CH634824A5

CH634824A5 - Verfahren zur trennung von diastereomeren 3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-serin.

Info

Publication number: CH634824A5
Application number: CH753878A
Authority: CH
Inventors: Naohito Ohashi; Yoshinori Takashima; Junki Katsube
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1977-07-11
Filing date: 1978-07-11
Publication date: 1983-02-28
Also published as: DE2830475A1; IT7868640A0; CA1100149A; JPS6131097B2; GB2000779B; BE868797A; AU516261B2; US4246428A; ATA499578A; ES471639A1; GB2000779A; IT1159895B; NL7807469A; AU3787078A; FR2397392B1; JPS5419931A; FR2397392A1; AT356646B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zum Trennen von 3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zum Trennen von threo- und erythro-3-(3,4-DibenzyloxyphenyI)-serin durch Umsetzung der Diastereomeren mit einer Mineralsäure und durch Trennen der Mineralsäuresalze der Diastereomeren unter Anwendung des Unterschieds der Löslichkeit der Mineralsäuresalze, wobei man gegebenenfalls jedes der Mineralsäuresalze durch Behandeln mit einer Base in das jeweilige freie Isomer überführt.

Bekanntlich lässt sich das threo- oder erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin oder ein Mineralsäuresalz davon in das entsprechende threo- bzw. erythro-3-(3,4-Dihydroxy-phenyl)-serin (nachstehend als «DOPS» bezeichnet) oder in ein Mineralsäuresalz davon durch Debenzylierung dieser Verbindungen überführen. Es ist auch bekannt, dass das threo- bzw. erythro-DOPS ein Vorläufer von nor-Epinephrin ist, welches bei Lebewesen ein wichtiges Katecholamin in vivo darstellt, und überdies auf das Zirkulationssystem wirksam ist und psychotrope Wirkungen ausübt (vgl. Japanische Offenlegungsschrift (ungeprüft) Nr. 49.252/1975).

DOPS wird üblicherweise dadurch erhalten, dass man 3,4-Dibenzyloxybenzaldehyd und Glycin kondensiert und hierauf das so erhaltene 3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin gemäss obigen Angaben einer Debenzylierung unterwirft. Bei dieser Synthese erhält man aber das gewünschte DOPS in Form einer Mischung von Diastereomeren, d.h. in Form des threo-Isomers und des erythro-Isomers, so dass man diese Mischung in einem beliebigen Zeitpunkt des Verfahrens trennen sollte.

Diese Trennung der Diastereomeren erfolgte bisher nach den folgenden Methoden:

1. Durch fraktionierte Kristallisation von threo- und ery-thro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin [vergi. J.Am.Chem.Soc., Bd. 76, S. 1322 (1954)].

2. Durch Trennung in Form des Dicyclohexylaminsalzes von threo- und erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-N-carbo-benzoxyserin (s. japanische Offenlegungsschrift (ungeprüft) Nr. 49.262/1975).

Das erste der obigen Verfahren bietet in bezug auf die Reproduzierbarkeit und beim Arbeiten im grossen Massstabe Schwierigkeiten, während diezweite Methode aus wirtschaftlichen Gründen ungeeignet ist.

Aufgrund von ausgedehnten Studien wurde nun ein wirtschaftliches und industriell verwertbares Verfahren zur Trennung von diastereomerem 3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin in sowohl das threo-Isomer als auch das erythro-Isomer in Form von Mineralsäuresalzen dieser Verbindungen entwilc-kelt. Es wurde festgestellt, dass, obwohl erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin schwerer löslich ist als das entsprechende threo-Isomer, das Löslichkeitsverhältnis sich umgekehrt verhält, wenn diese Verbindungen in Mineralsäuresalze übergeführt werden. Es hat sich nämlich gezeigt, dass Mineralsäuresalze des threo-Isomers schwerer löslich sind als die Mineralsäuresalze des erythro-Isomers, wobei die Unterschiede im Löslichkeitsgrad noch verstärkt auftreten. Daher lassen sich unter Anwendung dieser Löslichkeitsunterschiede beide isomeren Verbindungen leicht unter Gewinnung der einzelnen isomeren Verbindungen trennen.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer verbesserten Methode für die Trennung von diastereomerem 3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von reinem threo- bzw. erythro-DOPS.

Erfindungsgemäss wird eine Mischung von diastereomerem 3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin mit einer Mineralsäure umgesetzt und das Gemisch der so erhaltenen Mineralsäuresalze des threo-Isomers und des erythro-Isomers aus dem Reaktionsgemisch isoliert und hierauf durch fraktioniertes Kristallisieren unter Anwendung des Unterschiedes des Löslichkeitsgrades in das eine und andere Mineralsäuresalz der isomeren Verbindungen getrennt, wodurch das schwerer lösliche Mineralsäuresalz des threo-Isomers in kristalliner Form und nach dem Abscheiden der Kristalle des Mineralsäuresalzes des threo-Isomers das Mineralsäuresalz des erythro-Isomers aus der Lösung erhalten werden.

Man kann das Gemisch von Mineralsäuresalzen der isomeren Verbindungen auch ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch in die einzelnen Isomeren trennen. Dabei werden das threo- und erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Mineralsäure umgesetzt, wodurch das entstandene Mineralsäuresalz des threo-Isomers, welches im Lösungsmittel schwerer löslich ist, in Form eines kristallinen Produktes ohne Isolierung der Mineralsäuresalze aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden kann, während das Mineralsäuresalz des erythro-Iso-mers aus der verbleibenden Lösung gewonnen wird. Das so abgetrennte Mineralsäuresalz des threo-Isomers oder des erythro-Isomers kann gegebenenfalls in das freie threo- bzw. erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin übergeführt werden.

Das nach der obigen Methode erhaltene threo- oder ery-thro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin oder ein Mineralsäuresalz davon kann einer Debenzylierungsreaktion unterworfen werden, wobei man zum threo- bzw. erythro-DOPS gelangt.

Einzelheiten des erfindungsgemässen Verfahrens werden nachstehend beschrieben.

Soll ein Gemisch der Mineralsäuresalze von threo- und erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin nach dem Isolieren

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des Gemisches aus dem Reaktionsgemisch einer fraktionierten Kristallisation unterworfen werden, so wird man das threo- und erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin mit 1 Mol oder mehr, vorzugsweise mit 1 bis 2 Mol, einer Mineralsäure pro Mol der threo- und erythro-Isomeren in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, Methanol,

Äthanol, Aceton, N,N-Dimethylformamid oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur von 20 bis 60°C, umsetzen. Das Gemisch der entstandenen Mineralsäuresalze der threo- und erythro-Isomeren lässt sich hierauf durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Reaktionsgemisch oder durch Zugabe eines Lösungsmittels, in welchem die Mineralsäuresalze schwer oder wenig löslich sind, wie z.B. Diäthyläther, Toluol oder n-Hexan, isolieren. Bei dieser Arbeitsweise kann das als Ausgangsmaterial verwendete threo- und erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin ein beliebiges molares Verhältnis von threo-Isomer zu erythro-Isomer aufweisen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung verwendbare Mineralsäuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Salpetersäure. Die bevorzugte Mineralsäure ist aus preislichen Gründen und im Hinblick auf deren leichten Handhabung die Salzsäure.

Das so isolierte Gemisch von Mineralsäuresalzen des threo-Isomers und erythro-Isomers wird hierauf in an sich bekannter Weise fraktioniert kristallisiert, wobei man ein verhältnismässig schwer lösliches Mineralsäuresalz von threo-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin erhält. Die fraktionierte Kristallisation kann im Sinne der vorliegenden Erfindung allgemein so durchgeführt werden, dass man das Gemisch in einem Lösungsmittel, das auf eine Temperatur erhitzt ist, welche schwach höher ist als jene, welche erforderlich ist, um es zu lösen, löst, worauf man nachträglich die Lösung allmählich auf Zimmertemperatur oder auf eine niedrigere Temperatur, vorzugsweise auf eine solche von 30°C bis -20°C, kühlt, um das Mineralsäuresalz des threo-Isomers zum Auskristallisieren zu bringen, wogegen das Mineralsäuresalz des erythro-Isomers in dem Lösungsmittel gelöst verbleibt. Für diese fraktionierte Kristallisation kann man sich beliebiger Lösungsmittel bedienen vorausgesetzt, dass keine Zersetzung oder Hydrolisierung der Mineralsäuresalze erfolgt. Vorzugsweise wird man aber kein Lösungsmittel verwenden, welches die Mineralsäuresalze nicht oder nur gering zu lösen vermag, wie z.B. Diäthyläther, Toluol oder ein eine grosse Menge Diäthyläther oder Toluol enthaltendes Lösungsmittel. Geeignete Beispiele von für die fraktionierte Kristallisation in Frage kommenden Lösungsmitteln sind Wasser, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Äthylacetat und Mischungen davon.

Nach dem Abtrennen der aus einem Mineralsäuresalz des threo-Isomers bestehenden Kristalle kann man das Mineralsäuresalz von erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin aus der verbleibenden Lösung durch Zugabe eines Lösungsmittels, welches das Mineralsäuresalz des erythro-Isomers kaum oder nur wenig zu lösen vermag, z.B. Diäthyläther oder Toluol, in Form eines kristallinen Produktes erhalten. Man kann aber auch die Lösung unter vermindertem Druck einengen, wobei man ebenfalls ein kristallines Produkt erhält. Man kann schliesslich auch das Lösungsmittel der verbleibenden Lösung durch ein anderes Lösungsmittel, welches das Mineralsäuresalz des erythro-Isomers kaum oder nur wenig zu lösen vermag, ersetzen, wobei man ebenfalls zu einem kristallinen Produkt gelangen kann.

Will man das Gemisch von Mineralsäuresalzen von threo-und erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin ohne Isolierung des Gemisches aus dem Reaktionsgemisch in die einzelnen Mineralsäuresalze des threo-Isomers und erythro-Iso-

mers erhalten, so wird man threo- und erythro-3-(3,4-Diben-zyloxyphenyl)-serin mit 1 Mol oder mehr einer Mineralsäure pro Mol des threo- und erythro-Isomers in einem geeigneten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur in ähnlicher Weise wie im oben erwähnten Falle der Trennung nach der Isolierung des Gemisches der Mineralsäuresalze aus dem Reaktionsgemisch umsetzen. Diese Umsetzung und die anschliessende Trennung lassen sich bei Zimmertemperatur oder bei einer erhöhten Temperatur durchführen. Zur Beschleunigung der Umsetzung wird man zwar vorzugsweise im ersten Arbeitsgange erhitzen und nachträglich allmählich abkühlen. So kann man beispielsweise die Umsetzung des Gemisches von threo-Isomer und erythro-Isomer mit einer Mineralsäure bei einer Temperatur von 20 bis 60°C durchführen und hierauf das Reaktionsgemisch allmählich auf Zimmertemperatur oder auf eine noch niedrigere Temperatur, vorzugsweise auf -20 bis 30°C kühlen, wodurch das verhältnismässig schwer lösliche Mineralsäuresalz von threo-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin in Form eines kristallinen Produktes erhalten wird. Bei dieser Arbeitsweise kann das als Ausgangsmaterial verwendete threo- und erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin ein beliebiges Verhältnis von threo-Isomer zu erythro-Isomer aufweisen. Als Mineralsäure kommen die gleichen Säuren in Frage, wie sie im obigen Falle der Trennung nach der Isolierung des Gemisches von Mineralsäuresalzen aus dem Reaktionsgemisch empfohlen worden sind. Bevorzugt wird als Mineralsäure Salzsäure. Das bei diesem Verfahren verwendete Lösungsmittel ist das gleiche Lösungsmittel wie jenes, welches bei der oben erwähnten fraktionierten Kristallisation genannt worden ist, wie z.B. Wasser, Äthanol, Isopropanol, Aceton, Äthylacetat oder eine Mischung davon.

Nach dem Abtrennen der Kristalle des Mineralsäuresalzes des threo-Isomers kann man das Mineralsäuresalz von ery-thro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin in Form eines kristallinen Produktes aus der obigen Lösung in der gleichen Weise gewinnen, wie dies bei der obigen Methode für die Trennung der Mineralsäuresalze nach der Isolierung des Gemisches von Mineralsäuresalzen aus dem Reaktionsgemisch beschrieben worden ist.

Das so abgetrennte Mineralsäuresalz von threo- bzw. ery-thro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin wird hierauf gegebenenfalls in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Behandeln des Mineralsäuresalzes mit einer Base, wie Natriumhydroxyd, Natriumacetat oder Diäthylamin, in das freie threo-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin bzw. erythro-3-(3,4-Dibenzylo"xyphenyl)-serin übergeführt.

Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, ohne indessn darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

threo- und erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin (Molverhältnis von threo-Isomer zu erythro-Isomer = 3:1,5 g) werden in einer Mischung von 30 ml Methanol und 10 ml 3n-Salzsäure gelöst und diese Lösung zur Entfernung des Lösungsmittels hierauf unter vermindertem Druck destilliert, wobei man threo- und erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin-hydrochlorid erhält. Die so erhaltenen Salze werden aus Äthanol umkristallisiert, wobei man threo-3-(3,4-Dibenzyl-oxyphenyl)-serin-hydrochlorid (2,7 g), Schmelzpunkt 150 bis 154°C erhält.

Die verbleibende Lösung wird hierauf zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert, worauf man Isopropanol hinzugibt. Auf diese Weise erhält man Kristalle von erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin-hydrochlorid (1,3 g), Schmelzpunkt 136 bis 140°C.

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Beispiel 2

threo- und erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin (Molverhältnis von threo-Isomer zu erythro-Isomer = 3:1,92 g) werden mit Äthanol (330 ml) und 35 ml konz. Salzsäure versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird während 1 Stunde bei 40 bis 45°C, hierauf während 1 Vi Stunden bei Zimmertemperatur und schliesslich unter Eiskühlung während 2 Stunden gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man threo-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin-hydrochlorid (61,5 g), Schmelzpunkt 143 bis 145°C erhält.

Die verbleibende Lösung wird mit Diäthyläther versetzt und das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin-hydrochlorid (7,8 g), Schmelzpunkt 138 bis 142°C erhält. Nach dem Abtrennen des Salzes wird die Lösung zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und dann unter Erhitzen mit Aceton versetzt. Hierauf wird das Gemisch bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man ery-thro-3-(3,4-DibenzyloxyphenyI)-serin-hydrochlorid (10,6 g), Schmelzpunkt 139 bis 142,5°C erhält. Die Totalausbeute an erythro-Isomer-hydrochlorid beträgt 18,4 g.

Beispiel 3

threo- und erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin (Molverhältnis von threo-Isomer zu erythro-Isomer = ca. 3:1,1 g) werden mit 15 ml Isopropanol und 1,5 ml konz. Salzsäure versetzt und das Gemisch hierauf während 1 Stunde bei 40 bis 45°C, dann während 30 Minuten bei Zimmertemperatur und schliesslich unter Eiskühlung während 2 Stunden gerührt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man das threo-Isomer-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 145 bis 148°Cin einer Ausbeute von 0,68 g erhält. Das verbleibende Gemisch wird zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert und dann mit Aceton versetzt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt,

wobei man 0,2 g erythro-Isomer-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 128 bis 132°C erhält.

Beispiel 4

s threo- und erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin (Molverhältnis von threo-Isomer zu erythro-Isomer = ca. 3:1,7 g) werden mit 44 ml 95%igem Äthanol und mit 4,4 ml konz. Salzsäure versetzt und das Gemisch hierauf in der gleichen Weise wie in Beispiel 3 behandelt. Auf diese Weise erhält man io 4,1 g des threo-Isomer-hydrochlorids vom Schmelzpunkt 149 bis 154°C und 1,7 g erythro-Isomer-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 136 bis 139°C.

Beispiel 5

i5 0,10 g threo- und erythro-3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin werden mit 1 ml Isopropanol und mit 0,20 g 48%iger Bromwasserstoffsäure versetzt und das Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur und hierauf während 4 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Die ausgefällten Kri-20 stalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man das threo-Isomer-hydrobromid vom Schmelzpunkt 153 bis 154°C erhält.

Beispiel 6

25 Man arbeitet in der gleichen Weise wie in Beispiel 5, verwendet aber als Mineralsäure 0,2 g 570/oige Jodwasserstoffsäure, wobei man die threo- und erythro-Isomeren zur Umsetzung bringt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter Eiskühlung mit Diäthyläther versetzt, worauf man die ausge-30 fällten Kristalle durch Filtrieren sammelt. Auf diese Weise erhält man das threo-Isomer-hydrojodid vom Schmelzpunkt 129 bis 132°C.

Beispiel 7

Man wiederholt die Arbeitsweise gemäss Beispiel 5 mit dem Unterschied, dass man als Mineralsäure 0,1 ml 60%ige Salpetersäure einsetzt. Auf diese Weise erhält man das threo-Isomer-nitrat vom Schmelzpunkt 127 bis 128°C.

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Claims

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1. Verfahren zur Trennung von diastereomeren 3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mischung von threo-Isomer und erythro-Isomer von 3-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-serin mit einer Mineralsäure umsetzt und das so erhaltene Gemisch, welches aus den Mineralsäuresalzen des threo-Isomers und des erythro-Iso-mers besteht, unter Anwendung des Unterschiedes im Lös-lichkeitsgrad der Mineralsäuresalze in die einzelnen Mineralsäuresalze trennt und gegebenenfalls das bzw. die abgetrennten Mineralsäuresalze in das bzw. in die freien Isomeren überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Mineralsäure Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Salpetersäure verwendet.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch !, dadurch gekennzeichnet, dass man die Trennung des Gemisches aus Mineralsäuresalzen des threo-Isomers und erythro-Isomers nach dem Isolieren des Gemisches der Mineralsäuresalze aus dem Reaktionsgemisch vornimmt und hierauf das isolierte Gemisch einer fraktionierten Kristallisation unterwirft.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die fraktionierte Kristallisation unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Wasser, Äthanol, Isopropanol, Aceton oder Äthylacetat, oder unter Verwendung einer Mischung von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Trennung des Gemisches der Mineralsäuresalze direkt aus dem Reaktionsgemisch vornimmt, indem man sich des Unterschiedes der Löslichkeit der Mineralsäuresalze in einem Lösungsmittel im Reaktionssystem bedient.