WO1994008950A1 - Verfahren zur racemattrennung von anipamil - Google Patents

Verfahren zur racemattrennung von anipamil Download PDF

Info

Publication number
WO1994008950A1
WO1994008950A1 PCT/EP1993/002657 EP9302657W WO9408950A1 WO 1994008950 A1 WO1994008950 A1 WO 1994008950A1 EP 9302657 W EP9302657 W EP 9302657W WO 9408950 A1 WO9408950 A1 WO 9408950A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
anipamil
tartaric acid
optically active
dibenzoyl
acid
Prior art date
Application number
PCT/EP1993/002657
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Oskar Ehrmann
Herbert Nagel
Original Assignee
Knoll Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Knoll Aktiengesellschaft filed Critical Knoll Aktiengesellschaft
Publication of WO1994008950A1 publication Critical patent/WO1994008950A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/32—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C253/34—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/43—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Definitions

  • the enantiomers of anipamil are described in EP-PS 64 158 (cf. Examples 78 and 79). They were obtained by separating suitable precursors into their enantiomers by means of alkaloids and converting them into the optically active end products in a multistage synthesis sequence. These processes are extremely complex and expensive and preclude economical production of the antipodes of the anipamil.
  • the difficulties with the resolution of basic substituted phenylacetonitriles are described in several places using the example of verapamil and gallopamil: Helv. Chim. Acta 12, 2050 (1975); J. Org. Chem. 5.2, 1309 (1987); DE-OS 3 723 684; EP-PS 29 175.
  • the invention relates to a process for the racemate separation of anipamil of the formula
  • reaction of the anipamil with optically active dibenzoyl tartaric acid or ditoluoyl tartaric acid is carried out in a solvent mixture of diisopropyl ether-isopropanol 5: 1 to 20: 1.
  • racemic compounds and the chiral acids are reacted with one another in a molar ratio of 1: 1.
  • the salt of an antipode crystallizes from the solution in diisopropyl ether isop opanol while the other antipode is present in the mother liquor.
  • the acid used is (-) - 0,0'-dibenzoyl-L-tartaric acid, this is how the dibenzoyl-L-hydrogen tartrate of (+) - anip ⁇ amile crystallizes out; Anipamils out.
  • the desired optical purity is obtained by repeated crystallization of the diastereomeric salts.
  • the racemate resolution of anipamil can be designed particularly advantageously and inexpensively by adding an inorganic mineral acid, preferably of 0.5 equivalents.
  • the required amount of optically active dibenzoyl or ditoluoyl tartaric acid can thereby be reduced by half.
  • the crystallizing diastereomeric salt of the one enantiomer is of high optical purity and does not require any further conversion.
  • the other enantiomer remains quantitatively in solution as a mineral acid salt and can be isolated therefrom in a conventional manner, for example by concentrating the solution.
  • Particularly suitable mineral acids are phosphoric acid and sulfuric acid; preference is given to working with hydrochloric acid.
  • the optically active anipamil is released from the diastereomeric salts in a customary manner with the aid of a base in an aqueous medium and isolated by extraction.
  • the bases obtained in this way can be converted into their salts with physiologically tolerable acids by known processes.
  • Crystallizate which had precipitated overnight was filtered off with suction and dried.
  • the salt was recrystallized three times from diisopropyl ether / isopropanol 15: 1.
  • Example 1 was repeated, but in (a) (+) - 0,0'-dibenzoyl-D-tartaric acid and in b) (-) - 0, 0'-dibenzoyl-L-tartaric acid was used. The result was the same as in Example 1, but the antipodes were obtained in the reverse order.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Racemattrennung von Anipamil mit Dibenzoyl- bzw. Ditoluoylweinsäure beschrieben.

Description

Verfahren zur Racemattrennung von Anipamil
Beschreibung
In EP-PS 64 158 (vgl. Beispiel 78 und 79) sind die Enantio eren von Anipamil beschrieben. Sie wurden erhalten, indem man geeig¬ nete Vorstufen mittels Alkaloiden in ihre Enantiomeren trennte und diese in einer mehrstufigen Synthesesequenz in die optisch aktiven Endprodukte überführte. Diese Verfahren sind äußerst auf¬ wendig und teuer und schließen eine wirtschaftliche Herstellung der Antipoden des Anipamils aus. Die Schwierigkeiten bei der Racematspaltung basisch substituierter Phenylacetonitrile ist am Beispiel des Verapamils und Gallopamils an mehreren Stellen be- schrieben: Helv. Chim. Acta 12., 2050 (1975); J. Org. Chem. 5.2, 1309 (1987); DE-OS 3 723 684; EP-PS 29 175.
Es wurde nun ein sehr günstiges Verfahren gefunden, mit dessen Hilfe man Anipamil auch im technischen Maßstab in die Enantio- meren spalten kann.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Racemattrennung von Anipamil der Formel
Figure imgf000003_0001
dadurch gekennzeichnet, daß man die freien Basen des Anipamils mit optisch aktiver Dibenzoylweinsäure oder Ditoluoylweinsäure umsetzt, das so erhaltene Diastereomerengemisch durch Kristalli¬ sation trennt und die so erhaltenen Diastereomeren in die freien Basen und anschließend gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
Die Umsetzung des Anipamils mit optisch aktiver Dibenzoylwein- säure bzw. Ditoluoylweinsäure wird in einem Lösungsmittelgemisch aus Diisopropylether-Isopropanol 5:1 bis 20:1 durchgeführt.
Die racemischen Verbindungen und die chiralen Säuren werden im Molverhältnis 1:1 miteinander umgesetzt. Aus der Lösung in Diiso- propylether-Isop opanol kristallisiert beim Abkühlen das Salz ei¬ nes Antipoden auö, während der andere Antipode in der Mutterlauge vorliegt. Verwendet man als Säure (-)-0,0'-Dibenzoyl-L-weinsäure, so kristallisiert das Dibenzoyl-L-hydrogentartrat des (+)-Anip¬ amils aus, verwendet man (+) -0, 0 '-Dibenzoyl-D-weinsaure, so kri¬ stallisiert das Dibenzoyl-D-hydrogentartrat des (-)-Anipamils aus. Durch mehrmalige Kristallisation der diastereomeren Salze wird die gewünschte optische Reinheit erhalten.
Besonders vorteilhaft und kostengünstig laßt sich die Racemat- spaltung von Anipamil durch Zusatz einer anorganischen Mineral- saure, vorzugsweise von 0,5 Äquivalenten, gestalten. Die erfor- derliche Menge an optisch aktiver Dibenzoyl- bzw. Ditoluoylwein¬ säure laßt sich dadurch bis auf die Hälfte reduzieren. Das aus¬ kristallisierende diastereomere Salz des einen Enantiomeren ist von hoher optischer Reinheit und bedarf keiner weiteren Umkπ- stallisation. Das andere Enantiomere bleibt als Mineralsauresalz quantitativ in Losung und kann daraus in üblicher Weise, bei¬ spielsweise durch Einengen der Losung, isoliert werden. Als Mine¬ ralsauren eignen sich vor allem Phosphorsaure und Schwefelsäure, bevorzugt wird mit Salzsaure gearbeitet.
Aus den diastereomeren Salzen wird das optisch aktive Anipamil in blicher Weise mit Hilfe einer Base in wäßrigem Medium freige¬ setzt und durch Extraktion isoliert. Die so erhaltenen Basen kön¬ nen nach bekannten Verfahren in ihre Salze mit physiologisch ver¬ traglichen Sauren übergeführt werden.
Beispiel 1
a) 54 g (0,1 Mol) racemisches Anipamil und 39,0 g (0,1 Mol)
(-)-0, 0'-Dibenzoyl-L-weinsaurehydrat wurden unter Erwarmen in 540 ml Diisopropylether/Isopropanol 15:1 gelost. Das über
Nacht ausgefallene Kristallisat wurde abgesaugt und getrock¬ net. Die Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 58 bis 60°C und einen Drehwert von [α]20 D = -39,4° (Ethanol, c = 15 mg/ml). Man kristallisierte dreimal aus Diisopropy- lether/Isopropanol 15:1 um und erhielt ein Kristallisat mit dem Schmelzpunkt 60 bis 61°C sowie dem Drehwert von [α] 20 D =
38,5° (Ethanol, c = 15 mg/ml) . Der Wert veränderte sich bei nochmaliger ümkristallisation nicht. Das aus dem Salz freige¬ setzte rechtsdrehende Anipamil (18,4 g, 68,2 %) zeigt die Drehwerte [α]20 D = + 7,5° und [α]20 489 nm = + 12,4° (Benzol, c = 30 mg/ml) . Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids betragt 82 bis 83°C und seine Drehwerte [α]20 D = + 2,0° und [α]20489 nm = + 3,5° (Ethanol, c = 10 mg/ml) sowie [α]20 D = + 22,4° und [α]23 489 nm = + 36,0° (Benzol, c = 30 mg/ml). b) Die gemäß a) bei der Ausfällung anfallende Mutterlauge wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen und daraus durch Zugabe von verdünntem Ammoniak die Base freige¬ setzt. Nach Extraktion mit Toluol, Trocknen über Natriumsul- fat und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde ein Öl mit dem Drehwert [α]20 D = - 4,3° und [α]20_]89 nm = - 6,9° (Benzol, c = 30 mg/ml) isoliert.
Dieses Öl und 19,5 g (0,05 Mol) (+) -0, O'-Dibenzoyl-D-weinsäu- rehydrat wurden unter Erwärmen in 270 ml Diisopropylether/ Isopropanol = 15:1 gelöst. Das über Nacht ausgefallene Kri¬ stallisat wurde abgesaugt und getrocknet.
Die Kristalle haben einen Drehwert von [α]20 D = + 39,1° (Etha- nol, c = 15 mg/ml) . Das Salz wurde dreimal aus Diisopropyl- ether/Isopropanol 15:1 umkristallisiert. Man erhielt ein Kristallisat mit dem Schmelzpunkt 56 bis 59°C und dem Dreh¬ wert [α]20 D = + 40,2° (Ethanol, c = 15 mg/ml). Der Wert änderte sich durch nochmalige Kristallisation nicht mehr. Das aus dem Salz freigesetzte linksdrehende Anipamil (16,4 g, 60,8 %) zeigt die Drehwerte [α]20 D = - 7,4° und [α]20 489 nm = -12,3° (Benzol, c = 30 mg/ml) .
Beispiel 2
Das Beispiel 1 wurde wiederholt, jedoch wurde in a) (+)-0,0'-Di- benzoyl-D-weinsäure und in b) (-)-0, 0'-Dibenzoyl-L-weinsäure ver¬ wendet. Das Ergebnis war dasselbe wie in Beispiel 1, jedoch er¬ hielt man die Antipoden in umgekehrter Reihenfolge.
Beispiel 3
Man verfuhr wie in den Beispielen la, lb und 2, verwendete aber anstelle der optisch aktiven Formen der O,0'-Dibenzoylweinsäure die optisch aktiven Formen der 0, 0'-Di-4-toluoylweinsäure und er¬ hielt so ebenfalls die rechts- bzw. linksdrehende Form des 1, 7-Bis- (3-methoxyphenyl)-3-methylaza-7-cyanonadecans.
Beispiel 4
20,1 g (0,035 Mol) Anipamil-hydrochlorid-monohydrat, 18,0 g (0,035 Mol) Anipamil und 13,2 g (0,035 Mol) (+)-Di-0, O'-benzoyl- D-weinsäure-hydrat wurden in der Wärme (ca. 50°C) in einem Lö¬ sungsmittelgemisch aus 200 ml Diisopropylether und 15 ml Iso- propanol gelöst. Das Gemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur und 10 h bei 10°C gerührt. Nach Absaugen und Trocknen des Kristalli- sats im Vakuum bei 30°C erhielt man 20,5 g (67 %) reines dia- stereomeres Salz, dessen optische Reinheit mittels HPLC zu 99,9 % bestimmt wurde.
Die physikochemisehen Eigenschaften des diastereomeren Salzes und der daraus freigesetzten Base entsprachen denen des Beispiels Ib.
Dasselbe Ergebnis erhielt man, wenn man von 36,0 g (0,07 Mol) An- ipamil-Base und 0,035 Mol wäßrige Salzsäure als Ausgangsmaterial ausging.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Racemattrennung von Anipamil der Formel I
Figure imgf000007_0001
dadurch gekennzeichnet, daß man die freien Basen des Anip- amils mit optisch aktiver Dibenzoylweinsäure oder Ditoluoyl¬ weinsäure umsetzt, das so erhaltene Diastereomerengemisch durch Kristallisation trennt und die so erhaltenen Diastereo¬ meren in die freien Basen und anschließend gegebenenfalls in ihre Salze überführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die RacematSpaltung mit 0,5 Äquivalenten optisch aktiver Di¬ benzoylweinsäure oder Ditoluoylweinsäure unter Zusatz von 0,5 Äquivalenten anorganischer Säure durchführt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Diastereomerengemisch in Diisopropylether-Iso- propanol 5:1 bis 20:1 herstellt.
PCT/EP1993/002657 1992-10-09 1993-09-30 Verfahren zur racemattrennung von anipamil WO1994008950A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924234000 DE4234000A1 (de) 1992-10-09 1992-10-09 Verfahren zur Racemattrennung von Anipamil
DEP4234000.4 1992-10-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994008950A1 true WO1994008950A1 (de) 1994-04-28

Family

ID=6470024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1993/002657 WO1994008950A1 (de) 1992-10-09 1993-09-30 Verfahren zur racemattrennung von anipamil

Country Status (4)

Country Link
CN (1) CN1091424A (de)
DE (1) DE4234000A1 (de)
MX (1) MX9306085A (de)
WO (1) WO1994008950A1 (de)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1314658C (zh) * 2002-09-05 2007-05-09 武汉大学 光学纯n－甲基－3－苯基－3－羟基丙胺的制备方法
CN1332934C (zh) * 2005-01-14 2007-08-22 清华大学 一种用于氨基酸对映体分离的新型试剂
CN103497145B (zh) * 2013-10-10 2016-01-27 南昌大学 一种光学纯多奈哌齐的制备工艺

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0029175A1 (de) * 1979-11-17 1981-05-27 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Gewinnung der enantiomeren Formen von 4-Cyan-1-(N-methyl-N-(2'-((3",4"-dimethoxyphenyl))-ethyl)-amino)-5-methyl-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-hexan und dessen Salzen
EP0064158A1 (de) * 1981-04-10 1982-11-10 BASF Aktiengesellschaft Omega-Cyan-1, omega-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3723684A1 (de) * 1987-07-17 1989-01-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung der enantiomeren von verapamil

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0029175A1 (de) * 1979-11-17 1981-05-27 BASF Aktiengesellschaft Verfahren zur Gewinnung der enantiomeren Formen von 4-Cyan-1-(N-methyl-N-(2'-((3",4"-dimethoxyphenyl))-ethyl)-amino)-5-methyl-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-hexan und dessen Salzen
EP0064158A1 (de) * 1981-04-10 1982-11-10 BASF Aktiengesellschaft Omega-Cyan-1, omega-diphenyl-azaalkan-derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE3723684A1 (de) * 1987-07-17 1989-01-26 Basf Ag Verfahren zur herstellung der enantiomeren von verapamil

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L.J. THEODORE ET. AL.: "Stereospecific Synthesis of the Enantiomers of Verapamil and Gallopamil", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., vol. 52, no. 7, 3 April 1987 (1987-04-03), EASTON US, pages 1309 - 1315 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE4234000A1 (de) 1994-04-14
MX9306085A (es) 1994-06-30
CN1091424A (zh) 1994-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2927672C2 (de)
EP0455155B1 (de) Enantiomerentrennung von Cimaterol
EP0625137B1 (de) Verfahren zur racemattrennung von verapamil
EP0312726B1 (de) Optisch aktive Salze aus einem substituierten Thiazolidin-4-carboxylat und 3-Chlor-2-hydroxypropyltrimethylammonium, deren Herstellung und Verwendung
WO1997043244A1 (de) Racemattrennung von ketamin
DD284674A5 (de) Verfahren zur synthese von levodopa
EP0157315B1 (de) Optisch aktives Di-(3-chlor-2-oxy-propyltrimethylammonium)-tartrat
WO1994008950A1 (de) Verfahren zur racemattrennung von anipamil
EP0915084B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Kreatin
CH634824A5 (de) Verfahren zur trennung von diastereomeren 3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-serin.
DE1793779A1 (de) Verfahren zur herstellung von (+)-2amino-1-butanol-(+)-hydrogentartrat
EP0029175A1 (de) Verfahren zur Gewinnung der enantiomeren Formen von 4-Cyan-1-(N-methyl-N-(2'-((3",4"-dimethoxyphenyl))-ethyl)-amino)-5-methyl-4-(3',4',5'-trimethoxyphenyl)-hexan und dessen Salzen
DE2727326C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Dimethylcyclopropancarbonsäure- oder Phenylessigsäurederivaten
DE1518703B2 (de) Verfahren zur Herstellung von trans-4-Aminomethylcyclohexan-l-carbonsäure
EP0090087B1 (de) Verfahren zur Gewinnung von S-(Carboxymethyl)-(R)-cystein und S-(Carboxymethyl)-(S)-cystein
CH639945A5 (de) Verfahren zur trennung von racemischen alpha-aminonitrilen.
DE2612615C2 (de) Verfahren zur Gewinnung von optisch aktivem α-Phenylglycin und Zwischenprodukte dafür
EP0362668B1 (de) Derivate der 2-Pyrrolidon-5-carbonsäure und Verfahren zu ihrer Gewinnung
EP0050778A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Phosphonoformaldehyd-Hydrat
AT371804B (de) Verfahren zur herstellung von s-methyl-methionin- sulfonium-salzen
DE2350610A1 (de) Verfahren zur herstellung der optischen antipoden des pantolaktons
AT294851B (de) Verfahren zur Herstellung eines neuen Diastereomeren eines Antipoden der (cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure
DE2322412A1 (de) Verfahren zur optischen spaltung von racemischen n-benzoyl-dl-p-hydroxiphenylglycin
DE1593989C (de) Verfahren zur Herstellung der optischen Antipoden des alpha Methyl beta (3,4 dihydroxyphenyl) alanms
AT365598B (de) Verfahren zur herstellung eines neuen formamidkomplexes von 7-beta-(d-2-phenylacetamido) -3-methylceph-3-emcarbonsaeure

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
122 Ep: pct application non-entry in european phase
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA