JP2003521530A - Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用 - Google Patents
Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）〔式中、Ｒは、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す〕で示される誘導体の工業的合成のための立体特異的方法に関する。本発明は、ペリンドプリル及び薬学的に許容しうるその塩の合成に有用である。
Description
【０００１】
本発明は、Ｎ−〔（Ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（Ｓ）−アラニンエステ
ルの工業的合成方法、並びにペリンドプリル及び薬学的に許容しうるその塩の工
業的合成におけるその適用に関する。
ルの工業的合成方法、並びにペリンドプリル及び薬学的に許容しうるその塩の工
業的合成におけるその適用に関する。
【０００２】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００３】
【化４】
【０００４】
〔式中、Ｒは、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す〕で示さ
れる化合物、及び鉱又は有機酸又は塩基とのその付加塩の新規工業的合成方法に
関する。
れる化合物、及び鉱又は有機酸又は塩基とのその付加塩の新規工業的合成方法に
関する。
【０００５】
本発明の方法によって得られる式（Ｉ）の化合物は、式（II）：
【０００６】
【化５】
【０００７】
で示されるペリンドプリルの合成、及び薬学的に許容しうるその塩の合成に有用
である。
である。
【０００８】
ペリンドプリル及びその塩は、有用な薬理学的特性を有する。その主な特性は
、アンジオテンシンＩ（又はキニナーゼII）を変換する酵素の阻害にあり、これ
により、一方ではデカペプチドであるアンジオテンシンＩの、オクタペプチドで
あるアンジオテンシンII（血管収縮薬）への変換を防ぎ、他方ではブラジキニン
（血管拡張薬）の、不活性なペプチドへの分解を防ぐことが可能となる。これら
の二つの作用により、心血管系障害、特に動脈性高血圧及び心不全に対するペリ
ンドプリルの有益な効果が得られる。
、アンジオテンシンＩ（又はキニナーゼII）を変換する酵素の阻害にあり、これ
により、一方ではデカペプチドであるアンジオテンシンＩの、オクタペプチドで
あるアンジオテンシンII（血管収縮薬）への変換を防ぎ、他方ではブラジキニン
（血管拡張薬）の、不活性なペプチドへの分解を防ぐことが可能となる。これら
の二つの作用により、心血管系障害、特に動脈性高血圧及び心不全に対するペリ
ンドプリルの有益な効果が得られる。
【０００９】
ペリンドプリル、その製造、及びその治療用途は、ヨーロッパ特許明細書EP 0
049658に記載されている。
049658に記載されている。
【００１０】
この化合物について薬学的な関心があるとすると、特に（Ｓ，Ｓ）ジアステレ
オ異性体を良好な収率で優れた純度で選択的に製造することを可能とする有効な
工業的合成方法によって式（Ｉ）の中間体を得ることができることは、重要であ
る。
オ異性体を良好な収率で優れた純度で選択的に製造することを可能とする有効な
工業的合成方法によって式（Ｉ）の中間体を得ることができることは、重要であ
る。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物の製造方法はいくつかすでに知られているが、工業的なスケ
ールではこれらの方法は、以下のような重大な欠点を有する。
ールではこれらの方法は、以下のような重大な欠点を有する。
【００１２】
雑誌のTet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80は、エタノール中、シアノホウ水
素化ナトリウムの存在下で２−オキソ吉草酸エチルをアラニンtert−ブチルエス
テルと反応させることによる式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）の化合物の製造を記載して
いるが、この還元剤は、とくに有毒であり、非常に吸湿性であって、工業的スケ
ールにおいては扱うのが困難である。
素化ナトリウムの存在下で２−オキソ吉草酸エチルをアラニンtert−ブチルエス
テルと反応させることによる式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）の化合物の製造を記載して
いるが、この還元剤は、とくに有毒であり、非常に吸湿性であって、工業的スケ
ールにおいては扱うのが困難である。
【００１３】
特許明細書EP 0308340及びEP 0308341は、ノルバリン酸エチル塩酸塩をピルビ
ン酸と、水中で、水素、パラジウム炭素、及び水酸化ナトリウムの存在下で反応
させることによる式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）の化合物の製造を記載している。次に
、水を蒸発させることにより粗生成物の単離を行ない、次に反応の間に生成した
塩化ナトリウムを沈殿させるために、エタノールを加える。ろ過後、得られたエ
タノール溶液を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから再結晶させた。
ン酸と、水中で、水素、パラジウム炭素、及び水酸化ナトリウムの存在下で反応
させることによる式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）の化合物の製造を記載している。次に
、水を蒸発させることにより粗生成物の単離を行ない、次に反応の間に生成した
塩化ナトリウムを沈殿させるために、エタノールを加える。ろ過後、得られたエ
タノール溶液を蒸発させ、残渣をアセトニトリルから再結晶させた。
【００１４】
この方法には、以下の幾つかの欠点がある。
＊ピルビン酸が不安定である事実を考慮すると、その使用により、反応混合物中
に不純物が生成する。 ＊中性に近いｐＨで反応が起こる。したがってノルバリン酸エチル塩酸塩の使用
には、かなりの量の水酸化ナトリウム（用いるノルバリン酸エステル塩酸塩１mo
l当り１．１〜１．２mol）の添加が必要とされ、このためかなりの量の塩化ナト
リウムが生成し、工業的スケールでの単離では、その除去が労力を要する。 ＊単離には、反応混合物からの水の除去のための蒸発の工程が含まれ、このスケ
ールでは特に長時間を要する。
に不純物が生成する。 ＊中性に近いｐＨで反応が起こる。したがってノルバリン酸エチル塩酸塩の使用
には、かなりの量の水酸化ナトリウム（用いるノルバリン酸エステル塩酸塩１mo
l当り１．１〜１．２mol）の添加が必要とされ、このためかなりの量の塩化ナト
リウムが生成し、工業的スケールでの単離では、その除去が労力を要する。 ＊単離には、反応混合物からの水の除去のための蒸発の工程が含まれ、このスケ
ールでは特に長時間を要する。
【００１５】
特許明細書EP 0309324は、アラニンベンジルエステルをα−ブロモ吉草酸エチ
ルと、ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンの存在下で反応させることに
よる式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）の化合物を得ることを記載している。この方法の主
な欠点は、多数の工程が含まれ、（Ｓ，Ｓ）異性体の収率が低いということであ
る。実際、反応はジアステレオ選択的ではないため、純粋な（Ｓ，Ｓ）異性体を
得るには、精製の工程を追加する必要があり、これにはマレイン酸の存在下での
分別結晶が含まれる。
ルと、ジメチルホルムアミド中、トリエチルアミンの存在下で反応させることに
よる式（Ｉ）（Ｒ＝エチル）の化合物を得ることを記載している。この方法の主
な欠点は、多数の工程が含まれ、（Ｓ，Ｓ）異性体の収率が低いということであ
る。実際、反応はジアステレオ選択的ではないため、純粋な（Ｓ，Ｓ）異性体を
得るには、精製の工程を追加する必要があり、これにはマレイン酸の存在下での
分別結晶が含まれる。
【００１６】
本出願人は、第一にこれにより（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体を直接、非常に
良好な純度で、かつ良好な収率で得ることが可能となり、第二に工業的スケール
で実施するのに単離が特に早く、簡便であり、最後に、天然材料であるためにロ
ーコストであるアラニンをキラリティーのソースとして使用しているために、非
常に興味深い式（Ｉ）の化合物の工業的製造方法を新たに開発した。
良好な純度で、かつ良好な収率で得ることが可能となり、第二に工業的スケール
で実施するのに単離が特に早く、簡便であり、最後に、天然材料であるためにロ
ーコストであるアラニンをキラリティーのソースとして使用しているために、非
常に興味深い式（Ｉ）の化合物の工業的製造方法を新たに開発した。
【００１７】
より詳細には、本発明は、式（Ｉ）の化合物の工業的合成方法であって、式（
III）：
III）：
【００１８】
【化６】
【００１９】
で示されるアラニンを、式（IV）：
【００２０】
【化７】
【００２１】
〔式中、Ｒは、式（Ｉ）で定義したとおりである〕で示される化合物と、５％パ
ラジウム炭素によって触媒される水素化と共に、水中で、１〜３０bar、好まし
くは１〜５barの圧力で、１０〜６０℃、好ましくは１０〜４０℃の温度で、使
用する式（IV）の化合物１mol当り０〜０．５mol、好ましくは０．１〜０．２mo
lの量の水酸化ナトリウムの存在下で縮合させ、光学的に純粋な形で式（Ｉ）の
化合物を得るために、反応混合物をｐＨ３〜３．５まで酸性化し、ろ過し、得ら
れた沈殿をアセトニトリルから再結晶させることを特徴とする方法に関する。
ラジウム炭素によって触媒される水素化と共に、水中で、１〜３０bar、好まし
くは１〜５barの圧力で、１０〜６０℃、好ましくは１０〜４０℃の温度で、使
用する式（IV）の化合物１mol当り０〜０．５mol、好ましくは０．１〜０．２mo
lの量の水酸化ナトリウムの存在下で縮合させ、光学的に純粋な形で式（Ｉ）の
化合物を得るために、反応混合物をｐＨ３〜３．５まで酸性化し、ろ過し、得ら
れた沈殿をアセトニトリルから再結晶させることを特徴とする方法に関する。
【００２２】
本方法で使用する水酸化ナトリウムの量が少ないため、反応混合物の酸性化に
おける塩化ナトリウムの生成が制限され、このため以降の再結晶が容易である。 単離は、反応混合物からの水の全体的な蒸発を避けるため、工業的スケールで
行なうには特に早く、簡便である。
おける塩化ナトリウムの生成が制限され、このため以降の再結晶が容易である。 単離は、反応混合物からの水の全体的な蒸発を避けるため、工業的スケールで
行なうには特に早く、簡便である。
【００２３】
以下の実施例は、本発明を説明するものであるが、いかなる方法によってもそ
れを制限するものではない。
れを制限するものではない。
【００２４】
実施例：Ｎ−〔（Ｓ）−エトキシカルボニル−１−ブチル〕−（Ｓ）−アラニン
撹拌装置を備えたタンクに、水に溶解したＬ−アラニン２５kg、水酸化ナトリ
ウム１．１kg及び２−オキソペンタン酸エチル３６kgを入れた。反応混合物を３
０分間撹拌した。水素化装置に、水に懸濁した５％パラジウム炭素を入れ、上記
で得た混合物を入れた。理論量の水素が吸収されるまで１barの圧力で周辺温度
で水素化をした。ろ過により触媒を除去し、次にｐＨ３になるまで濃塩酸をろ液
に加えた。ろ化により得られた固体を回収し、ケークを環流下でアセトニトリル
にとり、熱いままでろ化し、結晶化させた。
ウム１．１kg及び２−オキソペンタン酸エチル３６kgを入れた。反応混合物を３
０分間撹拌した。水素化装置に、水に懸濁した５％パラジウム炭素を入れ、上記
で得た混合物を入れた。理論量の水素が吸収されるまで１barの圧力で周辺温度
で水素化をした。ろ過により触媒を除去し、次にｐＨ３になるまで濃塩酸をろ液
に加えた。ろ化により得られた固体を回収し、ケークを環流下でアセトニトリル
にとり、熱いままでろ化し、結晶化させた。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ｃ０７Ｃ 227/42 Ｃ０７Ｃ 227/42
229/16 229/16
// Ａ６１Ｋ 38/55 Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 9:00
Ｃ０７Ｍ 9:00 Ａ６１Ｋ 37/64
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，
ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，
ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
Ｆターム(参考） 4C084 AA06 DC40 NA14 ZA362
ZA422 ZC202
4H006 AA02 AA03 AB84 AC25 AC81
AD15 AD17 BA02 BA25 BA29
BA32 BB21 BB31 BC10 BC11
BC14 BC34 BC53 BE20
4H039 CA19 CD40
Claims (6)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒは、直鎖若しくは分岐鎖状の（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す〕で示さ
れる化合物の工業的合成方法であって、式（III）： 【化２】 で示されるアラニンを、式（IV）： 【化３】 〔式中、Ｒは、式（Ｉ）で定義したとおりである〕で示される化合物と、５％パ
ラジウム炭素によって触媒される水素化と共に、水中で、１〜３０barの圧力で
、１０〜６０℃の温度で、使用する式（IV）の化合物１mol当り０〜０．５molの
量の水酸化ナトリウムの存在下で縮合させ、光学的に純粋な形で式（Ｉ）の化合
物を得るために、反応混合物をｐＨ３〜３．５まで酸性化し、ろ過し、得られた
沈殿をアセトニトリルから再結晶させることを特徴とする方法。 - 【請求項２】 Ｒが、エチル基を表す式（Ｉ）の化合物を得ることを可能と
する、請求項１記載の合成方法。 - 【請求項３】 水素化圧が、１〜５barであることを特徴とする、請求項１
又は２のいずれか１項記載の合成方法。 - 【請求項４】 水素化温度が、１０〜４０℃であることを特徴とする、請求
項１〜３のいずれか１項記載の合成方法。 - 【請求項５】 添加する水酸化ナトリウムの量が、使用する式（IV）の化合
物１mol当り０．１〜０．２molであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれ
か１項記載の合成方法。 - 【請求項６】 ペリンドプリル又は薬学的に許容しうるその塩の合成におけ
る、請求項１〜５のいずれか１項により得られた式（Ｉ）の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
| FR0004610A FR2807430B1 (fr) | 2000-04-11 | 2000-04-11 | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
| FR00/04610 | 2000-04-11 | ||
| PCT/FR2001/001088 WO2001056972A1 (fr) | 2000-04-11 | 2001-04-10 | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP3872344B2 JP3872344B2 (ja) | 2007-01-24 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001556822A Expired - Fee Related JP3872344B2 (ja) | 2000-04-11 | 2001-04-10 | Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用 |
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| Country | Link |
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| KR (1) | KR100520700B1 (ja) |
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| AR (1) | AR027782A1 (ja) |
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| AU (2) | AU5046701A (ja) |
| BG (1) | BG65833B1 (ja) |
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| PT (1) | PT1272454E (ja) |
| RS (1) | RS50240B (ja) |
| SK (1) | SK287067B6 (ja) |
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| FR2827860B1 (fr) * | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
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| DE60329648D1 (de) * | 2003-09-01 | 2009-11-26 | Servier Lab | Neues Verfahren zur Herstellung von Estern des N-((S)-1-Carboxybutyl)-(S)-alanins und seine Verwendung in der Synthese von Perindopril |
| SI1400531T1 (sl) * | 2003-09-30 | 2006-04-30 | Servier Lab | Postopek za sintezo n-((s)-1-karbetoksibutil)-(s)-alanina in uporaba pri sintezi perindoprila |
| DK1403278T3 (da) * | 2003-09-30 | 2005-10-03 | Servier Lab | Syntesefremgangsmåde for N-[(S)-1-ethoxycarbonylbutyl]-(S)-alanin og anvendelse heraf ved syntesen af perindopril |
| HUE031058T2 (en) * | 2004-03-29 | 2017-06-28 | Servier Lab | A method of producing a solid pharmaceutical composition |
| SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| EP1792896A1 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
| FI126564B (fi) | 2011-02-28 | 2017-02-15 | Andritz Oy | Menetelmä ja laitteisto meesan polttamiseksi |
| CN107098949B (zh) * | 2017-04-20 | 2021-03-16 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种制备培哚普利叔丁胺盐的绿色合成新工艺 |
Family Cites Families (7)
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