NO333957B1 - Fremgangsmåte for syntesen av perindopril og dens farmasøytiske akseptable salter - Google Patents

Abstract

Fremgangsmåte for syntesen av perindopril med formel (I): og dens farmasøytisk akseptable salter.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for syntesen av perindopril med formel (I):

og dens farmasøytisk akseptable salter.

Perindopril og dens farmasøytisk akseptable salter, og mer spesielt dens tert-butylaminsalt, har verdifulle farmakologiske egenskaper.

Deres viktigste egenskap er den å hemme angiotensin I konvertase (eller kininase II), som tillater, på den ene side, hindring av konversjonen av dekapeptidet angiotensin I til oktapeptidet angiotensin II (en vasokonstriktor) og, på den andre side, hindring av degraderingen av bradykinin (en vasodilator) til et inaktivt peptid. Disse to handlinger bidrar til de fordelaktige effekter av perindopril i kardiovaskulære sykdommer, mer spesielt i arteriell hypertensjon og hjertesvikt.

Perindopril, dens fremstilling og dens anvendelse i terapeutika har blitt beskrevet i europeisk patentbeskrivelse EP 0 049 658.

I betraktning av denne forbindelsens farmasøytiske verdi, har det blitt viktig å være i stand til å oppnå den ved en effektiv synteseprosess, lett overførbar til en industriell skala, som fører til perindopril i et godt utbytte og med utmerket renhet startende fra fornuftig prisede utgangsmaterialer.

Patentbeskrivelse EP 0 308 341 beskriver syntesen av perindopril ved koblingen av (2S,3aS,7aS)-oktahydroindol-2-karboksylsyre-benzylester med N-[(S)-1-karboksybutyl]-(S)-alanin-etylester, etterfulgt av avbeskyttelse av karboksylgruppen på heterocykelen ved katalytisk hydrogenering.

Søkeren har nå utviklet en ny fremgangsmåte for syntesen av perindopril som anvender lett oppnåelige utgangsmaterialer.

Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I):

og dens farmasøytisk akseptable salter,

som er kjennetegnet ved at forbindelse med formel (II):

hvori R representerer et hydrogenatom eller en benzyl eller lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe,

reageres med en forbindelse med formel (III) som har (R)-konfigurasjon:

hvori G representerer et klor-, brom- eller jodatom eller en hydroksy-, p-toluensulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller trifluormetansulfonyloksygruppe,

i nærvær av en base,

for å gi en forbindelse med formel (IV):

hvori R og G er som definert i det foregående,

som reageres med forbindelsen med formel (V) som har (S)-konfigurasjon:

for å gi, etter avbeskyttelse hvor nødvendig, forbindelsen med formel (I).

Mer spesielt vedrører også den foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel

(IV):

hvori R representerer et hydrogenatom eller en benzyl eller lineær eller forgrenet (Cr C6)alkylgruppe og G representerer et kloratom eller en p-toluensulfonyloksy- eller metansulfonyloksygruppe.

Blant basene som kan anvendes for reaksjonen mellom forbindelsene med formel (II) og (III) kan det nevnes, uten å implisere noen begrensning, organiske aminer, slik som trietylamin, pyridin og diisopropyletylamin, og mineralbaser, slik som NaOH, KOH, Na2C03, K2C03, NaHC03og KHC03.

Når G representerer et klor-, brom- eller jodatom, eller en p-toluensulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller trifluormetansulfonyloksygruppe, utføres reaksjonen mellom forbindelsene med formel (IV) og (V) fortrinnsvis i nærvær av en base, fortrinnsvis et organisk amin, slik som trietylamin, pyridin eller diisopropyletylamin, eller en mineralbase, slik som Na2C03, K2C03, NaHC03eller KHC03.

Når G representerer en hydroksygruppe, utføres reaksjonen mellom forbindelsene med formel (IV) og (V) fortrinnsvis i nærvær av et aktiveringsreagens, slik som N-metyl-N-fenyl-aminotrifenylfosfoniumjodid, eller heksametylfosfortriamid sammen med ammoniumperklorat, eller, når R er forskjellig fra et hydrogenatom, ved Mitsunobu-reaksjon.

Forbindelsene med formel (IV) hvori G representerer et kloratom eller en p-toluensulfonyloksy- eller metansulfonyloksygruppe er nye produkter som er nyttige som synteseintermediater i den kjemiske eller farmasøytiske industri, spesielt i syntesen av perindopril, og som sådan danner en vesentlig del av den foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL 1: (2Sr3aS/7aS)-l--C(2S)-2-[(lS)-l-(etoksykarbonyl)butylamino]-proplonyl}oktahydro-lH-lndol-2-karboksylsyre-tert-butylamlnsalt

Trinn A: Benzyl ( 2S, 3aS, 7aS)- l-[( 2R)- 2- brompropionyl] oktahydro- lH-indol- 2- karboksylat

Introduser 200 g benzyl (2S,3aS,7aS)-oktahydro-lH-indol-2-karboksylat og 1,5 liter diklormetan i en reaktor, bring deretter temperaturen i reaksjonsblandingen til 0 °C og tilsett 201 ml diisopropyletylamin etterfulgt av 132 g (2R)-2-brompropionylklorid. Bring deretter blandingen til omgivelsestemperatur. Etter omrøring i 1 time ved denne temperatur, vask blandingen med vann og deretter med en fortynnet eddiksyreløsning. Den således oppnådde benzyl (2S,3aS,7aS)-l-[(2R)-2-brompropionyl]oktahydro-lH-indol-2-karboksylatløsning anvendes som den er i det følgende trinn.

Trinn B: Benzyl ( 2S, 3aS, 7aS)- l-{( 2S)- 2-[( lS)- l-( etoksykarbonyl) butylamino]- propionyl} oktahydro- lH- indol- 2-karboksylat

Introduser 123 g etyl (2S)-2-aminopentanoat, 160 ml trietylamin og 160 ml acetonitril inn i en reaktor, og bring deretter blandingen til 60 °C, tilsett langsomt løsningen oppnådd i trinn A og reflukser i 4 timer. Etter retur til omgivelsestemperatur, vask blandingen med vann og med en fortynnet eddiksyreløsning, og damp deretter av løsningsmidlene for å gi benzyl (2S,3aS,7aS)-l-{(2S)-2-[(lS)-l-(etoksykarbonyl)butylamino]propionyl}oktahydro-lH-indol-2-karboksylat.

Trinn C: ( 2S, 3aS, 7aS)- l-{( 2S)- 2-[( lS)- l-( etoksykarbonyl) butylamino ] propionyl} oktahydro- lH- indol- 2-karboksylsyre

Introduser 200 g av forbindelsen oppnådd i trinnet over i løsning i eddiksyre, og deretter 5 g 10 % Pd/C i et hydrogeneringskar. Hydrogener under et trykk på 0,5 bar ved fra 15 til 30 °C inntil den teoretiske mengde hydrogen har blitt absorbert.

Fjern katalysatoren ved filtrering, og avkjøl deretter til fra 0 til 5 °C og gjenvinn ved filtrering det oppnådde faste stoff. Vask kaken og tørk den til konstant vekt.

(2S,3aS,7aS)-l-{(2S)-2-[(lS)-l-(etoksykarbonyl)butylamino]propionyl}oktahydro-lW-indol-2-karboksylsyre oppnås derved i et utbytte på 85 % og med en enantiomer renhet på 99 %.

Trinn D: ( 2S, 3aS, 7aS)- l-{( 2S)- 2-[( lS)- l-( etoksykarbonyl) butylamino ] propionyl} oktahydro- lH- indol- 2-karboksylsyre- tert- butylaminsalt

Presipitatet oppnådd i trinnet over (200 g) løses i 2,8 liter etylacetat, og deretter tilsettes 40 g tert-butylamin og 0,4 liter etylacetat.

Den oppnådde suspensjon reflukseres deretter inntil fullstendig oppløsning skjer, og den oppnådde løsning filtreres deretter i varm tilstand og avkjøles, med omrøring, til en temperatur på fra 15 til 20 °C.

Det oppnådde presipitat filtreres deretter fra, lages til en pasta igjen med etylacetat, tørkes og knuses deretter for å gi det forventede produkt i et utbytte på 95 %.

EKSEMPEL 2: (2S,3aS,7aS)-l-«2S)-2-[(lS)-l-(etoksykarbonyl)butylamino]-propionyl}oktahydro-lM-indol-2-karboksylsyre-tert-butylamlnsalt

Trinn A: ( 2S, 3aS, 7aS)- l-[( 2R)- 2- brompropionyl] oktahydro- lH- indol- 2-karboksylsyre

Introduser i en reaktor 200 g (2S,3aS,7aS)-oktahydro-lH-indol-2-karboksylsyre,

75 ml vann og 150 ml toluen, og bring deretter blandingen til fra 0 til 5 °C og tilsett 250 ml 5 M natriumhydroksidløsning, etterfulgt av en løsning av 202 g (2R)-2-brom-propionylklorid i toluen, mens temperaturen holdes under 10 °C og blandingens pH holdes ved 10 ved å tilsette 5 M natriumhydroksidløsning. Etter omrøring i ytterligere 1 time ved 10 °C, tilsett konsentrert saltsyre for å justere blandingens pH til 6. Separer fra toluenfasen og tilsett deretter konsentrert saltsyre til den vandige fase for å justere pH til 2.

Det dannende presipitat filtreres deretter fra og tørkes for å gi (2S,3aS,7aS)-l-[(2R)-2-brompropionyl]oktahydro-lH-indol-2-karboksylsyre.

Trinn B: ( 2S, 3aS, 7aS)- l-{( 2S)- 2-[( lS)- l-( etoksykarbonyl) butylamino]-propionyl} oktahydro- lH- indol- 2- karboksylsyre

Introduser i en reaktor 105 g etyl (2S)-2-aminopentanoat, 135 ml trietylamin og 135 ml acetonitril, og bring deretter blandingen til 60 °C og tilsett langsomt en løsning av 200 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i 1,3 liter diklormetan og reflukser deretter i 4 timer. Etter retur til omgivelsestemperatur, vask blandingen med vann og med en fortynnet eddiksyreløsning, og damp deretter av løsningsmidlene for å

gi (2S,3aS,7aS)-l-{(2S)-2-[(lS)-l-(etoksykarbonyl)butylamino]propionyl}oktahydro-lH-indol-2-karboksylsyre.

Trinn C: identisk med trinn D i eksempel 1.

EKSEMPEL 3: (2S,3aS,7aS)-l-{(2S)-2-[(lS)-l-(etoksykarbonyl)butylamlno]-proplonyl>oktahydro-lH-indol-2-karboksylsyre-tert-butylaminsalt

Trinn A: Benzyl ( 2S, 3aS, 7aS)- l-[( 2R)- 2-{ p- toluensulfonyloksy} propionyl]-oktahydro- lH- indol- 2- karboksylat

Introduser i en reaktor 200 g benzyl (2S,3aS,7aS)-oktahydro-lH-indol-2-karboksylat og 1,5 liter diklormetan, og bring deretter temperaturen i reaksjonsblandingen til 0 °C og tilsett 201 ml diisopropyletylamin, etterfulgt av 202 g (lR)-2-klor-l-metyl-2-oksoetyl-p-toluensulfonat. Bring deretter blandingen til omgivelsestemperatur. Etter omrøring i 1 time ved denne temperatur, vask blandingen med vann. Den således oppnådde løsning av benzyl (2S,3aS,7aS)-l-[(2R)-2-{p-toluensulfonyloksy}-propionyl]oktahydro-lH-indol-2-karboksylat anvendes som den er i den etterfølgende trinn.

Trinns B til D: identiske med trinn B til D i eksempel 1.

Claims (8)

1. Fremgangsmåte for syntesen av forbindelsen med formel (I):

og dens farmasøytisk akseptable salter, karakterisert vedat en forbindelse med formel (II):

hvori R representerer et hydrogenatom eller en benzyl eller lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe, reageres med en forbindelse med formel (III) som har (R)-konfigurasjon:

hvori G representerer et klor-, brom- eller jodatom eller en hydroksy-, p-toluensulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller trifluormetansulfonyloksygruppe, i nærvær av en base, for å gi en forbindelse med formel (IV):

hvori R og G er som definert i det foregående, som reageres med forbindelsen med formel (V) som har (S)-konfigurasjon:

for å gi, etter avbeskyttelse hvor nødvendig, forbindelsen med formel (I).

2. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat basen anvendt for reaksjonen mellom forbindelsene med formel (II) og (III) er et organisk amin valgt fra trietylamin, pyridin og diisopropyletylamin, eller en mineralbase valgt fra NaOH, KOH, Na2C03, K2C03, NaHCOsog KHC03.

3. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat G representerer et klor- eller bromatom, eller en p-toluensulfonyloksy-, metansulfonyloksy- eller trifluormetansulfonyloksygruppe.

4. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert vedat reaksjonen mellom forbindelsene med formel (IV) og (V) utføres i nærvær av et organisk amin valgt fra trietylamin, pyridin og diisopropyletylamin, eller av en mineralbase valgt fra Na2C03, K2C03, NaHC03og KHCO3.

5. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat G representerer en hydroksygruppe.

6. Syntesefremgangsmåte ifølge krav 5, karakterisert vedat reaksjonen mellom forbindelsene med formel (IV) og (V) utføres i nærvær av et aktiveringsreagens valgt fra N-metyl-N-fenyl-aminotrifenylfosfoniumjodid, og heksametylfosfortriamid sammen med ammoniumperklorat, eller, når R er forskjellig fra et hydrogenatom, ved Mitsunobu-reaksjon.

7. Forbindelse med formel (IV):

hvori R representerer et hydrogenatom eller en benzyl eller lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe og G representerer et kloratom eller en p-toluensulfonyloksy-eller metansulfonyloksygruppe.

8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 for syntesen av perindopril i form av dens tert-butylaminsalt.