HU204774B

HU204774B - Process for resolving alpha-phenylglycineamide

Info

Publication number: HU204774B
Application number: HU333689A
Authority: HU
Inventors: Elemer Fogassy; Maria Acs; Tibor Gizur; Kalman Harsanyi; Janosne Aracs; Katalin Berki; Laszlo Toeke; Dr Jaszai Zsuzsa Martonffyne
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1989-06-30
Filing date: 1989-06-30
Publication date: 1992-02-28
Also published as: HUT54109A

Abstract

Resolution of an acid mixt. (threo acid mixt.) contg. (+)-threo-3- ((2-aminophenyl)thio)- 2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)- propionic acid (+ threo acid) and (-)-threo-3-((2-aminophenyl)thio)- 2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-propionic acid ((-) threo acid) comprises: (a) (i) preparing a soln. contg (-) phenylglycine amide ((-)PGA) from a mixt. contg. L-(+) phenyl glycine amide ((+)PGA) and (-)-PGA by means of (-)-threo acid as resolving agent and using the soln. obtd. as a resolving agent for the resolution of the threo acid mixt; or (ii) using an acid addition salt of (-)-PGA in a solid or dissolved form as a resolving agent, to obtain (-)-threo acid; (b) (i) preparing a soln. contg. (+)-PGA from a mixt. contg. (+)-PGA and (-)-PGA by means of (+)-threo acid as resolving agent and using the soln. obtd. as a resolving agent for the resolution of the threo acid mixt.; or (ii) using an acid addn. salt of (+)-PGA in a solid or dissolved form as a resolving agent to obtain (+)-threo acid.

Description

A találmány tárgya eljárás L-(+)-a-fenil-glicin-amidot [továbbiakban (+)-FGAJ és D-(-)-a-fenil-glicin-amidot [továbbiakban (-)-FGA] tartalmazó keveréknek (továbbiakban FGA-keverék) (+)-FGA, illetve (-)FGA tartalmú vizes oldatokat eredményező rezolválá- 5 Sára, mely eljárás során (-)-treo-3-[(2-amino-fenil)tío]-2-hídroxí-3-(4-metoxi-fenil)-propiönsav alkálifém sóját [továbbiakban (-)-treosav-só] alkalmazzuk rezol- ^ΛvalószerkéntThe present invention relates to a mixture comprising L - (+) -? -Phenylglycine amide (hereinafter (+) - FGAJ and D - (-) -? - phenylglycine amide (hereinafter (-) - FGA)). FGA mixture) to form aqueous solutions containing (+) - FGA and (-) FGA, respectively. The alkali metal salt of 3- (4-methoxyphenyl) propionic acid (hereinafter referred to as (-) - threoic acid salt) is used as a resole- ^Λ

A (+)-FGA, illetve (-)-FGA tartalmú vizes oldatok 10 kiválóan alkalmasak racém vagy megközelítőleg racém treo-3-[(2-amino-fenil)-tiol]-2-hicIroxi-3-(4-nietoxi-fenil)propionsav rezolválására. A (+)-treo-3-[(2-amino-fenil)tio]-2-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav [továbbiakban (+)-treosav] fontos nyersanyaga a gyógyhatású (2S, 15 3S)-3-acetoxi-5-(dimetilamino-etil)-2-(4-metoxi-fenil)-2 ,3-dihidro-l,5-benzoíiazepin-4(5H)-on hidrokloridnak, amely Diltiazem néven ismert kalcium-antagonista anfianginás szer.Aqueous solutions containing (+) - FGA or (-) - FGA are particularly suitable for racemic or approximately racemic threo-3 - [(2-aminophenyl) thiol] -2-hydroxy-3- (4-ethoxy) phenyl) propionic acid. An important raw material of (+) - threo-3 - [(2-aminophenyl) thio] -2-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) propionic acid (hereinafter "(+) - threoic acid") is the therapeutic (2S, 3S) -3-acetoxy-5- (dimethylaminoethyl) -2- (4-methoxyphenyl) -2,3-dihydro-1,5-benzoylazepin-4 (5H) -one hydrochloride, known as Diltiazem calcium antagonist anphiangine agent.

A racém, illetőleg megközelítőleg racém a-fenii-gli- 20 cin-amid rezolválására vonatkozó eljárást ismertet a 2547548 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás, mely szerint D-pirrolidon-karbonsavat hátránya a rezolválószer meglehetősen drága mivolta. 25'A process for the resolution of racemic or approximately racemic alpha-phenylglycine amide is disclosed in German Patent No. 2547548, which discloses that D-pyrrolidone carboxylic acid has the disadvantage of being quite expensive. 25 '

A (-)-FGA elkülönítésére alkalmas eljárást ismertet a J. Pharm. Soc. lap. 78. kötetének 753. oldalán található cikk, mely szerint a (+)-FGA-t baktériumok segítségével emésztik fel. Ezzel az eljárással természetesen csak (~)-FGA-t lehet előállítani. ’ 30A method for isolating (-) - FGA is described in J. Pharm. Soc. Volume 78, page 753, reports that (+) - FGA is digested by bacteria. Of course, only (~) -FGA can be produced by this process. '30

A találmány megalkotása során alapvető célkitűzésűnk az volt, hogy gazdaságos utat találjunk a (+)-treosav előállítására. Kísérleteink során azt találtuk, hogy az eddig használhatatlan melléktermékként kézéit (-)treosav segítségével jó kitermeléssel, megfelelő tiszta- 35 sággal választhatjuk szét enantíomeqéire a racém, illetőleg megközelítőleg racém a-fenil-glicin-amidot (FGA). A találmány szerinti eljárással kapott (+)-FGA, illetve (-)-FGA tartalmú vizes oldatokkal pedig szintén megfelelő minőséggel tudjuk enantiomerjeire szétvá- 40 lasztani a racém, illetőleg megközelítőleg racém treosav-keveréketIt was a fundamental object of the present invention to provide an economical route for the preparation of (+) - threoic acid. In our experiments, it has been found that by using the (-) threoic acid as a byproduct so far, the racemic or approximately racemic α-phenylglycine amide (FGA) can be separated into its enantiomers in good yield and purity. The aqueous solutions containing the (+) - FGA and (-) - FGA containing the process according to the invention are also capable of separating the racemic or approximately racemic threoic acid mixture into enantiomers of suitable quality.

Vagyis a találmány szerinti eljárás segítségével igen gazdaságosan oldható meg a (+)-treosav előállítása, mert nincs szükség drága, optikailag aktív rezolváló- 4 szer beszerzésére, mivel a nagy mennyiségben felhalmozott, illetőleg a (+)-treosav előállítása során folyamatosan keletkező (-j-íreosav segítségével állíthatjuk elő a (+)-treosav előállításához szükséges rezolválószert . 5That is, the process according to the invention makes it very economical to produce (+) - threoic acid because there is no need for expensive expensive optically active resolving agent, since the (-) - j-threoic acid can be used to prepare a resolving agent for the preparation of (+) - threoic acid.

Megjegyezzük továbbái hogy a (+)-FGA, illetve (-)FGA tartalmú vizes oldatokból a megfelelő szilárd (+)FGA, illetve (-)-FGA kinyerése azért nem célja eljárásunknak, mivel egyrészt a (+)-treosav rezolválása esetünkben vizes közegben is megoldható, másrésztakinye- 5! réssel járó hőhatások miatt részlegesen bomlik az FGA.It is further noted that the recovery of the corresponding solid (+) FGA and (-) - FGA from aqueous solutions containing (+) - FGA and (-) FGA is not an objective of our procedure, however, since the resolution of (+) - threoic acid in our aqueous medium is can also be solved on the other hand- 5! due to the thermal effects of the gap, the FGA is partially degraded.

A találmány tárgya tehát eljárás L-(+)-a-fenil-glicin-amidot [(+)-FGA] és D-(-)-a-fenil-glicin-amidot [(-)-FGA] tartalmazó keveréknek (FGA-keverék) (+)FGA, illetve (-)-FGA tartalmú vizes oldatokat eredmé- 61 nyező rezolválására, mely eljárás soriátl azFGA-kéVérék savaddíciós sóját vízben oldjuk, majd rezolválószer alkalmazásával a (-)-FGA-t diasztereomer só formájában kicsapjuk az oldatból,’ a kapott diasztereomer sót kívánt esetben átkristályosítjuk, majd a diasztereomer sót vizes közegben savval megbontjuk, a csapadékként visszamaradó rezolváiószert szűrjük, a kiszűrt rezolválószeri kívánt esetben újabb elválasztási lépésben felhasználjuk, oly módon, hogy az oldathoz (-)-treo-3-[(2. amino-fenil)-tío]-2-hrdroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propionsav alkálifém sóját [(-)-heosav-só] adagoljuk rezolválószerkéntThe present invention therefore relates to a process comprising a mixture comprising L - (+) -? -Phenylglycine amide [(+) - FGA] and D - (-) -? - phenylglycine amide [(-) - FGA]. Mixture of (+) FGA and (-) - FGA containing aqueous solutions, which is carried out by dissolving the acid addition salt of FGA in water and precipitating the (-) - FGA as a diastereomeric salt using a resolving agent. the resulting diastereomeric salt is optionally recrystallized and the diastereomeric salt is acidified in an aqueous medium, the resolving agent remaining as a precipitate is filtered off, and the filtered resolving agent is optionally used in a further separation step by adding (-) - threo-3- The alkali metal salt of [(2-aminophenyl) thio] -2-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) propionic acid ((-) - hexanoic acid salt) is added as a resolution agent.

A kiindulási racém, illetve megközelítőleg racém α-fenil-glicin-amid előállítható például a J. Am. Soc. 72.78-79 (1949) szerintThe starting racemic or approximately racemic α-phenylglycine amide can be prepared, for example, according to J. Am. Soc., 72.78-79 (1949).

A rezolválószerként alkalmazott (-)-treosav előállítható például a 193230 számú magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerintThe (-) - threoic acid used as the resolving agent can be prepared, for example, according to the procedure described in Hungarian Patent No. 193230.

A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy valósíthatjuk meg, hogy a kiindulási α-fenil-glicin-amid savaddíciós sóját, előnyösen hidrogén-klorid sóját 5080 °C-os vízben feloldjuk, ehhez az oldathoz (-)-treosavnak alkálifém-hidroxiddal, előnyösen nátrium-hidroxíddal készült vizes, szintén 50-80 °C-os oldatát adagoljuk (ezt megelőzően szükség esetén mindkét oldat pH-értékét 7 körüli értékre állítjuk). A kapott elegyet hagyjuk lehűlni 20-30 °C-ra, majd jeges vízzel továbbhűtjük. A kivált csapadékot szögük.The process according to the invention can be advantageously carried out by dissolving the acid addition salt of the starting α-phenylglycine amide, preferably the hydrochloride salt, in water at 5080 ° C, to this solution with (-) - threoic acid with an alkali metal hydroxide. aqueous solution of hydroxide, also at 50-80 [deg.] C. (if necessary, the pH of each solution is adjusted to about 7). The resulting mixture was allowed to cool to 20-30 ° C and then cooled in ice water. The precipitate formed is angled.

A szűrlet (+)-FGA tartalmú vizes oldat, mely közvetlenül felhasználható rezolválószerkéntThe filtrate is an aqueous solution containing (+) - FGA which can be used directly as a resolving agent

Akiszűrt csapadékot 50—80 °C-os vízben savval, előnyösen sósavval megbontjuk, az elegyet hagyjuk hűlni, majd jeges vízzel továbbhűtjük, végül a csapadékot szögük.The filtered precipitate is quenched with water, preferably hydrochloric acid, in water at 50-80 ° C, allowed to cool, then cooled with ice water and finally the precipitate is nailed.

A szűrlet (-)-FGA tartalmú vizes oldat, amely közvetlenül felhasználható rezolválószerkéntThe filtrate is an aqueous solution containing (-) - FGA which can be used directly as a resolving agent

A kiszűrt csapadék a rezolválószerként alkalmazott (-)-treosav, melyet újra felhasználhatunk elválasztásra.The filtered precipitate is (-) - threoic acid used as a resolving agent and can be reused for separation.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal ismertetjük közelebbről.The following examples illustrate the process of the invention.

I. példa (+)-a-fenil-glicin-amid tartalmú vizes oldatEXAMPLE I Aqueous solution containing (+) -? -Phenylglycine amide

3,7 g (0,0198 mól) a-fenü-ghern-amid hidrogénkloridot40 ml 70 °C-os vízben feloldunk, majd 3,6 g (0,0113 mól) (-J-treosavnak 22 ml 0,5 n nátrium-hidroxiddal és 22 ml; vízzel készült 70 °C-os, csontszénnel derített oldatát adagoljuk. (Afenti kétoldatpH-értékét-szükség esetén -még öSszeöntés előtt sósav, illetve nátrium-hidroxid oldattal 65,-7 ,5 értékre állí tjuk.) Az elegyet keverés közben hűlni hagyjuk. A szobahőmérsékletűre lehűlt elegyet további fél ólán át jeges vízzel hűtjük. A kristályosodás alatt többször ellenőrizzük, hogy az oldat pH-értéke a 65,-7,5 intervallumba essék - szükség esetén a pH-értéket afenti módon beállítjuk a helyes értékre,3.7 g (0.0198 mol) of α-phenylgermamide hydrochloride are dissolved in 40 ml of water at 70 ° C, and then 22 g of 0.5 N sodium are added to 3.6 g (0.0113 mol) of (-J-threoic acid). hydroxide and 22 ml of a solution of charcoal at 70 DEG C. in water (the pH of the biphasic solution is adjusted to 65, -7.5 before addition, if necessary, with hydrochloric acid or sodium hydroxide solution). The mixture was allowed to cool while stirring, and the mixture was cooled to room temperature and cooled with ice water for an additional half a liter, and during the crystallization it was repeatedly checked that the pH of the solution was between 65 and -7.5. right value,

A kivált csapadékot szögük - 5,0 g fő tömegében (-)-FGA-(-)-treosav tartalmú diasztereomer sót kapunk {[a]g=-215° (c=0,3víz)}.The precipitate formed yields a diastereomeric salt containing (-) - FGA - (-) - threoic acid in a weight of - 5.0 g (c = 0.3 water).

A szűriet 1,37 g (0,0091 mól) (+)-FGA-t tartalmaz.The filtrate contained 1.37 g (0.0091 mol) of (+) - FGA.

. A szűrlet [a]§értéke +92°.. The filtrate [a] has a value of + 92 °.

HU 204 774 ΒHU 204 774 Β

2. példa (-j-frfenü-glicm-amid tartalmú vizes oldatExample 2 (aqueous solution containing? -Phenylglycic amide

Az előző példában kiszűrt 5,0 g diasztereomer sót 100 ml 70 °C-os vízben megbontjuk úgy, hogy az oldatot forrásig hevítjük, miközben az oldat pH-értékét 1 n sósavoldattal 3-ra állítjuk. Az elegyet 1 órán át jegesvizes hűtőfolyadékkal fél órán át hűtjük, majd a kivált csapadékot szűqük - 3,4 g (-)-treosavat kapunk {[a]$=-335° (c=0,3 etanol)}.The 5.0 g of the diastereomeric salt filtered in the previous example are decomposed in 100 ml of water at 70 ° C by heating the solution to boiling while adjusting the pH of the solution to 3 with 1N hydrochloric acid. After cooling for 1 hour with ice-water coolant for half an hour, the precipitate was filtered to give 3.4 g of (-) - threoic acid {[.alpha.] D @ 20 = - 335 DEG (c = 0.3 ethanol)}.

A szűrlet 1,48 g (0,0099 mól) (-)-FGA-hidrokloridot tartalmaz.The filtrate contained 1.48 g (0.0099 mol) of (-) - FGA hydrochloride.

A szűrlet [a]$ értéke -82°.The filtrate has a [a] $ value of -82 °.

Claims

PATENT CLAIMS

A process for the preparation of a mixture comprising L - (+) - phenylglycine amide [hereinafter (+) - FGA] and D - (-) - phenylglycine amide [hereinafter (-) - FGA] (+ FGA mixture) (+ ) -FGA or (-) - FGA containing aqueous solutions, the process comprising dissolving the acid addition salt of the FGA mixture in water; and (-) - FGA is precipitated from the solution in the form of a diastereomeric salt using a resolving agent.

The diastereomeric salt is recrystallized, if desired, and the diastereomeric salt is acidified in an aqueous medium, the resolving agent remaining as a precipitate is filtered off, and the filtered resolving agent is optionally used in a further separation step,

Adding to the solution an alkali metal salt of (-) - threo-3 - [(2-aminophenyl) thio] -2-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) propionic acid (hereinafter referred to as (-) - threoic acid salt). rezolválószerkénL

A process according to claim 1, characterized in that:

15 to provide an amount of 1.0-1.5 molar equivalents of (-) - threoic acid salt based on (-) - FGA.

A process according to any one of claims 1 or 2 wherein the alkali metal salt is a sodium salt.