DE60300806T2 - Verfahren zur Herstellung von N-((S)-1-(Ethoxycarbonyl)butyl)-(S)-alanin und Verwendung in der Synthese von Perindopril - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-((S)-1-(Ethoxycarbonyl)butyl)-(S)-alanin und Verwendung in der Synthese von Perindopril Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von N-[(S)-1-Carbethoxybutyl]-(S)-alanin und dessen Verwendung bei der Synthese von Perindopril und von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (I):
    Figure 00010001
    sowie von dessen Additionssalzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base.
  • Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Verbindung der Formel (I) ist nützlich für die Synthese von Perindopril der Formel (II):
    Figure 00010002
    sowie von dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzen.
  • Perindopril und seine Salze besitzen interessante pharmakologische Wirkungen, Ihre Hauptwirkung besteht darin, das Angiotensin I (oder Kinase II) umwandelnde Enzym zu inhibieren, was es einerseits ermöglicht, die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in das Octapeptid Angiotensin II (gefäßverengendes Mittel) zu verhindern, und andererseits dem Abbau von Bradykinin (einem gefäßerweiternden Mittel) in ein inaktives Peptid vorzubeugen.
  • Diese beiden Wirkungen tragen zu den günstigen Effekten von Perindopril bei kardiovaskulären Erkrankungen bei, insbesondere der arteriellen Hypertension und von Herzinsuffizienz.
  • Perindopril, seine Herstellung und seine Anwendung in der Therapie wurden in dem Europäischen Patent EP 0 049 658 beschrieben.
  • Aufgrund des pharmazeutischen Interesses an dieser Verbindung ist es wichtig, das Zwischenprodukt der Formel (I) mit einem effektiven Syntheseverfahren zu erhalten.
  • Einige Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) sind bereits bekannt.
    • – So beschreibt die Veröffentlichung in Tet. Lett., 23(16), (1982), 1677–1680 den Erhalt der Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung von 2-Oxovaleriansäureethylester mit Alanin-tert.-butylester in Gegenwart von Natriumcyanborhydrid in Ethanol.
    • – Das Patent EP 0 309 324 offenbart die Bildung der Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung von Alaninbenzylester mit α-Bromvaleriansäureethylester in Gegenwart von Triethylamin in Dimethylformamid.
    • – Die Patente EP 0 308 340 und 0 308 341 beschreiben den Erhalt der Verbindung der Formel (I) durch Umsetzung von Norvalinsäureethylester-Hydrochlorid mit Brenztraubensäure in Gegenwart von Wasserstoff, Palladium-auf-Kohlenstoff und Natriumhydroxid in Wasser.
  • Die Anmelderin hat nunmehr ein neues Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (I) bereitgestellt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft genauer ein Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Alanin-Derivat der Formel (III):
    Figure 00020001
    in der R eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet,
    • – entweder mit Glyoxylsäureethylester der Formel (IVa):
      Figure 00020002
    • – oder mit dem Derivat der Formel (IVb):
      Figure 00030001
    umsetzt zur Bildung des Imins der Formel (V):
    Figure 00030002
    in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    welches man mit der Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00030003
    umsetzt, so daß man nach der Isolierung die Verbindung der Formel (VII) erhält:
    Figure 00030004
    in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
    welche man einer katalytischen Hydrierung und einer Umwandlung der CO2R-Funktion in eine Säurefunktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I).
  • Die bevorzugten Gruppen R sind die tert.-Butylgruppe und die Benzylgruppe.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man das Imin der Formel (V) vorzugsweise durch Umsetzen der Verbindung der Formel (III) mit dem Derivat der Formel (IVb).
  • Das Imin der Formel (V) kann vor seiner Umsetzung mit der Verbindung der Formel (VI) isoliert werden oder ohne Isolierung in Form einer Lösung verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (V) und (VII) sind neue Produkte, die nützlich sind als Zwischenprodukte bei der Synthese in der chemischen oder pharmazeutischen Industrie, namentlich bei der Synthese von Perindopril, und sind demzufolge integraler Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
  • Man erhält die Verbindung der Formel (VI) ausgehend von Allylbromid und Zinkpulver.
  • Beispiel: N-I(S)-Carbethoxy-1-butyl]-(S)-alanin, Hydrochlorid
  • Stufe A: (2S)-2-{[(E)-2-Ethoxy-2-oxoethyliden]-amino}-propansäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 9,1 g (S)-Alanin-tert.-butylester-Hydrochlorid und 18,5 ml Triethylamin in 35 ml Dimethylformamid tropfenweise bei 15°C 11 g α-Chlor-α-cyclohexylethoxy-essigsäureethylester und bringt dann die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und rührt während 1 Stunde 30 Minuten.
  • Man setzt die in dieser Weise erhaltene Lösung von (2S)-2-{[(E)-2-Ethoxy-2-oxoethyliden]-amino}-propansäure-tert.-butylester so, wie sie ist, in der nächsten Stufe ein.
  • Massenspektrum (des isolierten Produkts):
    • m/e (EI): 229 (M), 5; 173 (M-56), 16; 128 (M-CO2tBu), 42; 100 (M-CH(CO2tBu)CH3), 100; 57 (tBu), 49.
  • Stufe B: (2S)-2-{[(1S)-1-Allyl-2-ethoxy-2-oxoethyl]-amino}-propansäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Lösung tropfenweise eine Lösung von Allylzinkbromid, welche man zuvor durch Umsetzen von 13 ml Allylbromid mit 11,7 g Zinkpulver in Tetrahydrofuran hergestellt hat. Nach dem Rühren während 24 Stunden bei Raumtemperatur gibt man eine wäßrige gesättigte Ammoniumchloridlösung zu. Man extrahiert die organische Phase mit Ether, trocknet, filtriert, engt ein, nimmt den Rückstand mit Ether auf und behandelt ihn mit 100 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumsulfidlösung. Nach dem Rühren während 2 Stunden trennt man die beiden Phasen, trocknet die organische Phase, filtriert, dampft ein und erhält die Titelverbindung.
  • Massenspektrum:
    • m/e (EI): 230 (M-Allyl), 4; 170 (M-Co2tBu), 100; 57 (tBu), 34; 41 (Allyl), 38.
  • Stufe C: (2S)-2-{[(1S)-2-tert.-Butyloxy-1-methyl-2-oxoethyl]-amino)-pentansäureethylester:
  • Man beschickt eine Hydriervorrichtung mit 20 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in Lösung in Ethanol und 0,5 g 10% Pd/C. Man hydriert unter normalem Druck bei Raumtemperatur bis zur Absorption der theoretischen Wasserstoffmenge.
  • Man entfernt den Katalysator durch Filtration und isoliert den (2S)-2-{[(15)-2-tert.-Butyloxy-1-methyl-2-oxoethyl]-amino}-pentansäureethylester durch Eindampfen zur Trockne.
  • Stufe D: N-[(S)-Carbethoxy-1-butyl]-(S)-alanin, Hydrochlorid:
  • Man spaltet von der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung die Schutzgruppe ab durch Umsetzen mit Dichlormethan, welches 2% mit chlorwasserstoffsäure gesättigtes Tethydrofuran enthält, so daß man nach der Isolierung N-[(S)-Carbethoxy-1-butyl]-(S)-alanin, Hydrochlorid, mit quantitativer Ausbeute erhält.

Claims (6)

  1. Verfahren zur Synthese der Verbindung der Formel (I):
    Figure 00060001
    dadurch gekennzeichnet, daß man das Alanin-Derivat der Formel (III):
    Figure 00060002
    in der R eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet, – entweder mit Glyoxylsäureethylester der Formel (IVa):
    Figure 00060003
    – oder mit dem Derivat der Formel (IVb):
    Figure 00060004
    umsetzt zur Bildung des Imins der Formel (V):
    Figure 00060005
    in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welches man mit der Verbindung der Formel (VI):
    Figure 00060006
    Figure 00070001
    in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man einer katalytischen Hydrierung und einer Umwandlung der CO2R-Funktion in eine Säurefunktion unterwirft zur Bildung der Verbindung der Formel (I).
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Benzyl- oder tert.-Butyl-Gruppe bedeutet.
  3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Imin der Formel (V) durch Umsetzen der Verbindung der Formel (III) mit dem Derivat der Formel (IVb) erhält.
  4. Verbindung der Formel (V):
    Figure 00070002
    in der R eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet.
  5. Verbindung der Formel (VII):
    Figure 00070003
    in der R eine geradkettige oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet.
  6. Verfahren zur Synthese von Perindopril oder von seinen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, ausgehend von einer Verbindung der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (I) nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 herstellt.
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