DE69610089T2

DE69610089T2 - Verfahren zur trennung der chiralen säuren mittels 1-aminoindan-olen

Info

Publication number: DE69610089T2
Application number: DE69610089T
Authority: DE
Inventors: Jorge Lopez; X. Mc Conville; Paul Van Eikeren
Original assignee: Sepracor Inc
Current assignee: Sunovion Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1995-05-18
Filing date: 1996-05-15
Publication date: 2001-05-03
Anticipated expiration: 2016-05-16
Also published as: EP0828702B1; AU700193B2; ES2152024T3; CA2221375A1; DK0828702T3; AU5793296A; ATE195930T1; EP0828702A1; JPH11511742A; PT828702E; US5677469A; WO1996036584A1; DE69610089D1; GR3034975T3

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von einzelnen Enantiomeren von 1-Amino-2,3-dihydro-1H-inden-2-ol, hierin nachstehend als 1-Aminoindan-2-ol bezeichnet
zur Auflösung bzw. Trennung von chiralen Säuren.

Ausgangspunkt der Erfindung

Mehrere chirale Amine sind für die Trennung chiraler Säuren in Herstellungs-Maßstab bekannt. Bemerkenswerte Beispiele schließen Brucin, Strychnin, Chinin, Chinidin, Cinchonidin, Cinchonin, Yohimbin, Morphin, Dehydroabietylamin, Ephedrin, Deoxyephedrin, Amphetamin, Threo-2-amino-1-(p-nitrophenyl)- 1,3-propandiol, α-Methylbenzylamin, α-(1-Naphthyl)ethylamin und α-(2-Naphthyl)ethylamin ein. Einige dieser chiralen Amine sind teuer und sind oftmals schwierig wiederzugewinnen. Weiterhin ist üblicherweise nur ein Enantiomer in einfacher Weise verfügbar, weil viele dieser Stoffe Naturprodukte sind.
Die Verwendung einiger der vorher angeführten Amine zur Trennung von chiralen 2-Arylpropionsäuren wurde beschrieben. Beispielsweise offenbart das US-Patent Nr. 5,015,764 die Verwendung von (5)-α-Methylbenzylamin zur Trennung von racemischem Ibuprofen. US-Patent Nr. 5,162,576 offenbart die Verwendung von (-)-Cinchonidin zur Bewirkung der Trennung von Ketoprofen. Diese Verfahren weisen jedoch eine Anzahl von Einschränkungen auf, die das folgende einschließen: Sie sind nicht allgemein gültig; sie erfordern beträchtliche Volumina an Lösungsmittel; einige erfordern relativ hohe Temperaturen; sie erzeugen ein Produkt von weniger als optimaler chemischer und enantiomerer Reinheit und erfordern demgemäß weitere Aufreinigungs-Schritte; sie sind raum- und zeitaufwendig; und sie sind im kommerziellen Maßstab schwierig auszuführen.

Zusammenfassung der Erfindung

Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein allgemein anwendbares, effizientes und kosteneffektives Verfahren zur Trennung organischer Säuren bereitzustellen, die ein oder mehrere Chiralitätszentren enthalten. Es ist ein zweites Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Zeit- und kosteneffizienteres Mittel zur Erzeugung von entzündungshemmenden α-Arylpropansäure- Medikamenten ("Profenen"), insbesondere (5)- und (R)-Ketoprofen bereitzustellen. Die erfindungsgemäßen Aminoalkohole sind im wesentlichen reine Enantiomere von 1-Aminoindan-2-ol.
Weil 1-Aminoindan-2-ol zwei Chiralitätszentren aufweist, existieren zwei geometrische Isomere, von denen jedes als ein Paar Enantiomere existiert. Demgemäß existieren mit Bezug auf die vorliegende Erfindung vier 1-Aminoindan-2-ole:
Die erfindungsgemäßen Aminoindanole sind einfach und preiswert herzustellen, werden leicht gelöst oder durch asymmetrische Synthese gewonnen, sind unter Trennungsbedingungen beständig gegenüber Racemisierung und sind leicht wiederzugewinnen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen weiterhin den Vorteil auf, mit gleicher Leichtigkeit in der (+)- und (-)-Form erzeugt zu werden. Dies steht im Gegensatz zu chiralen Trennmitteln, die aus natürlichen Quellen gewonnen werden, die im allgemeinen nur in einer Form verfügbar sind.
Die Erfindung betrifft die Verwendung eines einzigen Enantiomers von Aminoindanol, das im wesentlichen frei von anderen Enantiomeren von Aminoindanol ist, zur Trennung einer chiralen Säure. Die chirale Säure kann in der Form eines Racemats oder einer Mischung vorliegen, in der ein Enantiomer im Überschuß vorliegt. Die Trennung kann durch fraktionierte Kristallisation erreicht werden.
Ein Verfahren zur Trennung eines Gemisches von Enantiomeren einer chiralen Säure umfaßt die folgenden Schritte:
(a) Herstellen eines Gemisches der chiralen Säure oder eines Salzes hiervon mit einem Enantiomer des 1-Aminoindan-2-ols;
(b) Auftrennen dieses Gemischs in eine erste, mit einem Enantiomer dieser Säure als diastereomeres Salz angereicherte Fraktion, und in eine zweite, mit einem zweiten Enantiomer angereicherte Fraktion; und
(c) Wiedergewinnen der chiralen Säure aus mindestens einer der Fraktionen.
Die chirale Carbonsäure ist aus der Gattung der Formel
R¹R²R³CCOOH
ausgewählt, wobei.
R¹ Wasserstoff oder OH,
R² Methyl oder Cyclohexyl, und
R³ Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ist,
oder R² und R³ zusammen einen Tetrahydrofuran- oder einen Tetrahydropyran-Ring bilden.
Die Erfindung betrifft noch genauer ein Verfahren zur Trennung einer chiralen Carbonsäure, das die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Lösen eines Gemisches der Enantiomere der chiralen Carbonsäure der vorgenannten Art in einem geeigneten Lösungsmittel;
(b) Zusetzen eines im wesentlichen reinen Enantiomers des 1-Aminoindan-2-ols zur Erzeugung eines diastereomeren Salzes von zumindest einem Enantiomer der Säure;
(c) Veranlassen, daß das diastereomere Salz kristallisiert, um eine feste Phase zu bilden, wodurch ein das 1-Aminoindan-2-ol und ein erstes Enantiomer der chiralen Säure enthaltendes Salz in der festen Phase überwiegt und ein zweites anderes Enantiomer der chiralen Säure, das als Salz oder teilweise als die freie Säure abhängig vom zugesetzten Aminoindanol-Gehalt vorliegen kann, in der Lösungsphase überwiegt;
(d) Trennen der festen Phase von der Lösungsphase; und
(e) Wiedergewinnen der chiralen Säure aus zumindest einer der Phasen.
Das 1-Amino-2-indanol kann (1S,2R)-1-Aminoindan-2-ol (1a), (1R,2S)-1-Aminoindan-2-ol (1b), (1R,2R)-1-Aminoindan-2-ol (1c) oder (15,25)-1-Aminoindan-2-ol (1d) sein.
Bei verschiedenen bevorzugten Ausführungsformen der chiralen Säure ist R¹ Wasserstoff und R² Methyl. Unter derartigen Verbindungen sind Ketoprofen, Ibuprofen, Flurbiprofen und Naproxen erwähnenswert. Ketoprofen wird besonders bevorzugt. Weitere bevorzugte Säuren schließen diejenigen ein, bei denen R¹ Hydroxyl und R² Cyclohexyl ist. Tetrahydrofuran-2-carbonsäure wird ebenfalls bevorzugt. Das Enantiomer von 1-Aminoindan- 2-ol kann in einer Menge von 0,1 bis 1,1 Äquivalente auf der Grundlage der Carbonsäure verwendet werden. Zur Kristallisation werden 0,4 bis 0,6 Äquivalente bevorzugt.
Das vorhergehende Verfahren kann weiterhin die Schritte einschließen, ein nicht-racemisches Gemisch der Enantiomere der Carbonsäure wiederzugewinnen, das Gemisch zu racemisieren und das racemisierte Gemisch zu recyclen. Das nicht-racemische Gemisch wird üblicherweise aufgrund des ersten Enantiomers, das als dessen diastereomeres Salz abgetrennt wurde, im zweiten Enantiomer angereichert.
Bei einem Zusammensetzungs-Grundgedanken betrifft die Verbindung Salze eines optisch aktiven 1-Aminoindan-2-ols und eine chirale Carbonsäure der vorstehenden Formel. Bevorzugte Salze schließen diejenigen ein, bei denen R¹ Wasserstoff und R² Methyl ist, insbesondere Salze von Ketoprofen, Ibuprofen, Flurbiprofen und Naproxen. Salze der Profene, wie Ketoprofen, können Solvate mit Acetonitril sein. Weitere bevorzugte Salze schließen diejenigen ein, bei denen R¹ Hydroxyl und R² Cyclohexyl ist, und schließen diejenigen ein, bei denen die chirale Säure Tetrahydrofuran-2-carbonsäure ist.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die im wesentlichen in enantiomerer Hinsicht reinen Aminoindanole, die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigt werden, werden im Fall des cis-Aminoindanols durch in der Technik bekannte Verfahren synthetisiert. [Siehe beispielsweise Thomson et al., J. Med. Chem. 35, 1685-1701 (1992) und Didier et al., Tetrahedron 47, 4941-4958 (1991).] Im wesentlichen rein bedeutet, daß der ee-Wert (ee = enantiomeric excess = Enatiomerenüberschuß) größer als 90% ist. Zusätzlich zu den bekannten Verfahren können reine Enantiomere sowohl von cis- als auch trans- 1-Aminoindan-2-ol durch das in der US-Patentanmeldung Aktenzeichen 08/278,459, eingereicht am 21. Juli 1994, offenbarte Verfahren hergestellt werden, deren Offenbarung durch diese Bezugnahme hier mit aufgenommen ist. Der einschlägigste Teil dieser Offenbarung wird hier wiedergegeben:
Ein 5-Liter-Dreihalskolben vom Morton-Typ, der mit einem Hochrührer, einem zusätzlichen Trichter und einem Thermometer ausgestattet ist, wurde mit 2,5 l NaOCl (10% aq, 2,0 eq., 4,0 mol) beschickt. Die Lösung wurde auf ca. 5-10ºC abgekühlt. Eine Lösung von (R,R)-Mn-Salen-Katalysator X
(9,1 g, 0,015 eq, 0,03 mol) in 150 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von Inden (260 ml, 1,0 eq, 2,0 mol) in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei 5-10ºC. Das Gemisch wurde bei 30 5-10ºC vier Stunden lang kräftig gerührt. Heptan (1,4 l) und Celite (40 g) wurden zugesetzt und das Gemisch 40 min lang ohne Kühlung gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und der Kolben und der feste Filterrückstand wurden mit 200 ml Heptan gewaschen.
Die vereinigten Filtrate, die teilweise getrenntes Indenoxid enthielten, wurden auf ca. 400 ml konzentriert und das Konzentrat mit 1,4 l wäßrigem Ammoniak (28% eq.) in 600 ml MeOH in Gegenwart von 20 g Celite bei 25-30ºC 15 Stunden lang behandelt. Das MeOH und der Überschuß an Ammoniak wurden durch Destillation über einen Zeitraum von 4-5 Stunden entfernt, bis die Behältertemperatur 90ºC erreichte. Wasser (550 ml) wurde zugesetzt und das heiße Gemisch filtriert. Der Kolben und der feste Filterrückstand wurden mit ca. 400 ml heißem Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden 40 min lang unter Vakuum angeordnet, um verbleibendes Ammoniak zu entfernen, und auf einen 5-Liter- Kolben vom Morton-Typ übertragen.
Die vorstehende Lösung, die teilweise aufgelöstes trans-(15,25)- 1-Aminoindan-2-ol enthielt, wurde auf ca. 15-25ºC abgekühlt und NaOH (50% eq., 192 g) und Aceton (800 ml) wurden zugesetzt. Benzoylchlorid (1, 2 eq, 2,4 mol, 280 ml) wurden bei 15-25ºC eine Stunde lang zugesetzt und die sich ergebende Aufschlämmung bei 20-25ºC zwei Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und die feste Phase mit 400 ml Aceton-Wasser (1 : 1, V/V) gewaschen und als ROH&supmin;'trans-Benzamid von Enantiomer-angereichertem trans-(15,25)-1-Aminoindan-2-ol wiedergewonnen.
Das Roh-Benzamid (ca. 464 g) wurde in 1125 ml DMF bei 90ºC gelöst und MeOH (750 ml) wurde bei 80-86ºC eine Stunde lang der DMF-Lösung zugesetzt. Die Lösung wurde langsam auf 0-5ºC über 1,5 Stunden hinweg abgekühlt und 2 Stunden lang bei 0-5ºC gehalten. Der feste Anteil wurde durch Filtration wiedergewonnen, mit 500 ml kalter MeOH (0-5ºC) gewaschen und unter Vakuum bei 40ºC getrocknet, um Enantiomer-reines trans-Benzamid von trans- (15,25)-1-Aminoindan-2-ol als blaßgelbe Kristalle (240 g, 47% Ertrag Inden, ee-Wert 99%, Schmelzpunkt 232ºC) zu liefern.
Ein Gemisch des trans-Benzamids (25 mmol, 6,33 g) von oben und 58,3 ml 6 N wäßriger HCl wurden 14 Stunden lang unter Rückfluß- Kühlung erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen und mit 50% wäßriger NaOH (24 ml) bis ungefähr pH 13 neutralisiert. Das Gemisch wurde mit insgesamt 65 ml CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert, mit 0,5 g Aktivkohle entfärbt, filtriert und auf ca. 20 ml konzentriert. Heptan (10 ml) wurde der heißen bzw. der warmen CH&sub2;Cl&sub2;-Lösung zugesetzt und die Lösung wurde auf 0-5ºC für 3 Stunden abgekühlt. Die weißen Kristalle wurden durch Filtration wiedergewonnen und als cis- (1S,2R)-1-Aminoindan-2-ol (2,45 g, 66% Ertrag, ee-Wert 99,5%) getrocknet.
Alternativ wurde ein Gemisch des trans-Benzamids von oben (90 g, 355 mmol) und 227 g 80% g/d H&sub2;SO&sub4; bei 80-85ºC eine Stunde lang erhitzt. Das Gemisch wurde mit 377 ml Wasser behandelt und 3,5 Stunden lang auf 100-115ºC erhitzt. Das Gemisch wurde auf 30-35ºC abgekühlt und mit 355 ml CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde dann mit 370 g 50% NaOH bei < 50ºC neutralisiert und 175 ml Wasser wurden zum Auflösen der anorganischen Salze (Na&sub2;SO&sub4;) zugesetzt. Das wäßrige Gemisch wurde mit 535 ml CH&sub2;Cl&sub2; bei 30-35ºC extrahiert, und die CH&sub2;Cl&sub2; Extrakte mit 4,5 g Aktivkohle entfärbt und mit 7,5 g MgSO&sub4; (wasserfrei) getrocknet. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und der Filterrückstand mit 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden auf ca. 450 ml konzentriert und 215 ml Heptan wurden bei 40ºC über 30 min hinweg zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0-5ºC abgekühlt und die sich ergebende feste Phase durch Filtration wiedergewonnen, wodurch cis-(1S,2R)- 1-Aminoindan-2-ol (45,2 g, 84%, ee-Wert > 99,5) gewonnen wurde.
Das entsprechende cis (1R,2S)-1-Aminoindan-2-ol kann durch dasselbe Verfahren, beginnend mit (S,S)-Salen gewonnen werden.
Der Verfahrens-Strom von der Aminolyse wurde analog dem vorstehend beschriebenen Verfahren, das (S,S)-Salen verwendet, mit 102 ml HCl (36% G/G) bis zu einem pH < 1,0 behandelt und mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 50% Natriumhydroxid auf pH = 13 basisch gemacht und mit 600 ml Methylenchlorid bei 30 bis 35ºC extrahiert. Die Methylenchlorid- Extrakte wurden mit 6,0 g Darco G-60® entfärbt und mit 7,5 g Magnesiumsulfat (wasserfrei) bei 30 bis 35ºC getrocknet. Das Gemisch wurde vakuum-filtriert und mit 150 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wurde bis zum Zurückströmen erhitzt und 750 ml Heptan wurden tropfenweise bei 40 bis 45ºC zugesetzt.
Die Aufschlämmung wurde auf 0 bis 5ºC abgekühlt und drei Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Das ausgefallene weiße Erzeugnis wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und mit 50 ml Heptan gefolgt von im-Vakuum-Trocknen bei 40ºC fünf Stunden lang gewaschen, um 97,9 g (65,6% Theorie, ee-Wert 94,7%) (R,R)- trans-1-Aminoindan-2-ol zu erhalten. Reines ( )-trans kann in analoger Weise erhalten werden.

Verwendung von Aminoindanolen zur Bewirkung einer Trennung

Die Aminoindanole der vorliegenden Erfindung können zur Trennung der Enantiomere von chiralen Säuren verwendet werden, einschließlich verschiedener Arzneistoff-Erzeugnisse oder Intermediate, die zur Arzneistoff-Erzeugnissen führen, und sie sind in ihrer Anwendbarkeit relativ allgemein.
Es ist beispielsweise unter Verwendung von (1S,2R)-Aminoindan-2- ol möglich, die Enantiomere eines Bereichs kommerziell wichtiger chiraler Säuren, einschließlich Ketoprofen, Flurbiprofen, Tetrahydrofurancarbonsäure, Cyclohexylphenylglykolsäure und Ibuprofen zu trennen.
Bei einer ersten Reihe von Experimenten wurde dargestellt, daß diastereomere Salze von R- und S-Ketoprofen mit Aminoindanol eine unerwartet große Löslichkeitsdifferenz unter einer Reihe von Lösungs-Bedingungen zeigten. (5) -Ketoprofen-(15, 2R)-aminoindanol und (R)-Ketoprofen-(15, 2R)-aminoindanol-diastereomere (> 99% Diastereomeren-Überschuß) wurden in den Löslichkeits- Studien verwendet.

TABELLE 1

Löslichkeiten von (R)- und (S)-Ketoprofen Diastereomersalzen mit (1S,2R)-1-Aminoindan-2-ol in einer keine von Lösungsmitteln. Die Selektivität entspricht dem Verhältnis der Löslichkeiten des löslicheren zu dem weniger löslicheren Diastereomer. Diastereomeren-Löslichkeit (% G/G)
¹ Die Ergebnisse stammen von (1R,2S)-1-Aminoindan-2-ol
Die Ergebnisse zeigen, daß die Verwendung von (1S,2R)-Aminoindanol eine unerwartet selektive Kristallisation von (R-)- Ketoprofen in der Gegenwart von (S)-Ketoprofen ermöglicht. Alternativ ermöglicht die Verwendung von (1R,2S)-Aminoindanol die selektive Kristallisation von (S)-Ketoprofen in der Gegenwart von (R)-Ketoprofen.
In der zweiten Reihe von Experimenten wurde gezeigt, daß die diastereomeren Salze von R- und S-Ketoprofen mit Aminoindanol in unerwarteter Weise größere Löslichkeitsunterschiede als die diastereomeren Salze von R- und S-Ketoprofen mit anderen chiralen Aminen zeigten.

TABELLE 2

Löslichkeiten von (R)- und (S)-Ketoprofen Diastereomersalzen mit unterschiedlichen chiralen Aminen in Ethylacetat. Die Selektivität entspricht dem Verhältnis des löslicheren zu dem weniger löslicheren Diastereomer. Ketoprofen-Diastereomer-Löslichkeit (% G/G)
In einer dritten Reihe von Experimenten wurde gezeigt, daß die diastereomeren Salze von R- und S-Säuren mit Aminoindanol eine unerwartet große Löslichkeitsdifferenz für eine Reihe von chiralen Säuren zeigten.

TABELLE 3

Löslichkeiten von Diastereomersalzen, die aus chiralen Säuren mit (1S,2R)-1-Aminoindan-2-ol zusammengesetzt waren. Die Selektivität entspricht dem Verhältnis des löslicheren zu dem weniger löslicheren Diastereomer. Diastereomeren Löslichkeit (% G/G)

BEISPIELE

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele veranschaulicht.

(S)-Naproxen

Eine Probe von 2,9 g (12,6 mmol) (R,S)-Naproxen wurde mit 55,5 g Acetonitril/Wasser-Gemisch (3,8% Wasser) vereinigt, auf 40ºC erhitzt und gerührt bis das Gemisch gelöst war. Die Lösung wurde mit 0,78 g (5,2 mmol) (1R,2S)-cis-1-Aminoindan-2-ol behandelt und 10 Minuten lang gemischt. Feststoffe begannen sich innerhalb von Sekunden nach Zugabe des (1R,2S)-cis-1-Aminoindan-2-ol zu präzipitieren. Die Lösung wurde 15 Minuten lang gerührt. Die Feststoffe, die sich gebildet hatten, wurden durch Filtration gesammelt und mit Acetonitril gewaschen. Die Säure wurde durch Vereinigen der feuchten Feststoffe mit 50 ml entionisiertem Wasser, 2 ml 5 N H&sub2;SO&sub4; und 50 ml tert-Butylmethylether freigesetzt. Nach dem Mischen wurde die wäßrige Phase getrennt und die organische Phase zweimal mit 50 ml entionisiertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter Vakuum abgedampft. Das Gewicht des festen Rückstands betrug 1,3 g und die spezifische optische Drehung war [αD]20ºC = -31 (c = 1, MeOH)

(S)-Ketoprofen

Eine Probe von 88,2 g (347 mmol) (R,S)-Ketoprofen wurde mit 560 g Methylisobutylketon vereinigt, auf 40ºC erhitzt und gerührt bis das Gemisch aufgelöst war. Die Lösung wurde mit 38,8 g (260 mmol) (1R,2S)-cis-1-Aminoindan-2-ol behandelt, 30 Minuten lang gemischt, mit 1,4 g (S)-Ketoprofen (1R,2S)-cis-1-Aminoindan-2-ol diastereomerem Salz geimpft und 1 Stunde lang bei 40ºC gehalten. Das Gemisch wurde auf 15ºC über den Verlauf von vier Stunden hinweg abgekühlt und 47 Stunden lang bei 15ºC gehalten. Die Feststoffe, die sich bildeten, wurden durch Filtration gesammelt, zweimal mit 80 g MIBK gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 37,2 g (S)-Ketoprofen (1R,2S)-cis-1- Aminoindan-2-ol-Diastereomer zu gewinnen. Ein Teil des Salzes (ungefähr 50 mg) wurde mit 10 Tropfen 5 N H&sub2;SO&sub4; behandelt, um die Säure freizusetzen. Der Enantiomeren-Überschuß der freigesetzten Säure wurde durch chirale HPLC gemessen und stellte sich als 95,8% (S)-Ketoprofen heraus.

(S)-Ketoprofen

Eine Probe von 100,7 g (396 mmol) von (R,S)-Ketoprofen wurde mit 565 g Acetonitril/Wasser-Gemisch (3,8% Wasser) vereinigt, auf 40ºC erhitzt und gerührt bis das Gemisch gelöst war. Die Lösung wurde mit 32,5 g (218 mmol) (1R,2S)-cis-1-Aminoindan-2-ol behandelt, 10 Minuten lang gemischt und mit 1 ml einer Aufschlämmung, die 7,5 mg (S)-Ketoprofen (1R,2S)-cis-1-Aminoindan- 2-ol Diastereomeren-Salz pro ml Acetonitril enthielt, geimpft. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei 40ºC gehalten und dann über den Verlauf von vier Stunden hinweg auf 5ºC abgekühlt und für weitere 30 Minuten bei 5ºC gehalten. Die Feststoffe, die sich gebildet hatten, wurden durch Filtration gesammelt, zweimal mit 80 g Acetonitril gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 66,4 g (S)-Ketoprofen (1R,2S)-cis-1-Aminoindan-2-ol-Diastereomer zu gewinnen. Ein Teil des Salzes (ungefähr 50 mg) wurde mit 10 Tropfen 5 N H&sub2;SO&sub4; behandelt, um die Säure freizusetzen. Der Enantiomeren-Überschuß der freigesetzten Säure wurde durch chirale HPLC gemessen und stellte sich als 97,2% (S)-Ketoprofen heraus.

(R)-Ketoprofen

Eine Probe von 126 g (500 mmol) (R,S)-Ketoprofen wurde mit 800 g Methylisobutylketon vereinigt, auf 40ºC erhitzt und gerührt bis das Gemisch gelöst war. Die Lösung wurde mit 74 g (500 mmol) cis-(1S,2R)-1-Aminoindan-2-ol behandelt, 30 Minuten lang gemischt und mit 20 g (R)-Ketoprofen cis-(1S,2R)-1-Aminoindan-2-ol Diastereomerensalz geimpft und 30 Minuten lang bei 40ºC gehalten. Das Gemisch wurde über den Verlauf von vier Stunden hinweg auf 25ºC abgekühlt, und weiterhin über den Verlauf von 1 Stunde auf 15ºC abgekühlt und dann 18 Stunden lang bei 15ºC gehalten. Die Feststoffe, die sich gebildet hatten, wurden durch Filtration gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um 86 g (R)-Ketoprofen cis-(1S,2R)-1-Aminoindan-2-ol-Diastereomer mit einem (R)-Ketoprofen Diastereomeren-Überschuß von 97% zu gewinnen. Die Säure wurde aus dem diastereomeren Salz durch vereinigen des Feststoffes mit gleichen Mengen (315 g) Ethylacetat und wäßriger (12%-iger G/G) Schwefelsäure freigesetzt. Nach Mischen wurde die wäßrige Phase getrennt (zur Rückgewinnung von Aminoindanol aufbewahrt) und die organische Phase zweimal mit gleichen Volumina Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter Vakuum abgedampft. Das Gewicht des festen Rückstands war 54 g (66% Ertrag auf Grundlage des verfügbaren Enantiomers und korrigiert hinsichtlich zugesetzter Impf-Diastereomerensalzkristalle), entsprechend (R)-Ketoprofen in 97%-igem Enantiomer-Überschuß.
Die beiden Diastereomere, (S)-Ketoprofen (1R,2S)-cis-1-aminoindan-2-ol und (R)-Ketoprofen (1R,2S)-cis-1-aminoindan-2-ol, wurden unter identischen Bedingungen hergestellt (unter Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel). Der Verlust bei der Trocknungsanalyse zeigte einen 2,5%-igen Gewichtsverlust für das (S)-Ketoprofen (1R,2S)-cis-1-aminoindan-2-ol-diastereomer und keinen Gewichtsverlust für das (R)-Ketoprofen (1R,2S)-cis- 1-aminoindan-2-ol-Diastereomer. Die Infrarotanalyse der beiden Diastereomeren-Salze zeigte ein getrenntes Absorptionsband, das für Acetonitril typisch war, nur bei dem (5) -Ketoprofen (1R,2S)- cis-1-aminoindan-2-ol-Diastereomer. Eine NMR-Analyse der beiden diastereomeren Salze zeigte einen Absorptionspeak bei 2 ppm (typisch für Acetonitril) für das (S)-Ketoprofen (1R,2S)-cis- 1-aminoindan-2-ol-Diastereomer. Derselbe Peak wurde für das (R)-Ketoprofen (1R,2S)-cis-1-aminoindan-2-ol-Diastereomer nicht beobachtet. Die beiden Diastereomere wurden einer Kalorimetrie mit Differentialabtastung unterworfen. Das (S)-Ketoprofen (1R,2S)-cis-1-aminoindan-2-ol-Diastereomer zeigte zwei einzigartige endotherme Peaks, wobei der erste bei 93-100ºC auftrat und der zweite bei 108-115ºC auftrat. Das (R)-Ketoprofen (1R,2S) -cis-1-aminoindan-2-ol-Diastereomer zeigte einen einzigen endothermen Peak bei 127-132ºC. Die beiden gleichen Diastereomere zeigten, wenn sie unter Verwendung von Toluol als Lösungsmittel hergestellt wurden, ungefähr identische endothermische Peaks bei 127-135ºC. All diese Ergebnisse legen in hohem Maß nahe, daß, wenn Acetonitril als Lösungsmittel verwendet wird, das (S)-Ketoprofen (1R,2S)-cis-1-aminoindan-2-ol-Diastereomer als ein Acetonitril-Solvat präzipitiert, das ungefähr 1/3-2/3 mol Acetonitril pro mol diastereomerem Salz enthält.
Der Zusatz einer kleinen Menge Wasser zum Acetonitril stellte sich als signifikanter Einfluß auf die Kristallisation-Geschwindigkeit heraus. Wenn die Präzipitation bei Raumtemperatur (20-22ºC) und in der Abwesenheit von Wasser durchgeführt wurde, beginnt die Präzipitation des Diastereomers vor dem gesamten (1R,2S)-cis-1-aminoindan-2-ol, das gelöst ist. Wenn die Wassermenge in Acetonitril auf 3,8% erhöht wurde, stellte sich heraus, daß das gesamte (1R,2S)-cis-1-aminoindan-2-ol aufgelöst werden konnte, was eine klare Lösung zur Folge hatte. Weitere Experimente, die bei 40ºC mit unterschiedlichen Konzentrationen an Wasser durchgeführt wurden, zeigten einen deutlichen Trend; wenn die Wassermenge erhöht wurde, dauerte der Start der Kristallisation länger und die Kristallisations-Geschwindigkeit ist langsamer.

Razemisierung von (R)-Ketoprofen

Zu 468 g Toluol/(R)-Ketoprofen (ee-Wert 63%) Lösung, die 94 g Ketoprofen enthielt, wurden 671 g entionisiertes Wasser, gefolgt von 153 g 50% NaOH zugesetzt. Die Phasen wurden gemischt und dann getrennt. Die wäßrige Phase wurde auf 115ºC (unter Druck) erhitzt und 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt und 842 g Toluol wurden zugesetzt, gefolgt von 103 g konzentrierter Schwefelsäure. Die Phasen wurden gemischt und die wäßrige Phase dekantiert. Nach Entfärbung mit Aktivkohle wurde die organische Phase auf 25% Ketoprofen-Konzentration konzentriert. Das Konzentrat wurde auf 0ºC abgekühlt und 5 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten. Die Feststoffe wurden filtriert, mit Toluol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Das Gewicht des racemisierten Ketoprofens war 62 g und der enantiomere Überschuß betrug 1,4% (R)-Ketoprofen.

Trennung von Ketoprofen mit cis-(1R,2S)-1-Aminoindan-2-ol und Triethylamin und Razemisierung von unerwünschtem (R)-Ketoprofen

Eine Probe von 100,7 g (396 mmol) (R,S)-Ketoprofen wurde mit 565 g Acetonitril/Wasser-Gemisch (3,8% Wasser) vereinigt, auf 40ºC erhitzt und gerührt bis das Gemisch gelöst war. Während dem Mischen wurden 18 g (178 mmol) Triethylamin zugesetzt.
Die Lösung wurde dann mit 32,4 g (217 mmol) (1R,2S)-cis-1-Aminoindan-2-ol behandelt, 10 Minuten lang gemischt und mit 1 ml einer Aufschlämmung, die 7,5 mg (S)-Ketoprofen (1R,2S)-cis-1- Aminoindan-2-ol-Diastereomerensalz pro ml Acetonitril enthielt, geimpft. Die Lösung wurde 30 Minuten lang bei 40ºC gehalten und dann über den Verlauf von vier Stunden hinweg auf 5ºC abgekühlt und für zusätzliche 30 Minuten bei 5ºC gehalten. Die Feststoffe, die sich gebildet hatten, wurden durch Filtration gesammelt, zweimal mit 80 g Acetonitril gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um 63,9 g (S)-Ketoprofen (1R,2S)-cis-1-Aminoindan-2-ol- Diastereomer zu gewinnen. Ein Teil des Salzes (ungefähr 50 mg) wurde mit 10 Tropfen von 5 N H&sub2;SO&sub4; behandelt, um die Säure freizusetzen. Der Enantiomeren-Überschuß der freigesetzten Säure wurde durch chirale HPLC gemessen und stellte sich als 96,2% (S)-Ketoprofen heraus.
Der Enantiomeren-Überschuß des Ketoprofens im gesammelten Filtrat wurde durch chirale HPLC gemessen und stellte sich als 62,6% (S)-Ketoprofen heraus. Das Filtrat wurde unter Vakuum bis zu einem Gewicht von 86,3 g abgedampft. Anschließend wurden 100 g Acetonitril und 87,7 g (867 mmol) Triethylamin dem Konzentrat zugesetzt. Das (R)-Ketoprofen wurde durch Erhitzen der Lösung auf 120ºC (unter Druck) für zwei Stunden racemisiert. Der Enantiomeren-Überschuß des Ketoprofens in der racemisierten Lösung wurde durch chirale HPLC gemessen und stellte sich als 10,3% (R)-Ketoprofen heraus.

(5)-Flurbiprofen

Eine Probe von 6,2 g (25 mmol) R,S-Flurbiprofen wurde mit 40 g Methanol vereinigt und gerührt, bis es gelöst war. Die Lösung wurde mit 3,14 g (21 mmol) cis-(1R,2S)-1-Aminoindan-2-ol behandelt, mit einer kleinen Menge (1R,2S)-1-Aminoindan-2-ol (S)- Flurbiprofen-Diastereomer geimpft und über einen Zeitraum von 17 Stunden bei Umgebungstemperatur kristallisieren gelassen. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und 5 Stunden lang bei 4ºC gehalten. Die Feststoffe wurden durch Filtration isoliert, mit 35 ml Methanol gewaschen und getrocknet, um 3,8 g (38 M% Ertrag) weiße Kristalle zu liefern. Die Säure wurde freigesetzt, indem der Feststoff in 200 ml Ethylacetat-Wasser (50/50; V/V)-Gemisch gelöst wurde und indem die Lösung mit 3 g 5 N wäßriger Schwefelsäure behandelt wurde. Nach Mischen wurde die wäßrige Phase dekantiert und die organische Phase zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde dann unter Vakuum abgedampft. Das Gewicht des festen Rückstands betrug 2,1 g. Die Drehung [α]D dieses Feststoffes betrug - 18,8 (c = 1, Ethanol) entsprechend (S)-Flurbiprofen von 44,6% Enantiomeren-Überschuß.

(S)-Tetrahydrofurancarbonsäure

Ein Gemisch von 1,16 g racemischer Tetrahydro-2-furan-2-carbonsäure (97% d/g chemische Reinheit, 10 mmol) in 9 g 4-Methyl-2- Pentanon wurden 10 Minuten lang bei 40-50ºC erhitzt. Die Lösung wurde mit 0,66 g (1S,2R)-cis-1-Aminoindan-2-ol (4,4 mmol, ee-Wert > 99,5, > 99% G/G chemische Reinheit) behandelt, und 15 Minuten lang bei 40 bis 45ºC gehalten. Das Gemisch wurde langsam auf 5-10ºC abgekühlt und der sich ergebende weiße Feststoff durch Filtration wiedergewonnen, was 0,75 g (1S,2R)-1- Aminoindan-2-ol Tetrahydro-2-furan-2-carbonsäure-Diastereomer [64 M% Ertrag, Schmelzpunkt = 150-152ºC, [α]D = -31º (c = 0,606, Methanol) liefert. Die Säure wurde freigesetzt, indem der Feststoff mit einem Gemisch aus Dichlormethan und 5 N wäßriger Schwefelsäure behandelt wurde. Nach Mischung wurde die wäßrige Phase entfernt und die organische Phase mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgedampft, um feste (S)-(-)-Tetrahydrofurancarbonsäure zu erhalten.

(R) -Cyclohexylphenylglykolsäure

Ein Gemisch, das aus 1,17 g (5 mmol) racemischer Cyclohexylphenylglykolsäure (98% G/G chemische Reinheit), 0,75 g (5 mmol) cis-(1S,2R)-1-aminoindan-2-ol in 23 ml Ethylacetat-Ethanol- Gemisch (20/3; V/V) bestand, wurde unter Rückfluß erhitzt, bis alle Feststoffe gelöst waren. Die sich ergebende Lösung wurde dann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und bei dieser Temperatur gehalten, bis sich Feststoffe bildeten. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, die 0,23 g cis- (1S,2R)-1-aminoindan-2-ol (R)-Cyclohexylphenylglykolsäure (12 M%) lieferte. Eine HPLC-Analyse zeigte das Vorhandensein von 98,6% Diastereomeren-Überschuß von (R)-Cyclohexylphenylglykolsäure. Die Säure wurde freigesetzt, indem das Gemisch mit gleichen Volumina (50 ml) Ethylacetat und wäßriger Salzsäure (5% G/G) behandelt wurde. Nach Mischen wurde die wäßrige Phase entfernt und die organische Phase wurde mit einem gleichen Volumen an Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde unter Vakuum abgedampft, um feste (R)-Cyclohexylphenylglykolsäure von 98,6% enantiomerem Überschuß zu liefern.

Wiedergewinnung von Aminoindanol

Dieses Beispiel veranschaulicht, daß Aminoindanol zur Wiederverwendung wiedergewonnen werden kann, ein wichtiges Merkmal für kommerzielle Anwendungen. Eine wäßrige Phase, die cis- (1S,2R)-1-aminoindan-2-ol Sulfat enthielt, wurde abgedampft, bis die Konzentration von Aminoindanol 20 g pro 100 g Wasser betrug. Das saure wäßrige Aminoindanolkonzentrat wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid (50% G/G) unter Kühlen behandelt und kräftig gerührt, bis der pH über 10 angehoben wurde. Die sich ergebende Aufschlämmung von Aminoindanol wurde bei 20ºC eine Stunde lang gemischt. Die Feststoffe wurden durch Filtration isoliert und mit kaltem (9ºC) Wasser gewaschen, um cis- (1S,2R)-1-Aminoindan-2-ol mit 84%-iger Rückgewinnung zu erhalten.
Wie aus den vorstehenden Beispielen klar wird, ist die spezielle Säure, die zur Freisetzung der chiralen Säure aus dem diastereomeren Salz verwendet wurde, nicht entscheidend. Tatsächlich konnte die chirale Säure als ihr Salz unter Verwendung einer starken Base wiedergewonnen werden. Normalerweise würde eine Mineralsäure verwendet werden; irgendeine Säure, die eine stärkere Säure als die chirale Säure ist, und eine hohe Wasserlöslichkeit zeigt, würde geeignet sein; weitere Säuren könnten verwendet werden, würden jedoch nicht bevorzugt sein.
Das Aminoindanol kann der Lösung von Chiralsäure-Enantiomeren entweder unverdünnt oder als eine Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel zugesetzt werden. Das Indanol kann in irgendeinem erwünschten Verhältnis verwendet werden, jedoch bedeutet die Verwendung von mehr als einem Äquivalent eine Verschwendung und wir haben beobachtet, daß derartigen Verhältnissen kein Vorteil zukommt. Das optimale Verhältnis zur Trennung eines racemischen Gemischs einer chiralen Säure durch Kristallisation erscheint 0,4 bis 0,6 Äquivalente zu sein (das heißt ungefähr die Menge, die zur Bildung des weniger löslichen diastereomeren Salzes benötigt wird). In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, weniger als ein Äquivalent Aminoindanol zu verwenden und den Rest durch eine andere Base zu ersetzen; dies liefert oftmals Vorteile hinsichtlich der Kosten, Löslichkeit oder Leichtigkeit des Recyclings des Rest-Enantiomers durch einen Razemisierungs-Prozeß, wie beispielsweise derjenige, der vorstehend für R-Ketoprofen beschrieben wurde. Es kann weiterhin aus denselben Gründen vorteilhaft sein, in einigen Fällen mit einem Salz, das von der Carbonsäure und einer achiralen Base (beispielsweise einem Natrium-, Kalium- oder Ammonium-Salz) abgeleitet wurde, eher als mit der freien Säure zu beginnen.
Der Begriff "Heteroaryl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine geschlossene monozyklische, bizyklische oder trizyklische Struktur, bei der ein oder mehrere Ringe üblicherweise aus fünf oder sechs Teilen besteht, und bei dem ein oder mehrere der Atome im Ring oder den Ringen ein von Kohlenstoff verschiedenes Element ist, beispielsweise Schwefel, Stickstoff oder Sauerstoff. Beispiele sind Pyridin, Pyrrol, Furan, Thiophen, Benzoxazol, Carbazol und Benzopyrano[2,3-b]pyridin. Beispiele von Profenen, die substituierte Heteroarylreste R³ einschließen, sind Benoxaprofen, Carprofen, Pranoprofen und Tiaprofensäure. Sie können, wie vorstehend für Ketoprofen und Flurbiprofen dargestellt, getrennt werden.

Claims

1. Verfahren zur Auflösung einer Mischung von Enantiomeren einer chiralen Säure der Formel

R¹R²R³CCOOH

oder eines Salzes derselben, in welcher Formel R¹ Wasserstoff oder eine OH-Gruppe,

R² eine Methyl- oder Cyclohexylgruppe, und

R³ eine Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe bedeuten,

oder R² und R³ zusammen einen Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring bilden, wobei das Verfahren die Schritte umfaßt:

(a) Herstellen einer Mischung dieser Säure oder deren Salze mit einem Enantiomer des 1-Aminoindan-2-ols in einem geeigneten Lösungsmittel;

(b) Auftrennen dieser Mischung in eine erste, mit einem Enantiomer dieser Säure als diastereomes Salz angereicherte Fraktion und in eine zweite, mit einem zweiten Enantiomer angereicherte Fraktion; und

(c) Wiedergewinnen der chiralen Säure aus mindestens einer der Fraktionen, wobei das Auftrennen der Mischung wahlweise über fraktionierte Kristallisation erfolgt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem Schritt (a) die folgenden Unterschritte umfaßt:

(i) Lösen einer Mischung der Enantiomere der chiralen Carbonsäure oder von deren Salzen in einem geeigneten Lösungsmittel,

(ii) Zusetzen eines im wesentlichen reinen Enantiomers des 1-Aminoindan-2-ols, um so ein diastereomeres Salz mindestens eines Enantiomers herzustellen;

und in welchem Schritt (b) die folgenden Unterschritte umfaßt:

(i) Veranlassen, daß das diastereomere Salz kristallisiert, um eine feste Phase zu bilden, wodurch ein das 1-Aminoindan-2-ol und ein erstes Enantiomer der chiralen Säureenthaltendes Salz in der festen Phase überwiegt und ein zweites Enantiomer der chiralen Säure in der Lösung überwiegt; und

(ii) Wiedergewinnen der festen Phase aus der Lösung.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei dieses Enantiomer des 1-Aminoindan-2-ols in einer Menge von 0,1 bis 1,1, vorzugsweise von 0,4 bis 0,6 Äquivalenten, bezogen auf die Carbonsäure, vorliegt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das Aminoindan-2-ol

(a) (1R,2S)-1-Aminoindan-2-ol, oder

(a) (1R,2R)-1-Aminoindan-2-ol, oder

(a) (1S,2R)-1-Aminoindan-2-ol, oder

(a) (1S,2S)-1-Aminoindan-2-ol

ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, in welchem in der chiralen Säure R¹ Wasserstoff und R² eine Methylgruppe sind.

6. Verfahren nach Anspruch 5, in welchem die chirale Säure jeweils Ketoprofen oder Ibuprofen oder Fluorbiprofen oder Naproxen ist und in welchem wahlweise das Lösungsmittel mindestens zum Teil Acetonitril ist.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, in welchem in der chiralen Säure R¹ eine Hydroxylgruppe und R² eine Cyclohexylgruppe sind.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, in welchem die chirale Säure Tetrahydrofuran-2-carbonsäure ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, mit den weiteren Schritten: Gewinnung einer nicht-racemischen Mischung von Enantiomeren der Carbonsäure, wobei die Mischung mit dem zweiten Enantiomer angereichert ist, Razemisierung der Mischung und Rückführung der razemisierten Mischung.

10. Salz eines optisch aktiven 1-Aminoindan-2-ols und einer chiralen Carbonsäure der Formel

R¹R²R³CCOOH

in welcher

R¹ Wasserstoff oder eine OH-Gruppe,

R² eine Methyl- oder Cyclohexylgruppe, und

R³ eine Aryl-, substituierte Aryl-, Heteroaryl- oder substituierte Heteroarylgruppe sind,

oder R² und R³ zusammen einen Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyranring bilden.

11. Salz nach Anspruch 10, bei welchem R¹ Wasserstoff und R² eine Methylgruppe sind und in welchem z. B. die Carbonsäure jeweils Ketoprofen oder Ibuprofen oder Fluorbiprofen oder Naproxen ist.

12. Salz nach Anspruch 11, welches mit Acetonitril sovatisiert ist.

13. Salz nach Anspruch 10, in welchem R¹ eine Hydroxyl- und R² eine Cyclohexylgruppe sind.

14. Salz nach Anspruch 10, in welchem die chirale Säure Tetrahydrofuran-2-Carbonsäure ist.