches chemisches Verfahren.
Ibuprofen, ein recht bekanntes Analgetikum, stellt ein racemisches Gemisch von Carbonsäuren der Formel (I) dar:
Obwohl Tbuprofen als racemisches Gemisch auf dem Markt ist, ist das (S)-Enantiomer bekanntlich das aktive Mittel. Wenn (S)-Ibuprofen im Handel vertrieben werden soll, besteht Bedarf nach einer wirksamen Präferenz-Auflösung von racemischem Ibuprofen. Außerdem wäre es wünschenswert, wenn das Auflösungsverfahren direkt zu einem Aminosäuresalz von (S)-Ibuprofen führen würde, da solche Salze löslicher sind und somit gegenüber der Carbonsäure pharmazeutische Vorteile bieten können.
Es existieren zwei klassische Wege der Auflösung von racemischen Gemischen, wie (R) (S)-Ibuprofen.
Der erste erfordert das Auffinden eines chiralen Amins, das bei Umsetzung mit (R) (S)-Ibuprofen diastereomere Salze bildet, deren Löslichkeiten so unterschiedlich voneinander sind, daß die Diastereomere durch einfaches Umkristallisieren voneinander getrennt werden können.
Das obige Verfahren besitzt zwei Nacht-ein chirale Amine, wie (S)-alpha-Methylbenzylamin, sind teure Reagentien, und das Produkt der Trennung ist nicht (S)-Ibuprofen sondern sein Aminsalz. Somit muß das Trennverfahren um Prozeduren erweitert werden, um das (S)-Ibuprofen von seinem Aminsalz zu befreien, das chirale Amin zu gewinnen und falls notwendig das (S)-Ibuprofen in ein bevorzugtes Salz, wie ein Aminosäuresalz, umzuwandeln.
Der zweite klassische Weg zur Auflösung besteht in einer Präferenz-Kristallisation. Jedoch kann (R)(S)-Tbuprofen als solches nicht durch eine Präferenz-Kristallisation oder durch eine andere Kristallisationstechnik aufgelöst werden, da es als kristallines Material die Form einer racemischen Verbindung statt eines Gemisches von Kristallen von (R)-Ibuprofen und Kristallen von (S)-Ibuprofen annimmt. Somit erfordert die Anwendung der Präferenz-Kristallisation das Auffinden eines Derivats von Ibuprofen, das nicht in Form einer racemischen Verbindung kristallisiert. Nichtchirale Amine wie tert-Butylamin und Diethylamin sind zu diesem Zweck geeignet. Jedoch besitzt die Präferenz- Kristallisation über diese Aminsalze ebenfalls die für den vorstehend beschriebenen chiralen Aminweg aufgeführten Nachteile.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung ist ein Verfahren zur Bildung und Auflösung von (S)-Ibuprofen-(S)-lysin, welches umfaßt:
(a) Zusammenbringen von (R)(S)-Ibuprofen und (S)-Lysin in einem wäßrigen organischen Lösungsmittelgemisch;
(b) Abtrennen von jeglichem suspendierten Hilfsstoff aus dem Gemisch;
(c) Abkühlen des klaren Gemisches, bis das Gemisch bezüglich jedem der Salze (S)-Ibuprofen-(S)-lysin und (R)-Ibuprofen-(S)-Lysin übersättigt ist;
(e) Zusammenbringen des übersättigten Gemisches mit einer aufschlämmung von (S)-Ibuprofen-(S)-lysin in einem wäßrig organischen Lösungsmittel;
(e) Abtrennen des gebildeten kristallinen (S)-Ibuprofen-(S)- lysins.
Racemisches Ibuprofen wird mit einem organischen Lösungsmittel gemischt, das mit Wasser mischbar ist. Erläuternd für solche Lösungsmittel sind Ethanol, Methanol, Isopropanol und Aceton. (S)-Lysin wird mit Wasser vermischt, und die Ibuprofen- und Lysinlösung werden vereinigt.
Das Gemisch wird für eine Zeit gerührt, die ausreicht, daß sämtliche Salze, sofern vorhanden, über der Löslichkeitsgrenze kristallisieren. Die suspendierten Salze werden abgetrennt, um eine klare Mutterlauge zu erhalten, die im allgemeinen bezüglich der diastereomeren Salze (S)-Ibuprofen-(S)-lysin und (R)-Ibuprofen-(S)-lysin gesättigt ist. Das Filtrieren kann angewendet werden, um die Trennung zu erreichen. Die Flüssigkeit wird sodann auf eine Temperatur abgekühlt, bei der sie bezüglich eines jeden der diastereomeren Salze gesättigt ist. Es wird bevorzugt, daß die Flüssigkeit bis zu dem Punkt abgekühlt wird, bei dem eine maximale Übersättigung bezüglich eines jeden Salzes ohne Nukleierung einer der beiden kristallinen Spezies erhalten wird. Typischerweise muß die Temperatur der Mutterlauge um etwa 5 ºC abgesenkt werden, um eine maximale Übersättigung ohne Ausfällung eines Salzes zu erzielen. Jedoch hängt der Abkühlungsgrad von der bestimmten Lösungsmittelzusammensetzung ab. Die übersättigte Flüssigkeit wird sodann in ein Gefäß gegeben, das eine Aufschlämmung von (S)-Ibuprofen-(S)- lysin, das im folgenden als (S,S)-Salz bezeichnet wird, in demselben Lösungsmittelsystem, das vorstehend für das Gemisch von racemischen Ibuprofen und (S)-Lysin eingesetzt worden ist, enthält. In Gegenwart der (S,S)-Salzkristalle, die als Keim wirken, wird die Übersättigung des (S,S)-Salzes in der Substratflüssigkeit durch das Wachstum von weiteren Kristallen des (S,S)-Salzes bewirkt. Andererseits existiert wenig oder keine Änderung hinsichtlich der Übersättigung von (R)-Ibuprofen-(S)-lysin (im Folgenden als (R,S)-Salz bezeichnet), da die Wachstumsgeschwindigkeit der (R,S)-Kristalle im wesentlichen in Abwesenheit eines Ausgangs-(R,S)-Salzkeims 0 ist. Die (S,S)-Kristalle werden sodann abgetrennt und mit einem wäßrigen organischen Lösungsmittel gewaschen, so daß sich (S)-Ibuprofen-(S)-lysin mit einer Reinheit von ≥98 % ergibt. Die Auftrennung kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren erreicht werden.
Das oben beschriebene Verfahren kann auf diskontinuierlicher oder kontinuierlicher Basis eingesetzt werden. Bei dem kontinuierlichen Verfahren wird die erhaltene Mutterlauge nach der Trennung der (S,S)-Kristalle zurück zu Stufe (a) geführt, um wieder ein Gemisch der diastereomeren Salze herzustellen.
Das obige Verfahren ist eine Implementierung des Prinzips der Präferenz-Kristallisation, ein Verfahren, das die Tatsache ausnutzt, daß die Wachstumsgeschwindigkeit von Kristallen nicht nur eine Funktion der Lösungsübersättigung ist, die die Triebkraft für das Kristallwachstum darstellt, sondern auch der Menge der Keimkristalloberfläche, die für das Wachstum zugänglich ist. Durch Bereitstellen einer großen Menge einer (S,S)-Salz-Keimkristalloberfläche und im wesentlichen keiner (R,S)-Salz-Keimkristalloberfläche wird eine Umgebung geschaffen, in der das Wachstum der (R,S)-Salzkristalle mit beträchtlicher Geschwindigkeit und das Wachstum der (R,S)-Salzkristalle mit vernachlässigbarer Geschwindigkeit abläuft. Die praktische Anwendung der bevorzugten Kristallisation wurde erfindungsgemäß aufgrund der überraschenden Entdeckungen der Anmelder möglich, daß Ibuprofen-Lysin in Lösung einen hohen Grad an Übersättigung ohne Kristallwachstum tolerieren kann, und daß (S)-Ibuprofen-(S)-lysin und (R)-Ibuprofen-(S)-lysin ein Gemisch und keine Verbindung bilden.
Das Verfahren kann in der Salzbildungsstufe (a) und Übersättigungsstufe (c) erfolgreich über einen Bereich von Temperaturen durchgeführt werden. Die einzige Einschränkung besteht darin, daß die Temperatur in Stufe (c) nicht zu einer spontanen Nukleierung einer der kristallisierten Spezies führt. Typischerweise wird die Salzbildung in Stufe (a) bei etwa 30 ºC mit Ethanol/H&sub2;O (97/3, Vol./Vol.) als Lösungsmittelgemisch und die Übersättigung durch Abkühlen von etwa 5 ºC auf etwa 25 ºC erzielt.
Die Erfindung kann über einen Bereich von Verhältnissen von organischem Lösungsmittel zu Wasser durchgeführt werden. Höhere Wasserlöslichkeiten vergrößern die Löslichkeiten der beiden Salze. Mit Ethanol/Wassergemischen führen Wasserkonzentrationen von über 5 % (Vol./Vol.) zu einer Kristallisation des (S,S)-Salzes in Form seines Monohydrats. Die wasserfreie Form wird aus der niedrigeren Wasserkonzentration erhalten. Vorzugsweise beträgt der Volumenprozentsatz an Wasser weniger als 15 %. Beispielhafte Verhältnisse von Wasser/Ethanol betragen 97/3 bis 92/8 (Vol./Vol.).
Obwohl die obige Beschreibung nur (S)-Lysin als salzbildendes Mittel zur Auflösung angibt, könnte (R)-Lysin mit gleicher Wirkung eingesetzt werden. In diesem Fall würde (R)-Ibuprofen-(R)-lysin in der Keimbildungsstufe verwendet werden, und hochreines kristallines (R)-Ibuprofen-(R)-lysin würde erhalten werden.
Racemisches Ibuprofen und (S)-Lysin und (R)-Lysin sind durchwegs käuflich erhältlich.
Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren und ist als solches nicht als Einschränkung der in den hier beigefügten Ansprüchen dargelegten Erfindung gedacht:

BEISPIEL 1

Herstellung und Auflösung von (S)-Ibuprofen-(S)-lysin

167 g racemisches Ibuprofen und 118 g (S)-Lysin wurden in 180 cc Wasser gegeben, und 5,82 l Ethanol wurden hinzugegeben. Die resultierende Aufschlämmung wurde gerührt und 24 Stunden lang bei 30 ºC altern gelassen. Eine klare Flüssigkeit wurde über ein Filter abgezogen und die Flüssigkeit auf 25 ºC gekühlt. Die resultierende übersättigte Flüssigkeit wurde sodann zu einer Aufschlämmung von 50 g 9,4 % (S)-Ibuprofen-(S)-lysin gegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren abgetrennt und die Mutterlauge wieder in das aufgeschlämmte Gemisch von racemischem Ibuprofen und (S)-Lysin zurückgeführt. Das Verfahren wurde fortgesetzt, bis im wesentlichen sämtliches (S)-Ibuprofen in der ursprünglichen Charge verbraucht war. Dieses Verfahren führte zur Bildung von 144 g 98,1-98,8 % reinem (S)-Ibuprofen-(S)-lysin.

BEISPIEL 2

Herstellung und Auflösung von (S)-Ibuprofen-(S)-lysin

1. 2,0 kg racemisches Ibuprofen und 1,6 kg S-Lysin- Monohydrat wurden mit 18 bis 20 1 EtOH/Wasser, 97/3 Vol./Vol., als Lösungsmittelgemisch zusammengebracht. Die Lösung wurde in einen Beschickungstank eingespeist, der etwa 20 bis 30 Gallonen eines Bettes aus Keimkristallen von (R)-Ibuprofen-(S)-lysin und (S)-Ibuprofen-(S)-lysin mit einer Konzentration in der Aufschlämmung von etwa 150 g/l enthielt.
2. Eine Aufschlämmung von etwa 10 l wurde aus dem Tank in eine leere Auflösungsvorrichtung übergeführt.
3. Die Temperatur in der Auflösungsvorrichtung wurde auf etwa 31 ºC eingestellt.
4. Die Aufschlämmung in der Auflösungsvorrichtung wurde filtriert und das Filtrat mit einer Geschwindigkeit von 600 ml/min in eine Kristallisationsvorrichtung eingeleitet und das Retentat in die Auflösungsvorrichtung zurückgeführt.
5. Die Kristallisationsvorrichtung enthielt etwa 30 l eines Bettes aus Keimkristallen von (S)-Ibuprofen-(S)-lysin in einer Aufschlämmungskonzentration von etwa 150 g/l und bei einer Temperatur in der Kristallisationsvorrichtung von etwa 23 ºC.
6. Die Aufschlämmung in der Kristallisationsvorrichtung wurde filtriert und das Filtrat in die Auflösungsvorrichtung mit einer solchen Geschwindigkeit zurückgeführt, daß der Flüssigkeitsspiegel der Kristallisations- Vorrichtung konstant blieb, während das Retentat in die Kristallisationsvorrichtung zurückgeführt wurde.
7. Nach etwa 6 bis 7 Stunden kontinuierlichen Betriebs der Stufen 3 bis 6 war sämtliches (S)-lbuprofen-(S)-lysin in der Auflösungsvorrichtung verbraucht. Etwa 4 l Kristallisationsaufschlämmung wurden gewonnen und filtriert. Der Kuchen enthielt etwa 600 g (S)-Ibuprofen-(S)-lysin mit einer optischen Reinheit von etwa 99 %.
8. 4 l des Auflösungsfiltrats wurden in die Kristallisationsvorrichtung geleitet, so daß der Flüssigkeitsspiegel in der Kristallisationsvorrichtung erhalten blieb.
9. Etwa 6 l Auflösungsaufschlämmung, die hauptsächlich (R)-Ibuprofen-(S)-lysin enthielten, wurden in einen Behälter übergeführt.
12. Die Stufen 2 bis 9 wurden wiederholt.

Claims

1. Verfahren zur Bildung und Auflösung von (S)-Ibuprofen- (S)-lysin, welches umfaßt:

(a) Zusammenbringen von (R)(S)-Ibuprofen und (S)-Lysin in einem wäßrigen organischen Lösungsmittelgemisch;

(b) Abtrennen von jeglichem suspendierten Feststoff aus dem Gemisch,

(c) Abkühlen des klaren Gemisches, bis das Gemisch bezüglich eines jeden der (S,S)- und (R,S)-Salze übersättigt ist,

(d) Zusammenbringen des übersättigen Gemisches mit einer Aufschlämmung von (S)-Ibuprofen-(S)-lysin in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel,

(e) Abtrennen von gebildetem kristallinem (S)-Ibuprofen- (S)-lysin.

2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das wäßrig-organische Lösungsmittel ausgewählt wird aus Wasser/Ethanol, Wasser/Methanol, Wasser/Isopropanol, Wasser/Aceton.

3. Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das wäßrige/organische Lösungsmittel Wasser/Ethanol ist.

4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem der Volumenprozentsatz an Wasser weniger als 15 % beträgt.

5. Verfahren nach Anspruch 4, bei dem der Volumenprozentsatz an Wasser 8 % oder weniger beträgt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem der Volumenprozentsatz an Wasser 3 % oder weniger beträgt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem die Stufe (c), das Abkühlen, bei etwa 5 ºC erfolgt.

8. Verfahren zur Auflösung von (S)-Ibuprofen-(S)-lysin, welches umfaßt

(i) Zusammenbringen eines an (S)-Ibuprofen-(S)-lysin und (R)-Ibuprofen-(S)-lysin übersättigten Gemisches in einem wäßrig-organischen Lösungsmittel mit einer Aufschlämmung von (S)-Tbuprofen-(S)-lysin in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel,

(ii) Abtrennen von gebildetem kristallinen (S)-Ibuprofen- (S)-lysin.