KR100798560B1 - 페린도프릴 및 이들의 약제학적 허용 염의 합성을 위한방법 - Google Patents
페린도프릴 및 이들의 약제학적 허용 염의 합성을 위한방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100798560B1 KR100798560B1 KR1020067001920A KR20067001920A KR100798560B1 KR 100798560 B1 KR100798560 B1 KR 100798560B1 KR 1020067001920 A KR1020067001920 A KR 1020067001920A KR 20067001920 A KR20067001920 A KR 20067001920A KR 100798560 B1 KR100798560 B1 KR 100798560B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- perindopril
- synthesis
- Prior art date
Links
- 0 CCC[C@](*)CN*(C)C(N([C@@](C1)C(O)=O)[C@]2[C@]1CCCC2)=O Chemical compound CCC[C@](*)CN*(C)C(N([C@@](C1)C(O)=O)[C@]2[C@]1CCCC2)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
화학식(I)의 페린도프릴 및 이들의 약리학적 허용 염의 합성 방법:
Description
본 발명은 화학식(I)의 페린도프릴 및 이들의 약제학적 허용 염의 합성 방법에 관한 것이다:
페린도프릴 및 이들의 약제학적 허용 염, 더욱 특별하게는 3차-부틸아민 염은, 가치있는 약리학적 특성을 가진다.
이들의 주요 특성은 한편으로는 데카펩티드 안지오텐신 I이 옥타펩티드 안지오텐신 II (혈관수축제)로 전환되는 것을 방지하며, 다른 한편으로는 브래디키닌(혈관확장제)이 불활성 펩티드로 분해되는 것을 방지하는 안지오텐신 I 전환 효소 (또는 키니나제 II)를 억제하는 것이다.
이러한 두 역할은 심장혈관 질환, 더욱 특별하게는 동맥성 고혈압 및 심부전증에서 페린도프릴의 이로운 효과에 기여한다.
페린도프릴, 이의 제법 및 치료학적인 용도는 유럽특허명세서 EP 0 049 658에 기재되어 있다.
이 화합물의 약제학적 가치의 관점에서, 적당한 가격의 출발물질로부터 우수한 수율 및 훌륭한 순도로 페린도프릴을 생산 가능하게 하는, 산업적 규모로 용이하게 전환가능한 효과적인 합성 방법에 의해서 페린도프릴을 수득할 수 있는 것이 중요하였다.
특허 명세서 EP 0 308 341은 (2S,3aS,7aS)-옥타하이드로인돌-2-카르복실산 벤질 에스테르와 N-[(S)-1-카르복시부틸]-(S)-알라닌 에틸 에스테르와의 커플링 및 후속하여 촉매적 수소화에 의한 헤테로고리의 카르복실기의 탈보호에 의한 페린도프릴의 합성에 대하여 기재하고 있다.
출원인은 용이하게 수득할 수 있는 출발물질을 사용하여 페린도프릴의 새로운 합성 방법을 개발하였다.
더욱 특별하게는, 본 발명은, 염기의 존재 하에서 화학식(II)의 화합물을 (R) 배열을 가지는 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(IV)의 화합물을 (S) 배열을 가지는 화학식(V)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 탈보호 후에, 화학식(I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는 페린도프릴 및 이들의 약제학적 허용 염의 합성 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R은 수소 원자, 또는 벤질, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
G는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 하이드록시, p-톨루엔설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기를 나타낸다.
화학식(II) 및 화학식(III)의 화합물 간의 반응에 사용될 수 있는 염기들 중에서, 트리에틸아민, 피리딘 및 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 아민, 및 NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 및 KHCO3 와 같은 무기 염기들이 제한없이 언급될 수 있다.
G가 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 p-톨루엔설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기를 나타내는 경우에, 화학식(IV)와 화학식(V)의 화합물 간의 반응은 바람직하게는 염기, 바람직하게는 트리에틸아민, 피리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기 아민, 또는 Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 또는 KHCO3와 같은 무기 염기의 존재 하에서 수행된다.
G가 하이드록시 기를 나타내는 경우에, 화학식(IV)과 화학식(V)의 화합물 간의 반응은 바람직하게는 활성화 시약, 예를 들어 N-메틸-N-페닐-아미노트리페닐포스포니움 요오다이드 또는 암모늄 과염소산과 함께 헥사메틸포스포러스 트리아미드의 존재하에서 수행되거나, R이 수소가 아닌 경우에 상기 반응은 친핵체로서 화학식(V)의 화합물을 사용하여 DEAD 및 트리페닐포스핀의 존재하에서 수행된다 [미쯔노부 (Mitsunobu) 반응].
G가 염소 원자 또는 p-톨루엔설포닐옥시 또는 메탄설포닐옥시 기를 나타내는 화학식(IV)의 화합물은 화학 또는 약제 산업에서, 특히 페린도프릴의 합성에서 합성 중간체로서 유용한 신규 생산물이며, 이는 그 자체로서 본 발명의 필수 부분을 이루고 있다.
실시예 1
: (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)부틸아미노]-프로피오닐}옥타하이드로-1
H
-인돌-2-카르복실 산 3차-부틸아민 염
단계 A
: 벤질 (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-브로모프로피오닐]옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실레이트
벤질 (2S,3aS,7aS)-옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 200g과 디클로로메탄 1.5리터를 반응기에 도입하고, 다음에 반응 혼합물의 온도를 0℃로 만들고, 디이소프로필에틸아민 201ml를 첨가하였고, 후에 (2R)-2-브로모-프로피오닐 클로라이드 132g을 첨가하였다. 계속해서, 혼합물의 온도를 주위 온도로 만들었다. 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물로 세척하였고, 다음에 희석 아세트산 용액으로 세척하였다. 이렇게 수득된 벤질(2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-브로모프로피오닐]옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 용액을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 B
: 벤질 (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)부틸아미노]-프로피오닐}옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실레이트
에틸 (2S)-2-아미노펜타노에이트 123g, 트리에틸아민 160ml 및 아세토니트릴 160ml를 반응기에 도입시키고, 혼합물의 온도를 60℃로 만들고, 단계 A에서 수득된 용액을 천천히 첨가하고 4시간동안 환류시켰다. 주위 온도로 되돌린 후, 물 및 희석 아세트산 용액으로 혼합물을 세척하고, 다음에 용매를 증발시켜 벤질(2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)부틸아미노]-프로피오닐}옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실레이트를 수득하였다.
단계C : (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)부틸아미노]프로피오닐}-옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실 산
아세트산 용액 중의 상기 단계에서 수득한 화합물 200g 및 후속하여 10% Pd/C 5g을 수소화 용기에 도입하였다. 수소의 이론적 양이 흡수될 때까지, 압력 0.5 바(bar) 및 온도 15℃ 내지 30℃에서 수소화시켰다.
여과에 의해 촉매를 제거하고, 다음에 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 여과에 의해 수득된 고체 생성물을 회수하였다. 케이크(cake)를 세척하고, 일정 중량으로 건조시켰다.
이에 의해 (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)부틸아미노]프로피오닐}옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실 산을 85% 수율 및 99% 거울상이성질체 순도로 수득하였다.
단계 D : (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)부틸아미노]프로피오닐}-옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실 산 3차-부틸아민 염
상기 단계에서 수득된 침전물(200g)을 에틸 아세테이트 2.8리터 중에 용해시키고, 다음에 3차-부틸아민 40g 및 에틸 아세테이트 0.4 리터를 첨가하였다.
수득된 현탁액을 완전히 용해될 때까지 계속적으로 환류시키고, 다음에 수득된 용액을 가열된 상태에서 여과하고, 교반하면서 15℃ 내지 20℃의 온도로 냉각시켰다.
다음에 수득된 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 다시 페이스트(paste)로 만들고, 건조시킨 다음에 분쇄하여 95% 수율의 예상 생산물을 수득하였다.
실시예 2 : (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)부틸아미노]-프로피오닐}옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실 산 3차-부틸아민 염
단계 A
: (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-브로모프로피오닐]옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실 산
(2S,3aS,7aS)-옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실 산 200g, 물 75ml 및 톨루엔 150ml를 반응기에 도입하고, 다음에 혼합물의 온도를 0℃ 내지 5℃로 만들고, 5M 수산화나트륨 용액 250ml를 첨가한 후에, 톨루엔 중의 202g의 (2R)-2-브로모프로피오닐 클로라이드 용액을 첨가하고, 그 동안 10℃ 이하의 온도로 유지하였고 5M 수산화나트륨 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 10으로 유지하였다. 추가 1시간 동안 10℃에서 교반한 후에, 농축된 염산을 첨가하여 혼합물의 pH를 6으로 조절하였다.
톨루엔 상을 분리해내고, 다음에 농축된 염산을 수성 상에 첨가하여 pH를 2로 조절하였다.
형성된 침전물을 여과시키고 건조시켜 (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-브로모프로피오닐]옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실 산을 수득하였다.
단계 B : (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)부틸아미노]-프로피오닐}옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실 산
에틸 (2S)-2-아미노펜타노에이트 105g, 트리에틸아민 135ml 및 아세토니트릴 135ml를 반응기에 도입시키고, 다음에 혼합물의 온도를 60℃로 만들고 디클로로메탄 1.3 리터 중의 단계 A에서 수득된 화합물 200g의 용액을 천천히 첨가하고, 계속해서 4시간동안 환류시켰다. 주위 온도로 되돌린 후에, 혼합물을 물 및 희석된 아세트산 용액으로 세척하였고, 다음에 용매를 증발시켜 (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)부틸아미노]프로피오닐}옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실 산을 수득하였다.
단계 C
: 실시예 1의 단계 D와 동일
실시예 3
: (2S,3aS,7aS)-1-{(2S)-2-[(1S)-1-(에톡시카르보닐)부틸아미노]-프로피오닐}옥타하이드로-1
H
-인돌-2-카르복실 산 3차-부틸아민 염
단계 A
: 벤질 (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-{p-톨루엔설포닐옥시}프로피오닐]-옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실레이트
벤질 (2S,3aS,7aS)-옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실레이트 200g 및 디클로로메탄 1.5 리터를 반응기에 도입하고, 다음에 반응 혼합물의 온도를 0℃로 만들고, 디이소프로필에틸아민 201ml를 첨가한 후에, (1R)-2-클로로-1-메틸-2-옥소에틸 p-톨루엔설포네이트 202g을 첨가하였다. 계속해서 혼합물의 온도를 주위 온도로 만들었다. 1시간동안 주위온도에서 교반한 후에, 혼합물을 물로 세척하였다. 이렇게 수득된 벤질 (2S,3aS,7aS)-1-[(2R)-2-{p-톨루엔설포닐옥시}프로피오닐]옥타하이드로-1H-인돌-2-카르복실레이트를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 B 내지 D
: 실시예 1의 단계 B 내지 D와 동일하다.
Claims (8)
- 트리에틸아민, 피리딘 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 유기 아민, 또는 NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 및 KHCO3로부터 선택된 무기 염기인 염기의 존재하에 화학식(II)의 화합물을 (R) 배열을 가지는 화학식(III)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이 화학식(III)의 화합물을 (S) 배열을 가지는 화학식(V)의 화합물과 반응시키고, 필요한 경우 탈보호 후에, 화학식(I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적 허용 염의 합성 방법:,
,
,
,
,
상기 식에서,R은 수소 원자, 또는 벤질, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,G는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 하이드록시, p-톨루엔설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 기를 나타낸다. - 삭제
- 제 1 항에 있어서, G가 염소 또는 브롬 원자, 또는 p-톨루엔설포닐옥시, 메탄설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시 기를 나타냄을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 3 항에 있어서, 화학식(IV)와 화학식(V)의 화합물 간의 반응이 트리에틸아민, 피리딘 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된 유기 아민, 또는 Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 및 KHCO3로부터 선택된 무기 염기의 존재 하에 수행됨을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 1 항에 있어서, G가 하이드록시기를 나타냄을 특징으로 하는 합성 방법.
- 제 5 항에 있어서, 화학식(IV)와 화학식(V)의 화합물 간의 반응이, N-메틸-N-페닐-아미노트리페닐포스포니움 요오다이드, 및 암모니움 과염소산과 함께 헥사메틸포스포러스 트리아미드로부터 선택된 활성화 시약의 존재하에 수행되거나, R이 수소가 아닌 경우에 상기 반응은 친핵체로서 화학식(V)의 화합물을 사용하여 DEAD 및 트리페닐포스핀의 존재하에서 수행됨을 특징으로 하는 합성 방법.
- 화학식 (IV)의 화합물:
상기 식에서,R은 수소 원자, 또는 벤질, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, G는 염소 원자 또는 p-톨루엔설포닐옥시 또는 메탄설포닐옥시 기를 나타낸다. - 제 1 항, 제 3항, 제 4항, 제 5항 또는 제 6 항 중 어느 항에 있어서, 3차-부틸아민 염의 형태로 페린도프릴을 합성하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP03291931.8 | 2003-07-31 | ||
| EP03291931A EP1367063B1 (fr) | 2003-07-31 | 2003-07-31 | Nouveau procédé de synthèse du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20060032209A KR20060032209A (ko) | 2006-04-14 |
| KR100798560B1 true KR100798560B1 (ko) | 2008-01-28 |
Family
ID=29414890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020067001920A KR100798560B1 (ko) | 2003-07-31 | 2004-07-29 | 페린도프릴 및 이들의 약제학적 허용 염의 합성을 위한방법 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7358372B2 (ko) |
| EP (1) | EP1367063B1 (ko) |
| JP (1) | JP4263743B2 (ko) |
| KR (1) | KR100798560B1 (ko) |
| CN (1) | CN100404548C (ko) |
| AR (1) | AR045151A1 (ko) |
| AT (1) | ATE337332T1 (ko) |
| AU (1) | AU2004261439B2 (ko) |
| BR (1) | BRPI0413169A (ko) |
| CA (1) | CA2533005C (ko) |
| CY (1) | CY1105791T1 (ko) |
| DE (1) | DE60307721T2 (ko) |
| DK (1) | DK1367063T3 (ko) |
| EA (1) | EA008685B1 (ko) |
| ES (1) | ES2271498T3 (ko) |
| GE (1) | GEP20094740B (ko) |
| HK (1) | HK1096406A1 (ko) |
| MA (1) | MA27911A1 (ko) |
| MX (1) | MXPA06001243A (ko) |
| MY (1) | MY139443A (ko) |
| NO (1) | NO333957B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ544879A (ko) |
| PL (1) | PL211892B1 (ko) |
| PT (1) | PT1367063E (ko) |
| SI (1) | SI1367063T1 (ko) |
| UA (1) | UA80905C2 (ko) |
| WO (1) | WO2005012333A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA200600479B (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI21800A (sl) * | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| FR3050380B1 (fr) | 2016-04-20 | 2020-07-10 | Les Laboratoires Servier | Composition pharmaceutique comprenant un betabloquant, un inhibiteur de l'enzyme de conversion et un antihypertenseur ou un ains. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8604144A1 (es) * | 1984-11-21 | 1986-01-16 | Farmhispania | Procedimiento para la obtencion del acido (2s, 3as, 7as)-1-((s)-1-etoxicarbonil-3-fenilpropil) alanil) exahidro-2-indolincarboxilico |
| FR2807431B1 (fr) * | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| FR2827860B1 (fr) * | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
-
2003
- 2003-07-31 AT AT03291931T patent/ATE337332T1/de active
- 2003-07-31 EP EP03291931A patent/EP1367063B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-31 SI SI200330430T patent/SI1367063T1/sl unknown
- 2003-07-31 DK DK03291931T patent/DK1367063T3/da active
- 2003-07-31 DE DE60307721T patent/DE60307721T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-31 ES ES03291931T patent/ES2271498T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-31 PT PT03291931T patent/PT1367063E/pt unknown
-
2004
- 2004-07-29 WO PCT/FR2004/002035 patent/WO2005012333A2/fr active Application Filing
- 2004-07-29 EA EA200600250A patent/EA008685B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 PL PL379631A patent/PL211892B1/pl unknown
- 2004-07-29 ZA ZA200600479A patent/ZA200600479B/en unknown
- 2004-07-29 JP JP2006521621A patent/JP4263743B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 MX MXPA06001243A patent/MXPA06001243A/es active IP Right Grant
- 2004-07-29 CA CA2533005A patent/CA2533005C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 BR BRPI0413169-0A patent/BRPI0413169A/pt active Search and Examination
- 2004-07-29 NZ NZ544879A patent/NZ544879A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 CN CNB2004800212090A patent/CN100404548C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 GE GEAP20049261A patent/GEP20094740B/en unknown
- 2004-07-29 US US10/566,562 patent/US7358372B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-29 KR KR1020067001920A patent/KR100798560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-07-29 UA UAA200602130A patent/UA80905C2/xx unknown
- 2004-07-29 AU AU2004261439A patent/AU2004261439B2/en not_active Ceased
- 2004-07-29 AR ARP040102693A patent/AR045151A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-07-29 MY MYPI20043053A patent/MY139443A/en unknown
-
2006
- 2006-01-17 MA MA28731A patent/MA27911A1/fr unknown
- 2006-02-24 NO NO20060922A patent/NO333957B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-11-16 CY CY20061101673T patent/CY1105791T1/el unknown
-
2007
- 2007-02-01 HK HK07101182A patent/HK1096406A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100863394B1 (ko) | 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법 | |
| JP4347341B2 (ja) | ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の新規合成方法 | |
| US6818788B2 (en) | Method for synthesis of n-[(s)-1-carboxybutyl]-(s)-alanine esters and use in synthesis of perindopril | |
| JP4331205B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法 | |
| KR100798560B1 (ko) | 페린도프릴 및 이들의 약제학적 허용 염의 합성을 위한방법 | |
| JP4331207B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法 | |
| US7534896B2 (en) | Process for the synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts | |
| KR100825537B1 (ko) | 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법 | |
| JP4263744B2 (ja) | ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の新規な合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20121207 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20131028 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20141126 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20151106 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20161028 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20171102 Year of fee payment: 11 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |