PL211892B1 - Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy - Google Patents
Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowyInfo
- Publication number
- PL211892B1 PL211892B1 PL379631A PL37963104A PL211892B1 PL 211892 B1 PL211892 B1 PL 211892B1 PL 379631 A PL379631 A PL 379631A PL 37963104 A PL37963104 A PL 37963104A PL 211892 B1 PL211892 B1 PL 211892B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- perindopril
- octahydro
- indole
- compound
- Prior art date
Links
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims abstract description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- -1 (2S, 3aS, 7aS)-octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid compound Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDDNTTHUKVNJRA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3,3-difluoroprop-1-ene Chemical compound FC(F)(Br)C=C GDDNTTHUKVNJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPCWWGQGARLEBP-UHFFFAOYSA-N CN(C1=CC=CC=C1)C(C=CC=C1)=C1P([IH]C1=CC=CC=C1)([IH]C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound CN(C1=CC=CC=C1)C(C=CC=C1)=C1P([IH]C1=CC=CC=C1)([IH]C1=CC=CC=C1)=O KPCWWGQGARLEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims 1
- CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC[C@@H]2[NH2+][C@H](C(=O)[O-])C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-FXQIFTODSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 2
- DPBOUPADTRCCIH-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-2-aminopentanoate Chemical compound CCC[C@H](N)C(=O)OCC DPBOUPADTRCCIH-LURJTMIESA-N 0.000 abstract 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical class CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N perindopril erbumine Chemical compound CC(C)(C)N.C1CCC[C@@H]2N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)C[C@@H]21 IYNMDWMQHSMDDE-MHXJNQAMSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- OZGMODDEIHYPRY-UWTATZPHSA-N (2r)-2-bromopropanoyl chloride Chemical compound C[C@@H](Br)C(Cl)=O OZGMODDEIHYPRY-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- UVLXMDYBUMQLGA-KATARQTJSA-N (2s,3as,7as)-1-[(2r)-2-bromopropanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](Br)C)[C@H]21 UVLXMDYBUMQLGA-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- LQUMWUGAQAHVAU-IWCQGFGOSA-N benzyl (2s,3as,7as)-1-[(2r)-2-bromopropanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2N1C(=O)[C@H](Br)C)OCC1=CC=CC=C1 LQUMWUGAQAHVAU-IWCQGFGOSA-N 0.000 description 2
- ARGCRCXTJMQKNA-KKUMJFAQSA-N benzyl (2s,3as,7as)-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1N[C@H]2CCCC[C@H]2C1)OCC1=CC=CC=C1 ARGCRCXTJMQKNA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- XFKAMBULGKHYIY-MRVPVSSYSA-N [(2r)-1-chloro-1-oxopropan-2-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound ClC(=O)[C@@H](C)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 XFKAMBULGKHYIY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- ZNAYHAPFFQRGES-SVXFZJLFSA-N benzyl (2s,3as,7as)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxopentan-2-yl]amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@@H]2CCCC[C@@H]2N1C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)OCC1=CC=CC=C1 ZNAYHAPFFQRGES-SVXFZJLFSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek odnosi się do sposobu otrzymywania perindoprilu o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Perindopril i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, a szczególnie jego sól tert-butyloaminowa, posiadają cenne własności farmakologiczne.
Ich podstawową cechą jest to, że hamują enzym przekształcający angiotensynę I (lub kininazę II), co umożliwia z jednej strony ochronę przekształcania dekapeptydu angiotensyny I do oktapeptydu angiotensyny II (środek zwężający naczynia krwionośne), a z drugiej strony powstrzymują przed degradacją bradykininy (środek rozszerzający naczynia krwionośne) do nieaktywnego peptydu.
Powyższe dwa działania przyczyniają się do korzystnego działania perindoprilu w schorzeniach kardiologicznych, a szczególnie w przypadku nadciśnienia tętniczego i zaburzeniach pracy serca.
Perindopril, jego otrzymywanie i stosowanie w terapii opisano w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 0 049 658.
Z punktu widzenia wartoś ci farmaceutycznych tego zwią zku, istotne był o umoż liwienie otrzymywania go w efektywnym procesie syntezy, który jest łatwo stosowalny na skalę przemysłową i umożliwia otrzymywanie perindoprilu z dobrą wydajnością i z wybitną czystością przy zastosowaniu materiałów wyjściowych o umiarkowanych cenach.
Zgłoszenie patentowe EP 0 308 341 opisuje syntezę perindoprilu przez sprzęgnięcie estru benzylowego kwasu (2S',3aS',7aS)-oktahydroindolo-2-karboksylowego z N-[(S)-1-karboksybutylo]-(S)alaniną, dokonanego po odbezpieczeniu grupy karboksylowej heterocyklu przez uwodornienie katalityczne.
Zgłaszający opracował nowy sposób otrzymywania perindoprilu, w którym stosuje się szeroko dostępne materiały wyjściowe.
Uściślając, omawiany wynalazek odnosi się do procesu syntezy perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym związek o wzorze (II), gdzie R oznacza atom wodoru lub benzyl lub prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym o wzorze (III) mającym konfigurację (R), gdzie G oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub grupę hydroksylową, p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową, w obecności zasady, do otrzymania związku o wzorze (lV), gdzie R i G są jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V) mającym konfigurację (S), do otrzymywania, po odbezpieczeniu gdy to pożądane, perindoprilu o wzorze (I).
Spośród zasad, które można zastosować w reakcji pomiędzy związkami o wzorze (II) i (III), wspomnieć można, bez wprowadzania jakichkolwiek ograniczeń, aminy organiczne, takie jak trójetyloaminę, pirydynę i dwuizopropyletyloaminę, oraz zasady nieorganiczne, takie jak NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 i KHCO3.
Gdy G oznacza atom chloru, bromu lub jodu, lub grupę p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową, reakcję pomiędzy związkami o wzorach (IV) i (V) korzystnie przeprowadza się w obecności zasady, korzystnie organicznej aminy, takiej jak trójetyloamina, pirydyna lub dwuizopropyloetyloamina, lub zasady nieorganicznej, takiej jak Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 lub K2CO3.
Gdy G oznacza grupę hydroksylową, reakcję pomiędzy związkami o wzorach (IV) i (V) korzystnie przeprowadza się w obecności odczynnika aktywującego, takiego jak jodek N-metylo-N-fenyloaminotrójfenylofosfonowy, lub trójamid heksametylofosforowy wraz z nadchloranem amonu, lub, gdy R jest inne niż atom wodoru poprzez reakcję Mitsunobu.
Związki o wzorze (lV), gdzie G oznacza atom chloru lub grupę p-toluenosulfonyloksylową lub metanosulfonyloksylową są nowymi produktami, które stosuje się jako związki pośrednie w procesach syntezy w przemyśle chemicznym lub farmaceutycznym, szczególnie w syntezie perindoprilu, i w takiej formie stanowią integralną część omawianego wynalazku.
P r z y k ł a d 1
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]-propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego
Etap A (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-bromopropionylo]oktahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylowy
Do reaktora wprowadza się 200 g (2S,3aS,7aS)-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego i 1,5 litra dwuchlorometanu, następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do temperatury 0°C i dodaje 201 ml dwuizopropyloetyloaminy po dodaniu 132 g chlorku (2R)-2-bromo-propionylowego.
PL 211 892 B1
Następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej temperaturze, przemywa się mieszaninę wodą i następnie rozcieńczonym kwasem octowym. Otrzymany w ten sposób roztwór (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-bromopropionylo]-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego stosuje się jak powiedziano w następującym etapie.
Etap B (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]-propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylowy
Do reaktora wprowadza się 123 g (2S)-2-aminopentatonianu etylowego, 160 ml trójetyloaminy i 160 ml acetonitrylu, i nastę pnie doprowadza się temperaturę mieszaniny do 60°C, powoli dodaje roztwór otrzymany w etapie A i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Po oziębieniu do temperatury otoczenia, mieszaninę przemywa się wodą i rozcieńczonym kwasem octowym, i następnie odparowuje rozpuszczalniki do otrzymania (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]-propionylo)oktahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego.
Etap C
Kwas (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy
Do reaktora wprowadza się 200 g związku otrzymanego w powyższym etapie, w roztworze z kwasem octowym, a następnie 5 g 10% Pd/C do naczynia do uwodorniania. Uwodornia się pod ciśnieniem 0,5 barów w temperaturze od 15 do 30°C dopóki teoretyczna ilość wodoru nie zostanie zaabsorbowana. Katalizator usuwa się przez odsączenie, a następnie mieszaninę schładza do temperatury od 0 do 5°C i przesącza się odzyskując otrzymane ciało stałe. Placek filtracyjny przemywa się i suszy do określonej wagi.
W ten sposób otrzymuje się z wydajnością 85% kwas (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo)oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy o czystości enancjometrycznej 99%.
Etap D
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego.
Wytrącony osad otrzymany w powyższym etapie (200 g) rozpuszcza się w 2,8 litra octanu etylu, a nastę pnie dodaje się 40 g tertbutyloaminy i 0,4 litra octanu etylu.
Otrzymaną zawiesinę następnie ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną aż do całkowitego rozpuszczenia, a otrzymany roztwór następnie przesącza się, gdy jest gorący i schładza mieszając, do temperatury od 15 do 20°C.
Otrzymany wytrącony osad następnie odsącza się, doprowadza ponownie do postaci pasty octanem etylu, suszy i następnie rozdrabnia do otrzymania oczekiwanego produktu z wydajnością 95%.
P r z y k ł a d 2
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego
Etap A
Kwas (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-bromopropionylo]oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy
Do reaktora wprowadza się 200 g kwasu (2S,3aS,7aS)-oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego, 75 ml wody i 150 ml toluenu, i następnie doprowadza się mieszaninę do temperatury od 0 do 5°C i dodaje 250 ml roztworu 5 M wodorotlenku sodu, po dodaniu roztworu 202 g chlorku (2R)-2-bromopropionyl w toluenie, przy podtrzymywaniu temperatury poniżej 10°C i utrzymywaniu pH mieszaniny na poziomie 10 przez dodanie roztworu 5 M wodorotlenku sodu. Po mieszaniu przez kolejną 1 godzinę w temperaturze 10°C, dodaje się stężony kwas solny dla ustalenia pH mieszaniny na poziomie 6.
Oddziela się fazę toluenową, i następnie do fazy wodnej dodaje stężony kwas solny dla ustalenia pH na 2.
Wytrącony osad następnie odsącza się i osusza do otrzymania kwasu (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-bromopropionyl]oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego.
Etap B
Kwas (2S,3aS,7aS)-1-((2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowy
Do reaktora wprowadza się 105 g (2S)-2-aminopentatonianu etyl, 135 ml trójetyloaminy i 135 ml acetonitrylu, a następnie doprowadza się temperaturę mieszaniny do 60°C i powoli dodaje się roztwór 200 g związku otrzymanego w etapie A w 1,3 litra dwuchlorometanu, i następnie ogrzewa się pod chłod4
PL 211 892 B1 nicą zwrotną na 4 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury otoczenia, mieszaninę przemywa się wodą i rozcień czonym kwasem octowym, a nast ę pnie odparowuje rozpuszczalniki do otrzymania kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego.
Etap C: identycznie jak w kroku D z przykładu 1.
P r z y k ł a d 3
Sól tert-butyloaminowa kwasu (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(etoksykarbonylo)butyloamino]propionylo}oktahydro-1H-indolo-2-karboksylowego
Etap A (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-{p-toluenosulfonyloksy}propionylo]oktahydro-1H-indolo-2-karboksylan benzylowy
Do reaktora wprowadza się 200 g (2S,3aS,7aS)oktahydro-1H-indolo-2-karboksylanu benzylowego i 1,5 litra dwuchlorometanu, a następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do temperatury do 0°C i dodaje 201 ml dwuizopropyloetyloaminy, po dodaniu 202 g p-toluenosulfonianu (1R)-2-chloro-1-metylo-2-oksoetylowego. Następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do temperatury otoczenia. Po mieszaniu przez 1 godzinę w tej temperaturze, przemywa się mieszaninę wodą. Otrzymany w ten sposób roztwór karboksylanu (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-{p-toluenosulfonyloksy}propionylo]oktahydro-1H-indolo-2-benzylowego stosuje się jak powiedziano w następującym kroku.
Etap B do D: identyczne jak etapy B do D z przykładu 1.
Claims (7)
1. Sposób otrzymywania perindoprilu o wzorze (I), i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym związek o wzorze (II), gdzie R oznacza atom wodoru lub benzyl lub prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową, poddaje się reakcji z halogenkiem kwasowym, znamienny tym, że halogenek kwasowy stanowi chlorek kwasowy o wzorze (III),
PL 211 892 B1 mający konfigurację (R), gdzie G oznacza atom chloru, bromu lub jodu lub grupę hydroksylową, p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową, w obecności zasady, do otrzymania związku o wzorze (IV), gdzie R i G są jak zdefiniowano powyżej, który poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (V) mającym konfigurację (S), do otrzymania, po odbezpieczeniu, gdy to pożądane, związku o wzorze (I).
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasadą zastosowaną w kreacji związków o wzorach (II) i (III) jest organiczna amina wybrana spośród trójetyloaminy, pirydyny i dwuizopropyloetyloaminy, lub zasadą nieorganiczną wybraną spośród NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 i KHCO3.
3. Sposób syntezowania według zastrz. 1, znamienny tym, że G oznacza atom chloru lub bromu, lub grupę p-toluenosulfonyloksylową, metanosulfonyloksylową lub trójfluorometanosulfonyloksylową.
4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję pomiędzy związkami o wzorach (IV) i (V) przeprowadza się w obecności organicznej aminy wybranej spośród trójetyloaminy, pirydyny i dwuizopropyletyloaminy, lub spośród zasady nieorganicznej wybranej z Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 i KHCO3.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że G oznacza grupę hydroksylową.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że reakcję pomiędzy związkami o wzorach (IV) i (V) przeprowadza się w obecności odczynnika aktywującego wybranego spośród jodku N-metylo-N-fenylo-aminotrójfenylofosfonowego, i trójamidu heksametylofosforowego wraz z nadchloranem amonu, lub, gdy R jest inne niż atom wodoru, poprzez reakcję Mitsunobu.
7. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, znamienny tym, że perindoprilu otrzymuje się w postaci jego soli tertbutyloaminowej.
gdzie R oznacza atom wodoru lub benzyl lub prostą lub rozgałęzioną grupę (C1-C6)alkilową i G oznacza atom chloru atom lub grupę p-toluenosulfonyloksylową lub metanosulfonyloksylową.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03291931A EP1367063B1 (fr) | 2003-07-31 | 2003-07-31 | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL379631A1 PL379631A1 (pl) | 2006-10-30 |
| PL211892B1 true PL211892B1 (pl) | 2012-07-31 |
Family
ID=29414890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL379631A PL211892B1 (pl) | 2003-07-31 | 2004-07-29 | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7358372B2 (pl) |
| EP (1) | EP1367063B1 (pl) |
| JP (1) | JP4263743B2 (pl) |
| KR (1) | KR100798560B1 (pl) |
| CN (1) | CN100404548C (pl) |
| AR (1) | AR045151A1 (pl) |
| AT (1) | ATE337332T1 (pl) |
| AU (1) | AU2004261439B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI0413169A (pl) |
| CA (1) | CA2533005C (pl) |
| CY (1) | CY1105791T1 (pl) |
| DE (1) | DE60307721T2 (pl) |
| DK (1) | DK1367063T3 (pl) |
| EA (1) | EA008685B1 (pl) |
| ES (1) | ES2271498T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20094740B (pl) |
| MA (1) | MA27911A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA06001243A (pl) |
| MY (1) | MY139443A (pl) |
| NO (1) | NO333957B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ544879A (pl) |
| PL (1) | PL211892B1 (pl) |
| PT (1) | PT1367063E (pl) |
| SI (1) | SI1367063T1 (pl) |
| UA (1) | UA80905C2 (pl) |
| WO (1) | WO2005012333A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200600479B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| PH12018502155B1 (en) | 2016-04-20 | 2024-03-27 | Servier Lab | Pharmaceutical composition comprising a beta blocker, a converting enzyme inhibitor and an antihypertensive or an nsaid |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8604144A1 (es) | 1984-11-21 | 1986-01-16 | Farmhispania | Procedimiento para la obtencion del acido (2s, 3as, 7as)-1-((s)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropil) alanil) exahidro-2-indolincarboxilico |
| FR2807431B1 (fr) * | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| FR2827860B1 (fr) * | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
-
2003
- 2003-07-31 PT PT03291931T patent/PT1367063E/pt unknown
- 2003-07-31 ES ES03291931T patent/ES2271498T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-31 EP EP03291931A patent/EP1367063B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-31 SI SI200330430T patent/SI1367063T1/sl unknown
- 2003-07-31 AT AT03291931T patent/ATE337332T1/de active
- 2003-07-31 DE DE60307721T patent/DE60307721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-31 DK DK03291931T patent/DK1367063T3/da active
-
2004
- 2004-07-29 EA EA200600250A patent/EA008685B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 ZA ZA200600479A patent/ZA200600479B/en unknown
- 2004-07-29 MX MXPA06001243A patent/MXPA06001243A/es active IP Right Grant
- 2004-07-29 UA UAA200602130A patent/UA80905C2/xx unknown
- 2004-07-29 BR BRPI0413169-0A patent/BRPI0413169A/pt active Search and Examination
- 2004-07-29 WO PCT/FR2004/002035 patent/WO2005012333A2/fr not_active Ceased
- 2004-07-29 CA CA2533005A patent/CA2533005C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 PL PL379631A patent/PL211892B1/pl unknown
- 2004-07-29 AR ARP040102693A patent/AR045151A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-29 KR KR1020067001920A patent/KR100798560B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 JP JP2006521621A patent/JP4263743B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 US US10/566,562 patent/US7358372B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 AU AU2004261439A patent/AU2004261439B2/en not_active Ceased
- 2004-07-29 MY MYPI20043053A patent/MY139443A/en unknown
- 2004-07-29 GE GEAP20049261A patent/GEP20094740B/en unknown
- 2004-07-29 NZ NZ544879A patent/NZ544879A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 CN CNB2004800212090A patent/CN100404548C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-01-17 MA MA28731A patent/MA27911A1/fr unknown
- 2006-02-24 NO NO20060922A patent/NO333957B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-11-16 CY CY20061101673T patent/CY1105791T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2003531825A (ja) | ペリンドプリル及びその薬学的に許容されうる塩の新規合成方法 | |
| CN1802384B (zh) | 培哚普利及其可药用盐的新合成方法 | |
| CN100383159C (zh) | 培哚普利及其可药用盐的新合成方法 | |
| KR100863394B1 (ko) | 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법 | |
| CN100395264C (zh) | 合成培哚普利及其药学上可接受盐的新方法 | |
| CN100374459C (zh) | 合成培哚普利及其药学可接受盐的新方法 | |
| PL211892B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy | |
| CN100383160C (zh) | 合成培哚普利及其药学上可接受盐的新方法 | |
| PL211802B1 (pl) | Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz związek przejściowy | |
| HK1096406B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutiucally acceptable salts thereof | |
| HK1096409B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| HK1096407B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| HK1097852B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof | |
| HK1096408B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof |