DD294709A5 - Verfahren zur herstellung von (r)-carnitin - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * aus Carnitinracematen unter Verwendung von Binaphthylphosphorsaeure.{* Racematspaltung; Binaphthylphosphorsaeure}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

(R)-Carnitin, auch Vitamin Bt genannt, ist eine physiologische Substanz, welche im Fettstoffwechsel als Acylgruppenüberfäger eine wichtige Rolle spielt.

(R)-Camitin und einige seiner Verbindungen besitzen prophylaktische und therapeutische Wirkungen unterschiedlicher Indikation und werden als Pharmaka verwendet.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die Racematspaltung von Carnitin mit Hilfe optisch aktiver Säuren, wie Dibenzoylweinsäure oder Camphersulfonsäure, ist bekannt und mehrfach beschrieben (DD-PS 23217, DD-PS 93347, DE-OS 3576098, EP-OS 0141408, IT-PS 2356383). Diese Arbeiten kennzeichnen die offensichtlichen Schwierigkeiten der Racematspaltung von Carnitin, die nur in aufwendigen, mehrstufigen Verfahren und mit ungünstigen chemischen und optischen Ausbeuten durchführbar ist. Binaphthylphosphorsäure (2,2'-/1,1 '-BinaphthylAphosphorsäure, BPA) ist in Form ihrer optisch aktiven (R)- und (S)-Isomeren beschrieben (Tetrahedron Letters 1971,4617,0'g. Synth. 67,1-12 [1989)).

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, unter Vermeidung von Mängeln bekannter Verfahren ein technisch vorteilhaftes Herstellungsverfahren von (R)-Carnitin aus Carnitinracematen zu entwickeln.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, (R)-Carnitin aus Carnitinracematen unter Verwendung wohlfeiler chiraler Auxilarien in hohen chemischen und optischen Ausbeuten zu gewinnen.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von (R)-Carnitin, indem man erfindungsgemäß racemisches Carnitin mit einer optisch aktiven Form der Binaphthylphosphorsäure (BPA) in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels in die diastereomeren Salze überführt, diese durch Kristallisation trennt und aus dem entsprechenden Diastereomer (R)-Carnitin über dessen Säureadditionssalz gewinnt. Hierbei wird bevorzugt (S)-BPA als ODtisch aktive Form der BPA verwendet. Die Salzbildung erfolgt in organischen Lösungsmitteln, wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, Aceton, Essigsäureethylester, Diethylether, Dichlormethan (gegebenenfalls in Mischung mit Wasser), aus denen im allgemeinen gut kristallisierende Salze erhalten werden.

Überraschenderweise kristallisiert bei Verwendung von (S)-BPA bevorzugt das Diastereomere mit (R)-Carnitin als Basenkomponente aus, während unter Verwendung von (R)-BPA bevorzugt (S)-Carnitin-Binaphthylphosphat kristallisiert. Im ersten Fall kann das gewünschte (R)-Carnitin-Binaphthylphosphat direkt abfiltriert und entsprechend weiterverarbeitet werden. Aus der Mutterlauge der Umsetzung von Carnitin mit (S)-BPA kann nach Einengen, Zerlegen mittels Säure, Freisetzen des Camitins und erneuter Umsetzung mit (S)-BPA weiteres (R)-Carnitin-Binaphthylphosphat gewonnen werden. Bei Verwendung von (R)-BPA macht sich eine Zerlegung des aus der Mutterlauge, nach Abtrennung von (S)-Cai nitin-Binaphthylphosphat erhaltenen (R)-Carnitin-Binaphthylphosphates mit anschließender Freiset; ung des angereicherten (R)-Carnitins erforderlich. Dieses Produkt wird einer nochmaligen Umsetzung mit BPA unterwürfen. Die das (R)-Isomere des Carnitins enthaltenden Diastereomere werden bis zum konstanten Drehwert umkristallisiert und anschließend mit Säure, bevorzugt Salzsäure, zerlegt. Dabei ausfallende BPA kann nahezu quantitativ zurückgewonnen werden. Aus der wäßrigen Lösung ist nach Einengen das entsprechende Säureadditionssalz des (R)-Carnitins isolierbar, welches durch anschließendes Behandeln mit einem basischen Ionenaustauscher in an sich bekannter Weise in das Betain überführt wird. Nach der erfindungsgemäßen Behandlung wird (R)-Carnitin in hoher chemischer und optischer Ausbeute erhalten. Das angewandte Verfahren ist sehr effektiv.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

2g (0,012mol) Carnitin und 4,3g (0,012mol) (S)-BPA werden unter Rühren und Erwärmen in 25ml Ethanol in Lösung gebracht.

Nach 24 Stunden werden die erhaltenen Kristalle abgesaugt, mit eiskaltem Ethanol gewaschen und zweimal aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1,1 g (Rl-Carnitin-Binaphthylphoophat. Dieses wird mit 15 ml halbkonzentrierter Salzsäure versetzt und 6 Stunden bei 25-3O⁰C intensiv gerührt. Man filtriert, engt das Filtrat im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit Aceton.

Nach Absaugen und Trocknen im Vakuum erhält man 0,42g (34% d.Th.) (R)-Carnitin · HCI, [alpha)£⁶ = -20,7° (c = 2, H₂O), entsprechend 89% ee.

Nach Behandlung mit einem basischen Ionenaustauscher (SPW 200) erhalt man 0,33g (R)-Carnitin, [alphajg⁶ = -26,8° (c = 5,

Beispiel 2

2g Carnitin und 4,3g (S)-BPA werden unter Rühren und Erwärmen in 40ml n-Propanol in Lösung gebracht. Nach 24 Stunden werden die erhaltenen Kristalle abgesaugt und einmal aus Propanol umkristallisiert.

Man erhält 1,7g Salz, welches nach Zerlegen mit HCI 0,63g (51 % d.Th.) (R)-Carnitin · HCI, [alphalg⁵ = -15,7° (c = 2, H₂O), ergibt.

Nach Umkristallisieren aus Methanol/Isopropanol erhält man aus der eingeengten Mutterlauge 0,38g (31 % d.Th.) (R)-Carnitin · HCi, [alphajg⁶ = -22,2° (96% ee).

Daraus werden 0,3g (R)-Carnitin, [alphaß⁶ = -28,9° freigesetzt.

Beispiel 3

2g Carnitin und 4,3g (S)-BPA werden unter Rühren und Erwärmen in 25ml Ethanol in Lösung gebracht. Nach Hinzufügen von 50ml Aceton läßt man 24 Stunden stehen. Man saugt die Kristalle ab, wäscht mit Aceton und erhält nach Trocknen 2,7 g Salz.

Nach einmaligem Umkristallisieren aus Ethanol, Zerlegen des Salzes und Freisetzen des Carnitine aus dem Hydrochloric! erhält man 0,585g (R)-Carnitin mit einem Drehwert von [alphalS⁶= -15,7° (c = 5, H₂O), entsprechend 52% ee.

Aus diesem Produkt können nach erneuter Spaltung mit (S)-BPA in Ethanol 0,45g (37% d.Th.) (R)-Carnitin HCI, [alpha!" = -21,0° (c = 5, H₂O), 90% ee, erhalten werden. Daraus lassen sich 0,36g (R)-Carnitin, [alpha]" = -27,1° (c = 5, H₂O), darstellen.

Beispiel 4

2g Carnitin und 4,3g (R)-BPA werden unter Rühren und Erwärmen in Lösung gebracht. Nach 24 Stunden saugt man das ausgefallene (S)-Carnitin-Binaphthylphosphat ab, engt die Mutterlauge ein und zerlegt den Rückstand mit halbkonzentrierter Salzsäure. Man erhält 1,45g (R)-Carnitin · HCI, [alphaß⁶ = 7,7° (33% ee). Nach Freisetzen des Carnitine und Spalten mit (S)-BPA in Ethanol erhält man 1,1 g (R)-Carnitin · HCI, [aipha]?⁵ = -15,0° (65% ee).

Man kristallisiert aus Methanol/Isopropanol um und erhält aus der Mutterlauge 0,6g (R)-Carnitin · HCI, [alphaß⁶ = -22,0° (95% ee), was einer Endausbeute von 49% d.Th. entspricht. Nach Behandeln mit basischem Ionenaustauscher werden 0,43g (R)-Carnitin, [alpha)" = -28,6°, erhalten.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von (R)-Carnitin, dadurch gekennzeichnet, daß man racemisches Carnitin mit einer optisch aktiven Form der Binaohthylphosphorsäure (BPA) in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels in die diastereomeren Salze überführt, diese durch Kristallisation trennt und aus dem entsprechenden Diastereomer (R)-Carnitin über dessen Säureadditionssalz gewinnt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß (S)-BPA als optisch aktive Form der BPA verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß (R)-Carnitin über sein Hydrochlorid gewonnen wird.