DE69002924T2 - Verfahren zur resolution von threo-3-[(2-aminophenyl)-thio]-2-hydroxy-3-(4-methoxy-phenyl)propionsäure. - Google Patents
Verfahren zur resolution von threo-3-[(2-aminophenyl)-thio]-2-hydroxy-3-(4-methoxy-phenyl)propionsäure.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Auftrennung einer Mischung von Säuren (im folgenden threo-Säurenmischung genannt), die (+ )-threo-3-[(2-Aminophenyl)-thio]-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure [im folgenden (+)-threo-Säure genannt] und (-)-threo-3-[(2-Aminophenyl)-thio]-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure (im folgenden (-)threo-Säur genannt, enthält.
- Die (+)-threo-Säure ist ein wichtiger Ausgangsstoff für das therapeutisch wirksame (2S,3S)-3-Acetoxy-5-dimethylaminoethyl-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on-hydrochlorid (Generic Name: Diltiazem), ein bekanntes antianginöses Arzneimittel, das als Calciumantagonist wirkt.
- Für die Herstellung der (+)-threo-Säure sind aus der Literatur mehrere Verfahren bekannt.
- Ein Trennungsverfahren unter Verwendung von L-Lysin als Trennungsmittel wird in der veröffentlichten Deutschen Patentanmeldung DE-A- 33 37 176 beschrieben. Es wird jedoch das besonders kostspielige L-Lysin in einem vierfachen Überschuß verwendet, außerdem ist es schwierig und teuer, L-Lysin in Form der Säure aus den Mutterlaugen zurückzugewinnen.
- Gemäß einem anderen Verfahren [Helv. Chim. Acta 67, 916 (1984)] wird die racemische threo-Säure mittels Chinchonidin in Ethanol aufgetrennt. Dieses Verfahren ist durch die Verwendung einer außerordentlich großen Menge von Alkohol als Lösungsmittel und durch einen Zeitbedarf von 48 Stunden für die Kristallisation gekennzeichnet.
- Gemäß dem im US-A-4.416.819 beschriebenen Verfahren wird für beide Formen der razemischen Säure je eine äquivalente Menge von (+ )-α-Phenylethylamin verwendet, um die racemische threo-Säure in Wasser aufzutrennen. In unseren eigenen Untersuchungen wurde eine (+)-treo-Säure mit einer optischen Reinheit von lediglich 87%, [α]D²&sup0; = +302º (c=0,3, Ethanol) in einer Ausbeute von 79% erhalten, wenn die Auftrennung und anschließende Kristallisation des diastereomeren Salzes unter Verwendung des oben genannten Verfahrens durchgeführt wurde.
- In dem in der ungarischen Patentschrift Nr. 193.230 beschriebenen Verfahren wird das Säureadditionssalz eines 0,5 bis 0,6 molaren Aquivalents von (+)-α-Phenylethylamin als Trennmittel verwendet; in der obigen Patentschrift wird auch ein Verfahren beschrieben, das für die Anreicherung der wertvollen (+)-threo-Säure in dem zurückbleibenden threo-Säurengemisch verwendbar ist.
- Im Laufe der Ausarbeitung der vorliegenden Erfindung war beabsichtigt, ein Verfahren zu entwickeln, das die (+)-threo-Säure wirtschaftlich, mit hoher optischer Reinheit und in einer guten Ausbeute unter Verwendung einfacher technologischer Verfahrensstufen und ebenso eines billigen und leicht erhältlichen Trennmittels zur Verfügung stellt.
- Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß D-(-)-Phenylglycinamid [im folgenden (-)-PGA] genannt] und L-(+)-Phenylglycinamid [im folgenden (+)-PGA genannt] jeweils ein weniger lösliches diastereomeres Salz mit der (-)-threo-Säure oder der (+)-threo-Säure bilden.
- So betrifft die vorliegende Erfindung im wesentlichen ein neues Verfahren zur Auftrennung einer Säurenmischung ("threo-Säurenmischung"), die (+ )-threo-3-[(2-Aminophenyl)-thio]-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure ["(+)-threo-Säure"] und (-)-threo-[(2-Aminophenyl)-thio)-2-hydroxy- 3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure ["(-)-threo-Säure"] enthält, welches die Verwendung von D-(-)-Phenylglycinamid bezw. von L-(+)-Phenylglycinamid als Trennmittel umfaßt.
- Obwohl (+)-PGA und (-)-PGA, die für die Auftrennung der threo-Säurenmischung verwendet werden, auf jede fakultative Weise hergestellt werden können (siehe z.B. die Deutsche Patentschrift DE-B-25 47 548), wird in der vorliegenden Erfindung auch ein besonders wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung der obigen Trennmittel beschrieben; racemisches oder nahezu racemisches α-Phenylglycinamid (im folgenden PGA-Mischung genannt) kann nämlich in seine Enantiomeren mit einer guten Ausbeute und einer zufriedenstellenden Reinheit aufgetrennt werden, indem man die (-)-threo-Säure, welche bisher als nicht verwendbares Nebenprodukt betrachtet wurde, hierfür verwendet; während die racemische oder nahezu racemische threo-Säurenmischung in ihre Enantiomeren mit einer angemessenen Qualität aufgetrennt werden kann, indem die wässrigen Lösungen, die (+)-PGA bezw. (-)-PGA enthalten und gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung erhalten wurden, verwendet werden.
- So kann unter Verwendung dieser am meisten bevorzugten Variante (Verkörperung) der vorliegenden Erfindung die Herstellung der (+ )-threo-Säure auf eine sehr wirtschaftliche Weise gelöst (realisiert) werden, ohne daß ein teures optisch aktives Trennmittel benötigt wird, indem nämlich das zur Herstellung der (+)-threo-Säure benötigte Trennmittel durch Verwendung der (-)-threo-Säure, welche bei der Herstellung der (+)-threo-Säure in großer Menge anfällt bezw. kontinuierlich gebildet wird, erhalten wird.
- Es soll erwähnt werden, daß (+)-PGA mit der (+)-threo-Säure ein wenig wasserlösliches diastereomeres Salz bildet, dieses Trennungsverfahren besitzt jedoch keine wirtschaftliche Bedeutung.
- Es soll auch bemerkt werden, daß das Verfahren der vorliegenden Erfindung nicht bezweckt, festes (+)-PGA und (-)-PGA aus den wässrigen Lösungen, die (+)-PGA bezw. (-)-PGA enthalten, zu erhalten, da die (+)-threo- Säure auch in wässrigem Medium abgetrennt werden kann und andererseits PGA unter der Hitzeeinwirkung, die mit seiner Isolierung verbunden ist, teilweise zersetzt wird.
- Das als Ausgangsstoff verwendete racemische oder nahezu racemische α-Phenylglycinamid kann beispielsweise gemäß J. Am. Chem. Soc. 71, 78 (1949) hergestellt werden. Die Auftrennung der threo-Säurenmischung kann unter Verwendung beliebiger Methoden, die gewöhnlich für die Auftrennung verwendet werden, erreicht werden. Es wurde festgestellt, daß bevorzugt zuerst die threo-Säurenmischung in Wasser mittels einer Natriumhydroxidlösung bei 50 bis 80ºc gelöst wird, dann zu der Mischung Ethanol in einer Menge, die der Menge des verwendeten Wassers nahazu gleich ist, zugegeben wird, hiernach portionsweise ein (-)- bezw. (+)-PGA-Hydrohalogenid, vorzugsweise das Hydrochlorid, in fester oder gelöster Form mit einem Überschuß von 5 bis 15%, berechnet für das abzutrennende Enantiomer, zugegeben wird. Das ausgefallene diastereomere Salz wird abfiltriert, in der 8- bis 12-fachen Menge Wasser gelöst und durch Zugabe von wässriger Salzsäure (pH = 2 bis 4) zersetzt. Die entsprechende (+)- bezw. (-)-threo-Säure wird als Niederschlag erhalten.
- Die nach der Abtrennung des diastereomeren Salzes verbleibende Mutterlauge wird mit wässriger Salzsäure angesäuert (pH = 2 bis 4) und die Lösung wird unter Kühlung mittels Eiswasser gerührt. Der Niederschlag (nämlich das entgegengesetzt drehende Enantiomer der threo-Säure, die durch Zersetzung des Salzes erhalten wurde) wird abfiltriert.
- Die zurückbleibende Mutterlauge enthält das zu Beginn verwendete Trennmittel, dieses kann so in weiteren Trennungsstufen (Zyklen) verwendet werden.
- Die PGA-Mischung kann unter Verwendung beliebiger Methoden, die gewöhnlich für Trennungsverfahren verwendet werden, aufgetrennt werden. Gemäß einem Verfahren, das wir bei unseren Untersuchungen als das vorteilhafteste festgestellt haben, wird ein säureadditionssalz, vorzugsweise das Hydrochlorid, des Ausgangsstoffs -Phenylglycinamid, bei 50 bis 80ºC in Wasser gelöst und eine wässrige Lösung der (-)-threo-Säure, die mit einem Alkalimetallhydroxid, vorzugsweise mit Natriumhydroxid, hergestellt und bei 50 bis 80ºC gehalten wird, wird portionsweise zugegeben (falls erforderlich, wird der pH-Wert beider Lösungen vorher auf 7 eingestellt). Die erhaltene Lösung läßt man auf 20 bis 30ºC abkühlen, sie wird dann noch weiter mit Eiswasser gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert.
- Das Filtrat ist eine (-)-PGA enthaltende wässrige Lösung, die direkt wieder als Trennmittel verwendet werden kann.
- Der abfiltrierte Niederschlag ist die (-)-threo-Säure, die wiederholt für die Trennung verwendet werden kann.
- Das erfindungsgemäße Verfahren wird detailliert durch die folgenden nicht begrenzenden Beispiele beschrieben.
- Eine aus 3,6 g (0,113 M) (-)-threo-Säure mit 22 ml 0,5 N Natriumhydroxid und 22 ml Wasser hergestellte, mit Aktivkohle geklärte und auf 70ºC erhitzte wässrige Lösung wird portionsweise zu einer Lösung zugegeben, die aus 3,7 g (0,0198 M) α-Phenylglycinamid-hydrochlorid in 40 ml Wasser bei 70ºC hergestellt wurde. (Falls erforderlich, wird der pH-Wert der beiden obigen Lösungen durch Zugabe von Salzsäure bezw. einer Natriumhydroxidlösung auf 6,5 - 7,5 eingestellt, bevor sie vereinigt werden.) Die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung wird für weitere 30 Minuten mit Eiswasser gekühlt. Während der Kristallisation wird der pH-Wert mehrmals kontrolliert und zwischen 6,5 und 7,5 gehalten; falls erforderlich, wird der pH-Wert, wie oben beschrieben, entsprechend eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert und 5,0 g des diastereomeren Salzes, das als Hauptmenge (-)-PGA-(-)-threo-Säure enthält, werden erhalten, [α]D²&sup0; = -215º (c = 0,3, Wasser).
- Das Filtrat enthält 1,37 g (0,0091 M) (+)-PGA, [α]D²&sup0; = +92º.
- 5,0 g des diastereomeren Salzes, das wie im vorigen Beispiel beschrieben abfiltriert wurde, wird in 100 ml Wasser bei 70ºC in der Weise zersetzt, daß die Lösung bis zum Siedepunkt erhitzt wird, wobei ihr pH-Wert durch Zugabe von 1 N Salzsäure auf 3 eingestellt wird. Die Mischung wird gekühlt und bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann mit Eiswasser 1 Stunde lang gekühlt, der Niederschlag wird abfiltriert und 3,4 g (-)-threo-Säure werden erhalten, [α]D²&sup0; = -335º (c = 0,3, Ethanol).
- Das Filtrat enthält 1,48 g (0,0099 M) (-)-PGA-Hydrochlorid.
- Der [α]D²&sup0; -Wert des Filtrats beträgt -82º.
- 40 ml Ethanol und eine Lösung von 1,0 g (0,0054 M) (-)-PGA-Hydrochlorid [[ ]D²&sup0; = -92º (1 N HCl)] in 10 ml Wasser werden bei 70ºC portionsweise zu einer Lösung gegeben, die 3,2 g (0,01 M) racemischer threo-Säure in einer Mischung von 30 ml Wasser und 5 ml 1 N Natriumhydroxidlösung enthält. Falls erforderlich, wird nach der Zugabe der pH-Wert der erhaltenen Lösung auf 7 eingestellt. Die Lösung wird unter Rühren abkühlen gelassen. Vom Beginn der Kristallisation an wird 30 Minuten mit Eiswasser gekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat für eine weitere Behandlung (Aufarbeitung) aufbewahrt. Auf diese Weise werden 2,4 g (-)-PGA- (-)-threo-Säure erhalten, [α]D²&sup0; = -218,7º (c = 0,3, Wasser). Nach Umkristallisation dieses diastereomeren Salzes aus 85 ml Wasser werden 2,1 g des Produkts erhalten, [α]D20 = -16º (c = 0,3, Ethanol).
- Das wie oben beschrieben erhaltene diastereomere Salz wird in 50 ml Wasser bei 70ºC gelöst, wobei der pH-Wert der Lösung mit 1 N Salzsäure auf 3 eingestellt wird. Die Lösung wird 1 Stunde stehen gelassen und dann mit Eiswasser 30 Minuten gekühlt, der Niederschlag wird abfiltriert und 1,1 g (68%) der im Titel genannten Verbindung erhalten, F. 136 -138ºC, [α]D²&sup0; = -330,5º (c = 0,3, Ethanol).
- Aus der nach der Abtrennung des diastereomeren Salzes aufbewahrten Mutterlauge wird die (+)-threo-3-[(2-Aminophenyl)-thio]-2-hydroxy-3-(4- methoxyphenyl)-propionsäure [(+)-threo-Säure] wie folgt erhalten:
- Nach Einstellung des pH-Werts der zurückgebliebenen Mutterlauge auf 3 mittels 1 N Salzsäure wird die Mischung zuerst 1 Stunde bei Raumtemperatur, dann unter Kühlung mit Eiswasser 30 Minuten kristallisieren gelassen. Nach Abfiltrieren des Niederschlags werden 1,5 g der (+)-threo-Säure erhalten, [α]D²&sup0; = 260,6º (c = 0,3, Ethanol).
- 6,4 g (0,02 M) der racemischen threo-Säure werden bei 70ºC in einer Mischung von 17 ml Wasser und 43 ml 0,5 N Natriumhydroxidlösung gelöst, dann werden 80 ml Methanol und 2,0 g (0,011 M) (+)-PGA [[α]D²&sup0; = 92º (1 N HCl)], gelöst in 20 ml Wasser, portionsweise zugegeben. Falls erforderlich, wird nach der Vereinigung der pH-Wert der Lösung auf 7 eingestellt. Die Lösung läßt man unter Rühren abkühlen. Die Mischung wird dann vom Beginn der Kristallisation an 1 Stunde stehen gelassen und dann 30 Minuten mit Eiswasser gekühlt, anschließend wird der Niederschlag abfiltriert und 3,5 g des Produkts [diastereomeres Salz der (+)-pGA-(+)-threo-Säure] erhalten.
- Das wie oben beschrieben erhaltene diastereomere Salz wird in 70 ml Wasser durch Erhitzen der Lösung zum siedepunkt gelöst und ihr pH-Wert wird mit 1 N Salzsäure auf 3 eingestellt. Anschließend wird die Mischung mit Eiswasser 1 Stunde gekühlt, dann wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat für eine weitere Behandlung (Aufarbeitung) aufbewahrt. Auf diese Weise werden 2,1 g (65,6%) der im Titel genannten Verbindung erhalten, F. 138 - 139ºC, [α]D²&sup0; = +346º (c = 0,3, Ethanol).
- Die nach der Zersetzung des diastereomeren Salzes aufbewahrte Mutterlauge kann wie folgt für eine weitere Trennungsstufe verwendet werden:
- 3,2 g (0,01 M) der racemischen threo-Säure werden bei 80ºC in einer 30 ml Wasser und 21,5 ml einer 0,5 N Natriumhydroxidlösung enthaltenden Mischung gelöst. Zu dieser Lösung wird die nach der Zersetzung des diastereomeren Salzes aufbewahrte Mutterlauge, deren pH-Wert vorher mit 1 N Natriumhydroxidlösung auf 7 eingestellt wurde, zugegeben. Falls erforderlich, wird der pH-Wert der Lösung nach der Vereinigung auf 7 eingestellt. Diese Lösung läßt man unter Rühren abkühlen. Nach dem Beginn der Kristallisation wird mit Eiswasser 30 Minuten gekühlt, dann wird der Niederschlag abfiltriert und 2,0 g des Produkts [(diastereomeres Salz von (+)-pGA-(+)-threo-Säure] erhalten.
- Das wie oben beschrieben erhaltene diastereomere Salz wird in 30 ml Wasser durch Erhitzen der Lösung auf ihren Siedepunkt gelöst, wobei ihr pH- Wert mit 1 N Salzsäure auf 3 eingestellt wird. Anschließend wird die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 30 Minuten mit Eiswasser gekühlt, der Niederschlag wird abfiltriert und 1,3 g (81 %) der im Titel genannten Verbindung werden erhalten, F. 134 - 136ºC, [α]D²&sup0; = +237º (c = 0,3, Ethanol).
Claims (4)
1. Verfahren zur Auftrennung einer Mischung von Säuren (im
folgenden threo-Säurenmischung genannt), die (+)-threo-3-[2-(Aminophenyl)-thio]-
3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure [im folgenden (+)-threo-Säure genannt] und
(-)-threo-3-[(2-Aminophenyl)-thio]-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionsäure [im folgenden (-)-threo-Säure genannt] enthält, umfassend
a) i) Herstellung einer (-)-Phenylglycinamid [im folgenden (-)-PGA
genannt] enthaltenden Lösung aus einer L-(+)-Phenylglycinamid (im folgenden
(+)-PGA genannt) und (-)-PGA enthaltenden Mischung mittels der (-)-threo-
Säure als Trennmittel und Verwendung der erhaltenen Lösung als Trennmittel
zur Auftrennung der threo-Säurenmischung, oder
ii) Verwendung eines Säureadditionssalzes von (-)-PGA in fester oder
gelöster Form als Trennmittel,
um die (-)-threo-Säure zu erhalten,
b) i) Herstellung einer (+)-Phenylglycinamid [im folgenden (+)-PGA
genannt] enthaltenden Lösung aus einer (+)-PGA und (-)-Phenylglycinamid [im
folgenden (-)-PGA genannt] enthaltenden Mischung mittels der (+)-threo-
Säure als Trennmittel und Verwendung der erhaltenen Lösung als Trennmittel
zur Auftrennung der threo-Säurenmischung, oder
ii) Verwendung eined Säureadditionssalzes von (+)-PGA in fester oder
gelöster Form als Trennmittel,
um die (+)-threo-Säure zu erhalten.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1,, welches die Verwendung des
Säureadditionssalzes von D-(-)-Phenylglycinamid bezw. des Säureadditionssalzes
von L-(+)-Phenylglycinamid in einem Überschuß von 1,0 bis 1,5
Moläquivalenten , berechnet für die entsprechende (-)-threo-Säure bezw. (+)-threo-
Säure, umfaßt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, welches die Verwendung eines
Halogenwasserstoffsalzes, vorzugsweise des Hydrochlorids, als
Säureadditionssalz umfaßt.
4. Verfahren gemäß jedem der Ansprüche 1 bis 3, welches die
Verwendung des Salzes der (-)-threo-Säure in einem Überschuß von 1,0 bis 1,5
Moläquivalenten, berechnet für (-)-PGA, umfaßt.
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