DE2350610B2 - DL-Lithiumpantoat, D (+)-Lithiumpantoat, L (-)-Lithiumpantoat und Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des Pantolaetons - Google Patents

Description

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Die Anwendung von D-Diacyl-D-Weinsäureanhydrid kannten Verfahren erheblich vermindertem Arbeitsbedingt ebenfalls hohe Kosten und Arbeitsaufwand aufwand gearbeitet werden soll,
sowie die Anwendung toxischer Lösungsmittel. Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch ge-Bei der Trennung der optischen Isomeren von Pantol- löst, daß für die Spaltung eine einfache Verbindung acton mit Hilfe der Vorzugskristallisation über das 5 des Pantolactons verwendet wird, die einmal als entsprechende Ammoniumpantoat werden zwar eine racemisches Gemisch vorliegt und damit einer Spaltung Reihe von Nachteilen, wie sie durch die Anwendung durch eine selektive Kristallisation oder elektroder optisch aktiven Basen auftreten, wie z. B. schwere statische Trennung zugänglich ist, zum anderen sich Beschaffbarkeit, hoher Preis hohe Kosten für eine unzerseizt racemisieren läßt und nach der Racemisiemöglichst weitgehende Wiedergewinnung, vermieden, io rung ohne weitere Reinigung für die Spaltung wieder da Ammoniak beliebig zur Verfügung steht, jedoch eingesetzt werden kann.

treten dafür eine Reihe anderer Nachteile auf. Bringt Es wurde gefunden, daß die optischen Antipoden man das Pantolacton mit Ammoniak zur Reaktion, des Pantolactons aus DL-Pantolacton mittels Bildung so entstehen neben dem gewünschten Ammonium- racemischer Gemische dadurch hergestellt werden pantoat insbesondere Pantamid, fe^rner eine Rsihe 15 können, daß man durch Umsetzung von DL-Pantoweiterer Reaktionsprodukte, wie Amine, Amide usw., lacton mit basischen Lithiumverbindungen in einem die in erheblichem Maße die spätere Vorzugskristalli- polaren Lösungsmittel bzw. durch Umsetzung von sation negativ beeinflussen, da es sich bei dieser Vor- Cakiumpantoat mit Lithiumoxalat oder Bariumzugskristallisation um einen sehr empfindlichen Vor- pantoai mit Lithiumsulfat in wäßrigem Medium gang handelt, der bereits durch g;ringe Mengen an »o DL-Lithiumpantoat herstellt, durch an sich bekannte Nebenprodukten gestört wird. Selbst bei sehr großem selektive Kristallisation das gewünschte optisch aktive Aufwand lassen sich diese Nebenprodukte nicht Litl.iampantoat abtrennt und dieses anschließend in völlig vermeiden. Ein weiterer Nachteil bei Verwen- an sich bekannter Weise in das entsprechende optisch dung von Ammoniumpantoat zur Trennung der op- aktive Pantolacton überführt. Als basische Lithiumtischen Isomeren des Pantolactons liegt darin be- as verbindungen können vorteilhafterweise Lithiumgründet, daß man für eine Racemisierung der nicht carbonai und Lithiumhydroxyd verwendet werden, benötigten Isomerenkomponente nicht das Ammo- Die hierbei als Zwischenprodukte auftretenden Verpiiumpantoat direkt einsetzen kann, da sich unter den binduugen DL-Lithiumpantoat, D(+)-Lithiumpantoat Bedingungen der Racemisierung das Ammonium- und l(— )-Lithiumpantoat stellen neue Produkte dar. pantoat in die verschiedenen schon oben genannten 3" Ein besonderer Vorzug liegt in der Möglichkeit, Derivate umsetzt. Deshalb muß man zum Racemi- rohes Pantolacton einsetzen zu können und bei der sieren dis Ammoniumpan oat in das Pantolacton Herstellung des DL-Lithiumpantoates auf Grund des überführen dann racemisier η und kann daraus erst hohen Temperaturkoeffizienten der Löslichkeit und wieder üjer eine Umwaudlu g in das Ammonium- der guten thermischen Stabilität gleichzeitig einem pantoat eine Tren lung der Isomeren durchführen. 35 sehr guten Reinigungseffekt zu erzielen.

Auch bei der Anwen lung der Vorzugskristallisation Ein weiterer Vorteil ist darin zu sehen, daß die anzur Trennuig der Isomeren des DL-Calüurnpanto- fallende unerwünschte optisch aktive Form des thenats (a s einem Amid der Pantoinsäure) ergeben Lithiumpantoates in einem polaren Lösungsmittel, sich eine Riihe von N ichteilen. So muß nach erfolgter vorzugsweise in einem niederen Alkohol, gelöst oder Trennung der optisch aktiven Isomeren bei einer 40 suspendiert und gegebenenfalls in Gegenwart von Race nisieru ig der nich' be lötigten Isomerenkompo- basischen Katalysatoren, wie beispielsweise aliphanente Natrium neth /lat in wasserfreiem Medium ein- tischen Aminen, Alkalihydroxyden oder Alkalicarbogesetzt werden Bei die;er Arbeitsweise wird einmal das naten bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise 120 Calciumpantothenat zu Pantolacton und ß-Alanin bis 18O⁰C, zum DL-Lithiumpantoat racemisiert wird, gespalten, wenn nur einige wenige Zehntel Prozent 45 Dieses Produkt kann ohne Aufarbeitung wieder für Wasser anwesend sind (bei 1% Wasser nur 50% Aus- die Spaltung eingesetzt werden,
beute), so daß dieser Reaktionsschritt mit viel Aufwand Das durch Kristallisation aus polaren Lösungsverbunden ist, ohne daß man bei der Racemisierung mitteln als racemisches Gemisch erhältliche DL-Lieiner Zersetzung des Ca-Pantothenats völlig aus dem thiumpantoat kann auch mit üblichen elektrostatischen Wege gehen kann. 50 Trennmethoden in die optischen Isomeren gespalten

Ein weiterer Nachteil ist die Beschränkung dieser werden.

Vorzugskristallisation auf das Ca-Pantothenat, so daß Die Erfindung wirkt sich technisch durch einen ver-

bei der Herstellung von D( + )-Par.tothenylalkohol minderten Apparateaufwand, z. B. durch den Wegfall

optisch aktives Pantolacton anderweitig hergestellt der Spaltung der HilfsVerbindungen nach jedem werden müßte. 55 Trennungsvorgang vor der Racemisierung mit Iso-

Der Zweck dieser Erfindung besteht darin, die lierung der Komponenten und entsprechend vermin-

Kosten für die Trennung det optischen Isomeren, dertem Energieaufwand aus.

einmal bedingt durch den hohen Preis der Hilfsstoffe Weitere ökonomische Faktoren sind die zusätzliche und zum anderen bedingt durch den hohen Arbeits- Einsparung der gesonderten Reinigung des Lactons, aufwand, in erheblichem Maße zu senken. Das dabei 60 die Einsparung für Beschaffung der Hilfsbase, Einerhaltene optische Pantolactonisomere muß in guter sparungen durch die Vermeidung von Verlusten von Ausbeute und in hohem Reinheitsgrad hergestellt Hilfssubstanzen infolge des Wegfalls der Notwendigwerden, keit, die HilfsVerbindungen zu spalten und ferner die Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Ver- Einsparung an Arbeitszeit, die durch die oben angefahren zu entwickeln, das eine Spaltung von Pantolac- 65 führten Vereinfachungen ermöglicht wird,
ton in seine optischen Isomeren ohne Verwendung Durch den Wegfall der Benutzung toxischer Suboptisch aktiver und teilweise teurer stark giftiger Hilfs- stanzen tritt eine Verbesserung der Arbeitsbedingungen basen gestattet, wobei mit einem gegenüber den be- ein.

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Die Erfindung soll durch die angeführten Ausfüh- Es können insgesamt 320 g DL-Lithiumpantoat-

rungsbeispiele näher erläutert werden: monohydrat gewonnen werden (= 93% der Theorie)

Fp.: 107 bis 110⁰C.
Herstellung von DL-Lithiumpantoat

„ . - , , S Trennung der optisch aktiven Antipoden

Bei spi el 1 ^{r r}

1,00 kg DL-Pantolacton, Beispiel 5

1,501 Wasser und 50 g racemisches Lithiumpantoat und 10 g d(4-)-Li-

0,30 kg Lithiumcarbonat thiumpantoat werden in 110 ml Methanol durch Er-

lo wärmen auf 6O⁰C gelöst, worauf diese Lösung mit

werden in einem Rührgefäß mit Rückflußkühler 0,1 g D(+)-Lithiumpantoat beimpft wird. Nach 60mi-1,5 Stunden unter Sieden zur Reaktion gebracht. Nach nütigem Rühren und anschließendem 3stündigem Beendigung der COj-Entwicklung wird das Reak- Stillstehen werden die ausgeschiedenen Kristalle durch tionsgemisch heiß filtriert, dabei können 0,025 kg Filtration abgetrennt und getrocknet, wobei 19 g Lithiumcarbonat zurückgewonnen werden. Aus dem 15 D(+)-Lithiumpantoat mit einer optischen Reinheit Filtrat können nach dem Abkühlen unter Rühren von 98 % /λ/Ό" = 10° (c = 10,0 Wasser).
0,700 kg DL-Lithiumpantoat mit 1 Mol Kristallwasser . .

gewonnen werden (= 53,0 % der Theorie) Fp.: 107 bis B e 1 s ρ J e 1 6

110° C. Durch Eindampfen der Mutterlaugen können 100 g racemisches Lithiumiantoat und 8 g l(—)-Li-

weiteie 42% des eingesetzten DL-Pantolactons als 20 thiumpantoat werden in 1,11 Äthanol durch Erwärmen DL-Lithiumpantoat gewonnen werden. auf 62° C gelöst. Diese Lösung wird mit Impfkristallen

von l(—)-Lithiumpantoat beimpft, unter Rühren auf

Beispiel 2 2⁰C abgekühlt und 3Tage bei dieser Temperatur

stehen gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden

1,00 kg DL-Pantolacton, 25 abfiltriert, mit 10 ml Äthanol und 5 ml Aceton nach-

2,501 Methanol und gewaschen und getrocknet. Es wurden 17 g l(—)-Li-

0,34 kg Lithiumhydroxidmonohydrat thiumpantoat erhalten mit einer optischen Reinheit

von 87% 1*1%° = 9,0° (c = 10,0 Wasser).

werden unter Rühren und Sieden innerhalb von „ . -17

2,5 Stunden zur Reaktion gebracht. Durch Einleiten 30 B e 1 s ρ 1 e I 7

von Kohlendioxid nach dieser Zeit wird der pH-Wert 895 g DL-Lithiumpantoat werden in 1800 ml Me-

auf 7,5 gebracht und das gebildete Lithiumcarbonat thanol unter Rühren und Erwärmen auf 65⁰C gelöst, heiß abfiltriert. Anschließend wird diese gesättigte Lösung mit je

Aus dem Filtrat scheiden sich nach dem Abkühlen 1 g reinem d(+)- und l(—)-Lithiumpantoat geimpft. 620 g DL-Lithiumpantoat (= 52% der Theorie) Fp.: 35 Danach wird diese Lösung mit einer Geschwindigkeit 180 bis 182° C aus. von O,33°C/min unter Rühren auf 2O⁰C abgekühlt.

Nach dem Eindampfen der Mutterlaugen können Das erhaltene Kristallisat wird abgesaugt und unter

noch weitere 43% des eingesetzten DL-Pantolactons ständiger Bewegung getrocknet,
als DL-Lithiumpantoatmonohydrat (Fp.: 107 bis Das so erhaltene frei fließende Kristallisat, das aus

HO⁰C) gewonnen werden. 40 einem racemischen Gemisch von d(+)- und l(—^Lithiumpantoat besteht, wird sofort nach dem Trocknen B e i s ρ i e 1 3 in freiem Fall zwischen zwei Elektrodenplatten bei

einer Feldstärke von 2 bis 6 kV/cm getrennt.

334 g DL-Calciumpantoat, Hierbei werden 2 Fraktionen erhalten, deren op-

102 g Lithiumoxalat und 45 tische Reinheit 69 % beträgt.

600 g Wasser Diese Produkte werden zum Herauslösen des An

teils an dl-Verbindung 180 Minuten unter Rühren

werden unter Rühren 4 Stunden am Rückflußkühler mit je 1200 ml Methanol bei 25 ⁰C behandelt und anzum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird heiß filtriert schließend auf 10° C abgekühlt und weitere 60 Mi- und das abfiltrierte Calciumoxalat oreimal mit 70 ml 5° nuten gerührt. Nach dem Absaugen und Trocknen der heißem Wasser gewaschen. Filtrat und Waschwasser Kristalle werden 102 g reines D(+)-Lithiumpantoat werden im Vakuumumlaufverdampfer auf 400 ml sowie 108 g l(—)-Lithiumpantoat erhalten. Das nicht eingedampft. Es scheiden sich 254 g DL-Lithium- gewünschte Isomere wird nach Beispiel 9 der Racemipantoat (= 74% der Theorie) Fp :107 bis 110°C aus. sierung zugeführt. Das in den meihanolischen Lösun-Aus den Mutterlaugen können durch weiteres Ein- 55 gen befindliche DL-Lithiumpantoat wird erneut zur dampfen weitere 20 % des eingesetzten DL-Panto- Herstellung eines Kristallisats eingesetzt, das aus einer lactons als DL-Lithiumpantoat gewonnen werden. racemischen Mischung von d(+)- und l(—)-Lithium-

pantoat besteht.
Beispiel 4 Racemisierung

431 g DL-Bariumpantoat, ^6o Beispiele

128 g Lithiumsulfatmonohydrat und _T . , . ,. , _T ..

1000 ml Wasser *^{n einem} 1-1-Autoklav werden eine Losung von

57 g D(-)-Lithiumpantoat /α/Ό" = —10,2° (c = 10,0

werden unter Rühren 6 Stunden am Rückflußkühler Wasser) in 500 ml Methanol und 5 ml Diäthylamin gekocht. Das gebildete Bariumsulfat wird heiß abfil- 65 4 Stunden auf 160⁰C erhitzt. Dabei stellt sich ein triert und dreimal mit je 80 ml heißem Wasser aus- Druck von 17 atü ein.

gewaschen. Filtrat und Waschwasser werden im Nach dem Abkühlen wird das Diäthylamin durch

Vakuumumlaufverdampfer wiederholt eingedampft. Abdestillieren entfernt und durch Zugabe von Me-

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thanol eine Kristallsuspension von DL-Lithiumpantoat Endprodukte

hergestellt, die nach Beispiel 5 direkt in den Prozeß der

Racemattrennung zurückgeführt werden kann. 54 g B e i s ρ i e 1 10

(94,6% der Theorie) des eingesetzten L(-)-Lithium- _{[n einem} Rührgefäß werden

pantoates können so als DL-Lithiumpantoat wieder 5

zurückgeführt werden. 20,0 g D(+)-Lithiumpantoat /«/? = +10,2°, Fp.: 190

bis 192⁰C (c = 10,0 Wasser),

Beispiel 9 14 g Wasser,

. . , , , 14,5 g konzentrierte Salzsäure

In einem 1-1-Autoklav werden ₁₀

100 g l(—)-Lithiumpantoat, gemischt und 10 Minuten zum schwachen Sieden er-

500 ml Methanol und hitzt. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung

13,5 g Lithiumhydroxidmonohydrat dreimal mit 40 ml Chloroform extrahiert.

Von den vereinigten Chloroformextrakten wird das

2,5 Stunden auf 16O⁰C erhitzt; dabei stellt sich ein 15 Chloroform abdestilliert, und die Lösungsmittelreste

Druck von 17 atü ein. Nach dem Abkühlen wird durch Erhitzen auf 90° C bei einem Druck von 20 mm

Kohlendioxid in das Gemisch eingeleitet, bis ein Hg während 10 Minuten entfernt.

pH-Wert von 7,5 erreicht ist (geprüft in Filtrat). Das Es werden 16,5 g = 97,5 % der Theorie an d(—)-Pan-

gebildete Lithiumcarbonat wird abfiltriert und das tolacton erhalten./a/S" =—50,8° (c = 5, Wasser).

Filtrat nach dem Eindampfen auf die geforderte Kon- ao Beisoielll

zentration (s. Beispiel 5) wieder in der Racemat- ^p

trennung eingesetzt. Analog Beispiel 10 werden aus 20 g l(—)-Lithium·

Von dem eingesetzten l(—)-Lithiumpantoat können pantoat bei sonst völlig gleicher Arbeitsweise 16,5 j

95% der Theorie als DL-Lithiumpantoat in den Prozeß. = 97,5% der Theorie L(+)-Pantolacton /«/? = +50,8'

zurückgeführt werden. »5 (c = 5, Wasser) erhalten).

Claims (4)

1 0 2 entsprechenden Antipoden bleiben in der Mutterlauge : * Patentansprüche: zurück. Die Salze und die Mutterlaugen werden dann gei τ,τ τ·λ· * * trennt in der Weise aufgearbeitet, daß nach einer

1. DL-Liuuumpantoat _{5 Saurespaltung das} entsprechende optisch aktive Panto-

2. D(4-)-Lithiumpantoat lacton isoliert wird und die Basen zurückgewonnen 3 l(—)-Lithiumpantoat werden. Das nicht erwünschte optisch aktive Isomere

des Pantolactons wird racemisiert und ernct-ΐ zur

4. Verfahren zur Herstellung der optischen Anti- Racemattrenming eingesetzt.

poden des Pantolactons aus DL-Pantolacton mittels ^{10 Als} °P^{tlsch aktlve} .^Basen ™*". ^b'^sheJ natürlich Bildung racemischer Gemische, dadurch gekenn- vorkommende Alkaloide, für technische Zwecke bezeichnet, daß man durch Umsetzung von DL-Pan- sonders Chinin und Ephednn sowie synthetische tolacton mit basischen Lithiumverbindungen bzw. optisch aktive Verbindungen eingesetzt,
durch Umsetzung von Calciumpantoat mit Li- Von aen letzteren smd besonders L-threo-l-p-(nitro-

thiumoxalat oder Bariumpantoat mit Lithium- ¹S phenyl)-2-aminopropan-diol-l,3; /J-Phenylathylamm sulfat DL-Lithiumpantoat herstellt, durch an sich °der Dehydroabiety amin von Bedeutung,
bekannte selektive Kristallisation das gewünschte ^E™ weitere Möglichkeit zur Racematspaltung des

optisch aktive Lithiumpantoat abtrennt und dieses DL-Pantohctons bietet die Verwendung von Diacylanschließend in an sich bekannter Weise in das D-Weinsaureanhydnd Dabei wird das Pantolacton entsprechende optisch aktive Pantolacton über- *» nut dem Diacyl-D-Weinsaureanhydrid verestert und führt nach der Salzbudung dieses Esters mit Pyridm die

unterschiedliche Löslichkeit der optischen Isomeren in Benzol zur Trennung verwendet.

Für die Trennung von racemischem Pantolacton in as die optischen Isomeren mit Hilfe der Vorzugskristallisation wird das racemische Pantolacton zunächst in

das entsprechende Ammoniumpantoat überführt und

dann die unterschiedliche Löslichkeit von d- bzw. L-Ammoniumpantoat gegenüber dem DL-Ammonium-30 pantoat in spezifischen Lösungsmitteln zur Trennung ausgenutzt. Die dabei anfallenden d- und L-Ammoniumpantoate werden getrennt so aufgearbeitet, daß man nach erfolgter Säurespaltung die entsprechen-

Die Erfindung betrifft DL-Lithiumpantoat, d(+)-Li- den optisch aktiven Pantolactone in bekannter Art thiumpantoat, l(—)-Lithiumpantoat und ein Verfah- 35 und Weise isolieren kann. Analog zum Ammoniumren zur Herstellung der optischen Antipoden des pantoat ist das DL-Calciumpantothenat einer Vor-Pantolactons ohne Verwendung optisch aktiver Hilfs- zugskristallisation zugänglich.

basen. Pantolacton dient zur Herstellung von vitamin- Die beschriebenen Methoden haben eine Reihe von

aktiven Pantothenaten (z. B. Calciumpantothenat) Nachteilen.

oder Pantothenylalkohol. Da die biologische Ak- a° Bei der Trennung über die diastereomeren SaIztivität nur von den d(+)-Verbindungen ausgeübt paare haben die verwendeten Basen, zumeist natürwird, ist für die Herstellung dieser Verbindungen eine lieh vorkommende Alkaloide, ein begrenztes Auf-Racemattrennung erforderlich. Diese Racemattren- kommen. Dadurch unterliegt der Umfang der Pronung kann entweder mit dem Pantolacton oder mit duktion einer optisch aktiven Verbindung starken Calciumpantothenat durchgeführt werden. 45 Beschränkungen. Die Preise für diese Substanzen

Von den Methoden, die für die Spaltung von sind zumeist hoch. Das bedeutet, daß es sich not-Racematen in die optischen Isomeren in Betracht wendig macht, diese Verbindungen mit hohem Aufkommen (z. B. Adsorptionsverfahren, Destillation, wand zurückzugewinnen. Außerdem sind diese Sub-Einschlußverbindungen, enzymatische Spaltung, dia- stanzen physiologisch meist hochwirksam bzw. giftig, stereomere Salzpaare, Vorzugskristallisation, elektro- 5° was weitere Erschwernisse mit sich bringt,
statische Trennung), hat für Pantolacton nur die Bei der Racemisierung des nicht erwünschten IsoTrennung über die diastereomeren Salzpaare und die meien muß das Salz mit der verwendeten optisch ak-Vorzugskristallisation von Ammoniumpantoat An- tiven Base in seine Komponenten gespalten werden, Wendung gefunden. Für die Trennung von Calcium- da andernfalls beim Racemisierungsprozeß die oppantothenat ist auch die Vorzugskristallisation un- 55 tisch aktive Base zerstört würde. Diese Spaltung, ververwendbar, bunden mit der entsprechenden weiteren Aufarbeitung, Für diß Trennung über die diastereomeren Salzpaare bedingt einen erheblichen zusätzlichen Arbeitsaufwird im allgemeinen so verfahren, daß entweder das wand.

racemische Pantolacton mit einer geeigneten optisch Bei der Anwendung von L-threo-l-p-(nitrophenyl)-

aktiven Base oder ein Metallsalz des racemischen 6o 2-amino-propandiol-l,3 als Zwischenprodukt zur Her-Pantolactons mit einem Salz oder einer optisch stellung von Chloramphenikol ergibt sich eine unaktiven Base und einer starken Säure umgesetzt wird. erwünschte Abhängigkeit von der Höhe der Chlor-Diese Umsetzungen erfolgen im allgemeinen in amphenikolproduktion. Ferner gelten die bei den alkoholischen, wäßrig-alkoholischen oder wäßrigen natürlich vorkommenden Alkaloiden gemachten VorMedien. 65 behalte.

Dabei werden abhängig vom angewandten Lö- Bei der Anwendung von Dehydroabietylamin wirkt

sungsmittel und der Base, mehr oder weniger reine sich die erforderlich·; hohe Verdünnung durch erSalze eines optisch aktiven Isomeren erhalten. Die höhten Aufwand nachteilig aus.