PL211892B1 - Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Wynalazek odnosi się do sposobu otrzymywania perindoprilu o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Perindopril i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, a szczególnie jego sól tert-butyloaminowa, posiadają cenne własności farmakologiczne.

Ich podstawową cechą jest to, że hamują enzym przekształcający angiotensynę I (lub kininazę II), co umożliwia z jednej strony ochronę przekształcania dekapeptydu angiotensyny I do oktapeptydu angiotensyny II (środek zwężający naczynia krwionośne), a z drugiej strony powstrzymują przed degradacją bradykininy (środek rozszerzający naczynia krwionośne) do nieaktywnego peptydu.

Powyższe dwa działania przyczyniają się do korzystnego działania perindoprilu w schorzeniach kardiologicznych, a szczególnie w przypadku nadciśnienia tętniczego i zaburzeniach pracy serca.

Perindopril, jego otrzymywanie i stosowanie w terapii opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 049 658.

Z punktu widzenia wartoś ci farmaceutycznych tego zwią zku, istotne był o umoż liwienie otrzymywania go w efektywnym procesie syntezy, który jest łatwo stosowalny na skalę przemysłową i umożliwia otrzymywanie perindoprilu z dobrą wydajnością i z wybitną czystością przy zastosowaniu materiałów wyjściowych o umiarkowanych cenach.

Zgłoszenie patentowe EP 0 308 341 opisuje syntezę perindoprilu przez sprzęgnięcie estru benzylowego kwasu (2S',3aS',7aS)-oktahydroindolo-2-karboksylowego z N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)alaniną, dokonanego po odbezpieczeniu grupy karboksylowej heterocyklu przez uwodornienie katalityczne.

Zgłaszający opracował nowy sposób otrzymywania perindoprilu, w którym stosuje się szeroko dostępne materiały wyjściowe.

Uściślając, omawiany wynalazek odnosi się do procesu syntezy perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym związek o wzorze (II), gdzie R oznacza atom wodoru lub benzyl lub prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym o wzorze (III) mającym konfigurację (R), gdzie G oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub grupę hydroksylową, p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową, w obecności zasady, do otrzymania związku o wzorze (lV), gdzie R i G są jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V) mającym konfigurację (S), do otrzymywania, po odbezpieczeniu gdy to pożądane, perindoprilu o wzorze (I).

Spośród zasad, które można zastosować w reakcji pomiędzy związkami o wzorze (II) i (III), wspomnieć można, bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, aminy organiczne, takie jak trójetyloaminę, pirydynę i dwuizopropyletyloaminę, oraz zasady nieorganiczne, takie jak NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 i KHCO3.

Gdy G oznacza atom chloru, bromu lub jodu, lub grupę p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową, reakcję pomiędzy związkami o wzorach (IV) i (V) korzystnie przeprowadza się w obecności zasady, korzystnie organicznej aminy, takiej jak trójetyloamina, pirydyna lub dwuizopropyloetyloamina, lub zasady nieorganicznej, takiej jak Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 lub K2CO3.

Gdy G oznacza grupę hydroksylową, reakcję pomiędzy związkami o wzorach (IV) i (V) korzystnie przeprowadza się w obecności odczynnika aktywującego, takiego jak jodek N-metylo-N-fenyloaminotrójfenylofosfonowy, lub trójamid heksametylofosforowy wraz z nadchloranem amonu, lub, gdy R jest inne niż atom wodoru poprzez reakcję Mitsunobu.

Związki o wzorze (lV), gdzie G oznacza atom chloru lub grupę p-toluenosulfonyloksylową lub metanosulfonyloksylową są nowymi produktami, które stosuje się jako związki pośrednie w procesach syntezy w przemyśle chemicznym lub farmaceutycznym, szczególnie w syntezie perindoprilu, i w takiej formie stanowią integralną część omawianego wynalazku.

P r z y k ł a d 1

Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]-propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego

Etap A (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-bromopropionylo]oktahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylowy

Do reaktora wprowadza się 200 g (2S,3aS,7aS)-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego i 1,5 litra dwuchlorometanu, następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do temperatury 0°C i dodaje 201 ml dwuizopropyloetyloaminy po dodaniu 132 g chlorku (2R)-2-bromo-propionylowego.

PL 211 892 B1

Następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej temperaturze, przemywa się mieszaninę wodą i następnie rozcieńczonym kwasem octowym. Otrzymany w ten sposób roztwór (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-bromopropionylo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego stosuje się jak powiedziano w następującym etapie.

Etap B (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]-propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylowy

Do reaktora wprowadza się 123 g (2S)-2-aminopentatonianu etylowego, 160 ml trójetyloaminy i 160 ml acetonitrylu, i nastę pnie doprowadza się temperaturę mieszaniny do 60°C, powoli dodaje roztwór otrzymany w etapie A i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po oziębieniu do temperatury otoczenia, mieszaninę przemywa się wodą i rozcieńczonym kwasem octowym, i następnie odparowuje rozpuszczalniki do otrzymania (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]-propionylo)oktahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego.

Etap C

Kwas (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy

Do reaktora wprowadza się 200 g związku otrzymanego w powyższym etapie, w roztworze z kwasem octowym, a następnie 5 g 10% Pd/C do naczynia do uwodorniania. Uwodornia się pod ciśnieniem 0,5 barów w temperaturze od 15 do 30°C dopóki teoretyczna ilość wodoru nie zostanie zaabsorbowana. Katalizator usuwa się przez odsączenie, a następnie mieszaninę schładza do temperatury od 0 do 5°C i przesącza się odzyskując otrzymane ciało stałe. Placek filtracyjny przemywa się i suszy do określonej wagi.

W ten sposób otrzymuje się z wydajnością 85% kwas (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo)oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy o czystości enancjometrycznej 99%.

Etap D

Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego.

Wytrącony osad otrzymany w powyższym etapie (200 g) rozpuszcza się w 2,8 litra octanu etylu, a nastę pnie dodaje się 40 g tertbutyloaminy i 0,4 litra octanu etylu.

Otrzymaną zawiesinę następnie ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną aż do całkowitego rozpuszczenia, a otrzymany roztwór następnie przesącza się, gdy jest gorący i schładza mieszając, do temperatury od 15 do 20°C.

Otrzymany wytrącony osad następnie odsącza się, doprowadza ponownie do postaci pasty octanem etylu, suszy i następnie rozdrabnia do otrzymania oczekiwanego produktu z wydajnością 95%.

P r z y k ł a d 2

Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego

Etap A

Kwas (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-bromopropionylo]oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy

Do reaktora wprowadza się 200 g kwasu (2S,3aS,7aS)-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego, 75 ml wody i 150 ml toluenu, i następnie doprowadza się mieszaninę do temperatury od 0 do 5°C i dodaje 250 ml roztworu 5 M wodorotlenku sodu, po dodaniu roztworu 202 g chlorku (2R)-2-bromopropionyl w toluenie, przy podtrzymywaniu temperatury poniżej 10°C i utrzymywaniu pH mieszaniny na poziomie 10 przez dodanie roztworu 5 M wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez kolejną 1 godzinę w temperaturze 10°C, dodaje się stężony kwas solny dla ustalenia pH mieszaniny na poziomie 6.

Oddziela się fazę toluenową, i następnie do fazy wodnej dodaje stężony kwas solny dla ustalenia pH na 2.

Wytrącony osad następnie odsącza się i osusza do otrzymania kwasu (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-bromopropionyl]oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego.

Etap B

Kwas (2S,3aS,7aS)-1-((2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy

Do reaktora wprowadza się 105 g (2S)-2-aminopentatonianu etyl, 135 ml trójetyloaminy i 135 ml acetonitrylu, a następnie doprowadza się temperaturę mieszaniny do 60°C i powoli dodaje się roztwór 200 g związku otrzymanego w etapie A w 1,3 litra dwuchlorometanu, i następnie ogrzewa się pod chłod4

PL 211 892 B1 nicą zwrotną na 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę przemywa się wodą i rozcień czonym kwasem octowym, a nast ę pnie odparowuje rozpuszczalniki do otrzymania kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego.

Etap C: identycznie jak w kroku D z przykładu 1.

P r z y k ł a d 3

Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego

Etap A (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-{p-toluenosulfonyloksy}propionylo]oktahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylowy

Do reaktora wprowadza się 200 g (2S,3aS,7aS)oktahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego i 1,5 litra dwuchlorometanu, a następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do temperatury do 0°C i dodaje 201 ml dwuizopropyloetyloaminy, po dodaniu 202 g p-toluenosulfonianu (1R)-2-chloro-1-metylo-2-oksoetylowego. Następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej temperaturze, przemywa się mieszaninę wodą. Otrzymany w ten sposób roztwór karboksylanu (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-{p-toluenosulfonyloksy}propionylo]oktahydro-1H-indolo-2-benzylowego stosuje się jak powiedziano w następującym kroku.

Etap B do D: identyczne jak etapy B do D z przykładu 1.

Claims (7)

1. Sposób otrzymywania perindoprilu o wzorze (I), i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym związek o wzorze (II), gdzie R oznacza atom wodoru lub benzyl lub prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, poddaje się reakcji z halogenkiem kwasowym, znamienny tym, że halogenek kwasowy stanowi chlorek kwasowy o wzorze (III),

PL 211 892 B1 mający konfigurację (R), gdzie G oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub grupę hydroksylową, p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową, w obecności zasady, do otrzymania związku o wzorze (IV), gdzie R i G są jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V) mającym konfigurację (S), do otrzymania, po odbezpieczeniu, gdy to pożądane, związku o wzorze (I).

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasadą zastosowaną w kreacji związków o wzorach (II) i (III) jest organiczna amina wybrana spośród trójetyloaminy, pirydyny i dwuizopropyloetyloaminy, lub zasadą nieorganiczną wybraną spośród NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 i KHCO3.

3. Sposób syntezowania według zastrz. 1, znamienny tym, że G oznacza atom chloru lub bromu, lub grupę p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję pomiędzy związkami o wzorach (IV) i (V) przeprowadza się w obecności organicznej aminy wybranej spośród trójetyloaminy, pirydyny i dwuizopropyletyloaminy, lub spośród zasady nieorganicznej wybranej z Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 i KHCO3.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że G oznacza grupę hydroksylową.

6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję pomiędzy związkami o wzorach (IV) i (V) przeprowadza się w obecności odczynnika aktywującego wybranego spośród jodku N-metylo-N-fenylo-aminotrójfenylofosfonowego, i trójamidu heksametylofosforowego wraz z nadchloranem amonu, lub, gdy R jest inne niż atom wodoru, poprzez reakcję Mitsunobu.

7. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że perindoprilu otrzymuje się w postaci jego soli tertbutyloaminowej.

gdzie R oznacza atom wodoru lub benzyl lub prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową i G oznacza atom chloru atom lub grupę p-toluenosulfonyloksylową lub metanosulfonyloksylową.