DE2350610A1 - Verfahren zur herstellung der optischen antipoden des pantolaktons - Google Patents

Verfahren zur herstellung der optischen antipoden des pantolaktons

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DE2350610A1 DE19732350610 DE2350610A DE2350610A1 DE 2350610 A1 DE2350610 A1 DE 2350610A1 DE 19732350610 DE19732350610 DE 19732350610 DE 2350610 A DE2350610 A DE 2350610A DE 2350610 A1 DE2350610 A1 DE 2350610A1
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    • C07C59/10—Polyhydroxy carboxylic acids

Description

Joachim Schmidt
Christian Weigelt
WoIfgang Bamberg
Wolfgang Schneider
Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des Pantolaktons
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des Pantolaktons, ohne Verwendung optisch aktiver Hilfsbasen.
Pantolakton dient zur Herstellung von vitaminaktiven Pantothenaten (z.B. Calciumpantothenat) oder Pantothenylalkohol. Da die biologische Aktivität nur von den D(+)-Verbindungen ausgeübt wird, ist für die Herstellung dieser Verbindungen eine Razemattrennung erforderlich. Diese Razemattrennung kann entweder mit dem Pantolakton oder mit Galciumpantothenat durchgeführt werden. Von- den Methoden, die für die Spaltung von Razematen in die optischen Isomeren in Betracht kommen (z.B. Adsorptionsverfahren, Destillation, Einschlußverbindungen, enzymatische Spaltung, diastereomere Salzpaare, Vorzugskristallisation, elektrostatische Trennung), hat für Pantolakton nur die Trennung über die diastereomeren Salzpaare und die Vorzugskristallisation von Ammoniumpantoat Anwendung gefunden. Pur die Trennung von Calciumpantothenat ist auch die Vorzugskristallisation anwendbar.
Für die Trennung über die diastereomeren Salzpaare wird im allgemeinen so verfahren, daß entweder das razemische Pantolakton mit einer geeigneten optisch aktiven Base oder ein Metallsalz des razemischen Pantolaktons mit einem Salz 4 09851/1087
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oder einer optisch aktiven Base und einer starken Säure umgesetzt wird. Diese Umsetzungen erfolgen im allgemeinen in alkoholischen, wäßrig-alkoholischen oder wäßrigen Medien.
Dabei werden, abhängig vom angewandten Lösungsmittel und der Base, mehr oder weniger reine Salze eines optisch aktiven Isomeren erhalten. Die entsprechenden Antipoden bleiben in der Mutterlauge zurück.
Die Salze und die Mutterlaugen v/erden dann getrennt in der Weise aufgearbeitet, daß nach einer Säurespaltung das entsprechende optisch aktive Pantolakton isoliert wird und die Basen zurückgewonnen werden. Das nicht erwünschte optisch aktive Isomere des Pantolaktons wird razemisiert und erneut zur Razemattrennung eingesetzt.
Als optisch aktive Basen wurden bisher natürlich vorkommende Alkaleide, für technische Zwecke besonder.3 Chinin und Ephedrin sowie synthetische optisch aktive Verbindungen eingesetzt.
Von den letzteren sind besonders L-threo-l-p-(nitrophenyl)-2-aminopropan-diol-1,3; ß-Phenyläthylamin oder Dehydroabietylamin von Bedeutung.
Eine weitere Möglichkeit zur Racematspaltung des D,L-Pantolaktons bietet die Verwendung von Diacyl-D-Weinsäureanhydrid. Dabei wird das Pantolakton mit dem Diacyl-D-Weinsäureanhydrid verestert und nach der Salzbildung dieses Esters mit Pyridin die unterschiedliche Löslichkeit der optischen Isomeren in Benzol zur Trennung verwendet.
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Für die Trennung von razemischem Pantolakton in die opti- · sehen Isomeren mit Hilfe der.Vorzugskristallisation wird das razemische Pantolakton zunächst in das entsprechende Ammoniumpantoat überführt und dann die unterschiedliche Löslichkeit von B--bzw. I-Ammoniumpantoat gegenüber dem Β,ΐ-Ammoniumpantoat in spezifischen Lösungsmitteln zur Trennung ausgenutzt. Die dabei anfallenden D- und L-Ammoniumpantoate werden getrennt so aufgearbeitet, daß man nach erfolgter Säurespaltung die entsprechenden optisch aktiven Pantolaktone in bekannter Art und Weise isolieren kann. Analog zum Ammoniumpantoat ist das DL-Calciumpantothenat einer Vorzugskristallisation zugänglich. Die beschriebenen Methoden.haben eine Reihe von Nachteilen.
Bei der Trennung über die diastereomeren Salzpaare haben die verwendeten Basen, zumeist natürlich vorkommende Alkaloide, ein begrenztes Aufkommen. Dadurch unterliegt der Umfang der Produktion einer optisch aktiven Verbindung starken Beschränkungen. Die Preise für diese Substanzen sind zumeist hoch. Das bedeutet, daß es sich notwendig macht, diese Verbindungen mit hohem Aufwand zurückzugewinnen. Außerdem sind diese Substanzen physiologisch meist hochwirksam bzw. giftig, was weitere.Erschwernisse mit sich bringt.
Bei der Racemisierung des nicht erwünschten Isomeren muß das Salz mit der verwendeten optisch aktiven Base in seine Komponenten gespalten werden, da andernfalls beim Razemisierungsproseß die optisch aktive Base ze3.'stört würde. Diese Spaltung, verbunden mit der entsprechenden weiteren * 409851/1087
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Aufarbeitung, bedingt einen erheblichen zusätzlichen Arbeitsaufwand«.
Bei der Anwendung von L-threo-1-p-(nitrophenyl)-2-aminopropandiol-1,3 als Zwischenprodukt zur Herstellung von Chloramphenikol ergibt sich eine unerwünschte Abhängigkeit von der Höhe der Chloramphenikolproduktion. Ferner gelten die bei den natürlich vorkommenden Alkaloiden gemachten Vorbehalte.
Bei der Anwendung von Behydroabietylamin wirkt sich die erforderlich hohe Verdünnung durch erhöhten Aufwand nachteilig aus.
Die Anwendung von D-Diacyl-D-Weinssureanhydrid bedingt ebenfalls hohe Kosten und Arbeitsaufwand, sowie die Anwendung toxischer Lösungsmittel.
Bei der Trennung der optischen Isomeren von Pantolakton mit Hilfe der Vorzugskristallisation über das entsprechende Ammoniumpantoat werden zwar eine Reihe von Nachteilen, wie sie durch die Anwendung der optisch aktiven Basen auftreten, wie zum Beispiel schwere Beschaffbarkeit, hoher Preis, hohe Kosten für eine möglichst weitgehende Wiedergewinnung, vermieden, da Ammoniak beliebig zur Verfugung steht,, jedoch treten dafür eine Reihe anderer Nachteile auf. Bringt man das Pantolakton mit Ammoniak zur Reaktion, so entstehen neben dem gewünschten Ammoniumpantoat insbesondere Pantamid, ferner eine Reihe weiterer Reaktionsprodukte, wie Amine, Amide etc., die in erheblichem Maße die spätere Vorzugskristallisation negativ beeinflussen,
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da es sich bei dieser Vorzugskristallisation um einen sehr empfindlichen Vorgang handelt, der bereits durch geringe Mengen an Nebenprodukten gestört wird. Selbst bei sehr großem Aufwand lassen sich diese Nebenprodukte nicht völlig vermeiden; Ein weiterer Nachteil bei Verwendung von Ammoniumpantoat zur Trennung der optischen Isomeren des Pantolaktons liegt darin begründet, daß man für eine Razemisierung der nicht-benötigten Isomerenkomponente nicht das Ammoniumpantoat direkt einsetzen kann, da sich unter den Bedingungen der Razemisierung das Ammoniumpantoat in die verschiedenen schon oben genannten Derivate umsetzt. Deshalb muß man zum Razemisieren das Ammoniumpantoat in das Pantolakton überführen, dann razemisieren und kann daraus erst wieder über eine Umwandlung in das Ammoniumpantoat eine Trennung der Isomeren durchführen.
Auch bei der Anwendung der Vorzugskristallisation zur Trennung' der Isomeren des D,L-CaIciumpantothenats (als einem Amid der Pantoinsäure) ergeben sich eine Reihe von Nachteilen. So muß nach erfolgter Trennung der optisch aktiven Isomeren bei einer Razemisierung der nicht benötigten Isomerenkomponente Natriummethylat in wasserfreiem Medium eingesetzt werden. Bei dieser Arbeitsweise wird einmal das Calciumpantothenat zu Pantolakton und ß-Alanin gespalten, wenn nur einige wenige Zehntel Prozent Wasser anwesend sind (bei 1 % Wasser nur 50 % Ausbeute), so daß dieser Reaktionsschritt mit viel Aufwand verbunden ist, ohne daß man bei der Razemisierung einer Zersetzung des Ca-Pantothenats völlig aus dem Wege gehen kann. 409851/1087
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Bin weiterer Kachteil ist die Beschränkung dieser Vorzugskristallisation auf das Ca-Pantothenat, so daß bei der Herstellung von D(+)-Pantothenylalkohol optisch aktives Pantolakton anderweitig hergestellt werden müßte.
Der Zweck dieser Erfindung besteht darin, die Kosten für die Trennung der optischen Isomeren, einmal bedingt durch den hohen Preis der Hilfsstoffe und zum anderen bedingt durch den hohen Arbeitsaufwand, in erheblichem Maße zu senken. Das dabei erhaltene optische Pantolaktonisomere muß in guter Ausbeute und in hohem Reinheitsgrad hergestellt werden.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, das eine Spaltung von Pantolakton in seine optischen Isomeren ohne Verwendung optisch aktiver und teilweise teurer stark giftiger Hilfsbasen gestattet, wobei mit einem gegenüber den bekannten Verfahren erheblich vermindertem Arbeitsaufwand gearbeitet werden soll,
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß für die Spaltung eine einfache Verbindung des Pantolaktons verwendet wird, die einmal als razemisches Gemisch vorliegt und damit einer Spaltung durch eine selektive Kristallisation oder elektrostatische Trennung zugänglich ist, zum anderen sich unzersetzt razemisieren läßt und nach der Razemisierung ohne weitere Reinigung für die Spaltung wieder eingesetzt werden kann.
Es wurde gefunden, daß lithiumpantoat, hergestellt aus basischen Lithiumverbindungen und Pantolakton in einem
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polaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkohol, "bzw. in wäßriger Lösung oder durch doppelte Umsetzung entsprechender Salzpaare, wie beispielsweise Calciumpantoat und Lithiumoxalat oder Bariumpantoat und Lithiumsulfat in wäßrigem Medium, die für die Lösung der Aufgabe erforderlichen Ansprüche erfüllt. Als basische Lithiumverbindungen können vorteilhafterweise Lithiumcarbonat und Lithiumhydr.oxyd verwendet werden. Dieses Lithiumpantoat wird in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels, vorzugsweise eines niederen Alkoholes, in die optisch aktiven Formen aufgespalten, wobei die Isolierung des gewünschten Isomeren nach ansich bekannten selektiven Kristallisationsverfahren erfolgt,
und die gewünschte optisch -aktive Form in an sich bekannter Weise in das optisch aktive Pantolakton überführt wird.
Ein besonderer Vorzug liegt in der Möglichkeit, rohes Pantolakton einsetzen zu können und bei der Herstellung des DL-Lithlumpantoats auf Grund des hohen Temperaturkoeffizienten der Löslichkeit und der guten thermischen Stabilität gleichzeitig einen sehr guten Reinigungseffekt zu erzielen.
JIs wurde weiterhin gefunden, daß die als Nebenprodukt anfallende unerwünschte optisch aktive Form des Lithiumpantoat s in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen Alkohol, gelöst oder suspendiert und gegebenenfalls in Gegenwart von basischen Katalysatoren, wie beispielsweise aliphatischen Aminen, Alkalihydroxyden oder Alkalikarbonaten bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise 120 C bis 130 C, zum DL-Lithiumpantoat razemisiert
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Dieaes Produkt kann ohne Aufarbeitung wieder für die Spaltung eingesetzt werdend
Das durch Kristallisation aus polaren Lösungsmitteln als razemisches Gemisch erhältliche Lithiumpantoat kann auch mit üblichen elektrostatischen Trennraethoden in die optischen Isomeren gespalten werden.
Die Erfindung wirkt sich technisch durch einen verminderten Apparateaufwand, zum Beispiel durch den Wegfall der Spaltung der Hilfsverbindung nach jedem Trennungsvorgang vor der Razemisierung mit Isolierung der Komponenten und entsprechend vermindertem Energieaufwand aus.
Weitere ökonomische Faktoren sind die zusätzliche Einsparung der gesonderten Reinigung des Laktons, die Einsparung für Beschaffung der Hilfsbase, Einsparungen durch die Vermeidung von Verlusten von Hilfssubstanzen infolge des Wegfalls der Notwendigkeit, die HilfsVerbindungen zu spalten und ferner die Einsparung an Arbeitszeit, die durch die oben angeführten Vereinfachungen ermöglicht wird. Durch den Wegfall der Benutzung toxischer Substanzen tritt eine Verbesserung der Arbeitsbedingungen ein.
Die Erfindung soll durch die angeführten Ausführungsbeispiele näher erläutert werden:
Beispiel 1
1,00 kg D,L-Pantolakton
1,50 1 Wasser und
0,30 kg Lithiumkarbonat
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wenden in einem Rührgefäß mit Rückflußkühler 1,5 Stunden unter Sieden zur Reaktion gebracht. Nach Beendigung der COp-Entwicklung wird das Reaktionsgemisch heiß filtriert, dabei können 0,025 kg Lithiumkarbonat zurückgewonnen werden. Aus dem Piltrat können nach dem Abkühlen unter Rühren 0,700 kg DjL-Lithiumpantoat mit 1 Mol Kristallwasser gewonnen werden ( = 53,0 % d. Th.) Fp: 107 bis 110 0C Durch Eindampfen der Mutterlaugen können weitere 42 % des eingesetzten D,L-Pantolaktons als D,L-Lithiumpantoat gewonnen werden. . ... .
Beispiel 2
1,00 kg D,L-Pantolakton
2,50 L-Methanol und
0,34 kg Lithiumhydroxidmonohydrat . .
werden unter Rühren und Sieden innerhalb von 2,5 Stunden zur Reaktion gebracht. Durch Einleiten von Kohlendioxid nach dieser Zeit wird der pH-Wert auf 7,5 gebracht und das gebildete LithiumkaT-bonat heiß abfiltriert.
Aus dem Piltrat scheiden sich nach dem Abkühlen 620 g D,L-Lithiumpantoat ( = 52 % d. Th.) Pp: 180 bis 182 0G
Nach dem Eindampfen der Mutterlaugen können noch weitere 43 % des eingesetzten D,L-Pantolaktons als D,L-Lithiumpantoatmonohydrat (Pp: 107 bis 110 0C) gewonnen werden.
Beispiel 3 . "
334 g Djl-Kalziumpantoat, ,
102 g Lithiumoxalat und
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600 g Wasser werden unter Rühren 4 Stunden am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wird heiß filtriert und das abfiltrierte Kalziumoxalat 3mal mit 70 ml heißem Wasser gewaschen. Filtrat und Waschwasser werden im Vakuumumlaufverdampfer auf 400 ml eingedampft. Es scheiden sich 254 g DjL-Lithiumpantoat ( = 74 % d. Th.) Pp: 107 bis 110 0C aus.
Aus den Mutterlaugen können durch weiteres Eindampfen weitere 20 % des eingesetzten D,L-Pantolaktons als D,L-Lithiumpantoat gewonnen werden.
Beispiel 4
431 g D,L-Bariumpantoat,
128 g Lithiumsulfatmonohydrat und
1000 ml Wasser werden unter Rühren 6 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das gebildete Bariumsulfat wird heiß abfiltriert und 3mal mit je 80 ml heißem Wasser ausgewaschen. Filtrat und i/Vaschwasser werden im Vakuumumlaufverdampfer wiederholt eingedampft.
Es können insgesamt 32Og D,L-Lithiumpantoatmonohydrat gewonnen werden C= 93 % d.Th.) Fp: 107 bis 110 0C
Beispiel 5
50 g razemisches Lithiumpantoat und 1O g D-Lithiumpantoat werden in 110 ml Methanol durch Erwärmen auf 60 0G gelöst, worauf diese Lösung mit 0,1 g D-Lithiumpantoat beimpft wird. Nach 60minütigem Rühren und anschließendem 3stündigera Stillstehen werden die ausgeschiedenen Kristalle durch
Filtration abgetrennt und getrocknet, wobei 19g D-Lithium-409851/1087
pantoat mit einer optischen Reinheit von 98 % fb(J D = 1O0 (c = 10,0 Wasser)
Beispiel 6
100 g razemisches Mthiumpantoat und 8 g L-Lithiumpantoat werden in 1,1 1 Äthanol durch Erwärmen auf 62 0G gelöst. Diese Lösung wird mit Impfkristallen von L-Lithiumpantoat beimpft, unter Rühren auf 2 0G abgekühlt und 3 Tage bei dieser Temperatur stehen gelassen. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 10 ml Äthanol und 5 ml Aceton nachgewaschen und getrocknet· Es wurden 17 g L-Lithiumpantoat erhalten mit einer optischen Reinheit von 87 % pg |° = 9,0° ( c = 10,0 Wasser)
Beispiel 7
895 g DL-Lithiumpantoat werden in 1800 ml Methanol unter Rühren und Erwärmen auf 65 0O gelöst.
Anschließend wird diese gesättigte Lösung mit je 1 g reinem D(+)- und L(-)-Lithiumpantoat geimpft. Danach, wird diese Lösung mit einer Geschwindigkeit von 0,33 °C/min.' unter Rühren auf 20 0C abgekühlt.
Das erhaltene Kristallisat wird abgesaugt und unter ständiger Bewegung getrocknet.
Das so erhaltene frei fließende Kristallisat,' das aus einem razemischen Gemisch von D- und L-Lithiumpantoat besteht, wird sofort nach dem Trocknen in freiem Fall zwischen zwei Elektrodenplatten bei einer Feldstärke von 2 bis G kV/cm getrennt.
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Hierbei werden 2 Fraktionen erhalten, deren optische Reinheit -69 % beträgt.
Diese Produkte werden zum Herauslösen des Anteils an DL-Verbindung 180 min unter Rühren mit je 1200 ml Methanol bei 25 0C behandelt und anschließend auf 10 0C abgekühlt und weitere 60 min gerührt. Nach dem Absaugen und Trocknen der Kristalle werden 102 g reines D(+)-Lithiumpantoat sowie 108 g L(-)-Lithiumpantoat erhalten. Das nicht gewünschte Isomere wird nach Beispiel 9 der Razemisierung zugeführt. Das in den methanolischen Lösungen befindliche DL-Lithiumpantoat wird erneut zur Herstellung eines Kriatallisats eingesetzt, das aus einer razemischen Mischung von D- und L-Lithiumpantoat besteht·
Beispiel 8 (Razemisierung)
In einem T L Autoklav werden eine Lösung von 57 g L(-) Lithiumpantoat P)Q p° = - 10,2° ( c = 10,0 Wasser) in 500 ml Methanol und
5 ml Diäthylamin 4 Stunden auf 160 0C erhitzt. Dabei stellt sich ein Druck von 1? atü ein. Nach dem Abkühlen wird das Diäthylamin durch Abdestillieren entfernt und durch Zugabe von Methanol eine Kristallsuspension von D,L-Lithiumpantoat hergestellt, die nach Beispiel 5 direkt in den Prozeß der Razemattrennung zurückgeführt werden kann,
54 g (94,6 % d, Th.) des eingesetzten L(-)-Lithiumpantoates können so als D,L-Lithiumpantoat wieder zurückgeführt werden.
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Beispiel 9
In einem 1 L Autoklav werden
100 g L(-)-Lithiumpantoat,
500 ml Methanol und
13,5 g Li thiuinhy droxidmonohydrat
2,5 Stunden auf 160 0C erhitzt; dabei stellt sich ein Druck von 17 atü ein. Wach dem Abkühlen wird Kohlendioxid in das Gemisch eingeleitet, bis ein pH-Wert von 7,5 erreicht ist (geprüft in Filtrat).· Das gebildete Lithiumkarbonat wird abfiltriert und das Filtrat nach dem Eindampfen auf die geforderte Konzentration (siehe Beispiel 5) wieder in der Racemattrennung eingesetzt.
Von dem eingesetzten L(-)-Lithiumpantoat können 95 % d.Th· als D,L-Lithiumpantoat in den Prozeß zurückgeführt werden·
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1* Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des Pantolaktons, dadurch gekennzeichnet, daß nan DL-Pantolakton mit basischen lithiumverbindungen in wäßriger Lösung bzw· Suspension oder in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkohol, sum 2L-Llthiumpantoat umsetzt und diese Verbindung in Gegenwart eines polaren Lüsungamittels, vorzugsweise eines niederen Alkoholes in die optisch aktiven Formen aufspaltet, die Isolierung des gewünschten Isomeren nach an nich bekannten selektiven Kristallisationsverfahren erfolgt und anschließend die gewünschte optisch aktive Form in an eich, bekannter Weise in das optisch aktive Pantolakton Überführt wird«
    2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daß die als Nebenprodukt anfallende unerwünschte optisch aktive Form des Lithiumpantoates in einem polaren Lösungsmittel, vorzugsweise in einem niederen Alkohol, gelöst oder suspendiert wird und gegebenenfalls in Gegenwart von basischen Katalysatoren, wie beispielsweise aliphatischen Aminen, Alkalihydroxyden, Alkali carbonaten, bei erhöhten !Temperaturen, vorzugsweise 120 0C bis 180 °C zum DL-Lithiumpantoat razemieiert wird, das direkt wieder zur Spaltung einsetzbar 1st*
    3. Verfahren nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet» daß das als razemische Gemisch vorliegende Lithium-
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    ORIGINAL INSPECTED
    pantoat «ach nach elektrostatischen Methoden in an eich bekannter Weise in die optisch aktiren Eoräen auf£β spalten wird·
    4» Verfahren nach Anspruch I9 dadurch gekennzeichnet» daß als basische Lithiumverbindungen Lithinmcarbenat und lithiumhydroxid verwendet werden»
    5· Verfahren nach Anspruch 1 und 3» dadurch gekennzeichnet» daß das rasemieche Lithiumpantoat auch durch Umsetzung ▼on SaIspaaren, Torsugsweiae der Kombinationen Calciu*- pantoat und lithiurnoxalat oder fiariumpantoat und
    Llthiumsulfat gewonnen wird*
    AO 9 851/1087 . ,*
    ■ ORIGINAL !NiSPECTED
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