JP2007526896A - ペリンドプリル及びその薬学的に許容し得る塩の新規な合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジル200g及びジクロロメタン1.5リットルを反応器に導入し、次いで反応混合物の温度を0℃とし、ジイソプロピルエチルアミン201ml、続いて(2R)−2−ブロモ−プロピオニルクロリド132gを加えた。続いて、混合物を周囲温度にした。その温度で1時間攪拌後、混合物を水、次いで希酢酸溶液で洗浄した。そのようにして得られた(2S,3aS,7aS)−1−[(2R)−2−ブロモプロピオニル]オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジルの溶液をそのまま次の工程に用いた。
(2S)−2−アミノペンタン酸エチル123g、トリエチルアミン160ml及びアセトニトリル160mlを反応器に導入し、次いで混合物を60℃にし、工程Aで得られた溶液をゆっくりと加え、4時間還流した。周囲温度に戻した後、混合物を水及び希酢酸溶液で洗浄し、次いで溶媒を蒸発させて、(2S,3aS,7aS)−1−{(2S)−2−[(1S)−1−(エトキシカルボニル)ブチルアミノ]−プロピオニル}オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジルを得た。
上記工程で得られた化合物200gの酢酸溶液、次いで10%Pt/C 5gを水素化容器に導入した。15〜30℃で0.5barの圧力下、理論量の水素が吸収されるまで水素化した。濾過により触媒を除き、次いで0〜5℃に冷却し、濾過により得られた固体を回収した。ケークを洗浄し、それを一定重量になるまで乾燥させた。それにより(2S,3aS,7aS)−1−{(2S)−2−[(1S)−1−(エトキシカルボニル)ブチルアミノ]プロピオニル}オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸を、85%の収率で、且つ99%のエナンチオマー純度で得た。
上記工程で得られた沈殿物(200g)を酢酸エチル2.8リットルに溶解し、次いでtert−ブチルアミン40g及び酢酸エチル0.4リットルを加えた。続いて得られた懸濁液を、完全に溶解するまで還流し、その後得られた溶液を加熱状態で濾過し、攪拌しながら15〜20℃の温度まで冷却した。次いで得られた沈殿物を濾別し、酢酸エチルで再びペースト状とし、乾燥させ、次いで粉砕し、95%の収率で所望の化合物を得た。
(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸200g、水75ml及びトルエン150mlを反応器に導入し、次いで混合物を0〜5℃とし、5M水酸化ナトリウム溶液250mlを加え、続いて(2R)−2−ブロモ−プロピオニルクロリド202gのトルエン溶液を、10℃以下の温度を維持し、且つ5M水酸化ナトリウム溶液を添加することにより混合物のpHを10に維持しながら加えた。10℃でさらに1時間攪拌後、濃塩酸を加え、混合物のpHを6に調節した。トルエン相を分離し、次いで水相に濃塩酸を加えpHを2に調節した。形成した沈殿物を濾別し、乾燥させ、(2S,3aS,7aS)−1−[(2R)−2−ブロモプロピオニル]オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸を得た。
(2S)−2−アミノペンタン酸エチル105g、トリエチルアミン135ml及びアセトニトリル135mlを反応器に導入し、次いで混合物を60℃にし、工程Aで得られた化合物200gのジクロロメタン1.3リットルの溶液をゆっくりと加え、続いて4時間還流した。周囲温度に戻した後、混合物を水及び希酢酸溶液で洗浄し、次いで溶媒を蒸発させて、(2S,3aS,7aS)−1−{(2S)−2−[(1S)−1−(エトキシカルボニル)ブチルアミノ]−プロピオニル}オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸を得た。
(2S,3aS,7aS)−オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジル200g及びジクロロメタン1.5リットルを反応器に導入し、次いで反応混合物の温度を0℃とし、ジイソプロピルエチルアミン201ml、続いてp−トルエンスルホン酸(1R)−2−クロロ−1−メチル−2−オキソエチル202gを加えた。続いて、混合物を周囲温度にした。その温度で1時間攪拌後、混合物を水で洗浄した。そのようにして得られた(2S,3aS,7aS)−1−[(2R)−2−{p−トルエンスルホニルオキシ}プロピオニル]オクタヒドロ−1H−インドール−2−カルボン酸ベンジルの溶液をそのまま次の工程に用いた。
Claims (8)
- 式(I):
の化合物及びその薬学的に許容し得る塩の合成方法であって、式(II):
(式中、Rは、水素原子、あるいはベンジル又は直鎖状若しくは分岐鎖状の(C1〜C6)アルキル基を表す)
の化合物を、(R)立体配置を有する式(III):
(式中、Gは、塩素、臭素又はヨウ素原子、あるいはヒドロキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す)
の化合物と、塩基の存在下、反応させ、式(IV):
(式中、R及びGは、前記と同義である)
の化合物を得て、それを(S)立体配置を有する式(V):
の化合物と反応させ、必要であれば脱保護の後、式(I)の化合物を得ることを特徴とする、合成方法。 - 式(II)の化合物と式(III)の化合物との間の反応で用いられる塩基が、トリエチルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される有機アミンであるか、又はNaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3及びKHCO3から選択される無機塩基であることを特徴とする、請求項1記載の合成方法。
- Gが、塩素若しくは臭素原子、あるいはp−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表すことを特徴とする、請求項1記載の合成方法。
- 式(IV)の化合物と式(V)の化合物との間の反応が、トリエチルアミン、ピリジン及びジイソプロピルエチルアミンから選択される有機アミンの存在下か、又はNa2CO3、K2CO3、NaHCO3及びKHCO3から選択される無機塩基の存在下、実施されることを特徴とする、請求項3記載の合成方法。
- Gが、ヒドロキシ基を表すことを特徴とする、請求項1記載の合成方法。
- 式(IV)の化合物と式(V)の化合物との間の反応が、ヨウ化N−メチル−N−フェニル−アミノトリフェニルホスホニウム、及び過塩素酸アンモニウムと一緒のヘキサメチルリン トリアミドから選択される活性化試薬の存在下か、又はRが、水素原子以外である場合、光延反応により実施されることを特徴とする、請求項5記載の合成方法。
- tert−ブチルアミン塩の形態のペリンドプリルの合成のための、請求項1〜6いずれか1項記載の方法。
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