DE3723684A1 - Verfahren zur herstellung der enantiomeren von verapamil - Google Patents

Verfahren zur herstellung der enantiomeren von verapamil

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Gottfried Prof Dr Blaschke
Peter Doebber
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von Verapamil.
Verapamil ist α-Isopropyl-α-[(N-methyl-N-homoveratryl)-γ-aminopropyl]- 3,4-dimethoxyphenylacetonitril und wird in Form des racemischen Hydrochlorids als wertvolles Arzneimittel zur Therapie von Herzrhythmusstörungen, Koronarerkrankungen und bei hohem Blutdruck eingesetzt.
Seine Herstellung ist in der DE-PS 11 54 810 beschrieben.
Verapamil besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und liegt daher als racemisches Gemisch zweier optischer Antipoden vor. Beide Enantiomeren sind bekannt und stellen selbst wertvolle Arzneimittelwirkstoffe dar (DE-PS 20 59 923, DE-PS 20 59 985).
Die Herstellung der enantiomeren Formen des Verapamils erfolgte bislang durch mehrstufige Synthesen, die von optisch aktiven Vorstufen ausgehen (DE-PS 20 59 923, DE-PS 20 59 985, Helv. Chim. Acta 58, 2050 (1975)).
Eine Racematspaltung auf der Endstufe ist bis jetzt lediglich für das dem Verapamil ähnliche Gallopamil (α-Isopropyl-α-[(N-methyl-N-homoveratryl)- γ-aminopropyl]-3,4,5-trimethoxyphenylacetonitril) mit Hilfe von optisch aktiven Di-0,0′-benzoylweinsäuren beschrieben (EP-PS 29 175))- Diese Arbeiten kennzeichnen die besonderen offensichtlichen Schwierig­ keiten der Racemattrennung von Verapamil, die bis jetzt nicht gelungen ist.
Es wurde nun gefunden, daß Verapamil in einfacher Weise in seine optischen Antipoden gespalten werden kann.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren des Verapamils und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verapamil mit einer optisch aktiven Form von BPA in die diastereomeren Salze überführt, diese durch Kristallisation trennt und die so erhaltenen reinen Diastereomeren in die freien Basen der enantiomeren Formen des Verapamils oder dessen Salze überführt.
BPA ist 2, 2′-(1, 1′-Binaphthyl)-phosphorsäure die in Form ihrer optisch aktiven R- und S-Isomeren in Tetrahedron Letters 48, 4617 (1971) beschrieben ist.
Die Säuren bilden mit Basen in organischen Lösungsmitteln, wie Ethanol, Methanol, Isopropanol, Aceton, Essigsäureethylester, Ether, Methylen­ chlorid (gegebenenfalls in Mischung mit Wasser) gut kristallisierende und umkristallisierbare Salze. Besonders vorteilhaft ist die fast vollständige Rückgewinnungsmöglichkeit für die Säuren aus ihren Salzen, sowie die Möglichkeit, ein erwünschtes Verapamilenantiomeres dadurch besonders wirtschaftlich erhalten zu können, indem man racemische Verapamilbase mit nur einem halben Aquivalent (R)- bzw. (S)-BPA umsetzt.
Die bis zum konstanten Drehwert umkristallisierten diastereomeren Salze lassen sich zerlegen, indem man sie entweder zwischen einem organischen mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Essigsäureethylester oder Ether und wäßrigem Ammoniak verteilt oder indem man sie mit Säure behandelt, von der ausgefallenen BPA abfiltriert, die wäßrige saure Lösung alkalisch macht und die (R)- oder (S)-Verapamil-Base durch Extraktion mit einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Ether, extrahiert.
In bekannter Weise erhält man aus der Base durch Versetzen mit Chlorwasserstoffsäure (R)- bzw. (S)-Verapamil-Hydrochlorid.
Beispiel
2,0 g (4,40 mMol) Verapamil (freie Base) wurden zusammen mit etwa der halben molaren Menge (0,84 g, 2,40 mMol) (S)-BPA in 30 ml Ethanol unter Erwärmen gelöst und nach dem Abkühlen mit 9 ml Diethylether versetzt. Im Kühlschrank bei 6°C erhielt man nach einer Woche (R)-Verapamil-Binaphthyl­ phosphat als grobe weiße Kristalle, die 2mal aus 20 ml Ethanol umkristallisiert wurden. Man erhielt 1,30 g (1,62 mMol) des (R)-Verapamil-Binaphthalinphosphats, Schmp. 182-183°C, [α] = -243° (c = 5 mg/ml, Ethanol).
Dieses wurde mit 2-N-Salzsäure und Ether in Verapamil-Base und S-BPA vollständig zerlegt.
Man erhielt 0,70 g (1,54 mMol, 70% R-Varapamil als ölige Base, [a] = +25,5° (c = 10, Benzol).
Die Lösung von 0,70 g (1,54 mMol) (R)-Verapamil-Base in 100 ml wasser­ freiem Ether wurde langsam mit trockenem HCl-Gas bedampft, wobei 0,47 g (R)-Verapamil-HCl vom Schmp. 131-132°C auskristallisierte. Nach Umkristallisation aus Isopropanol betrug der Schmp. 132-133°C, [α] nm = +9,3 (c = 50 mg/ml, Ethanol).
Analog erhält man aus Verapamil mit (R)-BPA (S)-Verapamil, Schmp. 131-133°C, [α] nm = +9,5°.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren des Verapamils und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verapamil mit einer optisch aktiven Form von BPA in die diastereomeren Salze überführt, diese durch Kristallisation trennt und die so erhaltenen reinen Diastereomeren in die freien Basen der enantiomeren Formen des Verapamil oder deren Salze überführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von R-Verapamil, dadurch gekennzeichnet, daß man Verapamil mit S-BPA umsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von S-Verapamil, dadurch gekennzeichnet, daß man Verapamil mit R-BPA umsetzt.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993016035A1 (de) * 1992-02-07 1993-08-19 Knoll Aktiengesellschaft Verfahren zur racemattrennung von verapamil
WO1994008950A1 (de) * 1992-10-09 1994-04-28 Knoll Aktiengesellschaft Verfahren zur racemattrennung von anipamil
US5786498A (en) * 1995-01-31 1998-07-28 Basf Aktiengesellschaft Resolution of racemates of 2-aryl-2-alkyl-ω-alkylaminoalkane-nitriles
CN107108477A (zh) * 2014-10-29 2017-08-29 晟德大药厂股份有限公司 盐酸维拉帕米结晶型

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993016035A1 (de) * 1992-02-07 1993-08-19 Knoll Aktiengesellschaft Verfahren zur racemattrennung von verapamil
US5457224A (en) * 1992-02-07 1995-10-10 Knoll Aktiengesellschaft Resolution of racemic verapamil
WO1994008950A1 (de) * 1992-10-09 1994-04-28 Knoll Aktiengesellschaft Verfahren zur racemattrennung von anipamil
US5786498A (en) * 1995-01-31 1998-07-28 Basf Aktiengesellschaft Resolution of racemates of 2-aryl-2-alkyl-ω-alkylaminoalkane-nitriles
CN107108477A (zh) * 2014-10-29 2017-08-29 晟德大药厂股份有限公司 盐酸维拉帕米结晶型
JP2017533911A (ja) * 2014-10-29 2017-11-16 センター ラボラトリーズ， インク．Ｃｅｎｔｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃ． ベラパミル塩酸塩の結晶型
US9950995B2 (en) * 2014-10-29 2018-04-24 Center Laboratories, Inc. Crystal forms of verapamil hydrochloride
EP3212611A4 (de) * 2014-10-29 2018-05-30 Center Laboratories, Inc. Kristallformen von verapamilhydrochlorid

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