JPH04500528A - スレオ―３―〔（２―アミノフェニル）チオ〕―２―ヒドロキシ―３―（４―メトキシフェニル）プロピオン酸の分割方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 スレオ−３−Ｃ（２−アミノフェニル）チオクー２−ヒドロキシ−３−（４−メ トキシフェニル）プロピオン酸の分割方法 本発明は、（＋）−スレオ−３−（（２−アミノフェニル）チオクー２−ヒドロ キシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸〔以後＝（＋）−スレオ酸〕 と（＝）−スレオ−３−（（２−アミノフェニル）チオクー２−ヒドロキシ−３ −（４−メトキシフェニル）プロピオン酸［以後：（−１−スレオ酸〕を含む酸 混合物（以後ニスレオ酸混合物）の新規分割方法に関する。

（＋）−スレオ酸は、カルシウム拮抗物質として働く既知の抗狭心症薬である療 法的に活性な（２Ｓ、３Ｓ）−３−アセトキシ−５−ジメチルアミツユチル−２ −（４−メトキシフェニル）　−２、３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン −４（５Ｈ）−オン塩酸塩（−船名：ジルチアゼム）の重要な原料である。

（＋）−スレオ酸の調製については、文献から知られる幾つかの方法がある。

分割剤としてＬ−リジンを使った分割方法がドイツ国特許出願公開第３，３３７ ，１７６号中に記載されている。しかしながら、特に高価なし一リジンを４倍過 剰で使用し、その上母液から酸型においてＬ−リジンを回収することは困難であ り費用もかかる。

別の方法（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｎ、　Ａｃｔａ　６７、９１６　（１９８４）） によれば、エタノール中でシンコニジンを使うことにより、ラセミ体のスレオ酸 を分割する。この方法は、溶媒として非常に多量のアルコールを用いること、お よび結晶化に４８時間を要することにより特徴づけられる。

米国特許出願箱４．４１６．８１９号明細書に記載された方法によれば、水中で ラセミ体のスレオ酸を分割するために両方の形のラセミ酸に対して当量の（＋） −α−フェニルエチルアミンを各々使用する。本発明者ら自身の実験において、 上記の方法を使ってジアステレオマー塩の分割および次なる結晶化を行った時、 わずか８７％の光学純度を有する（→−）−スレオ酸、〔α）、：’＝＋３０２ °　（ｃ　＝　０．３、エタノール）が７９％の収率で得られた。

ハンガリー国特許出願第１９３，２３０号明細書に記載の方法においては、分割 剤として０．５〜０．６モル当量の（＋）−α−フェニルエチルアミンの酸付加 塩を使用し：残りのスレオ酸混合物中の貴重な（＋）−スレオ酸を富化せしめる のに有用な方法も上記明細書中に発表されている。

本発明は、Ｄ−（−）−フェニルグリシンアミド〔以後：（−）−ＰＧＡ）およ びＬ−（＋）−フェニルグリシンアミド〔以後：　（＋）−ＰＧＡ）がそれぞれ （−）−スレオ酸または（＋）−スレオ酸と共に微（難）溶性ジアステレオマー 塩を形成するという認識に基づく。

従って本発明は、特に、（＋）−スレオ−３−（（２−アミノフェニル）チオク ー２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸〔″（＋）−ス レオ酸”〕と（−）−〕スレオー３−（２−アミノフェニル）チオクー２−ヒド ロキシ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸〔“（−）−スレオ酸”〕 を含む酸混合物（“スレオ酸混合物”）の新規分割方法であって、分割剤として それぞれＤ−（＝）−フェニルグリシンアミドまたはＬ−（＋）−フェニルグリ シンアミドを使用することを含んで成る方法に関する。

スレオ酸混合物を分割するために用いる（＋）−ＰＧＡと（−）　−ＰＧＡは、 任意の方法のいずれにおいても調製することができる（例えば、ドイツ国特許（ ＤＥ　−ＰＳ）第２．５４７．５４８号明細書を参照のこと）けれども、上記分 割剤の調製のための特に経済的な方法もまた本発明において記載される。即ち、 今まで使い道のない副生成物として見なされていた（−）−スレオ酸を用いるこ とにより、ラセミ体またはほとんどラセミ体のα−フェニルグリシンアミド（以 後：ＰＧＡ混合物）を良好な収率および十分な純度でそのエナンチオマーに分割 することができ；一方で、本発明の方法に従って得られた（＋）−ＰＧＡまたは （−）−ＰＧＡを各々含有する水溶液を用いることにより、ラセミ体またはほと んどラセミ体のスレオ酸混合物を適切な質でそのエナンチオマーに分割すること ができる。

従って、本発明のこの最も好ましい変形（態様）を用いることにより、高価な光 学活性分割剤を全く要求することなく、非常に経済的な方法で（＋）−スレオ酸 の調製を解決（実行）することができ、即ち、（＋）−スレオ酸の調製において 多量に蓄積されるかまたは連続的に形成される（−）−スレオ酸を使用すること により、（＋）−スレオ酸を調製するのに必要な分割剤を得ることができる。

（＋）−ＰＧＡは、（＋〕−スレオ酸と共に微水溶性ジアステレオマー塩を形成 するが、この分割方法は全く経済的重要性がないことに注目すべきである。

本発明の方法は、（＋）−スレオ酸が水性媒質中でも分割できそして他方でＰＧ Ａが回収に伴う加熱作用下で部分的に分解するため、（＋）−ＰＧＡまたは（− ）−ＰＣ；Ａそれぞれを含む水溶液から固体の（＋）−ＰＧＡおよび（−）−Ｐ ＧＡを得ようと志すものではないことにも気づくべきである。

出発物質として使用するラセミ体またはほとんどラセミ体のα−フェニルグリシ ンアミドは、例えばＪ、Ａｍ、Ｃｈｅ＋＋、Ｓｏｃ。

７１、７８　（１９４９）に従って調製することができる。

スレオ酸混合物の分割は、分割に常用される任意の方法を使って達成することが できる。まず、スレオ酸混合物を５０〜８０℃において水酸化ナトリウム溶液を 用いて水に溶解せしめ、次いで使用した水の量とほぼ等しい量のエタノールを混 合物に注ぎ、その後対応する（−）−または（＋）−ＰＧＡハロゲン化水素塩、 好ましくは塩酸塩を、分割しようとするエナンチオマーに対して計算して５〜１ ５％過剰量において、固体または溶解された形で添加することが好ましいことが 判った。

沈澱したジアステレオマー塩を濾過し、８〜１２倍の量の水に溶かし、そして水 性塩酸（ｐＨ＝２〜４）を添加することにより分解する。対応する（＋）−また は（−）−スレオ酸それぞれが沈澱として得られる。

ジアステレオマー塩の分離後に残った母液を水性塩酸により酸性化しくｐＨ＝２ 〜４）、そして氷水で冷却しながら溶液を撹拌する。沈澱（即ち塩の分解により 得られた反対の旋光度を有するスレオ酸のエナンチオマー）を濾過する。

残りの母液は出発の分割剤を含むので、それを次の分割段階（サイクル）に用い ることができる。

ＰＧＡ混合物は、分割工程に常用される任意の方法を使って分割することができ る。本発明者らの研究において最も有利であると判った方法によれば、出発のα −フェニルグリシンアミドの酸付加塩、好ましくは塩酸塩を５０〜８０℃におい て水に溶解せしめ、そしてアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム を用いて調製され５０〜８０゛ｃに維持された（−）−スレオ酸の水溶液を少し ずつ添加する（必要であれば、両方の溶液のｐＨ値を予め７に調整する）。得ら れた溶液を２０〜３０℃に冷却し、次いで氷水により更に冷却する。沈澱を濾過 する。

濾液は（＋）−ＰＧＡを含む水溶液であり、これは分割剤として直接使用するこ とができる。

濾取した沈澱は（−）−スレオ酸であり、これは分離に繰り返し使用することが できる。

本発明の方法を次の非限定例により詳細に説明する。

実施例１ （＋）−α−フェニルグリシンアミドを含む水溶液の調製２２ｄの０．５Ｎ水酸 化ナトリウムと２２１１の水を用いて３゜６ｇ（０，１１３モル）の（−）−ス レオ酸から調製し、活性炭により清澄化し、そして７０゛Ｃに加熱した溶液を、 ４０ｄの水中に調製した３、　７　ｇ　（０，０１９８モル）のα−フェニルグ リシンアミド塩酸塩の溶液に少しずつ添加する。（必要であれば、再溶液を一緒 にする前に塩酸または水酸化ナトリウム溶液をそれぞれ添加することにより、上 記の再溶液のｐＦＩ値を６．５−７．５に調整する。）室温に冷却した溶液を氷 水により更に３０分間冷却する。結晶化の間ｐＨ値を数回調整し、６．５−７゜ ５に維持する；必要な時には上記のようにしてｐＨ値を適当に調整する。

沈澱を濾過すると、大部分として（−）−ＰＧＡ−（−）−スレオ酸を含む５、 Ｏｇのジアステレオマー塩、〔α〕Ｘ０＝＝２１５°　（ｃ　＝　０．３、水） が得られる。

濾液は１．３７ｇ　（０，００９１モル）　（７）　（＋）−ＰＧＡ、（α：ｌ 、Ｆ。

＝＋９２’を含む。

実施例２ （−）−α−フェニルグリシンアミドを含む水溶液の調製前の実施例に記載した ようにＬ７て濾取した５、０ｇのジアステレオマー塩を、ＩＮ塩酸を添加するこ とにより溶液のｐＨ値を３に調整しながら溶液を沸点まで加熱する方法において 、１００ｄの水中で７０℃において分解する。混合物を室温まで冷却し放置して おき、次いで氷水により１時間冷却し、そして沈澱を濾過すると３．４ｇの（− ）−スレオ酸、〔α〕１０＝−３３５°　（ｃ　＝　０．３、エタノール）が得 られる。

濾液は１．４８ｇ　（０，００９９モル）の（−）−ＰＧＡ塩酸塩を含む。

濾液の〔α〕ｌｏは一８２″である。

実施例３ （−）−スレオ−３−（（２−アミノフェニル）チオツー２−ヒドロキシ−３− （４−メトキシフェニル）プロピオン酸〔（−）−スレオ酸〕の調製 ４０１１１のエタノールおよび１０１Ｉｌの水中の１．、　Ｏｇ　（０，００５ ４モル）の（−）−ＰＧＡ塩酸塩（〔αＨａ＝ｇ２°　（Ｉ　Ｎ　ＨＣＩ））の 溶液を、３０ｄの水と５ｄのＩＮ水酸化ナトリウムの混合物中に３．２　ｇ　（ ０，０１モル）のラセミ体スレオ酸を含む溶液に７０℃において少しずつ添加す る。必要であれば、混合後に得られた溶液ＯｐＨ値を７に調整する。溶液を撹拌 しながら放冷する。

結晶化の開始から３０分間、氷水による冷却を行う。沈澱を濾過し、そして濾液 を更なる処理のために取っておく。こうして、２．４ｇの（−）−ＰＧＡ−（− ）−スレオ酸ジアステレオ′７−塩、（α）ｎｏ＝　２１８．７°　（ｃ　＝　 ０．３、水）カ得うレる。このジアステレオマー塩を８５ｄの水から再結晶する と、′２．１ｇの生成物が得られる。〔αＬＦ’＝−１６°　（ｃ＝０．３、エ タノール）。

上記のようにして得られたジアステレオマー塩を、ＩＮ塩酸により溶液のｐＨ値 を３に調整しながら７０℃において５０ｄの水に溶解させる。混合物を１時間放 置した後、３０分間氷により冷却し、次いで沈澱を濾過すると、１．１　ｇ　（ ６８，８％）の目的化合物が得られる。閤、ｐ、：　１３６−１３８°Ｃ，（α 〕１０＝−３３０，５°　（ｃ　＝　０．３、エタノール）。

ジアステレオマー塩の分離後に取っておいた母液から、次のようにして（±）− スレオ−３−［（２−アミノフェニル）チオツー２−ヒドロキシ−３−（４−メ トキシフェニル）プロピオン酸〔（＋）−スレオ酸〕が得られる。

残りの母液のｐＨ値をＩＮ塩酸により３に調整した後、まず混合物を室温で１時 間結晶化させ、次いで３０分間氷水により冷却しながら結晶化させる。沈澱を濾 過した後、１．５ｇ（９３，８％）の（＋）−スレオ酸が得られる。〔α）＋Ｆ ’＝２６０．６”（ｃ＝０．３、エタノール）。

実施例４ （＋）−スレオ−３−（（２−アミノフェニル）チオツー２−ヒドロキシ−３− （４−メトキシフェニル）プロピオン酸〔（＋）−スレオ酸〕の調製 ６−４　ｇ　（０，０２モル）のラセミ体スレオ酸を１７Ｉ１１の水と４３〆の ０．５　Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物中に７０゛Ｃにおいて溶解せしめ、次 いで８０ｄのメタノール、および２０ｄの水に溶解すｈり２．０　ｇ（０，０１ １モル）　０）　（＋）　−ＰＣＡ　（（α）＃’＝＋９２°　（Ｉ　Ｎ　ＨＣ Ｉ））を少しずつ添加する。必要であれば、混合した後に溶液のｐｔｉ値を７に 調整する。溶液を撹拌しながら冷却する。結晶化の開始から１時間混合物を放置 しておき、次いで氷水により３０分間冷却し、その後沈澱を濾過すると、３．５ ｇの生成物［（＋）−ＰＧＡ−（＋）−スレオ酸ジアステレオマー・塩〕が得ら れる。

で溶液を加熱し２そし、てＩＮ塩酸によりｐＨ値を３に調整することにより７０ 社の水に溶解せしめる。次いで、混合物を氷水により１時間冷却し７、生じた沈 澱を濾過し、そして濾液を更なる処理のために取っておく。こうして、２、ｉ　 ｇ　（６５，６％）のｎ的化合’ｈカ得うｈル、ｍ、ｐ、　：　１３８−１３９ °Ｃ，（ＣＸ　）　ｊｏ−＋３４６°　（ｃ　＝０．３、エタノ−・ル）。

ジアステレオマー塩を分解した後に取っておいた母液は、次のようにして次の分 割段階に用いることができる。

３、２　ｇ　（０，０１モル）のラセミ体スレオ酸を、３０ｍ１の水と２１．５ ｍの０．５　Ｎ水酸化ナトリウム溶液を含む混合物中に８０゛Ｃにおいて溶解せ しめる。この溶液に、ジアステレオマー塩を分解した後に取っておいた母液（こ の母液のｐｉ（値はＩＮ水酸化ナトリウム溶液により予め７に調整しである）を 添加する。

必要であれば、混合後に得られた溶液のｐＨ値を７に調整する。

この溶液を撹拌しながら冷却する。結晶化の開始後、氷水による冷却を３０分間 行い、次いで沈澱を濾過すると２．０ｇの生成物（（＋）−ＰＧＡ−（＋）−ス レオ酸ジアステレオマー塩〕が得られる。

上記のようにして得られたジアステレオマー塩を、ＩＮ塩酸によりｐＨ値を３に 調整しながら溶液を沸点まで加熱することにより、３０ｄの水に溶解させる。そ の後、混合物を１時間室温で冷却し、次いで氷水により３０分間冷却し、そして 沈澱を濾過すると、１．３ｇ（８１％）の目的化合物が得られる。

ｓ、ｐ、　：　１３ｔ−１３６°Ｃ１（ｃｒ）＃’＝　＋　３２７”　（ｃ＝０ ．３、エタノール）。

国際調査報告 □　ａ−に、？ｓ−，ＰＣＴ／Ｈｔｌ　９０バ）００４５

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. １．（＋）−スレオ−３−〔（２−アミノフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ− ３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸〔以後：（＋）−スレオ酸〕と（− ）−スレオ−３−〔（２−アミノフェニル）チオ〕−２−ヒドロキシ−３−（４ −メトキシフェニル）プロピオン酸〔以後：（−）−スレオ酸〕を含む酸混合物 （以後：スレオ酸混合物）の分割方法であって、 ａ）ｉ）分割剤として（−）−スレオ酸を用いることにより、Ｌ−（＋）−フェ ニルグリシンアミド〔以後：（＋）−ＰＧＡ〕と（−）−フェニルグリシンアミ ド〔以後：（−）−ＰＧＡ〕とを含む混合物から（−）−ＰＧＡを含む溶液を調 製し、そしてスレオ酸混合物の分割のための分割剤として得られた溶液を使用し ；または ｉｉ）分割剤として固体または溶解された形の（−）−ＰＧＡの酸付加塩を使用 し、 （−）−スレオ酸を得； ｂ）ｉ）分割剤として（＋）−スレオ酸を用いることにより、（＋）−フェニル グリシンアミド〔以後：（＋）−ＰＧＡ〕と（−）−フェニルグリシンアミド〔 以後：（−）−ＰＧＡ〕とを含む混合物から（＋）−ＰＧＡを含む溶液を調製し 、そしてスレオ酸混合物の分割のための分割剤として得られた溶液を使用し；ま たは ｉｉ）分割剤として固体または溶解された形の（＋）−ＰＧＡの酸付加塩を使用 し、 （十）−スレオ酸を得る、 ことを含んで成る方法。
2. ２．対応する（−）−または（＋）−スレオ酸それぞれについて計算して１．０ 〜１．５モル当量過剰量において、Ｄ−（−）−フェニルグリシンアミドの酸付 加塩またはＬ−（＋）−フェニルグリシンアミドの酸付加塩それぞれを使用する ことを含んで成る、請求項１に記載の方法。
3. ３．酸付加塩としてハロゲン化水素塩、好ましくは塩酸塩を使用することを含ん で成る、請求項２に記載の方法。
4. ４．（−）−ＰＧＡに対して計算して１．０〜１．５モル当量過剰において（− ）−スレオ酸の塩を使用することを含んで成る、請求項１〜１０のいずれか一項 に記載の方法。