NO327970B1 - Fremgangsmate ved syntese av N-[(S)-1-karboksybutyl]-(S)-alaninestere og anvendelse i syntesen av perindopril - Google Patents
Fremgangsmate ved syntese av N-[(S)-1-karboksybutyl]-(S)-alaninestere og anvendelse i syntesen av perindopril Download PDFInfo
- Publication number
- NO327970B1 NO327970B1 NO20024811A NO20024811A NO327970B1 NO 327970 B1 NO327970 B1 NO 327970B1 NO 20024811 A NO20024811 A NO 20024811A NO 20024811 A NO20024811 A NO 20024811A NO 327970 B1 NO327970 B1 NO 327970B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- synthesis
- compound
- perindopril
- synthesis method
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 14
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims abstract description 8
- AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]amino]pentanoic acid Chemical class CCC[C@@H](C(O)=O)N[C@@H](C)C(O)=O AMDDRMIFTJHJGD-WDSKDSINSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- DPBOUPADTRCCIH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminopentanoate Chemical compound CCCC(N)C(=O)OCC DPBOUPADTRCCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxopentanoate Chemical compound CCCC(=O)C(=O)OCC YERWBBMSDMSDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 2
- AUVAVXHAOCLQBF-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]azaniumyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC AUVAVXHAOCLQBF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N benzyl (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YGYLYUIRSJSFJS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopentanoate Chemical compound CCCC(Br)C(=O)OCC ORSIRXYHFPHWTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/30—Preparation of optical isomers
- C07C227/32—Preparation of optical isomers by stereospecific synthesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Oppfinnelsen vedrører en stereoselektiv fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelser med formel (I):. hvori R representerer en lineær eller forgrenet (C-C) alkylgruppe. Oppfinnelsen er nyttig for syntesen av perindopril og de farmasøytisk akseptable salter derav.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for den industrielle syntese av N-[(S)-1-karboksybutyl]-(S)-alanin-estere, og deres anvendelse i den industrielle syntese av perindopril og dens farmasøytisk akseptable salter.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en ny fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelsene med formel (I):
hvori R representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce) alkylgruppe,
og addisjonssalter derav med en mineral eller organisk syre eller base.
Forbindelsene med formel (I) erholdt i overensstemmelse med fremgangsmåten av oppfinnelsen er nyttige i syntesen av perindopril med formel (II):
og i syntesen av farmasøytisk akseptable salter derav.
Perindopril og salter derav har verdifulle farmakologiske egenskaper. Deres viktigste egenskap ligger i hemmingen av enzymet som konverterer angiotensin I (eller kininase II), som muliggjør, på den ene side, forhindringen av konver-sjonen av dekapeptidet angiotensin I til oktapeptidet angiotensin II (vasokonstriktor) og, på den andre side, forhindring av degraderingen av bradykinin (vasodilator) til inaktivt peptid.
Disse to funksjoner bidrar til perindoprils fordelaktige effekter i kardiovaskulære forstyrrelser, spesielt arteriell hypertensjon og hjerteinsuffisiens.
Perindopril, dens fremstilling og dens terapeutiske anvendelse har blitt beskrevet i europeisk patentbeskrivelse EP 0 049 658.
Gitt den farmasøytiske interesse for denne forbindelse, er det viktig å være i stand til å erholde intermediatet med formel (I) ved en effektiv industriell synteseprosess som tillater spesielt den selektive fremstilling av (S,S)-dia-stereoisomeren i et godt utbytte og med en utmerket ren-hetsgrad.
Noen metoder for fremstillingen av forbindelsene med formel (I) er allerede kjent, men i en industriell skala har disse prosesser betydelige ulemper: - Journalen Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80 beskriver fremstillingen av en forbindelse med formel (I) (R = etyl) ved å reagere etyl 2-oksovalerat med alanin-tert-butylester i etanol i nærvær av natriumcyanoborhydrid, men dette reduksjonsmiddel er spesielt toksisk, svært hygroskopisk og vanskelig å håndtere i en industriell skala. - Patentbeskrivelsene EP 0 308 340 og EP 0 308 341 beskriver fremstillingen av en forbindelse med formel (I) (R = etyl) ved å reagere etyl norvalinat-hydroklorid med pyrodruesyre i vann i nærvær av hydrogen, palladium-på-karbon og natriumhydroksid. Isoleringen av råproduktet utføres deretter ved inndamping av vannet, deretter til-settes etanol for å presipitere natriumkloridet dannet under reaksjonen. Etter filtrering inndampes den erhold-te etanolløsning og residuet omkrystalliseres fra acetonitril.
Denne prosess har flere ulemper:
* I lys av det faktum at pyrodruesyre er ustabil, frembringer dens anvendelse forurensninger i reaksjonsblandingen. * Reaksjonen skjer ved en pH nær nøytral. Anvendelsen av etyl norvalinat-hydroklorid nødvendiggjør således tilsetningen av en betydelig mengde natriumhydroksid (fra 1,1 til 1,2 mol per mol norvalinat-hydroklorid anvendt), som frembringer en betydelig mengde natriumklorid, hvis fjerning er arbeidskrevende ved isolering i en industriell skala. * Isoleringen omfatter et inndampingstrinn for fjerningen av vann fra reaksjonsblandingen som, i denne skala, tar spesielt lang tid. - Patentbeskrivelsen EP 0 309 324 beskriver erholdelsen av en forbindelse med formel (I) (R = etyl) ved å reagere alanin-benzylester med etyl a-bromvalerat i dimetylform-amid i nærvær av trietylamin. Hovedulempene ved denne prosess er det store antall trinn involvert og det lave utbytte av (S,S)-isomeren. Fordi reaksjonen ikke er dia-stereoselektiv, krever den, for å erholde den rene (S,S)-isomer, faktisk tilføyelsen av et rensetrinn, som omfatter fraksjonen krystallisasjon i nærvær av malein-syre.
Søkeren har nå utviklet en fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelsene med formel (I) som er av stor interesse, for det første fordi den tillater (S,S)-diastereoisomeren å bli erholdt direkte med svært god renhet og i et godt utbytte, for det andre fordi isoleringen er spesielt rask og enkel å utføre i en industriell skala, og til sist fordi den anvender alanin som kiralitetskilden, et naturlig materiale som derfor har lav pris.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for den industrielle syntese av forbindelser med formel (I) som er karakterisert ved at alanin med formel
(III):
kondenseres med en forbindelse med formel (IV):
hvori R er som definert for formel (I),
med hydrogenering katalysert av 5 % palladium-på-karbon, i vann,
ved et trykk på fra 1 til 30 bar, fortrinnsvis fra 1 til 5 bar,
ved en temperatur fra 10 til 60°C, fortrinnsvis fra 10 til 40°C,
i nærvær av natriumhydroksid i en mengde fra 0 til 0,5 mol, fortrinnsvis fra 0,1 til 0,2 mol, per mol av forbindelse med formel (IV) anvendt, for å gi forbindelsen med formel (I) i optisk ren form etter surgjøring av reaksjonsblandingen til en pH på fra 3 til 3,5, filtrering, og
omkrystallisasjon av det resulterende presipitat fra acetonitril. - Den lille mengde natriumhydroksid anvendt i prosessen begrenser dannelsen av natriumklorid i surgjøringen av reaksjonsblandingen, og letter derved senere omkrystallisasjon. - Isoleringen unngår den totale inndamping av vann fra reaksjonsblandingen og er spesielt rask og enkel å ut-føre i en industriell skala.
Eksemplet under illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den ikke på noen måte.
Eksempel : N-[( S)- etoksykarbonyl- l- butyl]-( S)- alanin
Introduser, i en beholder utstyrt med en rører, 25 kg L-alanin løst i vann, 1,1 kg natriumhydroksid og 36 kg etyl 2-oksopentanoat. Omrør reaksjonsblandingen i 30 minutter. Introduser, i et hydrogeneringsapparat, 5 % palladium-på-karbon suspendert i vann, deretter blandingen erholdt over. Hydrogener ved omgivelsestemperatur ved et trykk på 1 bar inntil den teoretiske hydrogenmengde har blitt absorbert. Fjern katalysatoren ved filtrering, tilsett deretter kon-sentrert saltsyre til filtratet inntil en pH på 3 oppnås. Høst det resulterende faste stoff ved hjelp av filtrering, ta kaken opp i acetonitril ved refluks, filtrer mens den fremdeles er varm og tillat så å krystallisere.
Claims (6)
1. Fremgangsmåte ved den industrielle syntese av forbindelsene med formel (I)
hvori R representerer en lineær eller forgrenet (Ci-Ce)alkylgruppe,
karakterisert ved at alanin med formel (III) :
kondenseres med en forbindelse med formel (IV):
hvori R er som definert for formel (I),
med hydrogenering katalysert av 5 % palladium-på-karbon, i vann,
ved et trykk på fra 1 til 30 bar,
ved en temperatur fra 10 til 60°C,
i nærvær av natriumhydroksid i en mengde på 0 til 0,5 mol per mol av forbindelse med formel (IV) anvendt, for å gi forbindelsen med formel (I) i optisk ren form etter surgjøring av reaksjonsblandingen til en pH på fra 3 til 3,5, filtrering, og omkrystallisasjon av det resulterende presipitat fra acetonitril.
2. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 1 som tillater forbindelsen med formel (I) hvori R representerer en etylgruppe å bli erholdt.
3. Syntesefremgangsmåte ifølge enten krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at hydrogeneringstrykket er fra 1 til 5 bar.
4. Syntesefremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,
karakterisert ved at hydrogeneringstem-peraturen er fra 10 til 40°C.
5. Syntesefremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at mengden natriumhydroksid tilsatt er fra 0,1 til 0,2 mol per mol av forbindelsen med formel (IV) anvendt.
6. Anvendelse av en forbindelse med formel (I) erholdt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5 i syntesen av perindopril eller farmasøytisk akseptable salter derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0004610A FR2807430B1 (fr) | 2000-04-11 | 2000-04-11 | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1- carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
| PCT/FR2001/001088 WO2001056972A1 (fr) | 2000-04-11 | 2001-04-10 | Nouveau procede de synthese des esters de la n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine et application a la synthese du perindopril |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20024811L NO20024811L (no) | 2002-10-04 |
| NO20024811D0 NO20024811D0 (no) | 2002-10-04 |
| NO327970B1 true NO327970B1 (no) | 2009-11-02 |
Family
ID=8849107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20024811A NO327970B1 (no) | 2000-04-11 | 2002-10-04 | Fremgangsmate ved syntese av N-[(S)-1-karboksybutyl]-(S)-alaninestere og anvendelse i syntesen av perindopril |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6774259B2 (no) |
| EP (1) | EP1272454B1 (no) |
| JP (1) | JP3872344B2 (no) |
| KR (1) | KR100520700B1 (no) |
| CN (1) | CN1176903C (no) |
| AP (1) | AP1417A (no) |
| AR (1) | AR027782A1 (no) |
| AT (1) | ATE362913T1 (no) |
| AU (2) | AU2001250467B2 (no) |
| BG (1) | BG65833B1 (no) |
| BR (1) | BR0109963A (no) |
| CA (1) | CA2405466C (no) |
| CY (1) | CY1106720T1 (no) |
| CZ (1) | CZ302603B6 (no) |
| DE (1) | DE60128554T2 (no) |
| DK (1) | DK1272454T3 (no) |
| EA (1) | EA004265B1 (no) |
| EE (1) | EE05030B1 (no) |
| ES (1) | ES2287114T3 (no) |
| FR (1) | FR2807430B1 (no) |
| GE (1) | GEP20063798B (no) |
| HK (1) | HK1053300A1 (no) |
| HR (1) | HRP20020887B1 (no) |
| HU (1) | HU229189B1 (no) |
| ME (1) | ME00442B (no) |
| MX (1) | MXPA02009888A (no) |
| NO (1) | NO327970B1 (no) |
| NZ (1) | NZ521846A (no) |
| OA (1) | OA12246A (no) |
| PL (1) | PL346553A1 (no) |
| PT (1) | PT1272454E (no) |
| RS (1) | RS50240B (no) |
| SK (1) | SK287067B6 (no) |
| UA (1) | UA72040C2 (no) |
| WO (1) | WO2001056972A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200207689B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2807037B1 (fr) * | 2000-03-31 | 2002-05-10 | Adir | NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DES ESTERS DE LA N-[(s)-1- CARBOXYBUTYL]-(S)-ALANINE ET APPLICATION A LA SYNTHESE DU PERINDOPRIL |
| FR2827860B1 (fr) | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
| DK1603558T3 (da) | 2003-02-28 | 2008-09-01 | Servier S A Lab | Fremgangsmåde til fremstilling af perindopril og salte deraf |
| DK1362845T3 (da) * | 2003-09-01 | 2010-01-18 | Servier Lab | Ny fremgangsmåde til fremstilling af estere af N-((S)-1-carboxybutyl)-(S)-alanin og deres anvendelse ved fremstilling af perindopril |
| SI1400531T1 (sl) * | 2003-09-30 | 2006-04-30 | Servier Lab | Postopek za sintezo n-((s)-1-karbetoksibutil)-(s)-alanina in uporaba pri sintezi perindoprila |
| DE60300806T2 (de) * | 2003-09-30 | 2006-03-23 | Les Laboratoires Servier | Verfahren zur Herstellung von N-((S)-1-(Ethoxycarbonyl)butyl)-(S)-alanin und Verwendung in der Synthese von Perindopril |
| ES2603856T3 (es) * | 2004-03-29 | 2017-03-01 | Les Laboratoires Servier | Procedimiento para preparar una composición farmacéutica sólida |
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| EP1792896A1 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
| FI126564B (fi) | 2011-02-28 | 2017-02-15 | Andritz Oy | Menetelmä ja laitteisto meesan polttamiseksi |
| CN107098949B (zh) * | 2017-04-20 | 2021-03-16 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种制备培哚普利叔丁胺盐的绿色合成新工艺 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| US4296110A (en) * | 1980-10-28 | 1981-10-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Antihypertensive I-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids |
| US4503043A (en) * | 1981-12-07 | 1985-03-05 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-isoindole-1-carboxylic acids |
| FR2620700B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| FR2620699B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
-
2000
- 2000-04-11 FR FR0004610A patent/FR2807430B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 PL PL01346553A patent/PL346553A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-03-30 HU HU0101337A patent/HU229189B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-04-09 AR ARP010101670A patent/AR027782A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 US US10/257,239 patent/US6774259B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 DE DE60128554T patent/DE60128554T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 CZ CZ20023323A patent/CZ302603B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 GE GEAP20016688A patent/GEP20063798B/en unknown
- 2001-04-10 AT AT01923776T patent/ATE362913T1/de active
- 2001-04-10 NZ NZ521846A patent/NZ521846A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 JP JP2001556822A patent/JP3872344B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 AU AU2001250467A patent/AU2001250467B2/en not_active Ceased
- 2001-04-10 ME MEP-2008-671A patent/ME00442B/me unknown
- 2001-04-10 KR KR10-2002-7013604A patent/KR100520700B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 BR BR0109963-9A patent/BR0109963A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-04-10 PT PT01923776T patent/PT1272454E/pt unknown
- 2001-04-10 SK SK1457-2002A patent/SK287067B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 OA OA1200200313A patent/OA12246A/en unknown
- 2001-04-10 EE EEP200200586A patent/EE05030B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 EP EP01923776A patent/EP1272454B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 EA EA200201049A patent/EA004265B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 CN CNB018079210A patent/CN1176903C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 RS YU76702A patent/RS50240B/sr unknown
- 2001-04-10 WO PCT/FR2001/001088 patent/WO2001056972A1/fr active IP Right Grant
- 2001-04-10 AU AU5046701A patent/AU5046701A/xx active Pending
- 2001-04-10 ES ES01923776T patent/ES2287114T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-10 MX MXPA02009888A patent/MXPA02009888A/es active IP Right Grant
- 2001-04-10 CA CA002405466A patent/CA2405466C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-10 DK DK01923776T patent/DK1272454T3/da active
- 2001-04-10 AP APAP/P/2002/002639A patent/AP1417A/en active
- 2001-10-04 UA UA2002118916A patent/UA72040C2/uk unknown
-
2002
- 2002-09-25 ZA ZA200207689A patent/ZA200207689B/xx unknown
- 2002-10-04 NO NO20024811A patent/NO327970B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 BG BG107250A patent/BG65833B1/bg unknown
- 2002-11-11 HR HR20020887A patent/HRP20020887B1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-08-01 HK HK03105540A patent/HK1053300A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-07-12 CY CY20071100924T patent/CY1106720T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO324174B1 (no) | Fremgangsmate ved syntesen av perindopril og farmasoytisk akseptable salter derav | |
| NO327970B1 (no) | Fremgangsmate ved syntese av N-[(S)-1-karboksybutyl]-(S)-alaninestere og anvendelse i syntesen av perindopril | |
| US6818788B2 (en) | Method for synthesis of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine esters and use in synthesis of perindopril | |
| NO333957B1 (no) | Fremgangsmåte for syntesen av perindopril og dens farmasøytiske akseptable salter | |
| WO2006006183A2 (en) | An improved process for the preparation of n-[(s)-ethoxycarbonyl-l-butyl]-(s)-alanine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |