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Verfahren zur Herstellung von L-IX-Alkyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyl) -alaninen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von L-cx-AlkyI-ss- (3, 4-dihydroxy- phenyl)-alaninen aus Vanillyl-, Veratryl- oder 3, 4-Dihydroxybenzyl-alkyl-ketonen durch Kondensation mit Ammoniumcyanid zur Herstellung des entsprechenden cx- (Hydroxy- und/oder Methoxybenzyl)- < x- aminonitrils, Hydrolyse der Nitrilgruppe zu einer Carboxylgruppe und nötigenfalls Desalkylierung der Ringhydroxylgruppen. cx-Methyl-3, 4-dihydroxyphenylalanin oder cc-MethylDOPA, wie es gewöhnlich genannt wird, hat sich als starkes antihypertensives Mittel beim Menschen erwiesen.
Wirksam ist diese Verbindung, die wie alle Aminosäuren ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, in der L-Form. Die D-Form ist als antihypertensives Mittel vollständig inaktiv, doch ist sie ebenso toxisch wie die L-Form. Es ist daher von Bedeutung, für den Gebrauch in der Medizin die L-Form frei von der D-Form zu erhalten. Bei allen bisherigen technischen Synthesen des L-cx-MethylDOPA ist es erforderlich, die Spaltung der optischen Isomeren am Ende der Synthese durchzuführen. Dies führt zu einer Ansammlung der unbrauchbaren D-Form, die nur schwer und auf kostspielige Weise zu einer Stelle in der Synthese abgebaut werden kann, in der sie wieder verwendet werden könnte ; die D-Form lässt sich auch nicht leicht racemisieren.
Es besteht daher ein dringendes Bedürfnis nach einer wirtschaftlichen und praktischen Synthese von K-MethylDOPA und dessen Homologen, bei der die unbrauchbare D-Form nicht erzeugt wird.
Die Synthese von z-niedrig-AlkylDOPAs geht gewöhnlich von niedrig-Alkyl-vanillyl-oder-veratrylketon (oder in geringerem Masse von niedrig-Alkyl-dihydroxybenzyl-ketonen) aus und erfolgt auf einem von zwei Wegen. Entweder wird das Keton mit Ammoniumcarbonat und einem Cyanid unter Bildung eines Hydantoins umgesetzt, das nach Hydrolyse das entsprechende cx-niedrig-Alkylmethoxyhydroxy (oder-dimethoxy oder-dihydroxy)-phenylalanin freisetzt, oder das Keton wird mit Ammoniumcyanid unter Bildung eines cc-Amino-x-vanillyl (oder-veratryl oder-dihydroxybenzyl)-propio-,-butyro-oder - valeronitrils umgesetzt, das stufenweise zu dem entsprechenden Amid hydrolisiert und dann gleichzeitig entmethyliert und hydrolysiert wird, wobei das Dihydroxyphenylalanin gebildet wird.
Das Produkt
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in welchem die niedrig-Alkanonitrilkette zumindest 2 Kohlenstoffatome ausser der Gruppe CN enthält.
Es wurde gefunden, dass die L-Form ohne Bildung und Ansammlung der D-Form hergestellt werden kann, indem die optische Spaltung bei der Aminonitril-Stufe in der letzteren Synthese durchgeführt wird, und die racemischen Aminonitrile sind daher die Ausgangsmaterialien in dem erfindungsgemässen Verfahren. Es wurde weiterhin gefunden, dass diese optische Spaltung durch eine direkte Kristallisation eines Enantiomorphen aus einer Lösung des Racemats durchgeführt werden kann, wenn das Aminonitril in ein niedrig-Alkanoylaminonitril übergeführt wird. Ausserdem wurde gefunden, dass ein solches niedrigAlkanolylaminonitril direkt ohne 0-Acylierung durch Erhitzen des Aminonitrils mit einem niedrigen Alkansäureanhydrid in An- oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels und in Abwesenheit einer tertiären Base hergestellt werden kann.
Ferner wurde gefunden, dass es möglich ist, das freie Vanillyl-
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durchgeführt werden kann.
Gleichgültig wie die optische Spaltung durchgeführt wird, kann das als Ausgangssubstanz verwendete racemische Aminonitril aus einem niedrig-Alkyl-vanillyl-keton hergestellt werden. Wenn die optische Spaltung durch direkte Kristallisation vorgenommen werden soll, so kann statt dessen ein niedrig-Alkylveratryl- oder -dihydroxybenzyl-keton verwendet werden. Das Keton wird mit Ammoniak und Cyanidionen liefernden Substanzen nach jeder beliebigen bekannten Weise kondensiert, um das Ausgangsmaterial DL-fx-Amino-oc-vanillyl (oder -veratryl oder -dihydroxybenzyl) -propionitril oder ein höheres
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Alkanonitril zu bilden. Diese Reaktion kann in irgendeinem inerten Lösungsmittel erfolgen.
Bisher wurde die Reaktion in Wasser unter Verwendung des Bisulfit-Additionsproduktes des Ketons zur Erzielung der
Wasserlöslichkeit durchgeführt. Als Quelle für Cyanidionen wurde stets ein wasserlösliches Salz, wie beispielsweise Natrium-, Kalium- oder Ammoniumcyanid, verwendet. Es wurde gefunden, dass es auch möglich ist, diese Reaktion in niedrigen Alkanolen, wie beispielsweise Isopropanol, oder in Acetonitril oder in niedrigen Alkylketonen unter Verwendung von Ammoniak und Blausäure als Reagens durch- zuführen, wobei es in diesem Falle nicht erforderlich ist, das Bisulfitaddukt zur Erzielung der Löslichkeit des Ketons zu bilden. Das bevorzugte Verfahren ist jedoch noch die Verwendung der Bisulfit-Additions- verbindung in Wasser. Die Reaktion verläuft mit steigender Temperatur schneller. Bei höherer Tem- peratur geht jedoch sehr leicht Blausäure verloren.
Es ist daher im allgemeinen zu bevorzugen, diese
Reaktion unterhalb 25 C durchzuführen. Wenn Isopropanol verwendet wird, ist es möglich, die Tem- peratur bis auf 45 C zu erhöhen, und wenn die Reaktion in Wasser erfolgt, sind Temperaturen von sogar
75 C brauchbar. Wenn ferner ein Autoklav verwendet wird, so kann die Reaktion bei viel höheren
Temperaturen erfolgen.
Ausgehend von dem racemischen cc-Amino-cc-vanillyl (-veratryl oder -dihydrobenzyl) -propionitril oder einem höheren Alkanonitril gibt es drei mögliche Wege, die drei getrennte Spaltungsmethoden bei dieser Stufe umfassen, bevor die Synthese fortgesetzt wird. Diese Wege sind aus dem nachfolgenden
Schema leicht ersichtlich, das diese Wege an Hand von cc-MethylDOPA zeigt. Die höheren a-AlkylDOPAs werden entsprechend hergestellt. Die in dem Schema gezeigten Reagentien stellen im allgemeinen die bevorzugten Bedingungen dar.
Schema auf Seite 3.
Reagentien : (1) NH3 + HCN in Isopropanol.
(2) 1-10-Kampfersulfbnsäure in 1% Wasser enthaltendem Dioxan.
(3) Basischmachen in nichtracemisierendem Lösungsmittel.
(4) Basischmachen in racemisierendem Lösungsmittel.
(5) Verrühren mit starker Halogenwasserstoffsäure in der Kälte.
(6) Erhitzen mit starker Halogenwasserstoffsäure über 1000 C.
(7) d-10-Kampfersulfbnsäure in 1% Wasser enthaltendem Dioxan.
(8) Alkansäureanhydrid und Wärme mit oder ohne Lösungsmittel.
(9) Umkristallisation.
(10) Animpfen einer übersättigten Lösung in einem niedrigen Alkanol, wie beispielsweise Äthanol oder Isopropanol, oder in Acetonitril oder in einem niedrigen Alkylketon mit Kristallen des einen
Enantiomorphen.
(11) Erhitzen über 1000 C in Alkanol mit einer starken Base.
(12) Racemisierung durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxyd,
Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphoramid, Tetramethylensulfon und Äthylenglykolcarbo- nat, mit einer Base, wie beispielsweise Natriumcyanid oder Natriumhydrid.
R = niedriges Alkyl.
Aus Bequemlichkeitsgründen werden die Aminonitrile und ihre Derivate hier durch ihre absolute Konfiguration (d. h. durch die grossen Buchstaben D und L) bezeichnet. Das Spaltungsmittel wird durch seine tatsächliche Drehung (d. h. d oder 1) bezeichnet. Ein DL-1-Salz ist daher ein Salz eines racemischen Aminonitrils mit 1-10- Kampfersulfons ure.
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in10% Wasser, vorzugsweise nicht mehr als 2% Wasser, enthält. Das DL-1-Salz kann in jedem beliebigen Lösungsmittel gebildet werden, und das Salz kann dann in Dioxan oder wässeriges Dioxan zur Trennung eingebracht werden.
Es ist beispielsweise besonders bequem, das Salz in reinem Dioxan zu bilden und dann so viel Wasser zuzugeben, dass Dioxan mit einem Wassergehalt von 1% gebildet wird, oder das Salz kann in 1% Wasser enthaltendem Dioxan gebildet werden und entweder isoliert werden oder die Trennung direkt durchgeführt werden.
Die Bildung des 10-Kampfersulfonats kann bei jeder beliebigen Temperatur von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Es ist jedoch angezeigt, dass hohe Temperaturen bei Vorhandensein von Wasser wegen der Möglichkeit einer Hydrolyse der Nitrilgruppe vermieden werden. Das DI-Salz ist viel löslicher als das LI-Salz. Bei der Trennung sollte die 10- bis 40fache Gewichtsmenge des Salzes an Dioxan oder wässerigem Dioxan verwendet werden.
Zur Zersetzung des LI-Salzes und zur Gewinnung des L-K-Amino-oc-vanillylpropionitrils wird das Salz unter nichtracemisierenden Bedingungen basisch gemacht. Unter nichtracemisierenden Bedingungen ist gemeint, dass Lösungsmittel verwendet werden, in denen eine Racemisierung nicht stattfindet, niedrige Temperaturen angewandt werden, um eine Beschleunigung der Racemisierung zu vermeiden, und die Isolierung des Aminonitrils schnell durchgeführt wird. Racemisierende Lösungsmittel können verwendet
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und geringste Löslichkeit des Ammoniumkampfersulfonats und sind daher bevorzugt. Ammoniak ist die üblicherweise verwendete Base.
Starke Alkalien können die Racemisierung oder Zersetzung begünstigen.
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(oder-veratryl oder-dihydrobenzyl)-propionitrilHalogenwasserstoffen durchgeführt wird. Die erste Hydrolyse zur Bildung des entsprechenden oc : -Amino- K-vanillylpropionamids wird vorzugsweise zwischen-15 und 400 C durchgeführt, doch können auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet werden. Es kann entweder Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure verwendet werden. Man kann Konzentrationen an HBr oder HCI von 6n-oder 8n-verwenden, doch sind die noch konzentrierteren Säurelösungen bevorzugt. Die Hauptwirkung der Verwendung konzentrierterer Säure ist die Beschleunigung der Reaktion. Vorzugsweise wird das Amid nicht isoliert, sondern ohne Isolierung in die nächste Stufe geführt.
Die nächste Stufe der Synthese ist die Hydrolyse des ox-Amino- < x-vanillylpropionamids zur freien Aminosäure und die anschliessende Entfernung der Methylgruppe aus der Methoxygruppe an dem Benzolring. Die Reaktion kann bei dem Zwischenprodukt, der Hydroxymethoxy (oder Dimethoxy)-phenylalaninStufe, unterbrochen werden. Da das gewünschte Produkt das Dihydroxyphenylalanin oder L-oc : -Methyl- DOPA ist, wird in der Praxis normalerweise die als Zwischenprodukt auftretende Methoxyhydroxy- (oder Dimethoxy)-phenylaminosäure, die in dem Schema gezeigt ist, nicht isoliert.
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geführt. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch über 140 C und selbst noch darüber erhitzt ; vorzugs- weise kann konzentrierte Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure verwendet werden.
Erhitzen unter Rück- fluss mit konzentriertem (d. h. 48% igem) HBr ergibt eine viel raschere Reaktion. Wird das Aminonitril beispielsweise mit 2 Volumina konzentrierter Salzsäure unter Bildung des entsprechenden Amids um- gesetzt und das Gemisch dann 2 h bei 1600 C (in einem Autoklaven) erhitzt, so wird L-oc-MethylDOPA erhalten. Durch Erhitzen des Propionamids mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure während W h werden jedoch ebensogute Ausbeuten erzielt. Das so erzeugte < x-niedrig-AlkylDOPA wird nach üblichen Arbeits- weisen isoliert.
Es ist besonders vorteilhaft, Äthylenoxyd zur Neutralisation des Chlorwasserstoffs oder
Bromwasserstoffs, der an der Aminogruppe gebunden ist, zu verwenden, da dabei die Notwendigkeit, die Lösung alkalisch zu machen und somit eine Bedingung zur Instabilität zu bilden, ausgeschaltet wird.
Das in Lösung in dem 1% Wasser enthaltendem Dioxan verbleibende DI-Kampfersulfonat wird durch Alkalischmachen zersetzt, um das freie D-Aminonitril zu bilden. Dieses wird dann in jedem beliebigen racemisierenden Lösungsmittel, d. h. beispielsweise in irgendeinem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Alkoholen oder Glykolen, racemisiert. Das Basischmachen kann in irgendeinem solchen Lösungsmittel erfolgen, wenn das Dl-Salz zuerst aus der Dioxanmutterlauge isoliert wird. Das Basischmachen kann aber auch in letzterer vorgenommen und das Aminonitril zur Racemisierung isoliert werden. Dieses neu gebildete racemische Nitril wird dann zur Bildung des Kampfersulfonats in das Verfahren zurückgeführt.
Das racemische Kampfersulfonat kann direkt aus dem DAminonitril-l-kampfersulfonat gebildet werden, indem letzteres zuerst isoliert und dann in Wasser mit Ammoniumhydroxyd basisch gemacht und anschliessend mit Salzsäure angesäuert wird. Das Kampfersulfonat des racemischen Aminonitrils kann dann direkt in die Trennungsstufe eingeführt werden.
Gewisse Abänderungen sind bei der Isolierung und Rückführung der Kampfersulfonsäure zulässig.
So kann das LI-Salz mit Salzsäure zu der Propionamid-Stufe oder selbst der Hydroxymethoxyphenylalanin-Stufe hydrolysiert werden, bevor die Kampfersulfonsäure abgetrennt wird. Dies ist jedoch im allgemeinen unzweckmässig, da es dann schwieriger ist, die Kampfersulfbnsäure wiederzugewinnen.
Bei der zweiten Methode der Spaltung, die in dem Schema gezeigt ist, wird die üblichere d-10- Kampfeisulfonsäure verwendet. Das Problem, das bei der Verwendung dieses Reagens bei der optischen Spaltung dieses Aminonitrils auftritt, besteht darin, dass das weniger lösliche Diasteriomere das Dd-Salz ist. Wird dieses abgetrennt, so verbleibt eine Lösung, die im wesentlichen das Ld-Salz, jedoch in unreiner Form, enthält. Die Reinigung dieser Verbindung wird durch Überführung des unreinen Ld-Salzes in ein niedrig-Alkanoylaminopropionitril durchgeführt. Dies erfolgt durch Acylierung mit dem Alkansäureanhydrid in Pyridin und anschliessende vorsichtige Entacylierung der Hydroxylgruppe. Mit den Acylaminoverbindungen ist es möglich, umzukristallisieren, um reines Acylaminonitril zu erhalten.
Da die Acylaminoverbindung aus dem Ld-Salz erhalten wird, dient ihre Bildung einem doppelten Zweck, da sie auch die Wiedergewinnungsstufe der Kampfersulfonsäure bewirkt. Alternativ ist es jedoch auch möglich, das freie L-Aminonitril in unreiner Form zu gewinnen und dieses dann zu acylieren, doch bringt dies eine weitere Stufe mit sich. Die Umkristallisation des Acylaminonitrils wird im allgemeinen in Isopropanol vorgenommen, doch können auch andere Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril, Essigsäure, Methanol oder Äthanol, verwendet werden.
Die Acylierung kann mit jedem beliebigen niedrigen Alkansäureanhydrid, beispielsweise Essigsäure- anhydrid, Propionsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid, durchgeführt werden. Essigsäureanhydrid ist ganz besonders bevorzugt. Wenn die Acylierung mit dem freien Aminonitril durchgeführt wird, wie es in der dritten Spaltungsmethode, die später erläutert werden soll, beschrieben ist, so kann die Acylierung
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nach einer von zwei Weisen durchgeführt werden. Wenn das Kampfersulfonat acyliert wird, kann nur die erste Methode angewendet werden. Bei der ersten Acylierungsmethode wird das Alkansäureanhydrid zusammen mit Pyridin oder andern tertiären Basen verwendet. Bei dieser Methode erfolgt eine vollständige Acylierung, d. h. die Bildung einer O.
N-Diacylverbindung. Die 0-Acylgruppe wird dann selektiv durch Umsetzen mit 1 Mol einer Base in Wasser oder Alkohol oder einem ähnlichen Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel bei Zimmertemperatur entfernt. Die Base kann Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniak oder sogar eine so schwache Base wie Natriumbicarbonat sein.
Die zweite und sehr bevorzugte Methode der Acylierung von < x-Amino- (x-vanillylpropionitril besteht darin, dieses mit dem Alkansäureanhydrid allein oder in Gegenwart eines Lösungsmittels direkt zu erhitzen. Überraschenderweise wurde gefunden, dass bei einem solchen Verfahren der Aminostickstoff selektiv acyliert wird, ohne dass die freie Hydroxylgruppe berührt wird. Die Lösungsmittel können Benzol, Toluol oder irgendein anderes Lösungsmittel sein, bei welchem die Geschwindigkeit der N-Acylierung viel grösser als die Hydrolyse des Acylierungsmittels, die Veresterung des Lösungsmittels oder die Racemisierung des Aminonitrils ist. Lösungsmittel, die ebenfalls diesen Bedingungen genügen, sind Wasser und primäre, sekundäre und tertiäre Alkohole, wie beispielsweise Äthanol, Isopropanol, sek. Butanol und tert. Butanol.
Diese Acylierung kann bei Temperaturen von 0 C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden, doch sind Temperaturen von 20 bis 60 C bevorzugt. Die Acylierung kann auch durch Erhitzen des Aminonitrils mit einem Überschuss des Alkansäureanhydrids bis zum Rückfluss und anschliessendes Abkühlen vorgenommen werden. Es ist nicht erforderlich längere Zeit zu erhitzen, da sich das Produkt sofort nach seiner Bildung, selbst während der Erhitzungsstufe, abscheidet. Besonders vorteilhaft ist die Bildung des Acylaminonitrils in dem Reaktionsgemisch, in dem das Aminonitril gebildet wird, ohne Isolierung des letzteren.
Dies wird vorteilhafterweise durch Bildung des Aminonitrils in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Acetonitril oder Isopropanol, Zugabe eines höhersiedenden, gegenüber dem Acylanhydrid inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, Entfernung des niedrigersiedenden Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck, Zugabe des Acylanhydrids zu dem höher siedenden Lösungsmittel und Erhitzen des Gemischs zur Vervollständigung der Acylierungsreaktion vorgenommen.
Bei diesem zweiten Weg der Gesamtsynthese wird die Zurückführung des D-Aminonitrils hauptsächlich durch Neutralisation des Dd-Salzes, das aus 1% Wasser enthaltendem Dioxan ausfällt, in einem racemisierenden Lösungsmittel, wie es oben definiert ist, durchgeführt. Nach Stehenlassen des freien Aminonitrils in einem racemisierenden Lösungsmittel kann das racemische Aminonitril dann in die Reaktion des Aminonitrils mit l-oder d-Kampfersulfbnsäure zurückgeführt werden. Die andere Zurückführung, die geringere Bedeutung besitzt, liegt in dem Gemisch von D- und L-Acylaminonitril, das nach Umkristallisieren des unreinen L-Acylaminonitrils in dem Lösungsmittel zurückbleibt. Die Entacylierung bewirkt stets eine gewisse weitere Reaktion, die zu einem Gleichgewicht des Aminonitrils mit Cyanid und einem Ketimin führt.
Es ist daher vorzuziehen, das zurückgebliebene Acylaminonitril zu dem Methyl-vanillyl-oder-veratyl-keton zurückzuverwandeln um eine maximale Wiedergewinnung
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Autoklaven oder Natriummethylat in Butanol unter Rückflussbedingungen verwendet werden. Das Reaktionsgemisch wird zur Bildung des Ketons mit Säure behandelt, das wiedergewonnen und in die Ammoniak-Blausäure-Kondensation zurückgeführt wird, um das als Ausgangssubstanz verwendete racemische Aminonitril zu ergeben.
Die Umwandlung des Ketons kann sogar noch wirksamer durch die zusätzliche Stufe der Zugabe von Ferrosulfat zu dem Alkanol-Base-Reaktionsgemisch nach erfolgtem Erhitzen über 100 C und azeotropes Abdestillieren des als Nebenprodukt gebildeten Wassers durchgeführt werden. Durch Einbeziehung dieser Stufe ist eine sehr gute Wiedergewinnung des Ketons möglich.
Es ist möglich, das D-Acylaminonitril in das racemische Aminonitril durch Umsetzung der Base in Butanol und anschliessende Neutralisation des basischen Natriumsalzes unter Weglassen der Säure überzuführen, doch ist die Wiedergewinnung des freien Aminonitrils nicht so gut wie die Wiedergewinnung des Ketons.
Die dritte und ganz besonders zu bevorzugende Methode der optischen Spaltung von cx : -A1kanoyl- amino-oc-vanillyl-,-veratryl-oder-dihydroxybenzylpropionitril oder einem höheren Alkanonitril besteht in der direkten Kristallisation aus einer Lösung des entsprechenden racemischen Gemisches. Diese Methode kann auch für die entsprechenden Alkanoylaminoveratryl- Wld A1kanoylaminodihydroxybenzyl- propionitrile oder höhere Alkanonitrile angewendet werden. Dies ist ganz besonders bevorzugt, da es eine saubere Trennung und glatte Wiedergewinnung des unerwünschten Enantiomorphen zur Zurückführung ermöglicht und in einem kontinuierlichen Verfahren durchgeführt werden kann.
Die Methode beruht auf der Bildung der racemischen Alkanoylaminonitrile und auf der Tatsache, dass solche Verbindungen übersättigte Lösungen in organischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Acetonitril, niedrigen Alkanolen, wie Isopropanol, Äthanol und Methanol, sowohl in reiner als auch in mit Wasser verdünnter Form, und niedrigen Alkylketonen, wie Methyläthylketon oder Methylisobutylketon, bilden. Obgleich die direkte Trennung des reinen Enantiomorphen die bevorzugte Methode ist, kann jedes beliebige Lösungsmittel, das eine gewisse Anreicherung des einen Enantiomorphen ermöglicht, verwendet werden,
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da das angereicherte Produkt umkristallisiert werden kann, um das reine Produkt zu ergeben, wobei das zurückbleibende Enantiomorphe in das Verfahren zurückgeführt wird.
Eine solche übersättigte Lösung kann auf einem von mehreren Wegen gebildet werden. Ein solcher Weg besteht darin, eine gesättigte
Lösung bei schwach erhöhter Temperatur zu bilden und abzukühlen. Ein anderer Weg besteht darin,
Lösungsmittel von einer gesättigten Lösung zu verdampfen. Ein dritter Weg besteht in der Neutralisation eines Salzes der phenolischen Hydroxylgruppe, wenn eine solche vorhanden ist.
Die bevorzugte Methode besteht darin, eine gesättigte Lösung abzukühlen, bis eine so starke Übersättigung eingetreten ist, dass sie die Abtrennung des einen Enantiomorphen durch Animpfen unabhängig von dem andern ermöglicht.
Dieser Punkt tritt ein, wenn eine etwa 4 g/l des einen Enantiomorphen (vorzugsweise 4 g) betragende Übersättigung erreicht ist. Über diesen Punkt hinaus tritt eine spontane Keimbildung beider Enantio- morphen auf, die nur bei chargenweisem Betrieb bei sehr kurzer Verweilzeit tragbar ist. Die Steuerung einer solchen Übersättigung in einem Kühlverfahren zu ihrer Bildung hängt von dem Verlauf der Lös- lichkeitskurve in dem Lösungsmittel ab.
Bei verhältnismässig flachen Kurven (wie beispielsweise für
Isopropanol) können grössere Temperaturänderungen, manchmal über 100 C, angewendet werden.
Wird anderseits ein Lösungsmittel, wie beispielsweise 95%iger Alkohol, verwendet, bei welchem die
Temperatur-Löslichkeitskurve steil ist, ist eine enge Steuerung der Temperaturänderung erforderlich und die Temperatur kann nur 6-8 C geändert werden. Zur Vermeidung der Keimbildung wird auch die Verweilzeit in dem Kristallisationsbehälter bei einem kontinuierlichen Betrieb gekürzt, wenn die angewendete Temperaturänderung grösser wird.
Die Lösungsmittel, in denen Übersättigung auftritt und in denen die direkte Spaltung daher durchgeführt werden kann, sind die inerten niedrigen organischen, flüssigen Lösungsmittel, in denen das racemische Gemisch eine Löslichkeit von mehr als 1 g/l besitzt. Eine Klasse von diesen, u. zw. die wichtigste, ist die der niedrigen Alkanole sowohl in reiner Form als auch untereinander vermischt oder mit Wasser vermischt. Zu diesen gehören Methanol (sowohl wasserfrei als auch mit bis zu 50% Wasser verdünnt), Äthanol (von absolutem Äthanol bis zu etwa 50% Wassergehalt), Isopropanol, sek. Butylalkohol u. dgl. Eine andere Klasse ist die der niedrigen Alkylketon, wie beispielsweise Aceton, Methyläthylketon und Methylisobutylketon. Ein weiteres brauchbares Lösungsmittel ist Acetonitril. Zu andern gehören Dioxan und Formamid.
Jedes inerte organische Lösungsmittel, das zumindest 1 g des racemischen Gemisches löst, kann verwendet werden, doch werden vorzugsweise niedrige organische Lösungsmittel (d. h. mit bis zu etwa 8 Kohlenstoffatomen) verwendet. Das auf Grund seiner Zugänglichkeit sowie seiner Brauchbarkeit am meisten bevorzugte Lösungsmittel ist 95%iges Äthanol. Die Acylaminonitrile und ihre optische Spaltung und Herstellung sind daher wichtige Aspekte der vorliegenden Erfindung ebenso wie das Gesamtverfahren unter Anwendung dieser Stufen. Die durch Abkühlen einer gesättigten Lösung gebildete übersättigte Lösung kann mit einem Enantiomorphen angeimpft werden, was die Kristallisation zusätzlicher Mengen dieses Enantiomorphen bewirkt, wobei das andere Enantiomorphe noch in der übersättigten Lösung verbleibt.
Das Animpfen kann parallel mit jedem Enantiomorphen bei aliquoten Anteilen der übersättigten Lösung erfolgen, und die Mutterlaugen können zurückgeführt werden oder das Animpfen kann in Serie durchgeführt werden, indem die Mutterlauge aus einer Kristallisation verwendet und mit dem andern Enantiomorphen angeimpft wird. Bei einem solchen Serienbetrieb kann die Mutterlauge gewünschtenfalls weiter abgekühlt werden, um die Übersättigung des zweiten Enantiomorphen zu erhöhen. Die Mutterlauge aus der zweiten Kristallisation kann dann in das Verfahren zurückgeführt werden.
Das nach dieser Methode gewonnene D-Isomere wird durch Umwandlung in das racemische Aminonitril oder das Keton wie oben beschrieben in das Verfahren zurückgeführt. Die Umwandlung des Aminonitrils erfolgt unter racemisierenden Bedingungen, um die Racemisierung der D-Form zur Zurückführung zu bewirken. Die direkte Racemisierung des Acylaminonitrils durch Erhitzen in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylsulfoxyd, unter Verwendung eines basischen Katalysators, wie beispielsweise Natriumcyanid oder Natriumhydrid, ist sogar noch mehr bevorzugt. Diese Stufe ergibt ein racemisches Acylaminonitril ohne chemische Veränderung.
Zu den in dieser Stufe verwendbaren racemisierenden basischen Katalysatoren gehören beliebige Alkalicyanide,-carbonate oder-hydride oder die Cyanide von beliebigen organischen quaternären Ammoniumbasen, wie beispielsweise Tetra-niedrigalkylammoniumcyanide, quaternäre Alkylaryl-und Arylammoniumcyanide und quaternäre Ammoniumharze in Form ihrer Cyanide. Die Racemisierung erfolgt bei wechselnden Temperaturen, doch ist sie oberhalb 100 C, vorzugsweise bei 140-190 C, bei kurzen Zeitspannen viel besser, da Reaktionen, die Produkt verbrauchen und Farbbildung bewirken, in ihrer Geschwindigkeit nicht proportional mit der Temperatur ansteigen. Die für diese Racemisierung verwendbaren Lösungsmittel sind vorzugsweise die flüssigen organischen Sulfoxyde, insbesondere Dimethylsulfoxyd.
Es sind jedoch auch andere Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, brauchbar. Die Racemisierung tritt sogar in einer Schmelze des Acylaminonitrils ohne Zugabe von Lösungsmittel ein.
Bei der Animpfung werden zumindest 5 Gew.-% des in Lösung befindlichen Acylaminonitrils in Form von Kristallen des gewünschten Enantiomorphen verwendet. Vorzugsweise wird eine viel grössere Menge (in der Grössenordnung von 300 g/l) eingesetzt. Das Volumen des Impfmaterials, die Feinheit seiner Zerkleinerung und die Einwirkungszeit beeinflussen alle die wiedergewonnene Menge. Ausserdem ist auch das Ausmass der Übersättigung ein Faktor. Die übersättigte Lösung kann nach ihrer Bildung an-
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geimpft werden oder der Impfstoff kann zu der gesättigten Lösung zugegeben und die gesättigte Lösung abgekühlt (oder anderweitig behandelt) werden, um die übersättigte Lösung in Gegenwart des Impfmaterials zu bilden.
Das so gebildete L-Acylaminonitril wird durch Umsetzung mit Säure direkt in < x-Alkanoylamino-a- vanillyl- (oder -veratryl) -propionamid wie bei der vorhergehenden Methode umgewandelt und die Umwandlung dieser Verbindung in das L-Ó-MethylDOPA erfolgt wie oben beschrieben.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel :
1. Kondensationsreaktion :
DL-Ó-Amino-Ó-vanillylpropionitril :
Zu einer Lösung von 33, 2 g (1, 95 Mol) wasserfreiem Ammoniak in 850 ml Isopropanol werden bei 15 C 350 g (1, 95 Mol) Vanillylmethylketon unter Rühren zugegeben. Die Temperatur sollte hiebei nicht unter 15 C gehen, da andernfalls das Addukt aus der Lösung auskristallisiert. Zu dieser Lösung werden innerhalb von 15 min unter Kühlen, da die Reaktion exotherm ist, 53 g (1, 95 Mol) Cyanwasser- stoff zugegeben. Die Temperatur liegt bei dieser Zugabe zwischen 15 und 25 C. Die Reaktion wird wasserfrei gehalten und es wird 18 h bei 25 C weitergerührt. Während dieser Zeit kristallisiert das Produkt aus. Nach Abkühlen auf 0-5 C wird das Aminonitril abfiltriert und zweimal mit 100 ml kaltem Isopropanol gewaschen. Das weisse Produkt wird im Vakuum ohne Wärme getrocknet.
Ausbeute :
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5%) ;Zu einer Lösung von 96, 0 g 1-10-Kampfersulfonsäure in 250 ml Wasser werden 80 g D, L-a. -Amino- oc-vanillylpropionitril zugegeben. Das Gemisch wird auf 40 C zur Erzielung der Lösung erhitzt, sofort auf 10 C abgekühlt und bei 8-10 2 h gealtert. Das Salz wird abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen
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A) Eine Suspension von 100 g D,L-Ó-Amino-Ó-vanillylpropionitril-1-10-kampfersulfonat in 4, 51 Dioxan wird 65 h gerührt.
Das unlösliche Ll-Salz wird abfiltriert, mit ein wenig Dioxan gewaschen und im Vakuum
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<tb>
<tb> :Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 01% <SEP> H <SEP> 7,27% <SEP> N <SEP> 5,31%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 72% <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 25% <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 40% <SEP>
<tb>
Die Reinheit dieses Diastereoisomeren beträgt 87% nach der Phasenlöslichkeit.
B) Das LI-Salz wird gereinigt, indem 4 g in 90 ml 1% Wasser enthaltendem Dioxan (Vol./Vol.) 72 h lang gerührt werden. Das Salz wiegt nach Abfiltrieren, Waschen und Trocknen 2, 84 g und besitzt nach der Phasenlöslichkeit nun eine Reinheit von 98,5¯0,5%; [Ó]546=-18,2 (c=1%, in Methanol).
C) Eine Suspension von 56, 0 g D,L-Ó-Amino-Ó-vanillylpropionitril-1-10-kampfersulfonat wird 72 h
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in 10 ml 1% Wasser enthaltendem Dioxan zugegeben. Die Lösung wird mit reinem LI-Salz angeimpft und das Gemisch nach 24stündigem Rühren filtriert. Das Ll-Salz wird mit Dioxan gewaschen und über P205 getrocknet. Ausbeute : 950 mg, g6=-19, 1 . Die Phasenlöslichkeitsanalyse zeigt, dass das
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5%Gasförmiges Ammoniak wird langsam in eine Aufschlämmung von 400 mg L- < x-Amino- < x-vanillyl- propionitril-1-10-kampfersulfonat in 10 ml wasserfreiem Äther 2# h lang eingeleitet. Das System wird unter einem Druck von 25 mm Hg gehalten.
Das Ammonium-1-10-kampfersulfonat wird abfiltriert und das Filtrat bei einer Temperatur unter 20 C eingeengt. Man erhält so praktisch reines L-Aminonitril.
Ausbeute : 169,6 mg; [Ó]546 = +9,8 (c=1% in Dioxan); F.=85-88 C.
3. Gewinnung des D,L-Ó-Acetamidonitrils:
DL-Ó-Acetamido-Ó-vanillylpropionitril :
Zu 0, 1 g DL-Ó-Amino-Ó-vanillylpropionitril wird 1 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 2 min bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Die Lösung wird sofort in einem Eisbad gekühlt und filtriert. Der feuchte Filterkuchen wird mit 2 ml Isopropanol verrührt, abgekühlt und filtriert. Ausbeute : 1, 135 g (96%) ; F. = 179-182 C.
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4. Kondensationsreaktion und gleichzeitige N-Acetylierung des Aminonitrils :
DL-Ó-Acetamido-Ó-vanillylpropiontril direkt aus Methylvanillylketon :
Zu einer gekühlten (100 C) Lösung von Ammoniak in 10 ml Acetonitril werden 3, 6 g Methylvanillylketon und anschliessend 0, 9 ml Blausäure zugegeben. Der Kolben wird verschlossen und bei Zimmertemperatur 48 h stehengelassen. Das so gebildete Aminonitril wird ohne Isolierung durch Zugabe von 15 ml Toluol, Abdestillieren des Acetonitrils unter vermindertem Druck bis zu einem Volumen des Reaktionsgemisches von 15 ml und Zugabe von 4 ml Essigsäureanhydrid acetyliert. Das Gemisch wird dann zum Rückfluss erhitzt und abgekühlt. N-Acetylaminonitril kristallisiert aus und wird durch Filtrieren
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A) 1 g DL-Ó-Acetamido-Ó-vanillylpropionitril wird in 25 ml Isopropanol gelöst.
Die Lösung wird filtriert und wieder auf 40 C erhitzt. 50 mg fein pulverisiertes Impfmaterial werden langsam unter Rühren zugegeben, bis die Lösung trüb wird. In diesem Moment wird der Rest der 50 mg der Impfkristalle, der bisher noch nicht zugesetzt worden war, auf einmal zugegeben. Das Gemisch wird weitere 5 min gerührt und filtriert. Der Niederschlag wird mit ein wenig kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 0,3 g; [Ó]546 =-31 (c=1% in Methanol). Schwenken dieses Materials in 13, 3 g Isopropanol liefert 189 mg reines L-Ó-Acetamido-Ó-vanillylpropionitril; [Ó]546=-49 (c=1%, in Methanol).
B) Eine gesättigte Lösung wird durch Aufschlämmen eines Überschusses von DL-a-Acetamido-avanillylpropionitril und eines Lösungsmittels bei der gegebenen Kristallisationstemperatur hergestellt.
Die Lösung wird dann filtriert und zu dem Filtrat wird weiteres Racemat bis zu der gewünschten Übersättigungsmenge zugegeben. Das Gemisch wird dann zur vollständigen Auflösung erhitzt und wieder auf die gegebene Temperatur abgekühlt, wobei eine übersättigte Lösung bekannter Übersättigung erhalten wird. Impfinaterial des L-Isomeren wird dann zugegeben und das Gemisch wird bei der gegebenen Temperatur 1-3 h gerührt. Das feste Produkt wird durch Filtrieren isoliert und ohne Waschen getrocknet.
Die Ergebnisse mit verschiedenen Lösungsmitteln sind wie folgt :
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<tb>
<tb> Nr. <SEP> Lösungsmittel <SEP> Temperatur, <SEP> Über- <SEP> Netto- <SEP> Optische
<tb> C <SEP> sättigung, <SEP> Impfmaterial, <SEP> produkt, <SEP> g/l <SEP> Reinheit,
<tb> g/l <SEP> g/l <SEP> (ohne <SEP> Impfmaterial) <SEP> %L
<tb> 1 <SEP> Methanol............................ <SEP> 0 <SEP> 14 <SEP> 4,7 <SEP> 4,9 <SEP> 99
<tb> 2 <SEP> 80 <SEP> Methanol-Wasser <SEP> ................. <SEP> 25-30 <SEP> 8 <SEP> 4,8 <SEP> 3,0 <SEP> 99
<tb> 3 <SEP> 50% <SEP> Methanol-Isopropanol..... <SEP> 25-30 <SEP> 10 <SEP> 7,1 <SEP> 4,1 <SEP> 99
<tb> 4 <SEP> 95%iges <SEP> Äthanol........... <SEP> 25-30 <SEP> 10 <SEP> 8,5 <SEP> 3,4 <SEP> 99
<tb> 5 <SEP> Aceton <SEP> ................. <SEP> 25-30 <SEP> 12 <SEP> 5,4 <SEP> 5,4 <SEP> 96
<tb> 6 <SEP> Methyläthylketon........
<SEP> 25-30 <SEP> 12 <SEP> 5,1 <SEP> 5,6 <SEP> 100
<tb> 7 <SEP> Methylisobutylketon...... <SEP> 25-30 <SEP> 12 <SEP> 5,6 <SEP> 3,1 <SEP> 100
<tb> 8 <SEP> Dioxan <SEP> ............ <SEP> 25-30 <SEP> 15 <SEP> 5,3 <SEP> 4,1 <SEP> 98
<tb> 9 <SEP> Formamid <SEP> ............. <SEP> 25-30 <SEP> 12 <SEP> 8,9 <SEP> 5,8 <SEP> 97
<tb>
b) Durch kontinuierliches Arbeiten (in Acetonitril) :
Die Apparatur besteht aus drei Gefässen, von denen jedes mit einem Rührer und einer Vorrichtung zur Temperatursteuerung ausgestattet ist. Die drei Gefässe werden in einem Kreis durch Zuführungsleitungen verbunden, von denen jede in einem Innenfilter beginnt und durch eine Pumpe zu dem nächsten Gefäss führt. Das erste Gefäss in der Schaltung, der Löser, ist ausserdem für die Zugabe von Racematfeststoff und Lösungsmittel eingerichtet. Die andern beiden Gefässe sind die D-bzw.
L-Kristallisatoren.
Der Betrieb der Anlage ist der folgende : 2 1 Acetonitril, das etwas DL-oc-Acetamido-oc-vanillylpropionitril enthält, werden in den Löser eingebracht und es wird mit dem Bewegen begonnen. 69 g DL- < x- Acetamido-K-vanillylpropionitril werden in den Löser eingeführt, und die Temperatur wird auf 35 C eingestellt. Nach 1 h wird Lösung abgezogen und dem D-Kristallisator mit 20 cm3 je Minute zugeführt. Das Filtrat in dem Kristallisator wird bei etwa 35-40 C gehalten. In Abständen wird Acetonitril in den Löser eingeführt, um das Niveau aufrecht zu erhalten. Festes DL-Material wird in den Löser eingebracht, wie es zur Aufrechterhaltung der festen Phase erforderlich ist.
Wenn der D-Kristallisator 0, 6 1 Lösungsmittel enthält, wird mit der Überführung zu dem L-Kristallisator begonnen und die
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Nach 20minütigem Umpumpen von Gefäss zu Gefäss werden die Kristallisationsgefässe auf 260 C abgekühlt. 18 g D-Isomeres werden zu dem D-Kristallisator und 18 g L-Isomeres zu dem L-Kristallisator zugegeben. Nach 5stündiger Kristallisation werden die Produkte in jedem Kristallisationsgefäss durch Filtrieren isoliert, zweimal mit je 15 cm3 kaltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Die Rohprodukte wiegen 33, 5 und 30, 3 g (D bzw. L) und besitzen eine optische Reinheit von über 95%. Die Produktivitäten betragen 5, 2 und 4, 4 g je Stunde je Liter (600 ml Kristallisationsvolumen) für D bzw. L.
6. Spaltung des N-Acylaminonitrils mittels optisch aktiver Säure : a) L-fx-Acetamido-K-vanillylpropionitril :
Zu 150 ml eines kalten Gemisches von Essigsäureanhydrid und Pyridin (l : l) werden 30 g optisch unreines L-Ó-Amino-Ó-vanillylpropionitril-d-10-kampfersulfonat zugegeben, das in analoger Weise zu Stufe 2 b hergestellt wurde. Man lässt die Lösung über Nacht stehen und giesst sie dann in 500 ml Eiswasser ein. Das Diacetat des Aminonitrils wird mit Methylenchlorid extrahiert und nacheinander mit Wasser, n-Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingeengt. Man erhält 14, 35 g des Diacetats : [CX]S46 = -22, 6 0 (e = 1% in Methanol).
12, 05 g des Diacetats, das 73% L-Form und 27% D-Form enthält, wird durch Auflösen in 75 ml absolutem Äthanol und Zugabe einer wässerigen Lösung von 1, 65 g Natriumhydroxyd zum Monoacetat hydrolysiert. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur li h gerührt und dann auf ein Volumen von 30 ml eingeengt. Das Gemisch wird mit konz. Salzsäure angesäuert und 2 h bei 80 C gekühlt. Ausbeute : 9, 5 g ; [ < x] 46 =-21, 9 (c = 1% in Methanol).
Drei Umkristallisationen aus Isopropanol ergeben eine 80% ige Gewinnung von reinem L-Ó-Acetamido-Ó-vanillvlpropionitril vom F. = 197-200'C ; [oc] 5"= - 49, 1 (c = 1% in Methanol). b) L-Ó-Acetamido-Ó-vanillylpropionitril:
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Me=-18, 2 (c = 1% in Methanol), werden zu einem kalten Gemisch von 0, 5 m1 Pyridin und 0, 5 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 1 h stehen gelassen und dann auf einem Dampfbad 5 min lang erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Das Diacetat des Aminonitrils wird mit 5 ml Chloroform extrahiert und die wässerige Schicht wird abgetrennt. Die Chloroformlösung wird nacheinander zweimal mit je 5 ml 2,5n-Salzsäure und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und getrocknet.
Durch Verdampfen des Chloroforms erhält man 0, 213 g eines glasartigen
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C,ot-vanillylpropionitril.
7. Hydrolyse des L-Aminonitrils zum Alanin : a) L-Ó-Amino-Ó-vanillylpropionamid.HCl:
Chlorwasserstoff wird in 300 ml 37%ige Salzsäure bei-15 C eingeleitet, bis 83 g gelöst sind. 30, 0 g L-cx-Amino-cx-vanilly1propionitril werden dann langsam zugegeben, und das Gemisch wird bei-15 C 18 h lang reagieren gelassen. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand zweimal mit je 30 ml tert. Butanol gespült. Die kristalline Masse wird in 100 ml Aceton aufgeschlämmt, filtriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 40, 0 g (105% der Theorie), Wassergehalt, bestimmt nach der KarlFischer-Methode = 5, 2%.
Analyse : berechnet : Cl = 13, 6%, gefunden : Cl = 13, 2%. b) L-o-MethylDOPA:
Eine Lösung von 5, 0 g L-Ó-Amino-Ó-vanillylpropionamidhydrochlorid in 25 ml 48%iger Brom- wasserstoffsäure wird 16 h unter Rückfluss erhitzt. Die Papierstreifenanalyse einer Probe zeigt, dass die Reaktion nach t h praktisch beendet ist. Die Lösung wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zweimal mit je 25 ml tert. Butanol gespült und dann in 25 ml Aceton gelöst. Die unlöslichen anorganischen Salze werden durch Filtrieren entfernt.
Durch Zugabe von 1, 56 ml Propylenoxyd zu dem Aceton fällt das x-MethylDOPA aus, das nach Filtrieren und Trocknen 3, 4 g (88, 5%) wiegt ; F. =296-299 C ; UV : Amax 280, 220 ; E% = 129, 297 ; [Ó]546 Kupfersalz = +151 .
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in 4 ml Dimethylsulfoxyd wird mit Stickstoff durchspült. Das Gemisch wird unter Rühren rasch zum Rückfluss (über 1 min) erhitzt und 3 min beim Rückfluss gehalten. Die gesamten Feststoffe lösen sich, und es bildet sich eine blassgelbe Lösung. Das Gemisch wird dann rasch auf 60-70 C mittels eines Eisbades (etwa 1 min) abgekühlt. Dimethylsulfoxyd wird im Vakuum bei 60-70 C während 1-2 min entfernt.
Der braune viskose Sirup wird dann durch Zugabe von 10 ml 0, 6n-HCl bei 0 C unter Rühren und Aufrechterhaltung einer Temperatur von 5 bis 10 C abgeschreckt. Es ist wegen der Freisetzung von HCN Vorsicht geboten. Das Gemisch wird bei 5 C 30 min gerührt, bis das Produkt kristallisiert.
Das Produkt wird durch Abfiltrieren und aufeinanderfolgendes Waschen, zweimal mit 1 ml Wasser und zweimal mit 0, 5 ml kaltem sek. Butanol, isoliert. Es werden 916 mg DL-Ó-Acetamido-Ó-vanillylpropionitril vom F. == 171-176 C mit einem Reinheitsgrad von 96 bis 97% erhalten. Das Produkt kann durch
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Auflösen in heissem wässerigem sek. Butanol, Behandlung der Lösung mit Aktivkohle, Abkühlen zur Einleitung der Kristallisation und Filtrieren gereinigt werden. b) Bildung von (DL) oc-Amino-oc-vanillylpropionitril :
Ein Gemisch von 12, 41 g D- < x-Acetamido-oc-vanillylpropionitril und 5, 94 g Natriummethylat in 55 ml trockenem n-Butanol wird unter Stickstoff atmosphäre 5 h unter Rückfluss erhitzt.
Während dieser Zeitspanne werden 25 ml n-Butanol aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert. Zu dem gekühlten Gemisch werden 20 ml konz. Ammoniumhydroxyd und 5, 89 g Ammoniumchlorid zugegeben. Das Gemisch wird 18 h gerührt und dann in einem Eisbad gekühlt. Die Ausfällung wird abfiltriert, mit kaltem Wasser und kaltem Isopropanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 6, 32 g DL-Ó-Amion-Ó-vanillylpropionitril vom F. = 120-123 C.
9. Rückspaltung : a) Methylvanillylketon aus D- < x-Acetamido-oc-vanillylpropionitril : 1, 16 g D-Ó-Acetamido-Ó-vanillylpropionitril werden in 15 ml n-Natriummethylat in Methanollösung gelöst. Die Lösung wird in einem Carius-Rohr eingeschlossen und 8 h bei 1250 C erhitzt. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird nacheinander mit Wasser und mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann getrocknet und eingeengt. Man erhält 0, 72 g (80%) eines Öls. Die Analyse durch Dampfphasenchromatographie zeigt, dass 98, 8% des flüchtigen Materials die gleiche Retentionszeit wie das authentische Keton besitzen.
Auch das IR-Spektrum ist mit demjenigen der authentischen Probe identisch. UV : ^max 2820, 2280 ; E% = 169,321. b) Hydrolyse von D-Ó-Acetamido-Ó-vanillylpropionitril zu Methylvanillylketon :
Ein Gemisch von 24, 89 g D-K-Acetamido-oc-vanillylpropionitril und 11, 89 g Natriummethylat in 120 ml n-Butanol wird 5 h unter Rückfluss erhitzt. Während dieser Zeit werden insgesamt 60 ml Destillat aufgefangen. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Gemisch zu 20 ml Wasser zugegeben.
67 ml Essigsäure werden zugefügt, und das Gemisch wird 1-h bei 60-85 C erhitzt. Der pH-Wert wird mit 26 ml konz. Salzsäure auf 4 eingestellt. Die kalte Lösung wird dann fünfmal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Das Methylenchlorid wird im Abzug zur Entfernung von Cyanwasserstoff verdampft und der Rückstand wieder in 250 ml Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Die Destillation eines Anteils bei 120-127 C/0, 85 mm liefert 90, 1% reines Methylvanillylketon. c) Methylvanillylketon aus D- < x-Acetamido-oc-vanillylpropionitril mittels Ferrosulfatoxydation :
Ein 250 ml-Dreihalsrundkolben, der mit einem Rührer und Kühler ausgestattet ist, wird mit 70 ml n-Butanol beschickt.
Zur Trocknung werden 15 ml abdestilliert, und 12, 41 g (0, 05 Mol) der N-Acetylverbindung und 5, 94 g (0, 11 Mol) frisches handelsübliches Natriummethylat werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 5 hunter Rückfluss erhitzt, während 30 ml langsam abdestilliert werden, um Methanol zu entfernen und den Siedepunkt zu erhöhen.
Nach Abkühlen des Gemisches wird eine Lösung von 2, 37 g (0, 0085 Mol, 2%iger Überschuss) FeS0. 7HzO in 100 ml Wasser zugegeben. Das azeotrope Gemisch von Butanol und Wasser wird durch eine mit Spiralen gepackte 10, 16 cm-Kolonne bis zu 99 C (40 min) abdestilliert, wobei 16 ml Wasser und 27 ml Butanol übergehen. Die abgekühlte zurückgebliebene Lösung wird mit etwa 1,7 ml konz, Schwefelsäure auf pH-Wert 4-6 angesäuert (2, 93 ml sind für 0, 11 Mol Protonen erforderlich) und viermal mit 20 ml Toluol extrahiert.
Durch Verdampfen des Toluols erhält man 9, 03 g rohes Keton, von dem 0, 1566 g bei der quantitativen Mikrodestillation 0, 1451 g reines Keton liefern, was einer Gesamtausbeute von 93, 6% entspricht.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von L-Ó-Alkyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-alaninen aus Vanillyl-, Veratryloder 3,4-Dihydroxybenzylalkyl-ketonen durch Kondensation mit Ammoniumcyanid zur Herstellung des entsprechenden oc- (Hydroxy- und/oder Methoxybenzyl)-oc-aminoalkanonitrils, Hydrolyse der Nitrilgruppe zu einer Carboxylgruppe und nötigenfalls Desalkylierung der Ringhydroxylgruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man das Aminonitril als solches oder in Form eines N-Acylderivats mittels einer optisch aktiven Säure oder durch Selektivkristallisation eines optischen Isomeren optisch spaltet und das unerwünschte Isomer entweder racemisiert und in die optische Spaltung zurückführt oder aus dem unerwünschten Isomeren durch Rückumwandlung das Ausgangsketon regeneriert und letzteres in die
Kondensationsstufe zurückführt.