SK287067B6 - Spôsob syntézy esterov N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alanínu a ich použitie pri syntéze perindoprilu - Google Patents
Spôsob syntézy esterov N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alanínu a ich použitie pri syntéze perindoprilu Download PDFInfo
- Publication number
- SK287067B6 SK287067B6 SK1457-2002A SK14572002A SK287067B6 SK 287067 B6 SK287067 B6 SK 287067B6 SK 14572002 A SK14572002 A SK 14572002A SK 287067 B6 SK287067 B6 SK 287067B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthesis
- perindopril
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Opisuje sa stereoselektívny spôsob priemyselnej syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde substituent R reprezentuje lineárnu alebo rozvetvenú (C1-C6)alkylovú skupinu. Pri uvedenom spôsobe sa alanín vzorca (III) kondenzuje so zlúčeninou vzorca (IV), kde substituent R má rovnaký význam ako vo vzorci (I), hydrogenáciou katalyzovanou 5 % paládiom na aktívnom uhlí, vo vode, pri tlaku od 0,1 do 3 MPa, pri teplote od 10 do 60 °C, v prítomnosti hydroxidu sodného v množstve od 0 do 0,5 mólu na mól používanej zlúčeniny vzorca (IV). Získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) v opticky čistej forme po okyslení reakčnej zmesi na pH od 3 do 3,5, filtrácii a rekryštalizácii výsledného precipitátu z acetonitrilu.
Description
Predložený vynález sa týka spôsobu priemyselnej syntézy esterov <V-[(S)-l-karboxybutyl]-(S)-alanínu a ich použitia pri priemyselnej syntéze perindoprilu a jeho farmaceutický prijateľných solí.
Podrobnejšie sa predložený vynález týka nového spôsobu priemyselnej syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I):
kde substituent R reprezentuje lineárnu alebo rozvetvenú (CrC6)alkylovú skupinu, a ich adičných solí s minerálnou alebo organickou kyselinou alebo zásadou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) získané spôsobom podľa predloženého vynálezu sú použiteľné pri syntéze perindoprilu vzorca (II):
a pri syntéze jeho farmaceutický prijateľných solí.
Doterajší stav techniky
Perindopril a jeho soli majú cenné farmakologické vlastnosti. Jeho hlavný význam spočíva v inhibícii enzýmu, ktorý konvertuje angiotenzín I (alebo kininázu II), ktorý umožňuje na jednej strane prevenciu konverzie dekapeptidu angiotenzínu I na oktapeptid angiotenzín II (vazokonstriktor) a na strane druhej prevenciu degradácie bradykinínu (vazodilatátor) na inaktívny peptid. Tieto dva spôsoby účinku prispievajú k prospešným účinkom perindoprilu pri kardiovaskulárnych poruchách, najmä potom arteriálnu hypertenziu a srdcovú insufienciu.
Perindopril, jeho príprava a terapeutické použitie bolo opísané v európskom patentovom spise EP 0 049 658.
Je veľmi dôležité pripraviť medziprodukt vzorca (I) účinnou priemyselnou syntézou, ktorá umožňuje najmä selektívnu prípravu (S,S) diastereoizoméru v dobrom výťažku a s výborným stupňom čistoty.
Niektoré spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú už známe, ale v priemyselnom meradle majú tieto spôsoby výrazné nevýhody:
V Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677 - 80 je opisovaná príprava zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (R = etyl) zahrnujúca reakciu etyl-2-oxovalerátu s terc-butylesterom alanínu v etanole v prítomnosti kyanoborohydridu sodného, ale toto redukčné činidlo je veľmi toxické, veľmi hygroskopické a veľmi ťažko sa s ním pracuje v priemyselnom meradle.
Patentový spis EP 0 308 340 a EP 0 308 341 opisuje výrobu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (R = etyl) reakciou hydrochloridu etyl-norvalinátu s kyselinou pyrohroznovou vo vode v prítomnosti vodíka, paládia na aktívnom uhlí a hydroxidu sodného. Izolácia surového produktu sa potom uskutočňuje odparovaním vody, potom sa pridá etanol na precipitáciu chloridu sodného vzniknutého počas reakcie. Po filtrácii sa vzniknutý etanolický roztok odparuje a zvyšok sa rekryštalizuje z acetonitrilu.
SK 287067 Β6
Tento spôsob má niekoľko nevýhod:
- Kyselina pyrohroznová je nestabilná a pri jej použití vznikajú nečistoty v reakčnej zmesi.
- Reakcia prebieha pri pH takmer neutrálnom. Použitie hydrochloridu etyl-norvalinátu teda nutne vyžaduje pridanie významného množstva hydroxidu sodného (od 1,1 do 1,2 mol na mól používaného hydrochloridu norvalinátu), čím sa generuje znateľné množstvo chloridu sodného, ktorého odstránenie pri izolácii v priemyselnej syntéze je veľmi pracné.
- Izolácia zahrnuje odparovanie kvôli odstráneniu vody z reakčnej zmesi, čo v takom meradle trvá veľmi dlho.
Patentový spis EP 0 309 324 opisuje prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (R = etyl) reakciou benzylesteru alanínu s etyl-a-brómvalerátom v dimetylformamide v prítomnosti trietylamínu. Hlavnou nevýhodou tohto procesu je veľmi vysoký počet krokov a malý výťažok (S,S) izoméru. Keďže pri výrobe čistého (S,S) izoméru nie je reakcia diastereoselektívna, je potrebný následný purifikačný krok, ktorý zahrnuje trakčnú kryštalizáciu v prítomnosti kyseliny maleínovej.
Podstata vynálezu
Vynálezcovia teraz predkladajú spôsob priemyselnej syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktorý umožňuje získať (S,S) diastereoizomér priamo vo veľmi dobrom stupni čistoty a dobrom výťažku, jeho izolácia je veľmi rýchla a jednoduchá z hľadiska priemyselnej syntézy a ako zdroj chirality využíva alanín, čo je prírodná látka, a preto mnoho nestojí.
Podrobnejšie sa predložený vynález týka spôsobu priemyselnej syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I), vyznačujúceho sa tým, že alanín vzorca (III):
(III) sa kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV):
kde substituent Rje definovaný vo vzorci (I), s hydrogenáciou katalyzovanou 5 % paládiom na aktívnom uhlí, vo vode, pri tlaku od 0,1 do 3 MPa, výhodne od 0,1 do 0,5 MPa, pri teplote od 10 do 60 °C, výhodne od 10 do 40 °C, v prítomnosti hydroxidu sodného v množstve od 0 do 0,5 mól, výhodne od 0,1 do 0,2 mol, na mól používanej zlúčeniny vzorca (IV), kvôli získaniu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v opticky čistej forme po okyslení reakčnej zmesi na pH od 3 do 3,5, filtráciou a rekryštalizáciou výsledného precipitátu z acetonitrilu.
- Malé množstvo hydroxidu sodného používaného v tomto spôsobe obmedzuje tvorbu chloridu sodného pri okyslení reakčnej zmesi, a tým uľahčuje neskoršiu rekryštalizáciu.
- Pri izolácii nedochádza k úplnému odpareniu vody z reakčnej zmesi a je veľmi rýchla a jednoduchá pri uskutočnení v priemyselnom meradle.
Uvedený príklad ilustruje predložený vynález, ale nemá ho nijako limitovať.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad
N- [(Ó’)-Etoxykarbonyl-1 -butyl]-(S)-alanín
Do nádoby vybavenej miešadlom sa zavedie 25 kg L-alanínu rozpusteného vo vode, 1,1 kg hydroxidu sodného a 36 kg etyl-2-oxopentanoátu. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút. Do hydrogenačnej aparatúry sa zavedie 5 % paládium na aktívnom uhlí suspendované vo vode, čim sa získa uvedená zmes, ktorá sa hydrogenuje pri izbovej teplote a tlaku 0,1 MPa, dokiaľ sa neabsorbuje teoretické množstvo vodíka. Katalyzátor sa odstráni filtráciou, potom sa do filtrátu pridáva koncentrovaná kyselina chlorovodíková, pokiaľ pH nie je
3. Výsledná pevná látka sa spojí filtráciou, filtračný koláč sa refluxuje v acetonitrile, za tepla filtruje a nechá kryštalizovať.
Claims (6)
1. Spôsob priemyselnej syntézy zlúčenín všeobecného vzorca (I):
(I), kde substituent R reprezentuje lineárnu alebo rozvetvenú (CrC6)alkylovú skupinu, vyznačujúci sa t ý m , že alanín vzorca (III):
ch3 (III) sa kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV): kde substituent R je definovaný vo vzorci (I), s hydrogenáciou katalyzovanou 5 % paládiom na aktívnom uhlí, vo vode, pri tlaku od 0,1 do 3 MPa, pri teplote od 10 do 60 °C, v prítomnosti hydroxidu sodného v množstve od 0 do 0,5 mol, na mól používanej zlúčeniny vzorca (IV), a získa sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) v opticky čistej forme po okyslení reakčnej zmesi na pH od 3 do 3,5, filtrácii a rekryštalizácii výsledného precipitátu z acetonitrilu.
2. Spôsob syntézy podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že umožňuje pripraviť zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorej substituent R reprezentuje etyl.
3. Spôsob syntézy buď podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúci sa tým, že tlak pri hydrogenácii sa pohybuje od 0,1 do 0,5 MPa.
4. Spôsob syntézy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že teplota pri hydrogenácii sa pohybuje od 10 do 40 °C.
5. Spôsob syntézy podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že množstvo pridávaného hydroxidu sodného sa pohybuje od 0,1 do 0,2 mol na mól používanej zlúčeniny vzorca (IV).
6. Spôsob syntézy perindoprilu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, kde alanín vzorca (III) a zlúčenina vzorca (IV) spolu reagujú v súlade so spôsobom podľa nároku 1, potom sa takto získaná zlúčenina vzorca (I) konvertuje na perindopril alebo na jeho farmaceutický prijateľnú soľ.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0004610A FR2807430B1 (fr) | 2000-04-11 | 2000-04-11 | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
| PCT/FR2001/001088 WO2001056972A1 (fr) | 2000-04-11 | 2001-04-10 | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK14572002A3 SK14572002A3 (sk) | 2003-02-04 |
| SK287067B6 true SK287067B6 (sk) | 2009-11-05 |
Family
ID=8849107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1457-2002A SK287067B6 (sk) | 2000-04-11 | 2001-04-10 | Spôsob syntézy esterov N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alanínu a ich použitie pri syntéze perindoprilu |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6774259B2 (sk) |
| EP (1) | EP1272454B1 (sk) |
| JP (1) | JP3872344B2 (sk) |
| KR (1) | KR100520700B1 (sk) |
| CN (1) | CN1176903C (sk) |
| AP (1) | AP1417A (sk) |
| AR (1) | AR027782A1 (sk) |
| AT (1) | ATE362913T1 (sk) |
| AU (2) | AU2001250467B2 (sk) |
| BG (1) | BG65833B1 (sk) |
| BR (1) | BR0109963A (sk) |
| CA (1) | CA2405466C (sk) |
| CY (1) | CY1106720T1 (sk) |
| CZ (1) | CZ302603B6 (sk) |
| DE (1) | DE60128554T2 (sk) |
| DK (1) | DK1272454T3 (sk) |
| EA (1) | EA004265B1 (sk) |
| EE (1) | EE05030B1 (sk) |
| ES (1) | ES2287114T3 (sk) |
| FR (1) | FR2807430B1 (sk) |
| GE (1) | GEP20063798B (sk) |
| HK (1) | HK1053300A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20020887B1 (sk) |
| HU (1) | HU229189B1 (sk) |
| ME (1) | ME00442B (sk) |
| MX (1) | MXPA02009888A (sk) |
| NO (1) | NO327970B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ521846A (sk) |
| OA (1) | OA12246A (sk) |
| PL (1) | PL346553A1 (sk) |
| PT (1) | PT1272454E (sk) |
| RS (1) | RS50240B (sk) |
| SK (1) | SK287067B6 (sk) |
| UA (1) | UA72040C2 (sk) |
| WO (1) | WO2001056972A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200207689B (sk) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2807037B1 (fr) * | 2000-03-31 | 2002-05-10 | Adir | NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DES ESTERS DE LA N-[(s)-1- CARBOXYBUTYL]-(S)-ALANINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL |
| FR2827860B1 (fr) | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
| DK1603558T3 (da) | 2003-02-28 | 2008-09-01 | Servier S A Lab | Fremgangsmåde til fremstilling af perindopril og salte deraf |
| DK1362845T3 (da) * | 2003-09-01 | 2010-01-18 | Servier Lab | Ny fremgangsmåde til fremstilling af estere af N-((S)-1-carboxybutyl)-(S)-alanin og deres anvendelse ved fremstilling af perindopril |
| SI1400531T1 (sl) * | 2003-09-30 | 2006-04-30 | Servier Lab | Postopek za sintezo n-((s)-1-karbetoksibutil)-(s)-alanina in uporaba pri sintezi perindoprila |
| DE60300806T2 (de) * | 2003-09-30 | 2006-03-23 | Les Laboratoires Servier | Verfahren zur Herstellung von N-((S)-1-(Ethoxycarbonyl)butyl)-(S)-alanin und Verwendung in der Synthese von Perindopril |
| ES2603856T3 (es) * | 2004-03-29 | 2017-03-01 | Les Laboratoires Servier | Procedimiento para preparar una composición farmacéutica sólida |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| EP1792896A1 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
| FI126564B (fi) | 2011-02-28 | 2017-02-15 | Andritz Oy | Menetelmä ja laitteisto meesan polttamiseksi |
| CN107098949B (zh) * | 2017-04-20 | 2021-03-16 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种制备培哚普利叔丁胺盐的绿色合成新工艺 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4296110A (en) * | 1980-10-28 | 1981-10-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypertensive I-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids |
| US4503043A (en) * | 1981-12-07 | 1985-03-05 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids |
| FR2620700B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| FR2620699B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
-
2000
- 2000-04-11 FR FR0004610A patent/FR2807430B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 PL PL01346553A patent/PL346553A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 HU HU0101337A patent/HU229189B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-04-09 AR ARP010101670A patent/AR027782A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 US US10/257,239 patent/US6774259B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 DE DE60128554T patent/DE60128554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 CZ CZ20023323A patent/CZ302603B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 GE GEAP20016688A patent/GEP20063798B/en unknown
- 2001-04-10 AT AT01923776T patent/ATE362913T1/de active
- 2001-04-10 NZ NZ521846A patent/NZ521846A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 JP JP2001556822A patent/JP3872344B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 AU AU2001250467A patent/AU2001250467B2/en not_active Ceased
- 2001-04-10 ME MEP-2008-671A patent/ME00442B/me unknown
- 2001-04-10 KR KR10-2002-7013604A patent/KR100520700B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 BR BR0109963-9A patent/BR0109963A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 PT PT01923776T patent/PT1272454E/pt unknown
- 2001-04-10 SK SK1457-2002A patent/SK287067B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 OA OA1200200313A patent/OA12246A/en unknown
- 2001-04-10 EE EEP200200586A patent/EE05030B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 EP EP01923776A patent/EP1272454B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 EA EA200201049A patent/EA004265B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 CN CNB018079210A patent/CN1176903C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 RS YU76702A patent/RS50240B/sr unknown
- 2001-04-10 WO PCT/FR2001/001088 patent/WO2001056972A1/fr active IP Right Grant
- 2001-04-10 AU AU5046701A patent/AU5046701A/xx active Pending
- 2001-04-10 ES ES01923776T patent/ES2287114T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 MX MXPA02009888A patent/MXPA02009888A/es active IP Right Grant
- 2001-04-10 CA CA002405466A patent/CA2405466C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 DK DK01923776T patent/DK1272454T3/da active
- 2001-04-10 AP APAP/P/2002/002639A patent/AP1417A/en active
- 2001-10-04 UA UA2002118916A patent/UA72040C2/uk unknown
-
2002
- 2002-09-25 ZA ZA200207689A patent/ZA200207689B/xx unknown
- 2002-10-04 NO NO20024811A patent/NO327970B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 BG BG107250A patent/BG65833B1/bg unknown
- 2002-11-11 HR HR20020887A patent/HRP20020887B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-01 HK HK03105540A patent/HK1053300A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-12 CY CY20071100924T patent/CY1106720T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK286921B6 (sk) | Spôsob syntézy perindoprilu a jeho farmaceuticky prijateľných solí | |
| KR100607556B1 (ko) | (2Ｓ, 3ａＳ,7ａＳ)-1-[(Ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1Ｈ-인돌-2-카르복실산유도체의 신규한 합성 방법 및 페린도프릴 합성에서의이의 용도 | |
| SK287067B6 (sk) | Spôsob syntézy esterov N-[(S)-1-karboxybutyl]-(S)-alanínu a ich použitie pri syntéze perindoprilu | |
| US6818788B2 (en) | Method for synthesis of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine esters and use in synthesis of perindopril | |
| JP4279871B2 (ja) | （２ｓ，３ａｓ，７ａｓ）−１−［（ｓ）−アラニル］−オクタヒドロ−１ｈ−インドール−２−カルボン酸誘導体類を合成する新規な方法およびペリンドプリル合成におけるその使用 | |
| EA007948B1 (ru) | НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА (2S,3aS,7aS )-ПЕРГИДРОИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ЕЁ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, А ТАКЖЕ ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ СИНТЕЗА ПЕРИНДОПРИЛА |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20190410 |