DE2147620C2 - Verfahren zur Auftrennung von DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin in die optisch aktiven Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Auftrennung von DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin in die optisch aktiven Verbindungen

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Description

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2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin ist eine α-Aminosäure, welche in der Natur nicht vorkommt.
Sie findet jedoch unter anderem Verwendung als Zwischenprodukt zur Synthese neuer Peptide. Außerdem wird dieses Glycin zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen eingesetzt (GB-PS 12 41 844 und 40 687). Die Verbindung 2-(4-Hydroxyphenyl)glycin wird zwar häufig in einer der beiden optisch aktiven Formen benötigt, insbesondere in der D-( — )-Form, doch fällt sie bei der Synthese in der racemischen DL-(±)-Forman.
Es wurde nun gefunden, daß sich das DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin sehr bequem dadurch in die optisch aktiven Formen auftrennen läßt, daß man das Glycin zunä:hst in bestimmte Acylderivate überführt und letztere mittels Dehydroabietylamin in Form der so diastereomeren Salze auftrennt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Auftrennung von DL-2-(4-Hydrosyphenyl)-glycin in die optisch aktiven Formen ist dadurch gekennzeichnet, daß man
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A) dessen N-Acetyl und/oder Ν,Ο-Diacetyl- oder N-Benzoyl-Derivat mit Dehydroabietylamin oder einem Dehydroabietylamin-CCVAddukt in einem niederen einwertigen Alkohol umsetzt,
B) die gemäß Verfahrensstufe A) erhaltenen diaste- «> reomeren Salze abtrennt, aus einem niederen Alftohol umkristallisiert und in an sich bekannter Weise
C) aus mindestens einem der in Verfahrensstufe B) erhaltenen Dehydroabietylaminsalze das optisch aktive Acetyl- oder Benzoyl-Derivat freisetzt und die Acetylgruppe(n) bzw. Benzoylgruppe hydrolytisch abspaltet.
Dehydroabietylamin ist ein natürlich vorkommendes, optisch aktives Amin, das bisher zur Racematspaltung von oc-Phenoxypropionsäure und «-(N-Benzyloxycarbonylamino)-phenylessigsäure (J. Org. Chem., 30, S. 2072 (1965) und US-PS 34 54 626), a-(N-Formylamino-thiophen-2-essigsäure und a-(N-Formylamino)-thiophen-3-essigsäure (US-PS 34 54 626) und N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-alanin (DE-OS 19 64 420) verwendet wurde.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial eingesetzte Acylderivat wird im allgemeinen dadurch erhalten, daß man DL-2-(4-Hydroxyphenyl)glycin mit einem Überschuß des betreffenden Acylierungsmittels, wie Essigsäureanhydrid oder Benzoylchlorid, behandelt. Man kann diese Acylierung auch in der Endstufe eines Verfahrens durchführen, bei welchem die Verbindung 2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin synthetisiert wird, ohne daß es erforderlich ist, das Glycin vorher aus der Reaktionsmischung zu isolieren.
Die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendbare Verbindung N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin war bisher nicht bekannt. Sie weist in den optisch aktiven Formen eine optische Drehung von [λ] «I+2170 oder -217° auf, gemessen in einer Konzentration von 1,0 in Methanol. Der Schmelzpunkt dieser Verbindung liegt bei 2190C. Die Verbindung läßt sich als Zwischenprodukt in Verfahrensstufe C) erhalten.
Für die Salzbildung in Verfahrensstufe A) können im Handel erhältliche Rohprodukte von Baumharz verwendet werden, welche Dehydroabietylamin und andere Amine enthalten. Vorzugsweise wird ein derartiges Baumharzpräparat aber zunächst gereinigt, beispielsweise durch Salzbildung, insbesondere durch Herstellung des entsprechenden Acetats, welches dann in verschiedenen Lösungsmitteln umkristallisiert und schließlich mit Alkali zersetzt wird. Das gereinigte Dehydroabietylamin wird daraus durch Lösungsmittelextraktion isoliert. Sehr bequem läßt sich jedoch eine derartige Reinigung durchführen, indem man ein Addukt aus CCh und Dehydroabietylamin herstellt. Zu diesem Zweck löst man das Amin, welches auch in Form eines Rohpräparates vorliegen kann, in einem gegenüber Kohlendioxid inerten Lösungsmittel auf, wofür niedrige Alkohole und insbesondere Methanol besonders geeignet sind. Durch die Lösung leitet man dann so lange Kohlendioxid, bis das Dehydroabietylamin vollständig ausgefallen ist. Das gebildete Addukt wird abfiltriert, mit frischem Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, gewaschen und man erhält so ein optisch reines Amin. Man kann das gebildete Addukt als solches für die Salzbildung im Rahmen der Erfindung einsetzen, doch kann man es auch durch Erhitzen auf eine Temperatur von etwa 60°C zersetzen, und zwar entweder allein oder in Anwesenheit eines Lösungsmittels. Auch kann man das Addukt durch Behandlung bei Raumtemperatur mit einem Alkali oder einer organischen bzw. anorganischen Säure zersetzen.
Als Lösungsmittel in Verfahrensstufe B) eignet sich insbesondere Methanol.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man aas Dehydroabietylamin in einem beträchtlichen stöchiometrischen Unterschuß, insbesondere in einer Konzentration entsprechend der Hälfte der äquimolaren Menge. Die die gebildeten diastereomeren Salze enthaltende Lösung wird dann erforderlichenfalls l'.onzentriert und beim Auskristallisieren zeigt sich, daß dabei nur das eine optische Isomere, im alleemeinen
dasjenige mit der positiven optischen Drehung, bevorzugt auskristallisiert Durch Einbringen eines Kristalls des gewünschten diastereomeren Salzes in eine übersättigte Lösung ist es jedoch auch möglich. Kristalle der anderen optischen Komponente der diastereomeren Salze zum Auskristallisieren zu bringen.
Die Kristalle des betreffenden diastereomeren Salzes werden abgetrennt und umkristallisiert, beispielsweise aus Methanol. Auf diese Weise läßt sich ein optisch reines Salz erhalten. Auch die Salze aus Dehydroabietyl- ' amin und N-Acetyl- sowie N,O-DiacetyI-2-(4-hydroxyphenyl)-glycin sind neue Verbindungen.
Nach Abtrennung der ausgeschiedenen Kristalle kann die zurückbleibende Mutterlauge erneut mit dem Dehydroabietylamin behandelt werden, um das andere diastereomere Salz auszukristallisieren. Vorzugsweise setzt man dabei einen Kristall des in der Mutterlauge im Überschuß vorhandenen diastereomeren Salzes hinzu. Falls man die erste Salzbildung mit einem stöchiometrischen Unterschuß des Amins durchgeführt hat, wird die Mutterlauge vorzugsweise mit einer weiteren Menge von Dehydroabietylamin oder dem Kohlendioxidaddukt desselben behandelt, so daß dann die Lösung an demjenigen diastereomeren Salz übersättigt ist, welches zunächst nicht auskristallisierte. Beim Verdampfen der Mutterlauge kristallisiert dann diese Salzkomponente aus, obwohl vorzugsweise ein Kristall des betreffenden Salzes zugesetzt wird, um auf diese Weise den Kristallisationsvorgang einzuleiten. Nach Abtrennen dieser Kristalle des zweiten diastereomeren Salzes kann zu der dann verbleibenden Mutterlauge noch eine weitere Menge des Amins zugesetzt werden, wodurch dann wiederum eine Kristallisation von Salz eingeleitet wird und eine weitere Menge des in der ersten Stufe abgetrennten diastereomeren Salzes erhalten wird. Auf diese Weise lassen sich die beiden diastereomeren Salzformen immer abwechselnd auskristallisieren. Durch Zusatz weiterer Mengen der Ausgangs-Acylderivate läßt sich auf diese Weise das Abtrennungsverfahren kontinuierlich gestalten. ίο
Nach Reinigung der Kristalle des betreffenden diastereomeren Salzes wird dieses mit wäßrigem Alkali zersetzt und das freigesetzte Dehydroabietylamin isoliert, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion mit z. B. Äther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid oder Hexan.
Das freigesetzte, optisch aktive Acetyl- oder Benzoylderivat fällt beim Ansäuern der alkalischen Lösung in optisch reiner Form aus und diese kann gewünschtenfalls umkristallisiert werden, beispielsweise aus Metha- 5n nol.
In der letzten Verfahrensstufe C) wird dieses optisch aktive Acetyl- oder Benzoyl-Derivat mittels Alkali oder einer Säure, vorzugsweise unter Verwendung einer wäßrigen Salzsäurelösung nahe dem Siedepunkt, hydrolysiert und beim Neutralisieren dieser Hydrolyselösung erhält man die optisch reine Form von 2-(4-Hydroxyphenyl)glycin mit einer optischen Drehung von [<x] 5«+ 130° oder — 130°,ge.nessen in lprozentiger Lösung in Wasser. Dieses optisch aktive Glycin kann gewünschtenfalls umkristallisiert werden.
Für die Herstellung von Penicillinen und Cephalosporin wird vor allen Dingen die ( — )-Form des 2—(4-Hydroxyphenyl)glycins verwendet. Da die entsprechende ( + )-Form keine speziellen Anwendungsmöglichkeiten hat, kann man sie zu der racemischen DL-Form umwandeln, beispielsweise indem man sie 1 bis 6 Stunden lang in Natriumhydroxidlösung zum Sieden erhitzt Aus der so gebildeten DL-Form können dann mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens weitere Mengen an (—)-Isomeren erhalten werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
a) 2 kg eines im Handel erhältlichen Baumharz-Rohextraktes, welcher Dehydroabietylamin neben anderen Aminen enthält, werden in 101 vergälltem Alkohol aufgelöst und dann leitet man Kohlendioxidgas ein, bis keine Fällung mehr stattfindet Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert, mit 51 frischem vergälltem Alkohol angerieben und dann nochmals filtriert. Durch Trocknen bei Zimmertemperatur erhält man 650 g des reinen Dehydroabietylamin-CC >2-Adduktes mit einer optischen Drehung von [κ] gj,+42°, gemessen in lprozentiger Lösung in Methanol.
b) 167 g (1,0 Mol) DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin werden in 1 I Wasser aufgelöst, welches außerdem 160 g (4 Mol) Natriumhydroxid enthält. Diese Lösung wird auf eine Temperatur von 0 bis 5° C abgekühlt und dann setzt man sehr rasch 250 g (2,5 Mol) Essigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur unterhalb 5°C gehalten wird. Man rührt weitere 30 Minuten lang, säuert diese Mischung dann an und kann 220 g (Ausbeute 88%) DL-N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyI)-glycin mit einem F von 216°C abfiltrieren.
c) 330 g (1 Mol) des vorstehend erwähnten gereinigten Dehydroabietylamin-CCVAdduktes werden in 4 1 siedendem vergälltem Alkohol aufgelöst und zu dieser Lösung setzt man unter Rühren 420 g (1,68 Mol) DL-N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin hinzu, bis man eine vollständige Lösung erhalten hat. Diese Lösung wird unter Zusatz einer optisch reinen Probe des gewünschten Salzes, vorzugsweise unter Zusatz von 42 g (0,08 Mol) des Salzes von ( —)-N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin und Dehydroabietylamin, zum Kristallisieren gebracht, wobei man die Mischung über Nacht stehen läßt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden dann abfiltriert und mit vergälltem Alkohol gewaschen. Man erhält so 27Og des diastereomeren Salzes von ( —)-N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin mit einer optischen Drehung von [<x]s?6— 50° (gemessen in lprozentiger Lösung in Methanol). Dutch Umkristallisieren aus einer möglichst geringen Menge vergälltem Alkohol erhält man 200 g (0,37 Mol) des betreffenden optisch aktiven Salzes mit einer optischen Drehung von [<x]m° — 66° (gemessen als lprozentige Lösung in Methanol).
d) Dieses diastereomere Salz wird in Anwesenheit von Äther mit 10% Natriumcarbonat verrührt und dann filtriert, um freigesetztes Dehydroabietylamin und etwa noch vorhandenes Kohlendioxidaddukt abzutrennen. Die verbleibende wäßrige Lösung wird bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert und das ausfallende Material wird aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält so praktisch reines (— )-N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin mit einer optischen Drehung von [λ] «6—216° (gemessen als lprozentige Lösung in Methanol).
e) 25 g (0,1 Mol) dieses optisch praktisch reinen N-Acetylderivates aus der vorangegangenen Verfahrensstufe werden 2 Stunden unter Rückfluß mit 250 ml 6n-Salzsäure erhitzt. Dann verdampft man die Lösung zur Trockne. Der zurückbleibende
Feststoff wird in 50 ml Wasser aufgelöst und durch Zusatz von 4n-Natriumhydroxidlösung wird ein pH-Wert von 6,5 eingestellt. Der sich ausscheidende Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und getrocknet Man erhält so 13 g (0,08 Mol) optisch reines (-)-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin mit einer optischen Drehung von [ä] &-130° (gemessen als 1 prozentige Lösung in Wasser).
Beispiel 2
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Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt, doch wird das DL-N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin in der folgenden Weise hergestellt:
Ein mit einem Rückflußkühler und einem mechanisehen Rührer ausgestatteter Rundkolben wird mit 600 ml Wasser, 77 ml Ammoniaklösung (Dichte 0,880), 150 g Ammoniumbicarbonat und 183 g 4-Hydroxybenzaldehyd beschickt. Man rührt diese Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur und setzt dann 80 g Natriumcyanid sowie 9 g Natriumhydroxid hinzu. Diese Mischung wird auf 45 bis 500C erwärmt und dann setzt die exotherme Reaktion ein, wodurch die Temperatur auf 600C oder etwas darüber ansteigt. Man hält die Mischung 4 Stunden lang unter mäßigem Erwärmen auf 2s dieser Temperatur, setzt dann 25 ml Aceton hinzu und erhitzt noch weitere 30 Minuten lang unter Rückfluß. Anschließend setzt man eine Lösung von 275 g Natriumhydroxid in 650 ml Wasser hinzu und erhitzt dit entstehende dunkelbraune Lösung 18 Stunden lang J0 unter Durchleiten von Stickstoff unter Rückfluß.
Diese das DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin enthaltende Rückflußlösung wird dann gekühlt und mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 10,0 bis 10,5 eingestellt. Anschließend setzt man 200 g Essigsäureanhydrid hinzu, wobei der pH-Wert durch Zugabe von 50prozentiger (Gewicht/Volumen) Natriumhydroxidlösung in dem vorstehend angegebenen pH-Wert-Bereich gehalten wird. Anschließend setzt man weitere 160 g Essigsäureanhydrid hinzu, wobei man den pH-Wert bis auf 7,0 bis 7,2 abfallen läßt und die Temperatur während der Zugabe des Essigsäureanhydrids auf einem Wert unterhalb 20° C hält.
Man rührt diese Reaktionsmischung 30 Minuten lang und stellt dann mittels Salzsäure auf einen pH-Wert von 6,0 ein. Diese Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und dann bis auf einen pH-Wert von 1,0 angesäuert. Das gebildete DL-N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin fällt als schmutzigweißes Granulat aus. Man rührt noch eine weitere Stunde lang und filtriert dann die Ausfällung ab, wäscht sie mit Wasser und trocknet bei 6O0C. Die Ausbeute beträgt 320 bis 330 g (86 bis 88%).
Beispiel 3
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Beispiel 1 wird unter Verwendung des Dehydroabietylamin selbst wiederholt. Dieses wird aus dem zunächst gebildeten Kohlendioxid-Addukt in reiner Form hergestellt, indem man das gemäß Beispiel 1 hergestellte Addukt mit Natriumhydroxidlösung behandelt und dann das freigesetzte Amin mit Toluol oder Methylenchlorid extrahiert.
Zu der Salzbildung werden anstelle des Adduktes 285 g (1 Mol) dieses gereinigten Dehydroabietylamins eingesetzt und dabei werden 195 g (0,36 Mol) des Salzes t>5 von ( — )-N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin mit einer optischen Drehung von [λ] iS -66° (gemessen als 1 prozentige Lösung in Methanol) erhalten.
Beispiel 4
Eine Lösung von 250 g (1,0 Mol) DL-N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)glycin, welches gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 1 erhalten werden ist, in 21 Wasser, welches außerdem 150 g (1,5 MoI) Natriumcarbonat enthält, wird eine Stunde lang zum Sieden erhitzt Auf diese Weise erhält man die Verbindung DL-N-Aceiyl-2-(4-hydroxyphenyl)giycin. Diese Lösung wird anschließend abgekühlt und mit konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3,5 angesäuert Das sich ausscheidende Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält so 150 g (Ausbeute 75%) der Verbindung DL-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycin.
16,4 g (0,05 Mol) des Adduktes von Dehydroabietylamin und Kohlendioxid werden in siedendem Methanol gelöst. Zu dieser Lösung setzt man eine heiße Lösung von 10,4 g (0,05 Mol) der Verbindung DL-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycin und läßt dann die Mischung abkühlen. Das sich ausscheidende Dehydroabietylaminsalz wird abfiltriert und zur Herstellung von ( + )-2-(4-Hydroxyphenyl)glycin in der nachstehend beschriebenen Weise verwendet. Das Methanolfiltrat wird zur Trockne verdampft und man erhält so einen rohen Feststoff, der mit wäßriger Natriumcarbonatlösung zum Sieden erhitzt wird. Auf diese Weise scheidet sich freigesetztes Dehydroabietylamin in Form eines braunen Öls ab. Die verbleibende wäßrige Restflüssigkeit wird mittels konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert und der sich ausscheidende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 5,2 g (Ausbeute 50%) des optisch reinen ( —)-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycins mit einer optischen Drehung [λ]5<6 = — 27Γ (gemessen als 1 prozentige Lösung in Methanol).
Das reine diastereomere ( + )-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin-Dehydroabietylaminsalz wird in Anwesenheit von Äther mit wäßrigem Alkali gerührt. Das freigesetzte Dehydroabietylamin wird abgetrennt. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert und nach dem Abfiltrieren des Niederschlages und Waschen mit Wasser erhält man rein2s( + )-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin mit einer optischen Drehung von [<x] s«= +27 Γ (gemessen als 1 prozentige Lösung in Methanol).
21 g der optisch reinen (-)-Form des Acetylderivates werden 2 Stunden lang mit 250 ml 6n-Salzsäure unter Rückfluß erhitzt und dann wird die Lösung zur Trockne verdampft. Der zurückbleibende Feststoff wird in 50 ml Wasser aufgelöst, durch Zusatz von 4n-Natriumhydroxidlösung wird ein pH-Wert von 6,5 eingestellt und de/ sich ausscheidende Niederschlag wird nach dem Abfiltrieren mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 12,5 g (Ausbeute 74%) der Verbindung (-)-2-(4-Hydroxyphenyl)glycin mit einer optischen Drehung von [«]5«= — 130° (gemessen als 1 prozentige Lösung in Wasser).
Beispiel 5
Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wird wiederholt, doch wird die Lösung des 2-(4-Hydroxyphenyl)glycins zunächst gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 2 hergestellt. Diese Lösung wird gekühlt, auf einen pH-Wert von 10,0 bis 10,5 angesäuert und dann mit 200 g Essigsäureanhydrid behandelt, wobei der pH-Wert durch gleichzeitigen Zusatz von Natriumhydroxidlösune konstant auf 10.0 Behalten wird. Die
Reaktionsmischung wird danach 30 Minuten lang gerührt, anschließend durch Zusatz von weiterer Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 12,5 eingestellt und 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur auf diesem pH-Wert gehalten. Durch Ansäuern bis zu ' einem pH-Wert von 6,0, Behandlung mit Aktivkohle und weiteres Ansäuern bis zu einem pH-Wert von 1,0 fällt N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin aus. Die Mischung wird dann noch 4 Stunden lang bei einer Temperatur von 0 bis 1O0C gerührt und dann wird das abgeschiedene '" Rohprodukt abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und bei 60°C getrocknet. Die Ausbeute, bezogen auf 4-Hydroxybenzaldehyd, beträgt 190 bis 205 g (60 bis 65%).
Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wird wiederholt, doch wird das betreffende N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin hergestellt, indem man 50 g N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)glycin in 200 ml Wasser aufschlämmt und dann 2(J den pH-Wert durch Zusatz von 50prozentiger Natriumhydroxidlösung auf 12,5 bis 13,0 einstellt. Die dabei erhaltene Lösung wird 2 Stunden auf diesem pH-Wert bei Zimmertemperatur gehalten und dann mittels Salzsäure auf einen pH-Wert von 1,0 eingestellt. Die 2S betreffende N-Monoacetylverbindung fällt sehr rasch aus und wird, nachdem man weitere 2 Stunden gerührt hat, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 6O0C getrocknet. Man erhält so 37,5 g eines weißen Pulvers (Ausbeute 89%). *°
Beispiel 7
Beispiel 4 wird unter Verwendung von 7,1 g (0,025 Mol) Dehydroabietylamin anstelle des COrAdduktes wiederholt. Man erhält auf diese Weise 5,2 g (Ausbeute 50%) des optisch reinen ( —)-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycins mit einer optischen Drehung von [<x]£ü = -271° (gemessen als lprozentige Lösung in Methanol).
Beispiel 8
Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wird wiederholt, doch wird das optisch reine (-)-diastereomere Salz mit wäßriger siedender Natriumcarbonatlösung behandelt, um so das Dehydroabietylamin in Form eines braunen Öls freizusetzen. Die wäßrige Restflüssigkeit wird gekühlt und bis zu einem pH-Wert von 2 angesäuert Auf diese Weise erhält man nach dem Waschen mit Wasser reines (-)-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin mit einer optischen Drehung von [rx]ff. =—271° (gemessen als lprozentige Lösung in Methanol).
Beispiel 9
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wird wiederholt jedoch wird das reine diastereomere Salz gemäß Beispiel 8 weiterbehandelt Man erhält so optisch reines (-)-N-AcetyI-2-(4-hydroxyphenyl)glycin mit einer optischen Drehung von [<%] Ά =-271° (gemessen als lprozentige Lösung in Methanol).
Beispiel 10
7,1 g (0,025 Mol) Dehydroabietylamin werden in 50 ml siedendem Methanol gelöst und zu dieser Lösung setzt man eine heiße Lösung von 10,4 g (0,05 Mol) der gemäß Beispiel 6 erhaltenen Verbindung DL-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycin in 50 ml Methanol hinzu. Man läßt diese Mischung dann langsam abkühlen. Das sich
60 ausscheidende Dehydroabietylaminsalz (7 g) von ( + )-N-Acetyl-2-(4hydroxyphenyl)-glycin wird abfiltriert und das Filtrat wird zur Trockne verdampft. Der so erhaltene Rückstand wird in Anwesenheit von Äther mit wäßriger Natriumhydroxidlösung verrührt und das dadurch freigesetzte Dehydroabietylamin wird abgetrennt. Die wäßrige Flüssigkeit wird mittels konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt Durch Aufkonzentrieren dieser wäßrigen Lösung bis zu einem Volumen von 40 ml mittels eines Drehverdampfers bringt man das reine enantiomorphe (— )-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycin zum Kristallisieren (Ausbeute 5 g), welches eine optische Drehung von [λ] S%-Tl\° (gemessen als lprozentige Lösung in Methanol) aufweist. Durch Hydrolyse gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 8 erhält man das optisch reine ( —)-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin.
Beispiel 11
Die Arbeitsweise von Beispiel 10 wird unter Verwendung von 8,2 g (0,025 Mol) des Adduktes aus Dehydroabietylamin und Kohlendioxid wiederholt. Man erhält so 5 g des reinen enantiomorphen ( —)-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycins mit einer optischen Drehung von [α]»°6=-27Γ (gemessen als lprozentige Lösung in Methanol).
Beispiel 12
Eine Lösung von 16,7 g (0,1 Mol) der Verbindung DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin in 150 ml Wasser, welches 14 g (0,35 Mol) Natriumhydroxid enthält, wird auf eine Temperatur zwischen 0 und 5°C abgekühlt. Dann setzt man im Verlauf einer Stunde bei dieser Temperatur insgesamt 22,9 g (0,225 Mol) Essigsäureanhydrid hinzu. Man rührt diese Mischung weitere 10 Minuten lang und säuert dann mit konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 2 an. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus wäßrigem vergälltem Alkohol umkristallisiert Man erhält so 22,6 g (Ausbeute 90%) der Verbindung DL-N-Acetyl-2-(4-acetoxypheny!)g!yci;i in Form farbloser Prismen mit einem Fp. von 216° C.
16,4 g (ca. 0,05 Mo I) des Adduktes aus Dehydroabietylamin und Kohlendioxid werden in 100 ml siedendem vergälltem Alkohol aufgelöst. Dabei entweicht Kohlendioxid. Die so erhaltene Lösung von Dehydroabietylamin wird rasch zu einer heißen Lösung von 25 g (0,1 Mol) der Verbindung DL-N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)glycin in 200 ml vergälltem Alkohol zugesetzt Man erhitzt 10 Minuten lang unter Rückfluß und setzt dann zu dieser Mischung eine Probe des reinen optischen Salzes hinzu, vorzugsweise des Salzes von (- )-N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin mit Dehydroabietylamin. Diese Mischung läßt man über Nacht auskristallisieren. Die gebildeten Kristalle werden dann abfiltriert, mit vergälltem Alkohol gewaschen und man erhält so 12,5 g des rohen Salzes mit einer optischen Drehung von \oi\Si = —51° (gemessen als lprozentige Lösung in Methanol). Durch Umkristallisieren aus 250 ml siedendem vergälltem Alkohol erhält man 9,0 g des reinen Salzes mit einer optischen Drehung von [«]»S—75° (gemessen als 1 prozentige Lösung in Methanol) und mit einem Fp. von 194J C.
Die bei der Abtrennung des vorstehend genannten rohen Salzes erhaltenen Filtrate und Waschwässer werden vereinigt und mit einer heißen Lösung von 14,2 g (0,05 Mol) Dehydroabietylamin in 50 ml vergälltem Alkohol behandelt Außerdem setzt man zu dieser
Mischung eine optisch reine Probe des Dehydroabietylaminsalzes von ( + )-N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycin hinzu und läßt diese Mischung über Nacht zum Kristallisieren stehen. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und mit vergälltem Alkohol ausgewaschen. Man erhält so 15,5 g des rohen Salzes mit einer optischen Drehung von [<χ]/Λ +84° (gemessen als Iprozentige Lösung in Methanol). Durch Umkristallisieren aus 300 ml siedendem vergälltem Alkohol erhält man 12,1 g des betreffenden optisch reinen Salzes mit einer optischen Drehung von [α],«»+ 106° (gemessen als Iprozentige Lösung in Methanol) mit einem Fp. von 197°C.
26,7 g (0,05 Mol) dieses reinen optisch rechtsdrehenden Salzes werden bei einer Temperatur von 0 bis 5° C in Anwesenheit von 50 m! Äther mit einer Lösung von 2,4 g (0,06 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser verrührt, bis sich der Feststoff vollständig aufgelöst hat. Die kalte wäßrige Phase wird mit weiterem 50 ml Äther extrahiert und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der sich ausscheidende Feststoff wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus heißem vergälltem Alkohol umkristallisiert. Man erhält so 10,4 g (Ausbeute 84%) des optisch reinen ( + )-N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)-glycins mit einer optischen Drehung von [λ]Ζ« + 217° (gemessen als Iprozentige Lösung in Methanol) mit einem Fp. von 2200C.
In entsprechender Weise werden aus 26,7 g (0,05 Mol) des Dehydroabietylaminsalzes von ( —)-N-AcetyI-2-(4-acetoxyphenyl)glycin 10,1 g (Ausbeute 80%) des reinen (— J-N-Acetyl-^-acetoxyphenylJ-glycins mit einer optischen Drehung von [λ] i.% — 217° (gemessen als Iprozentige Lösung in Methanol) mit einem Fp. von 219° C erhalten.
25 g (0,2 Mol) des ( + )-N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)glycins werden 1 Stunde lang zusammen mit 21 g (0,2 Mol) Natriumcarbonat in 60 ml Wasser unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 19,6 g konzentrierter Schwefelsäure sowie anschließend mit 50 ml konzentrierter Salzsäure versetzt Diese Säuremischung wird 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und durch Zusatz von 50prozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Man kühlt 1 Stunde lang, filtriert dann den abgeschiedenen Niederschlag ab, wäscht mit wenig eiskaltem Wasser aus und kristallisiert aus Wasser um. Man erhält so 11,7g (Ausbeute 77%) des optisch reinen ( + )-2-(4-Hydroxyphenyl)-gIycins mit einer optischen Drehung von [a]5« +132° (gemessen als Iprozentige Lösung in Wasser) mit einem Fp. von 237° C,
In entsprechender Weise wird in 75prozentiger Ausbeute die Verbindung (—)-2-(4-Hydroxyphenyl)glycin mit einer optischen Drehung von [x]iii—131° (gemessen als Iprozentige wäßrige Lösung) mit einem Fp. von 237° C hergestellt
Beispiel 13
Eine Lösung von 14,2 (0,05 Mol) Dehydroabietylamin in 50 ml heißem Methanol wird rasch zu einer Lösung von 20,9 g (0,1 Mol) gemäß Beispiel 4 hergestelltem DL-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin in 150 ml heißem Methanol zugesetzt. Diese Mischung wird unter kräftigem Rühren abgekühlt, der sich ausscheidende Niederschlag wird abfiltriert und mit 50 ml Methanol ausgewaschen. Man erhält so 19,8 g des rohen Salzes aus Dehydroabietylamin und (+)-N-AcetyI-2-(4-hydroxyphenyl)glycin mit einer optischen Drehung von [α]5« = +97°C (gemessen als Iprozentige Lösung in Methanol).
19,7 g (0,04 Mol) dieses Rohsalzes werden in Anwesenheit von 50 ml Äther mit 3,2 g (0,08 Mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser verrührt. Die sich abtrennende wäßrige Phase wird nochmals mit 50 ml Äther extrahiert und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man läßt 1 Stunde stehen, filtriert den
ίο gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit wenig Wasser aus und kristallisiert aus 20 ml Wasser um. Man erhält so 5,1 g (Ausbeute etwa 0,025 Mol) an optisch reinem ( + )-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin mit einer optischen Drehung von [λ]3«=+27Γ (gemessen als Iprozentige Lösung in Methanol) mit einem Fp. von 201 °C.
Die bei der Herstellung des vorgenannten rohen Salzes erhaltenen Filtrate und Waschwässer werden vereinigt und dann werden 4,8 g (0,12 Mol) Natriumhydroxid in 100 ml Wasser hinzugesetzt. Die Hauptmenge des Methanols wird mittels einer Destillation bei Temperaturen unter 40° C abgetrennt. Die abgekühlte wäßrige Phase wird zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Man läßt 1 Stunde stehen, filtriert den gebildeten Niederschlag ab, wäscht diesen mit möglichst wenig Wasser aus und kristallisiert aus 30 ml heißem Wasser um. Man erhält so 5,0 g (Ausbeute etwa 0,025 Mol) des optisch reinen (-)-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphe-
nyl)glycins mit einer optischen Drehung von [»]& = -271° (gemessen als Iprozentige Lösung in Methanol) mit einem Fp. von 190° C.
21 g (0,1 MoI) der ( + )-Form des N-Acetylderivates werden 2 Stunden lang zusammen mit 50 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser unter Rückfluß erhitzt Die abgekühlte Mischung wird mittels 50prozentiger wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und dann kühlt man 1 Stunde lang, worauf der gebildete Niederschlag abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert wird. Man erhält so 14,9 g (Ausbeute 89%) an optisch reinem ( + )-2-(4-Hydroxyphenyl)glycin.
In entsprechender Weise erhält man aus dem ( —)-N-AcetyIderivat in 88prozentiger Ausbeute reines (-)-2-(4-Hydroxyphenyl)glycin.
Beispiel 14
Die Arbeitsweise von Beispiel 13 wird wiederholt, doch kristallisiert man das Rohsalz von N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin zweimal aus je 150 ml siedendem Methanol um. Man erhält so das optisch reine Salz aus Dehydroabietylamin und (+)-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin mit einer optischen Drehung von [οϊψ = + 125° (gemessen als Iprozentige Lösung in Methanol) mit einem Fp. von 253° C.
7,4 g (0,015 Mol) dieses optisch reinen Salzes werden in der vorstehend beschriebenen Weise mit wäßrigem Alkali behandelt Nach dem Ansäuern und Umkristallisieren aus Wasser erhält man so 2,5 g an optisch reinem (+)-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin.
Die bei der Herstellung des Rohsalzes erhaltenen Filtrate und Waschwässer werden vereinigt und mit einer Lösung von 14,2 g (0,05 Mol) Dehydroabietylamin in 50 ml Methanol erhitzt Nach dem Abkühlen der Mischung setzt man eine Probe des reinen Dehydroabietylaminsalzes von (-)-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin zu und kristallisiert das so abgeschiedene Rohsalz dreimal aus jeweils 150 ml siedendem Methanol
um. Man erhält so 6,9 g des optisch reinen Salzes der (-)-Form des N-Acetylderivates mit einer optischen Drehung von [λ] 55ϊ= -82° (gemessen als lprozentige Lösung in Methanol) mit einem Fp. von 248°C. 6 g dieses reinen Salzes werden in der vorstehend beschriebenen Weise mit wäßrigem Alkali zersetzt und nach dem Ansäuern und Umkristallisieren aus Wasser erhält man 2,0 g an optisch reinem ( — )-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin.
Beispiel 15
Gemäß der ersten Verfahrensstufe von Beispiel 12 wird optisch reines ( + )-N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)glycin hergestellt. 12,5 g (0,05 Mol) dieser Verbindung werden ! Stunde lang zusammen mit 10,6 g (0,1 Mol) Natriumcarbonat in 50 ml Wasser unter Rückfluß erhitzt. Dann kühlt man auf Raumtemperatur ab und säuert mit konzentrierter Salzsäure an. Man läßt unter Kühlen 1 Stunde stehen, filtriert dann den gebildeten Niederschlag ab und kristallisiert ihn aus heißem Wasser um. Man erhält so 8,7 g (Ausbeute 83%) an optisch reinem ( + )-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycin.
In entsprechender Weise wird ( —)-N-Acetyl-2-(4-acetoxyphenyl)glycin in optisch reines ( —)-N-Acetyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin überführt. Diese beiden Verbindungen werden dann gemäß der letzten Stufe von Beispiel 13 in die entsprechenden optisch aktiven Formen des 2-(4-Hydroxyphenyl)glycins überführt.
Beispiel 16
Zu einer Lösung von 167 g (1 Mol) 2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin in 600 ml wäßriger 2n-Natriumhydroxidlösung, welche auf einer Temperatur von 5 bis 10°C gehalten wird, setzt man in Anteilen insgesamt 140 ml (1,1 Mol) Benzoylchlorid zu. Während des Zusetzens wird die Mischung kräftig gerührt und der pH-Wert wird durch Zusatz von wäßriger Natriumhydroxidlösung auf 10 bis 11 gehalten. Nach Beendigung des Zusatzes von Benzoylchlorid wird die Mischung noch eine weitere Stunde gerührt und dann mittels konzentrierter Salzsäure unter Kühlen auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Man rührt noch eine weitere Stunde lang, filtriert dann den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser aus. Man erhält so 230 g (Ausbeute 85%) der Verbindung DL-N-Benzoyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycin in Form eines schmutzigweißen Feststoffes.
16,4 g (0,05 Mol) des Adduktes aus Dehydroabietylamin und Kohlendioxid werden in 20OmI siedendem Methanol aufgelöst und zu dieser Lösung setzt man είπε heiße Lösung von 27,1 g (0,1 MoI) der Verbindung DL-N-Benzoyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycin. Man läßt die so erhaltene Mischung unter Zusatz einer optisch reinen Probe des gewünschten Salzes, vorzugsweise von
3 g des Dehydroabietylaminsalzes von ( —)-N-Benzoyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycin abkühlen und läßt das Gemisch über Nacht auskristallisieren. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und nacheinander aus heißem Methanol umkristallisiert. Bei der bevorzugten Arbeitsweise erhält man so 13,5 g des optisch reinen Dehydroabietylaminsalzes von ( —)-N-Benzoyl-2-(4-hydroxyphenyl)-glycin mit einer optischen Drehung [a]5« -40° (gemessen als lprozentige Lösung in Methanoi) und einem Fp. von 236°C.
Durch Behandlung des Filtrates mit einer heißen Lösung von 14,2 g (0,05 MoI) Dehydroabietylamin in 200 ml Methanol und anschließendes Aufkonzentrieren bis zu einem Gesamtvolumen von 300 ml sowie Zusatz einer optisch reinen Probe von 5 g des Dehydroabietylaminsalzes von ( + )-N-Benzoyl-2-(4-hydroxyphenyI)-glycin bildet sich allmählich ein Niederschlag, aus dem durch nacheinanderfolgendes Umkristallisieren aus heißem Methanol 12,2 g des optisch reinen Dehydroabietylaminsalzes von (+ )-N-Benzoyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycin mit einer optischen Drehung [«] «'S+ 70° und einem Fp. von 223° C gewonnen werden.
14 g des optisch reinen Dehydroabietylaminsalzes der ( — )-Form des N-Benzoylderivates werden mit 5 g Natriumhydroxid in 60 ml Wasser in Anwesenheit von 40 ml Äther angerieben, bis sich das Salz vollständig gelöst hat. Die wäßrige Schicht wird dann abgetrennt und nochmals mit 40 ml Äther extrahiert. Anschließend säuert man die wäßrige Schicht mit konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 4 an. Der sich abscheidende Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Man erhält so 6,5 g des optisch reinen (-)-N-Benzoyl-2-(4-hydroxyphenyl)glycins mit einer optischen Drehung von [oc] ig,-174° (gemessen als lprozentige Lösung in Methanol).
30 g dieses optisch reinen N-Benzoylderivates werden in 300 ml Methanol gelöst und dann unter Durchleiten von wasserfreiem Chlorwasserstoff 30 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend dampft man die Mischung zur Trockne ein und extrahiert den abgekühlten Rückstand zweimal mit eiskaltem Wasser, welches mittels 20% Prozent Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 eingestellt ist. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert und aus heißem Wasser umkristallisiert. Man erhält so 9,4 g der Verbindung D-( — )-2-(4-Hydroxyphenyl)glycm mit einer optischen Drehung von [oc] Se— 130° (gemessen als lprozentige wäßrige Lösung) mit einem Fp. von 236°C. In entsprechender Weise erhält man aus dem reinen Dehydroabietylaminsalz der ( + )-Form des N-Benzoylderävates optisch reines L-( + )-2-(4-Hydroxyphenyl)glycin mit einer optischen Drehung [α] Ά + 132° (gemessen als lprozentige wäßrige Lösung) mit einem Fp. von 237° C.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Auftrennung von DL-2-(4-Hydroxyphenyl)-glycin in die optisch aktiven Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man
A) dessen N-Acetyl- und/oder N,C- Diacetyl- oder N-Benzoyl-Derivat mit Dehydroabietylamin oder einem Dehydroabietyiamin-CCVAddukt in einem niederen einwertigen Alkohol umsetzt
B) die gemäß Verfahrensstufe A) erhaltenen diastereomeren Salze abtrennt, aus einem niederen Alkohol umkristallisiert und in an sich bekannter Weise
C) aus mindestens einem der in Verfahrensstufe B) erhaltenen Dehydroabietylaminsalze das optisch aktive Acetyl- oder Benzoyl-Derivat freisetzt und die Acetylgruppe(n) bzw. Benzoylgruppe hydrolytisch abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verfahrensstufe A) einen beträchtlichen stöchiometrischen Unterschuß an dem Dehydroabietylamin einsetzt, vorzugsweise etwa die Hälfte der äquimolaren Menge, daß man nach der Kristallausscheidung das eine diastereomere Salz abtrennt und aus der Mutterlauge das verbleibende optisch aktive Acetyl- oder Benzoylderivat gewinnt.
i0
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