DE19508058A1 - Verfahren zur Herstellung von DTPA-Tetraestern der terminalen Carbonsäuren und deren Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Mittel - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von DTPA-Tetraestern der terminalen Carbonsäuren und deren Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Mittel

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Diethylentriaminpenta­ carbonsäuretetraestern der terminalen Carbonsäuren sowie die Verwendung der durch das beschriebene Verfahren hergestellten Verbindungen zur Herstellung von Mitteln für die NMR-, Röntgen- und Radiodiagnostik sowie Radiotherapie.
Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) und Derivate dieser Verbindung finden weite Anwendung in Medizin und Technik, sowohl in freier Form, als auch in Form ihrer Komplexverbindungen. In der EP 71564 B1 wird u. a. das Megluminsalz des Gadolinium(III)-Komplexes der Diethylentriaminpenta­ essigsäure (DTPA) als Kontrastmittel für die NMR-Tomographie beschrieben. Ein Präparat, das diesen Komplex enthält, wurde unter dem Namen Magnevist® weltweit als erstes NMR-Kontrastmittel zugelassen. Dieses Kontrastmittel verteilt sich nach intravenöser Applikation extrazellulär und wird durch glomeruläre Sekretion renal ausgeschieden. Eine Passage intakter Zellmembranen wird praktisch nicht beobachtet. Magnevist® ist besonders gut für die Darstellung pathologischer Bereiche (z. B. Entzündungen, Tumore) geeignet.
In der Vergangenheit hat es nicht an Versuchen gefehlt, DTPA mit funktio­ nellen Resten zu verknüpfen, die eine Organ- oder Zellspezifität aufweisen, um auf diese Weise eine Kontrastmittelanreicherung in bestimmten Gewebe­ arten zu erreichen.
Ein DTPA-Derivat, das geeignet ist, als Ausgangssubstanz für die regio­ selektive Knüpfung der zentralen Carbonsäure des DTPA-Derivates an einen aminhaltigen Rest zu dienen, welcher die oben genannten Eigenschaften besitzt, ist von Rapoport (J.Org.Chem., 58, 1151 (1993)) beschrieben worden. Das in dieser Literaturstelle gezeigte Verfahren zur Herstellung dieses Tetra­ esters ist jedoch mit dem Nachteil behaftet, daß es eine Aminosäure als Ausgangsmaterial benutzt. Somit sind die möglichen Substitutionsmuster der Produkte dieses Verfahrens beschränkt auf die Substitutionsmuster der erhältlichen Aminosäuren. Es besteht daher bedarf an einem Verfahren, das diesen Nachteil vermeidet und die Herstellung von Verbindungen mit Substituenten erlaubt, die in Aminosäuren nicht vorkommen. Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein derartiges Verfahren Verfügung zu stellen. Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Es wurde gefunden, daß das Verfahren zur Herstellung von Diethylentriaminpentacarbonsäuretetraestern der allgemeinen Formel (I)
worin
R¹ für eine tert.-Butyl- oder eine Benzylgruppe steht und
Z für Wasserstoff oder für eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C₁-C₅₀-Alkylkette steht, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine zyklische C₅-C₈-Einheit oder eine bizyklische C₁₀-C₁₄-Einheit formen können,
die 0 bis 10 Sauerstoff- und/oder 0 bis 2 Schwefelatome und/oder 0 bis 3 Carbonyl-, 0 bis 1 Thiocarbonyl-, 0 bis 2 Imino-, 0 bis 2 Phenylen-, 0 bis 13-Indol-, 0 bis 1 Methyl­ imidazol-4-yl und/oder 0 bis 3 N-R³-Gruppen enthält und durch 0 bis 2 Phenyl-, 0 bis 2 Pyridyl-, 0 bis 5 R²O-, 0 bis 1 HS-, 0 bis 4 R²OOC-, 0 bis 4 R²OOC-C1-4-Alkyl- und/oder 0 bis 1 R²(H)N-Gruppen substituiert ist,
in denen gegebenenfalls vorhandene aromatische Gruppen null- bis fünffach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, R²O₂C-, 4 R²OOC-C1-4-Alkyl-, R²(H)N-, R²NHOC-, R²CONH-, O₂N-, R²O-, R²-Gruppen substituiert sein können und worin
R² für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten C₁-C₄-Alkylrest steht,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II
worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Carbonsäureester der allgemeinen Formel III
worin Z′ die Bedeutung einer gegebenenfalls geschützten Gruppe Z hat, wobei Z die oben gegebenen Bedeutung besitzt und
T¹ für eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆ Alkylgruppe, eine Benzyl-, Trimethylsilyl-, Triisopropylsilyl-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, 2,2,2-Trichlorethoxygruppe, oder ein Metallionenäquivalent eines Alkali- oder Erdalkalielements steht, wobei T¹ immer verschieden von R¹ ist, und
Nu für ein Nucleofug steht
umgesetzt wird und anschließend, durch Abspaltung der Gruppe T¹ sowie der gegebenenfalls in Z′ enthaltenen Schutzgruppen, die freie Säure der allgemeinen Formel I hergestellt wird, überraschenderweise hervorragend dazu geeignet ist, die Nachteile der bekannten Verfahren zu überwinden.
Die Erfindung betrifft daher das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Bezeichnungen terminale bzw. zentrale Carbonsäure seien wie folgt definiert:
Als Reste Z seien beispielhaft genannt der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, Pentyl-, Hex-3-enyl-, Heptyl-, Octyl-, i-Octyl-, cyclo- Pentyl-, cyclo-Hexyl-, cyclo-Heptyl-, cyclo-Octyl-, Phenyl- oder Benzylrest, sowie Reste der Formeln
Der Rest Z kann beispielsweise auch einen Heteroaromaten wie einen 3-Indolrest und/oder einen Histidinrest enthalten.
Bevorzugte Reste Z sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, cyclo-Hexyl-, Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl-, Carboxymethyl, 2-Carboxyethyl, 4-Aminobutyl-, Mercaptomethyl-, Methylthiomethyl-, p-Hydroxyphenyl- oder p-Hydroxybenzylrest der Phenyl- und der Benzylrest.
Die in Z gegebenenfalls vorhandenen HOOC-, H₂N-, HS- oder HO-Gruppen können dabei in geschützter Form vorliegen. Einzelheiten der Schutzgruppen­ synthesen sind weiter unten zusammengefaßt.
Die erfindungsgemäße Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der der allgemeinen Formel III erfolgt in polaren Lösungsmitteln, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Formamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceton sowie in Alkoholen, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol, bevorzugt in Acetonitril und Dimethylformamid. Im Fall der bevorzugten Bromide und Chloride können katalytische Iodidmengen zugegeben werden. Zum Abfangen der bei der Alkylierung entstehenden Säure werden organische Basen, wie z. B. Triethylamin, Hünig-Base oder 1,4-Diazabicyclooctan (DABCO) oder auch Metallhydride, beispielsweise Natriumhydrid oder Alkali- oder Erdalkali­ hydroxide bzw. deren -carbonate eingesetzt. Vorzugsweise wird Kalium­ carbonat verwendet. Die Umsetzungen erfolgen bei 0-100°C, vorzugsweise zwischen 20 und 60°C. Die durch die allgemeine Formel III beschriebenen Alkylierungsreagentien sind teilweise im Handel erhältlich oder können aus den entsprechenden Carbonsäuren, oder α-Hydroxycarbonsäuren in literaturbekannter Weise hergestellt werden (siehe zum Beispiel: C.F. Ward, Soc., 121: 1164 (1922)).
Die anschließende Freisetzung und Isolierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt dadurch, daß die intermediär auftretende Verbindung der allgemeinen Formel Ia
worin R¹ und T¹ die oben angegebene Bedeutung haben und Z′ die Bedeutung einer gegebenenfalls geschützen Gruppe Z hat, worin Z die oben angegebene Bedeutung hat, durch Abspaltung der Gruppe T¹ sowie der in Z gegebenenfalls enthaltenen Schutzgruppen in die Verbindung der all­ gemeinen Formel I überführt wird. Bevorzugter Rest T¹ ist der Benzylrest, wenn R¹ für eine tert.--Butylgruppe steht.
Die Abspaltung der Schutzgruppe T¹ sowie die Abspaltung der in Z′ gegebenenfalls enthaltenen Schutzgruppen (Umwandlung des Restes Z′ in Z) aus Verbindungen der allgemeinen Formel Ia erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, wie beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, saure oder alkalische Verseifung der Ester in wäßrig alkalischem Medium, wobei gegebenenfalls Lösungsvermittler wie Alkohole, vorzugsweise Methanol, Ethanol, iso-Propanol oder Ether wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan zugesetzt werden können. Als Base können Alkali- oder Erdalkalihydroxide (wie z. B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Barium­ hydroxid) oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate (wie z. B. Kaliumcarbonat und Caesiumcarbonat) Verwendung finden. Bevorzugte Temperaturen sind 0- 100°C, insbesondere 0-50°C. Die anschließende Isolierung der Verbindung der allgemeinen Formel I, erfolgt in der Weise, daß man mit Ammoniumsalzen, wie z. B. NH₄Cl, (NH₄)₂SO₄ oder (NH₄)₃PO₄, umsetzt, oder mit saurem Ionenaustauscher die Salze in die freien Säuren überführt.
Auch die Verwendung von verdünnter Zitronensäure oder Ionenaustauschern in der H⁺-Form hat sich zur Freisetzung der Säuregruppe aus den Alkali- oder Erdalkalisalzen bewährt.
Die saure Verseifung wird mit Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure, Schwefel­ säure oder aber auch organischen Säuren (z. B. Trifluoressigsäure) bei Temperaturen von 0-100°C, bevorzugt 0-50°C, im Falle der Trifluoressigsäure zwischen 0-25°C durchgeführt. Die Abspaltung von Silylestern erfolgt mit Hilfe von Fluoridionen.
Die hydrogenolytische Abspaltung von Benzylderivaten erfolgt unter Verwen­ dung der dem Fachmann bekannten Palladium-Katalysatoren, bevorzugt 10% Palladium auf Aktivkohle oder Pearlman-Katalysator Pd(OH)₂ auf Kohle. Es können auch homogene Katalysatoren vom Typ der Wilkinson- Katalysatoren Verwendung finden. Die Hydrierung wird in Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder iso-Propanol, bevorzugt aber iso-Propanol bei Temperaturen zwischen 10-50°C, bevorzugt jedoch bei Raumtemperatur und Normaldruck durchgeführt.
Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens
Das erfindungsgemäße Verfahren weist gegenüber dem von Rapoport (J.Org.Chem., 58, 1151 (1993)) beschriebenen Verfahren den Vorteil auf, daß es nicht auf Aminosäuren als Ausgangsmaterial beschränkt ist. Somit ist der die Stabilität von Komplexverbindungen beeinflussende Rest Z nicht auf diejenigen Reste beschränkt, die in Aminosäuren vorkommen. Darüber hinaus ermöglicht das Verfahren durch die freie Wahl des Restes Z die Herstellung von Verbindungen mit einem vorgegebenen pharmakologischen Profil.
Herstellung der Ausgangsverbindungen
Die Verbindung der allgemeinen Formel II wird durch Abspaltung der Schutz­ gruppe A aus der Verbindung der allgemeinen Formel IV
erhalten, wobei
R¹ in der oben genannten Bedeutung und
A für eine Schutzgruppe, wie beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl-, tert.--Butyloxycarbonyl- (BOC), Fluorenylmethoxycarbonyl- (FMOC), Benzyl-, 4-Methoxybenzyl, (CH₃)₃Si-(CH₂)₂-SO₂-, CF₃CO-, CCl₃CO-, (C₆H₅)(tert.-Bu)₂Si- oder eine Tritylgruppe steht.
Die Abspaltung erfolgt, falls A der BOC-Rest ist, durch Behandeln mit Trifluor­ essigsäure. Silylschutzgruppen werden mit verdünnter Mineralsäure oder mit Fluoridionen abgespalten. Wenn A die (CH₃)₃Si-(CH₂)₂-SO₂-Gruppe bedeutet, wird als Abspaltungsreagenz Tetrabutylammoniumfluorid eingesetzt. Stellt A den Benzyl- oder den Benzyloxycarbonylrest dar, wird dieser durch Hydrogenolyse mit Palladium-Katalysator (10% Pd/C) oder noch günstiger mit Pearlman-Katalysator (Pd(OH)₂/C) in Alkoholen, vorzugsweise Ethanol, bei Raumtemperatur abgespalten.
Die Verbindung der allgemeinen Formel IV wird aus der Verbindung der all­ gemeinen Formel V
worin
A in der oben genannten Bedeutung steht, durch Umsetzung mit α-Halo­ genessigsäureestern erhalten.
Die Verbindung der allgemeinen Formel V worin A den Benzylrest darstellt, kann auch durch Umsetzen von Benzylamin mit dem Alkylierungsreagens der allgemeinen Formel VI
worin
R¹ die oben angegebene Bedeutung hat und
Y¹ für ein Halogenatom wie Cl, Br oder I, bevorzugt jedoch Cl, steht,
umgesetzt wird.
Die Reaktion von Verbindung (V) mit Verbindung (VI) erfolgt bevorzugt in einer gepufferten Alkylierungsreaktion, wobei als Puffer eine wäßrige Phosphat-Pufferlösung dient. Die Umsetzung erfolgt bei pH-Werten von 7-9, bevorzugt jedoch bei pH 8. Die Pufferkonzentration kann zwischen 0,1-2,5 M liegen, bevorzugt wird jedoch eine 2 M-Phosphat-Pufferlösung. Die Tempe­ ratur der Alkylierung kann zwischen 0 und 50°C liegen, die bevorzugte Tem­ peratur ist Raumtemperatur.
Die Reaktion wird in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. Acetonitril, Tetra­ hydrofuran, 1,4-Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan durchgeführt. Bevorzugt wird Acetonitril verwendet.
Im Fall, daß Y¹ in der allgemeinen Formel VI ein Cl oder Br-Atom ist, kann ein Alkaliiodid, wie z. B. NaI, KI in katalytischen Mengen der Reaktion zugesetzt werden.
Der in die Alkylierung eingesetzte Baustein der allgemeinen Formel VI kann, für den Fall, daß Y¹ für Brom steht, nach der Beschreibung von Rapoport (M.A. Williams, H. Rapoport, J.Org.Chem., 58, 1151 (1993)) hergestellt werden. Die entsprechende Verbindung mit Y¹ = Cl in kann allerdings in gleicher Weise für die oben beschriebene Umsetzung verwandt werden. Die Chlorverbindung ist zudem kostengünstig aus dem Alkohol der allgemeinen Formel VII, worin R¹ die Benzyl- oder tert.--Butylgruppe darstellt,
durch Umsetzen mit Thionylchlorid herstellbar.
Die Verbindung der allgemeinen Formel V wird durch eine, dem Fachmann bekannte, Abspaltung der Schutzgruppe L aus der Verbindung der allgemei­ nen Formel VIII
worin
A die oben genannte Bedeutung besitzt und worin
L für eine Gruppe -NHD steht, worin
D z. B. die Benzyloxycarbonyl-, BOC-, CF₃CO-, Cl₃CCO- oder die Tritylgruppe darstellt
oder L für eine Phthalimidogruppe steht, hergestellt.
Steht D für die Benzyloxycarbonylgruppe, erfolgt eine Hydrogenolyse in Gegenwart von Palladium-Katalysatoren (siehe oben).
Wenn D die CF₃CO-Gruppe ist, wird eine Verseifung mit Alkali- oder Erd­ alkalihydroxiden oder deren Carbonaten, bevorzugt jedoch Kaliumcarbonat durchgeführt. Es kann auch wäßrige Ammoniaklösung verwendet werden. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise Mischungen aus Alkoholen oder Tetra­ hydrofuran oder 1,4-Dioxan mit Wasser eingesetzt. Die Reaktions­ temperaturen liegen zwischen 0-60°C, bevorzugt wird bei Raumtemperatur gearbeitet. Ist L die Phthalimidogruppe, so erfolgt die Abspaltung der Phthalyl­ schutzgruppe durch Hydrazinolyse oder durch Behandeln mit Alkali­ hydroxiden, bevorzugt Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in wäßrigen Alkoholen, vorzugsweise n-Butanol unter Rückfluß oder durch Behandlung mit wäßrigen Mineralsäuren, bevorzugt konzentrierter Salzsäure, unter Rückfluß.
Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Verseifung der CF₃-CO- Gruppen mit wäßriger Kaliumcarbonat-Lösung vorzunehmen, da man auf diese Weise ohne Isolierung der Zwischenstufe der allgemeinen Formel V die Alkylierung zum Tetraester der allgemeinen Formel IV vornehmen kann.
1,4,7-Triaza-4-benzyl-heptan kann auch wie in EP 0292689 beschrieben her­ gestellt werden.
Die Verbindung der allgemeinen Formel VIII kann durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IX
worin
L für die Gruppe -NHD, mit D in der oben angegebenen Bedeutung, oder für eine Phthalimidogruppe steht,
mit den gängigen Schutzgruppenreagentien erhalten werden (siehe z. B. Protective Groups in Organic Syntheses, second Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX werden durch Umsetzung von einem Acylierungsreagenz der allgemeinen Formel X
D-G (X)
mit Diethylentriamin (XI)
erhalten, wobei
G für eine C=N-Gruppe oder eine OR³-Gruppe steht,
R³ für eine verzweigte oder unverzweigte, vollständig oder teilweise fluorierte C₁-C₆ Alkyl- oder eine Benzylgruppe steht,
oder für den Fall, daß L die Phthaliminogruppe darstellt,
D-G für Phthalsäureanhydrid steht.
Bevorzugte Reagenzien D-G sind, neben dem erwähnten Phthalsäureanhydrid, Trifluoressigsäureethylester und Cyanameisensäurebenzylester.
So ergibt die Umsetzung von Diethylentriamin (XI) mit Trifluoressigsäure­ ethylester in Ethanol bei Raumtemperatur in nahezu quantitativer Ausbeute das bereits bekannte (US 4,415,737 A (1983)) 1,7-Bis-trifluoracylderivat (siehe Beispiele).
Die 1,7-Dibenzyloxycarbonylverbindung (siehe Beispiele) ist durch Um­ setzung des Triamins (XI) mit Cyanameisensäurebenzylester in Tetra­ hydrofuran erhältlich (Shun-Ichi Munehashi et al., Chemistry Letters, S. 879- 882 (1987)).
Die Phthalimido-Schutzgruppe kann, wie in J. Org. Chem. USSR 23: 3302 (1987) beschrieben, in Diethylentriamin (XI) eingeführt werden.
Schutzgruppen
Der Schutz der benannten Gruppen im Rest Z kann auf zahlreichen, dem Fachmann bekannten Möglichkeiten erfolgen. Die nachfolgend beschriebenen Ausführungsformen dienen zur Erläuterung dieser Schutzgruppentechniken ohne auf diese Synthesewege beschränkt zu sein.
Als Säureschutzgruppen kommen C₁-C₆-Alkyl-, C₆-C₁₀-Aryl- und C₆-C₁₀- Ar(C₁-C₄)-alkylgruppen sowie Trialkylsilylgruppen in Frage. Bevorzugt werden die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl, n-Butyl-, i-Butyl- und die tert.-Butyl gruppe.
Die Abspaltung dieser Säureschutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alka­ lische Verseifung der Ester mit Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0 bis 50°C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure.
Als Hydroxyschutzgruppen kommen z. B. Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitro­ benzyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert.-butylsilyl oder Diphenyl-tert.-butylsilylgruppen in Frage.
Die Hydroxygruppen können auch z. B. als THP-Ether, α-Alkoxyethylether, MEM-Ether oder als Ester mit aromatischen oder aliphatischen Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure oder Benzoesäure, vorliegen. Im Falle von Polyolen können die Hydroxygruppen auch in Form von Ketalen mit z. B. Aceton, Acet­ aldehyd, Cyclohexanon oder Benzaldehyd geschützt sein.
Die Hydroxyschutzgruppen können nach den dem Fachmann bekannten Literaturmethoden, z. B. durch Hydrogenolyse, Säurebehandlung der Ether und Ketale, Alkalibehandlung der Ester oder Behandlung der Silylschutzgruppen mit Fluorid freigesetzt werden (siehe z. B. Protective Groups in Organic Syntheses, second Edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991).
Die Thiolgruppen lassen sich als Benzylether schützen, die mit Natrium in Ammoniak oder siedendem Ethanol spaltbar sind, (W.I. Patterson, v. du Vigneaud, J. Biol. Chem. 111: 393, 1993). S-tert.-Butylether sind gut mit Fluor­ wasserstoff/Anisol bei Raumtemperatur spaltbar (S. Salzakibona et al., Bull. Chem. Soc. Japn., 40: 2164, (1967)). S-Benzyloxycarbonylderivate lassen sich durch konzentrierte Ammoniaklösung bei Raumtemperatur bequem spalten (A. Berger et al., J. Am. Chem. Soc., 78: 4483, 1956). Erst bei Siedetemperatur werden S-Benzyloxycarbonylderivate von Trifluoressigsäure gespalten (L. Zervas et al., J. Am. Chem. Soc., 85: 1337 (1963)).
Die NH₂-Gruppen lassen sich in vielfältiger Weise schützen und wieder frei­ legen. Das N-Trifluoracetylderivat wird durch Kalium- oder Natriumcarbonat in Wasser (H. Newman, J.Org.Chem., 30: 287 (1965), M. A. Schwartz et al., J.Am.Chem.Soc., 95 G12 (1973)) oder einfach durch Ammoniaklösung ge­ spalten (M. Imazama u. F. Eckstein, J.Org.Chem., 44: 2039 (1979)). Ebenfalls milde zu spalten ist das tert.--Butyloxycarbonylderivat: es genügt Rühren mit Trifluoressigsäure (B.F. Lundt et al., J.Org.Chem., 43: 2285 (1978)). Sehr groß ist die Gruppe der hydrogenolytisch oder reduzierend zu spal­ tenden NH₂-Schutzgruppen: Die N-Benzylgruppe ist bequem mit Wasserstoff/Pd-C zu spalten (W.H. Hartung u. R. Simonoff, Org. Reactions VII, 263 (1953)), was auch für die Tritylgruppe (L. Zervas et al., J.Am. Chem.Soc., 78: 1359 (1956)) und die Benzyloxycarbonylgruppe gilt (M.Bergmann u. L. Zervas Ber. 65: 1192 (1932)).
Von den Silylderivaten werden die leicht spaltbaren tert.--Butyldiphenylsilylver­ bindungen (L.E. Overman et al., Tetrahedron Lett., 27: 4391 (1986)), wie auch die 2-(Trimethylsilyl)-ethyl carbamate (L. Grehn et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 23: 296 (1983)) und die 2-Trimethylsilylethansulfonamide (R.S. Garigipati u. S.M. Weinreb, J. Org. Chem., 53: 4143 (1988)) verwendet, die mit Fluoridionen gespaltet werden können. Besonders leicht spaltbar ist das 9-Fluorenylmethyl-carbamat: Die Spaltung erfolgt mit Aminen wie Piperidin, Morpholin, 4-Dimethylaminopyridin, aber auch mit Tetrabutylammoniumfluorid (L.A. Corpino et al., J. Org. Chem., 55: 1673 (1990), M. Ueki u. M. Amemiya, Tetrahedron Lett., 28: 6617 (1987)).
Verwendung der Verfahrensprodukte
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können zu den folgenden Zwecken verwendet werden:
  • 1. Die Verbindungen können über die freie Säuregruppe regioselektiv an funktionelle Reste gekuppelt werden. Als Amine sind dabei Mono-, Oligo- und Polyamine möglich (z. B. Octadecylamin, 1,3,6,9-Tetraaza­ cyclododecylamin, Polylysin oder Insulin). Nach Abspaltung der Gruppen R¹ können die entstehenden DTPA-Amide als Komplexbildner für die Herstellung von Röntgen-, NMR- und Radiodiagnostika oder Radiotherapeutika Verwendung finden. Die Auswahl der möglichen Reste R¹ ermöglicht eine Abspaltung unter milden (sauren oder neutralen) Bedingungen. Auf diese Weise können empfindliche Konjugate mit Peptiden, Homonen oder Antikörpern gebildet werden.
  • 2. Nach Abspaltung der Gruppen R¹ können die entstehenden Komplexbildner auch als Antidot zur Entgiftung bei versehentlicher Inkorporation von Schwermetallen und/oder deren radioaktiver Isotope Verwendung finden. Eingesetzt werden sie dabei in Form der freien Komplexbildner und/oder der Salze der Komplexbildner mit physiologisch verträglichen Kationen.
  • 3. Nach Abspaltung der Gruppen R¹ können die entstehenden Komplexbildner auch direkt für die Herstellung von Röntgen-, NMR- und Radiodiagnostika oder Radiotherapeutika Verwendung finden.
Die Abspaltung der Schutzgruppen R¹ erfolgt in jedem Fall nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wäßrig­ alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0° bis 50°C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure. Bevorzugt werden die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe und die Verseifung der tert.-Butylgruppe mit Trifluoressigsäure, da diese in besonders milder Weise verlaufen. Amide werden durch diese Art der Abspaltung nicht verseift und Veränderungen der in Z gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Reste finden nicht statt.
Die Herstellung von Komplexen für die Herstellung von NMR- oder Röntgen­ diagnostika kann in der Weise erfolgen, wie sie in den Patentschriften EP 71564, EP 130934 und DE-OS 34 01 052 offenbart worden ist. Dazu wird das Metalloxid oder ein Metallsalz (beispielsweise ein Chlorid, Nitrat, Acetat, Carbonat oder Sulfat) des Elements der Ordnungszahlen 21-32, 37-39, 42-44 oder 57-83 in Wasser und/oder einem niederen Alkohol (wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol) gelöst oder suspendiert und mit der Lösung oder Suspension der äquivalenten Menge des erfindungsgemäßen Komplex­ bildners umgesetzt.
Sollen die Komplexbildner zur Herstellung von Radiodiagnostika oder -therapeutika Verwendung finden, kann die Herstellung der Komplexe aus den Komplexbildnern nach den in "Radiotracers for Medical Applications", Vol. I, CRC Press, Boca Raton, Florida beschriebenen Methoden erfolgen.
Zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln können die in der DE 43 02 287 A1 beschriebenen Methoden herangezogen werden. Details der Anwendung und Dosierung können ebenfalls dieser Offenlegungsschrift sowie der dort zitierten Literatur entnommen werden.
Die Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen zur Herstellung von pharmazeutischen Mitteln, insbesondere zur Herstellung von Kontrastmitteln für die NMR- und Röntgendiagnostik.
Insgesamt ist es gelungen ein Verfahren bereitzustellen, das die Synthese neuer Komplexbildner ermöglicht, die neue Möglichkeiten in der diagnostischen und therapeutischen Medizin erschließen.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung des Erfindungs­ gegenstandes.
Beispiele Beispiel 1 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-di-te-rt.-butylester a) 1,7-Bis(trifluoracetyl)-1,4,7-triazaheptan
In eine Lösung aus 41,14 g (390 mmol) 1,4,7-Triazaheptan in 350 ml Tetrahydrofuran werden bei 0°C und unter Stickstoff 113,3 g (790 mmol) Trifluoressigsäureethylester zugetropft. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, engt im Vakuum ein. Das verbleibende Öl wird aus Hexan kristallisiert.
Ausbeute: 115 g (99,9% d. Th.)
Schmelzpunkt: 68-70°C
Elementaranalyse:
ber.: C 32,55; H 3,76; F 38,62; N 14,24;
gef.: C 32,63; H 3,75; F 38,38; N 14,19.
b) 1,7-Bis(trifluoracetyl)-4-benzyloxycarbonyl-1,4,7-triazaheptan
In 120 ml Dichlormethan werden 14,75 g (50 mmol) der unter Beispiel 1a) hergestellten Trifluoracetylverbindung sowie 8,3 ml (60 mmol) Triethylamin gelöst und auf 0°C gekühlt. Unter Rühren werden nun 7,5 ml (53 mmol) Chlorameisensäurebenzylester (97%), gelöst in 20 ml Dichlormethan, zugetropft. Man läßt über Nacht bei Raumtemperatur rühren, extrahiert die Salze mit destilliertem Wasser, trocknet die Dichlormethanlösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Ether/Hexan.
Ausbeute: 18,40 g (85,7% d.Th.)
Schmelzpunkt: 131-32°C
Elementaranalyse:
ber.: C 44,76; H 3,99; F 26,55; N 9,79;
gef.: C 44,87; H 4,03; F 26,62; N 9,61.
c) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-benzyloxycarbonyl-3,6,9- triazaundecandicarbonsäure-di-tert.-butylester
In 30 ml Ethanol werden 4,29 g (10 mmol) des unter Beispiel 1b) hergestellten Trifluoracetylderivates gelöst und mit 800 mg (20 mmol) Natronlauge in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, engt bei 40°C Badtemperatur im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Wasserreste durch azeotrope Destillation mit Isopropanol und nimmt in 30 ml Dimethylformamid auf. Dann gibt man 6,9 g (50 mmol) Kaliumcarbonat sowie 9,7 g (50 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester dazu und alkyliert das 4- Benzyloxycarbonyl-1,4,7-triazaheptan bei Raumtemperatur über Nacht. Man zieht dann das Dimethylformamid im Ölpumpenvakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Die Titelverbindung wird mit Essigester/Hexan eluiert. Sie wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 6,49 g (93,6% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 62,32; H 8,57; N 6,06;
gef.: C 62,41; H 8,66; N 6,01.
d) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandicarbonsäure-- di-tert.-butylester
In 100 ml Ethanol werden 3,5 g (5 mmol) der unter Beispiel 1c) hergestellten Verbindung gelöst, mit 200 mg Pearlman-Katalysator (Pd 20% auf Aktivkohle) versetzt und bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Man saugt vom Katalysator ab und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als weißer Schaum erhalten.
Ausbeute: 2,80 g (99,9% d.Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 60,08; H 9,54; N 7,51;
gef.: C 60,02; H 9,62; N 7,56.
e) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-methyl)-ethoxycarbonylmethy-l- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 2,17 g (12 mmol) 2-Brompropionsäureethylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/Hexan.
Ausbeute: 4,18 g (63,4% d.Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 60,07; H 9,32; N 6,37;
gef.: C 60,18; H 9,40; N 6,31.
f) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)6-(2-methyl)-carboxymethyl-3,6,9-- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 50 ml Ethanol werden 6,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1e) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt dann die Lösung von 400 mg (10 mmol) Natriumhydroxid in 5 ml destilliertem Wasser dazu und rührt 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Dünnschichtchromatogramm ist die Verseifung quantitativ. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Spuren von Wasser durch Kodestillation mit Ethanol und trocknet den Rückstand bei 40°C im Vakuum. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Der verbliebene weiße Rückstand wird in 80 ml feuchtem Ethanol (9 : 1) gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 535 mg (10 mmol) Ammonchlorid in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt die löslichen Anteile in Butanol auf und engt nochmals im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Toluol extrahiert. Man engt die organische Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung als Schaum.
Ausbeute: 5,35 g (84,7% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 58,93; H 9,09; N 6,65;
gef.: C 59,01; H 9,16; N 6,60.
Beispiel 2 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-benzyl)-carboxymethyl-3,6,9-- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester a) 1,7-Bis(Benzyloxycarbonyl)-1,4,7-triazaheptan
In 100 ml Dichlorethan werden 4,87 g (47,2 mmol) 1,4,7-Triazaheptan sowie 5 ml Triethylamin gelöst. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb 3 Stunden die Lösung von 15,22 g (94,4 mmol) Cyanameisensäurebenzylester in 200 ml Dichlormethan. Man läßt 2 Tage bei Raumtemperatur nachrühren, engt dann im Vakuum zur Trockne ein, nimmt in Diethylether auf und wäscht mit Natriumbicarbonatlösung. Die Etherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus wenig Ethanol kristallisiert. Die Titelverbindung kristallisiert in weißen Nadeln.
Ausbeute: 11,46 g (65,7% d. Th.)
Schmelzpunkt: 73-75°C
Elementaranalyse:
ber.: C 64,67; H 6,78; N 11,31;
gef.: C 64,82; H 6,64; N 11,28.
b) 1,7-Bis(benzyloxycarbonyl)-4-trifluoracetyl-1,4,7-triazaheptan
In Analogie zu Beispiel 1a) werden 37,14 g (100 mmol) der unter Beispiel 2a hergestellten Aminoverbindung mit 15,63 g (110 mmol) Trifluoressigsäureethylester in 100 ml Tetrahydrofuran umgesetzt und aufgearbeitet. Die Titelverbindung wird als Öl erhalten.
Ausbeute: 43,57 g (93,2% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 56,53; H 5,181 F 12,19; N 8,99;
gef.: C 56,60; H 5,24; F 12,14; N 9,04.
c) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-trifluoracetyl-3,6,9-triazaund-ecan­ disäure-di-tert.-butylester
In Analogie zu Beispiel 1d) werden 4,675 g (10 mmol) der unter Beispiel 5f) hergestellten Trifluoracetylverbindung in 100 ml Ethanol mit 0,5 g Pearlman Katalysator (Pd 20%, C) zum 4-Trifluoracetyl-1,4,7-triazaheptan hydriert und aufgearbeitet. Die Aminoverbindung wird dann gemäß Beispiel 1e) in 30 ml Dimethylformamid mit 9,7 g (50 mmol) Bromessigsäure-tert.-butylester in Gegenwart von 6,9 g (50 mmol) Kaliumcarbonat alkyliert. Die Aufarbeitung und Reinigung der Titelverbindung erfolgt ebenfalls analog 5c).
Ausbeute: 5,88 g (89,6% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 54,95; H 7,99; F 8,69; N 6,41;
gef.: C 54,90; H 8,05; F 8,62; N 6,36.
d) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandicarbonsäure-- di-tert.-butylester
In Analogie zu Beispiel 1c) werden 6,57 g (10 mmol) der unter Beispiel 2c) hergestellten Trifluoracetylverbindung in 50 ml Ethanol gelöst und mit 400 mg (10 mmol) Natronlauge verseift. Man engt ein, nimmt die Aminoverbindung in warmem Toluol auf, wäscht mit wenig Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 5,24 g (93,6% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 60,08; H 9,54; N 7,51;
gef.: C 60,02; H 9,48; N 7,44.
e) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-8-(2-benzyl)-ethoxycarbonylmethy-l- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 2d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 3,0 g (12 mmol) 2-Bromphenylpropionsäureethylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelver­ bindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/Hexan.
Ausbeute: 4,30 g (58,4% d.Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 64,65; H 9,00; N 5,95;
gef.: C 64,62; H 9,07; N 5,90.
f) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-benzyl)-carboxymethyl-3,6,9-- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 50 ml Ethanol werden 7,06 g (10 mmol) der unter Beispiel 2e) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt dann die Lösung von 400 mg (10 mmol) Natriumhydroxid in 5 ml destilliertem Wasser dazu und rührt 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Dünnschichtchromatogramm ist die Verseifung quantitativ. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Spuren von Wasser durch Kodestillation mit Ethanol und trocknet den Rückstand bei 40°C im Vakuum. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Der verbliebene weiße Rückstand wird in 80 ml feuchtem Ethanol (9 : 1) gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 535 mg (10 mmol) Ammonchlorid in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt die löslichen Anteile in Butanol auf und engt nochmals im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Toluol extrahiert. Man engt die organische Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung als Schaum.
Ausbeute: 6,03 g (85,2% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 63,79; H 8,77; N 6,20,
gef.: C 63,68; H 8,83; N 6,26.
Beispiel 3 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-isopropyl)-carboxymethyl-3,-6,9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester a) 1,7-Bis(trifluoracetyl)-4-Benzyl-1,4,7-triazaheptan
In 200 ml Dimethylformamid werden 29,52 g (100 mmol) der unter Beispiel 1a) hergestellten Bis(trifluoracetyl)verbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 16,6 g (120 mmol) Kaliumcarbonat sowie 20,53 g (120 mmol) Benzylbromid dazu und rührt über Nacht. Dann verdünnt man mit 500 ml Diethylether, saugt von den Salzen ab, zieht im Vakuum den Ether ab und engt dann im Ölpumpenvakuum auf 50 ml ein. Man verdünnt mit 600 ml Diethylether, gießt auf Eiswasser und nimmt die organische Lösung auf, trocknet sie über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/Hexan.
Ausbeute: 317,50 g (82,4% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 46,76; H 4,45; F 29,58; N 10,91;
gef.: C 46,83; H 4,51; F 29,50; N 10,87.
b) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-benzyl-3,6,9- triazaundecandicarbonsäure-di-(tert.-butylester
In 300 ml Ethanol werden (38,53 g (100 mmol) des unter 3a) hergestellten Trifluoracetylderivates gelöst und mit 8 g (200 mmol) Natronlauge in 100 ml destilliertem Wasser versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur, engt bei 50°C Badtemperatur im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Wasserreste durch azeotrope Destillation mit Isopropanol und nimmt in 300 ml Dimethylformamid auf. Dann gibt man 69 g (500 mmol) Kaliumcarbonat sowie 97 g (500 mmol) Bromessigsäure-tert.-Butylester dazu und alkyliert das 4- Benzyl-1,4,7-triazaheptan bei Raumtemperatur über Nacht. Dann zieht man das Dimethylformamid im Ölpumpenvakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Die Titelverbindung wird mit Essigester/Hexan eluiert. Sie wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 59,85 g (92,1% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 64,69; H 9,15; N 6,47;
gef.: C 64,75; H 9,23; N 6,44.
c) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandicarbonsäure--di- tert.-butylester
In 100 ml Ethanol werden 6,50 g (10 mmol) der unter 3b) hergestellten Verbindung gelöst, mit 400 mg Pearlman-Katalysator (Pd 20%, C) versetzt und bis zur Aufnahme von 224 ml Wasserstoff hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, wäscht mit Ethanol nach und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als weißer Schaum erhalten.
Ausbeute: 5,58 g (99,5% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 60,08; H 9,54; N 7,51;
gef.: C 60,17; H 9,60; N 7,57.
d) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-isopropyl)- ethoxycarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 3c) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 2,0 g (12 mmol) 2-Brom-2- isopropylessigsäureethylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/Hexan.
Ausbeute: 4,07 g (59,2% d.Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 61,11; H 9,52; N 6,11;
gef.: C 61,03; H 9,60; N 6,17.
e) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-isopropyl)-carboxymethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 50 ml Ethanol werden 6,88 g (10 mmol) der unter Beispiel 3d) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt dann die Lösung von 400 mg (10 mmol) Natriumhydroxid in 5 ml destilliertem Wasser dazu und rührt 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Dünnschichtchromatogramm ist die Verseifung quantitativ. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Spuren von Wasser durch Kodestillation mit Ethanol und trocknet den Rückstand bei 40°C im Vakuum. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Der verbliebene weiße Rückstand wird in 80 ml feuchtem Ethanol (9 : 1) gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 535 mg (10 mmol) Ammonchlorid in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt die löslichen Anteile in Butanol auf und engt nochmals im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Toluol extrahiert. Man engt die organische Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung aus Hexan.
Ausbeute: 5,53 g (83,8% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 60,07; H 9,32; N 6,37;
gef.: C 60,18; H 9,41; N 6,44.
Beispiel 4 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-phenyl)-carboxymethyl-3,6,9-- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester a) 1,7-Bis(phthalimido)-4-benzyl-1,4,7-triazaheptan
In 500 ml Dimethylformamid werden 36,34 g (100 mmol) 1,7-Bis(phthalimido)- 1,4,7-triazaheptan [dargestellt nach J. Org. Chem. USSR, 23: 3302 (1987)] gelöst. Dann gibt man 16,6 g (120 mmol) Kaliumcarbonat sowie 20,53 g (120 mmol) Benzylbromid dazu und rührt über Nacht bei 25°C. Man gießt in Eiswasser, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser nach, nimmt in 1,2-Dichlorethan auf, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als Feststoff erhalten.
Ausbeute: 42,76 g (94,3% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 71,51; H 5,11; N 9,27;
gef.: C 71,40; H 5,18; N 9,38.
b) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-benzyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 250 ml Hydrazinhydrat werden 22,68 g (50 mmol) der unter 4a) hergestellten Verbindung anteilweise unter Rühren gegeben. Man erwärmt noch 4 Stunden auf 60°C, läßt abkühlen, saugt vom Phthalhydrazid ab, wäscht mit Hydrazinhydrat nach und engt im Vakuum ein. Der Rückstand wird durch Kodestillation mit Isopropanol von Hydrazinresten befreit. Man nimmt das 4-Benzyl-1,4,7-triazaheptan in 150 ml Dimethylformamid auf, gibt 34,5 g (250 mmol) Kaliumcarbonat dazu und schließlich 48,5 g (250 mmol) Bromessigsäure tert.-butylester. Man läßt die Alkylierung über Nacht bei Raumtemperatur laufen. Dann zieht man das Dimethylformamid im Ölpumpenvakuum ab, verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan, trocknet über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und reinigt den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel. Die Titelverbindung wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 51,15 g (78,7% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 64,69; H 9,15; N 6,47;
gef.: C 64,60; H 9,20; N 6,53.
c) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-3,6,9-triazaundecandicarbonsäure-- di-tert.-butylester
In 200 ml Ethanol werden 13,0 g (20 mmol) der unter 4b) hergestellten Verbindung gelöst, mit 0,8 g Pearlman-Katalysator (Pd 20%, C) versetzt und bis zur Aufnahme von 448 ml Wasserstoff hydriert. Man saugt vom Katalysator ab, wäscht mit Ethanol nach und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 5,52 g (98,7% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 60,08; H 9,54; N 7,51;
gef.: C 60,01; H 9,62; N 7,58.
d) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-phenyl)- methoxycarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester-
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 4c) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 2,22 g (12 mmol) 2-Chlorphenyl­ essigsäuremethylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelver­ bindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/Hexan.
Ausbeute: 4,40 g (62,1% d.Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 62,78; H 8,69; N 5,94;
gef.: C 62,89; H 8,76; N 5,88.
e) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-phenyl)-carboxymethyl-3,6,9-- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 50 ml Ethanol werden 7,08 g (10 mmol) der unter Beispiel 4d) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt dann die Lösung von 400 mg (10 mmol) Natriumhydroxid in 5 ml destilliertem Wasser dazu und rührt 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Dünnschichtchromatogramm ist die Verseifung quantitativ. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Spuren von Wasser durch Kodestillation mit Ethanol und trocknet den Rückstand bei 40°C im Vakuum. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Der verbliebene weiße Rückstand wird in 80 ml feuchtem Ethanol (9 : 1) gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 535 mg (10 mmol) Ammonchlorid in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt die löslichen Anteile in Butanol auf und engt nochmals im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Toluol extrahiert. Man engt die organische Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung als Schaum.
Ausbeute: 5,99 g (86,3% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 62,32; H 8,57; N 6,06;
gef.: C 62,40; H 8,65; N 6,02.
Beispiel 5 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-methoxyphenyl)]-carboxym-ethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester a) 2-Brom-2-(4-methoxyphenyl)-essigsäuremethylester
In eine Mischung aus 18,46 g (100 mmol) 2-(4-Methoxyphenyl)- essigsäurechlorid und 1,24 g (40 mmol) rotem Phosphor werden unter intensivem Rühren 27,01 g (169 mmol) Brom so zugesetzt, daß die Bromfärbung laufend verschwindet. Nachdem etwa die Hälfte der Brommenge zugegeben ist, erwärmt man noch 3 Stunden bei 40°C. In die abgekühlte Lösung tropft man dann 4,49 g (140 mmol) Methanol dazu, läßt eine Stunde nachrühren, verdünnt mit 100 ml Dichlormethan, tropft die Lösung unter intensivem Rühren in Eiswasser, trennt die organische Phase ab, wäscht mit gesättigter Natriumcarbonatlösung und trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird durch Destillation im Kugelrohr im Ölpumpenvakuum gereinigt.
Ausbeute: 19,59 g (75,6% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 46,36; H 4,28; Br 30,84;
gef.: C 46,42; H 4,35; Br 30,78.
b) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)6-[2-(4-methoxyphenyl)]-methoxy­ carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 3,11 g (12 mmol) 2-Brom-2-(4- Methoxyphenylessigsäuremethylester) dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/Hexan.
Ausbeute: 5,50 g (74,6% d.Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 61,85; H 8,60; N 5,69;
gef.: C 61,78; H 8,66; N 5,75.
c) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-methoxyphenyl)]- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 50 ml Ethanol werden 7,38 g (10 mmol) der unter Beispiel 5b) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt dann die Lösung von 400 mg (10 mmol) Natriumhydroxid in 5 ml destilliertem Wasser dazu und rührt 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Dünnschichtchromatogramm ist die Verseifung quantitativ. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Spuren von Wasser durch Kodestillation mit Ethanol und trocknet den Rückstand bei 40°C im Vakuum. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Der verbliebene weiße Rückstand wird in 80 ml feuchtem Ethanol (9 : 1) gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 535 mg (10 mmol) Ammonchlorid in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt die löslichen Anteile in Butanol auf und engt nochmals im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Toluol extrahiert. Man engt die organische Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung als Schaum.
Ausbeute: 6,39 g (88,3% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 61,39; H 8,49; N 5,80;
gef.: C 61,31; H 8,56; N 5,74.
Beispiel 6 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-ethoxybenzyl)-carboxymet-hyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester 2-Brom-3-(4-ethoxyphenyl)-propionsäureethylester a) 3-(4-Ethoxyphenyl)-propionsäure
In 45 ml (225,0 mmol) 5 N Natronlauge werden 16,62 g (100 mmol) 3-(4- Hydroxyphenyl)-propionsäure unter Rühren und Abdeckung mit Argon gelöst und man tropft 15,73 g (100 mmol), (98%) Diethylsulfat so rasch zu, daß die Temperatur 40°C nicht übersteigt (Wasserkühlung). Nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen extrahiert man mit Diethylether, säuert dann mit Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4 an und nimmt die ausgefallene Verbindung in Ether auf. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die Titelverbindung wird als Feststoff erhalten.
Ausbeute: 15,21 g (78,3% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 68,02; H 7,26;
gef.: C 68,13; H 7,34.
b) 2-Brom-3-(4-ethoxyphenyl)-propionsäureethylester
Zu 9,71 g (50 mmol) der unter 6a) hergestellten Säure in 50 ml 1,2- Dichlorethan gibt man einen Tropfen Dimethylformamid. Dann erwärmt man auf 80°C und tropft 5,0 ml (68,6 mmol) Thionylchlorid dazu. Es erfolgt lebhafte Gasentwicklung. Nach beendeter Zugabe kocht man noch eine Stunde am Rückfluß, engt dann im Vakuum zur Trockne ein und gibt zu dem Säurechlorid 0,62 g (20 mmol) roten Phosphor. Dann tropft man unter Rühren 13,6 g (85 mmol) Brom so rasch zu, daß die Bromfärbung gerade noch verschwindet. Wenn etwa die halbe Brommenge zugegeben ist, erwärmt man auf 40°C und hält die Temperatur noch drei Stunden. Man kühlt auf Raumtemperatur und tropft dann 3,22 g (70 mmol) Ethanol in 20 ml Dichlormethan dazu. Nach einer Stunde verdünnt man mit 200 ml Dichlormethan, gießt auf Eiswasser, trennt die organische Lösung ab, wäscht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester und Hexan. Die Titelverbindung wird als Sirup erhalten.
Ausbeute: 11,57 g (76,8% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 51,84; H 5,69; Br 26,53;
gef.: C 51,77; H 5,74; Br 26,59.
c) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-ethoxybenzyl)- ethoxycarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 3,61 g (12 mmol) 2-Brom-2-(4- ethoxybenzyl)-essigsäureethylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/Hexan.
Ausbeute: 4,95 g (63,4% d.Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 63,13; H 8,92; N 5,39;
gef.: C 63,07; H 8,89; N 5,44.
d) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)6-[2-(4-ethoxybenzyl)- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 50 ml Ethanol werden 7,80 g (10 mmol) der unter Beispiel 6c) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt dann die Lösung von 400 mg (10 mmol) Natriumhydroxid in 5 ml destilliertem Wasser dazu und rührt 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Dünnschichtchromatogramm ist die Verseifung quantitativ. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Spuren von Wasser durch Kodestillation mit Ethanol und trocknet den Rückstand bei 40°C im Vakuum. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Der verbliebene weiße Rückstand wird in 80 ml feuchtem Ethanol (9 : 1) gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 535 mg (10 mmol) Ammonchlorid in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt die löslichen Anteile in Butanol auf und engt nochmals im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Toluol extrahiert. Man engt die organische Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung als Schaum.
Ausbeute: 6,47 g (86,1% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 62,29; H 8,71; N 5,59;
gef.: C 62,36; H 8,77; N 5,57.
Beispiel 7 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(pyrid-2-yl)]-ethoxycarbony-lmethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester a) 2-Brom-2-(pyrid-2-yl)-essigsäureethylester
In 50 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 16,52 g (100 mmol) 2- Pyridylessigsäureethylester gelöst. Man kühlt auf 0°C und tropft dann innerhalb 30 Minuten 15,98 g (100 mmol) Brom, in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, dazu. Dann läßt man eine Stunde bei 25°C nachreagieren. Die Bromfärbung verschwindet. Man engt im Vakuum ein und erhält das Hydro­ bromid der Titelverbindung. Die freie Verbindung wird durch Etherextraktion aus der wäßrigen Lösung nach Zugabe von Natriumbicarbonat erhalten.
Ausbeute: 22,80 g (93,4% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 44,29; H 4,13; Br 32,74; N 5,74;
gef.: C 44,22; H 4,18; Br 32,81; N 5,68.
b) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(pyrid-2-yl)]- ethoxycarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 2,93 g (12 mmol) 2-Brom-2-(pyrid-2- yl)-essigsäureethylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/Hexan.
Ausbeute: 5,11 g (69,2% d.Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 60,14; H 8,46; N 7,58;
gef.: C 60,21; H 8,55; N 7,66.
c) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)6-[2-(pyrid-2-yl)]-carboxymethyl-- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 50 ml Ethanol werden 7,39 g (10 mmol) der unter Beispiel 7b) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt dann die Lösung von 400 mg (10 mmol) Natriumhydroxid in 5 ml destilliertem Wasser dazu und rührt 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Dünnschichtchromatogramm ist die Verseifung quantitativ. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Spuren von Wasser durch Kodestillation mit Ethanol und trocknet den Rückstand bei 40°C im Vakuum. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Der verbliebene weiße Rückstand wird in 80 ml feuchtem Ethanol (9 : 1) gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 535 mg (10 mmol) Ammonchlorid in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt die löslichen Anteile in Butanol auf und engt nochmals im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Toluol extrahiert. Man engt die organische Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung als Schaum.
Ausbeute: 5,96 g (87,6% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 61,74; H 6,59; N 6,17;
gef.: C 61,66; H 6,65; N 6,24.
Beispiel 8 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(2,5-dioxahexyl)]-carboxyme-thyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester a) 4,7-Dioxaoctansäurebenzylester
In 100 ml getrocknetem Ethylenglycolmonomethylether werden 1,15 g (50,0 mmol) Natrium gelöst. Dann tropft man unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß 5,01 g (50 mmol) frisch destillierten Acrylsäureethylester, gelöst in 15 ml trockenem Diethylether bei 0°C, dazu. Man läßt 1 Stunde bei der tiefen Temperatur nachrühren, gibt dann 5 ml Wasser dazu und erwärmt 2 Stunden auf 60°C um den Ester zu verseifen. Man engt im Vakuum auf 30 ml ein, verdünnt mit 100 ml Wasser, ethert die Lösung aus und stellt dann die wäßrige Phase mit Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4 ein. Man nimmt die ausgeschiedene Verbindung in Diethylether auf, trocknet die Lösung über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird als Sirup erhalten.
Ausbeute: 6,11 g (82,5% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 48,64; H 8,16;
gef.: C 48,71; H 8,23.
b) 2-Brom-4,7-dioxaoctansäurebenzylester
Zu 7,41 g (50 mmol) der unter Beispiel 8a) hergestellten Säure in 50 ml 1,2- Dichlorethan gibt man einen Tropfen Dimethylformamid. Dann erwärmt man auf 80°C und tropft 5,0 ml (68,6 mmol) Thionylchlorid dazu. Es erfolgt lebhafte Gasentwicklung. Nach beendeter Zugabe kocht man noch eine Stunde am Rückfluß und engt dann im Vakuum zur Trockne ein. Zu dem Säurechlorid gibt man 0,62 g (20 mmol) roten Phosphor und tropft dann unter Rühren 13,6 g (85 mmol) Brom so rasch zu, daß die Bromfärbung gerade noch ver­ schwindet. Wenn etwa die halbe Brommenge zugegeben ist, erwärmt man auf 40°C und hält diese Temperatur noch drei Stunden. Man kühlt auf Raumtemperatur und tropft dann die Mischung aus 7,57 g (70 mmol) Benzylalkohol und 7,08 g (70 mmol) trockenem Triethylamin in 20 ml Dichlormethan dazu. Nach 1 Stunde verdünnt man mit 200 ml Dichlormethan, gießt auf Eiswasser und trennt die organische Lösung ab. Man wäscht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum zur Trockne ein. Die Titelverbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester und Hexan. Die Titelverbindung wird als Sirup erhalten.
Ausbeute: 12,43 g (78,4% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 49,23; H 5,40; Br 25,19;
gef.: C 49,30; H 5,46; Br 25,10.
c) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(2, 5-dioxahexyl)]-benzyloxy­ carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 3,81 g (12 mmol) 2-Brom-4,7- dioxaoctansäurebenzylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/Hexan.
Ausbeute: 5,20 g (65,2% d.Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 61,79; H 8,85; N 5,27;
gef.: C 61,87; H 8,92; N 5,22.
d) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)6-[2-(2,5-dioxahexyl)]- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 100 ml Ethanol werden 7,97 g (10 mmol) des unter 8c) hergestellten Benzylesters gelöst und mit 0,4 g Pearlman-Katalysator (Pd 20%, C) versetzt. Man hydriert bis zur Aufnahme von 224 ml Wasserstoff, saugt dann vom Katalysator ab, wäscht mit Ethanol gut aus und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Das Produkt wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 6,87 g (97,3% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 57,85; H 9,00; N 5,95;
gef.: C 57,91; H 9,11; N 6,01.
Beispiel 9 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-hydroxymethyl)-carboxymethy-l-3,6,9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester a) 3-Benzyloxy-2-brom-propionsäuremethylester
In 200 ml 2,5 N Schwefelsäure werden 40,3 g (339 mmol) Kaliumbromid gelöst. Dazu gibt man 19,52 g (100 mmol) 3-Benzyloxy-serin, kühlt auf 0°C und fügt im Verlauf von einer Stunde 10,6 g (154 mmol) Natriumnitrit unter starkem Rühren hinzu. Man läßt noch eine Stunde bei 0°C und eine weitere bei 25°C rühren. Dann extrahiert man mit Ether, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verestert die Carbonsäure durch anteilweise Zugabe einer etherischen Diazomethanlösung bis zum erkennbaren Ende der Reaktion (Färbung, DC-Kontrolle). Die Lösung wird im Vakuum eingeengt. Die Titelverbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel mit einem Gemisch aus Ether und Hexan als Elutionsmittel gereinigt. Sie wird als Öl erhalten.
Ausbeute: 22,97 g (84,1% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 48,37; H 4,80; Br 29,26;
gef.: C 48,30; H 4,86; Br 29,33.
b) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)6-[2-(benzyloxymethyl)]-ethoxy­ carbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 3,28 g (12 mmol) 2-Brom-3- benzyloxypropionsäurebenzylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titel­ verbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/Hexan.
Ausbeute: 5,09 g (67,1% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 63,39; H 7,85; N 5,54;
gef.: C 63,51; H 7,90; M 5,59.
c) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-hydroxymethyl)- carboxymethyl)-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 100 ml Ethanol werden 7,52 g (10 mmol) des unter 9b) hergestellten Benzylethers gelöst und mit 0,4 g Pearlman-Katalysator (Pd 20%, C) versetzt. Man hydriert bis zur Aufnahme von 224 ml Wasserstoff, saugt dann vom Katalysator ab, wäscht mit Ethanol gut nach und engt im Vakuum zur Trockne ein. Das Produkt wird als Schaum erhalten.
Ausbeute: 5,71 g (88,1% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 57,48; H 8,87; N 6,49;
gef.: C 57,60; H 8,98; N 6,59.
Beispiel 10 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-benzyloxycarbonylamino)--butyl]- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester a) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-brom)-butyl]- ethoxycarbonylmethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 3,62 g (12 mmol) 2,6-Dibromhexansäureethylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titel­ verbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/Hexan.
Ausbeute: 4,90 g (62,7% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 55,38, H 8,52; Br 10,23; N 5,38;
gef.: C 55,48, H 8,59; Br 10,34; N 5,31.
b) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-[2-(4-benzyloxycarbonylamino)-- butyl]-carboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 50 ml Nitromethan werden 7,81 g (10 mmol) der unter Beispiel 10a) hergestellten Verbindung gelöst und mit 1,56 (10,4 mmol) Silbercyanat versetzt. Man rührt unter Feuchtigkeitsausschluß 70 Stunden bei Raumtemperatur. Dann versetzt man mit 1,62 g (15 mmol) Benzylalkohol und läßt weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Dann verdünnt man mit 200 ml Diethylether, filtriert vom Silbersalz ab, engt die Lösung im Vakuum ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester und Hexan. Die Titelverbindung wird als amorpher Schaum erhalten.
Ausbeute: 5,84 g (68,6% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 62,10; H 8,76; N 6,58;
gef.: C 62,23; H 8,83; N 6,67.
Beispiel 11 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester a) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-benzyloxycarbonylmethyl-3,6,9-- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 2,58 g (12 mmol) 2- Bromessigsäurebenzylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titel­ verbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/Hexan.
Ausbeute: 6,32 g (89,3% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 64,65; H 9,00; N 5,95;
gef.: C 64,62; H 9,07; N 5,90.
b) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-carboxy-methyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 100 ml Ethanol werden 7,08 g (10 mmol) des unter 11a) hergestellten Benzylesters gelöst und mit 0,4 g Pearlman-Katalysator (Pd 20%, C) versetzt. Man hydriert bis zur Aufnahme von 224 ml Wasserstoff, saugt vom Katalysator ab, wäscht gut mit Ethanol nach und engt die Lösung im Vakuum zur Trockne ein. Das Produkt wird als Schaum erhalten, der aus Ether/Hexan kristallisierte.
Ausbeute: 6,87 g (97,3% d. Th.)
Schmelzpunkt: 73-75°C
Elementaranalyse:
ber.: C 57,85; H 9,00; N 5,95;
gef.: C 57,91; H 9,11; N 6,01.
Beispiel 12 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-phenyl)-carboxymethyl-3,6,9-- triazaundecandicarbonsäure-di-tert.-butylester a) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)6-(2-phenyl)-ethoxycarbonylmethyl-- 3,6,9-triazaundecandisäure
In 30 ml Dimethylformamid werden 5,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 1d) hergestellten Aminoverbindung gelöst. Dann gibt man bei Raumtemperatur 1,66 g (12 mmol) Kaliumcarbonat sowie 2,00 g (12 mmol) 3,60 g (12 mmol) 2-Trifluormethylsulfonylphenylessigsäureethylester dazu und rührt über Nacht. Man gießt dann auf Eiswasser, extrahiert mit Essigester, trocknet die organische Lösung über Natriumsulfat, engt im Vakuum zur Trockne ein und gewinnt die Titelverbindung durch Chromatographie an Kieselgel. Als Elutionsmittel dient ein Gemisch aus Essigester/Hexan.
Ausbeute: 6,23 g (86,3% d.Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 63,23; H 8,80; N 5,82;
gef.: C 63,11; H 8,89; N 5,76.
b) 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-phenyl)-carboxymethyl-3,6,9-- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester
In 50 ml Ethanol werden 6,60 g (10 mmol) der unter Beispiel 12a) hergestellten Verbindung gelöst. Man gibt dann die Lösung von 400 mg (10 mmol) Natriumhydroxid in 5 ml destilliertem Wasser dazu und rührt 3 Stunden bei 50°C. Nach dem Dünnschichtchromatogramm ist die Verseifung quantitativ. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, entfernt Spuren von Wasser durch Kodestillation mit Ethanol und trocknet den Rückstand bei 40°C im Vakuum. Die Titelverbindung wird als weißes Pulver erhalten. Der verbliebene weiße Rückstand wird in 80 ml feuchtem Ethanol (9 : 1) gelöst und unter Rühren mit der Lösung von 535 mg (10 mmol) Ammonchlorid in 10 ml destilliertem Wasser versetzt. Man engt im Vakuum zur Trockne ein, nimmt die löslichen Anteile in Butanol auf und engt nochmals im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Toluol extrahiert. Man engt die organische Lösung im Vakuum zur Trockne ein und erhält die Titelverbindung als Schaum.
Ausbeute: 6,02 g (86,7% d. Th.)
Elementaranalyse:
ber.: C 63,79; H 8,77; N 6,20;
gef.: C 63,68; H 8,83; N 6,26.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung von Diethylentriaminpentacarbonsäure­ tetraestern der allgemeinen Formel (I) worin
R¹ für eine tert.-Butyl- oder eine Benzylgruppe steht und
Z für Wasserstoff oder für eine gesättigte oder ungesättigte, verzweigte oder geradkettige C₁-C₅₀-Alkylkette steht, wobei die Kette oder Teile dieser Kette gegebenenfalls eine zyklische C₅-C₈-Einheit oder eine bizyklische C₁₀-C₁₄-Einheit formen können,
die 0 bis 10 Sauerstoff- und/oder 0 bis 2 Schwefelatome und/oder 0 bis 3 Carbonyl-, 0 bis 1 Thiocarbonyl-, 0 bis 2 Imino-, 0 bis 2 Phenylen-, 0 bis 13-Indol-, 0 bis 1 Methyl­ imidazol-4-yl und/oder 0 bis 3 N-R³-Gruppen enthält und durch 0 bis 2 Phenyl-, 0 bis 2 Pyridyl-, 0 bis 5 R²O-, 0 bis 1 HS-, 0 bis 4 R²OOC-, 0 bis 4 R²OOC-C1-4-Alkyl- und/oder 0 bis 1 R²(H)N-Gruppen substituiert ist,
in denen gegebenenfalls vorhandene aromatische Gruppen null- bis fünffach unabhängig voneinander durch Fluor, Chlor, Brom, Iod, R²O₂C-, 4 R²OOC-C1-4-Alkyl-, R²(H)N-, R²NHOC-, R²CONH-, O₂N-, R²O-, R²-Gruppen substituiert sein können und worin
R² für Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten C₁-C₄-Alkylrest steht,
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Carbonsäureester der allgemeinen Formel III worin Z′ die Bedeutung einer gegebenenfalls geschützten Gruppe Z hat, wobei Z die oben gegebenen Bedeutung besitzt und
T¹ für eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆ Alkylgruppe, eine Benzyl-, Trimethylsilyl-, Triisopropylsilyl-, 2,2,2-Trifluorethoxy-, 2,2,2-Trichlorethoxygruppe, oder ein Metallionenäquivalent eines Alkali- oder Erdalkalielements steht, wobei T¹ immer verschieden von R¹ ist, und
Nu für ein Nucleofug steht
umgesetzt wird und anschließend, durch Abspaltung der Gruppe T¹ sowie der gegebenenfalls in Z′ enthaltenen Schutzgruppen, die freie Säure der allgemeinen Formel I hergestellt wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für die tert.-Butylgruppe steht.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z für ein Wasserstoffatom oder den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, i-Propyl-, Butyl-, i-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder cyclo-Hexylrest steht.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z für einen Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyethyl-, Carboxymethyl, 2-Carboxy­ ethyl, 4-Aminobutyl-, Mercaptomethyl-, Methylthiomethyl-, p-Hydroxyphenyl- oder p-Hydroxybenzylrest steht.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die im Rest Z vorhandenen HO-, HS-, HOOC- oder H₂N-Gruppen in geschützter Form vorliegen.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Z für einen Phenyl- oder Benzylrest steht, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach unabhängig voneinander durch F-, R²-, R²O- und/oder R²OOC-Gruppen substituiert ist, wobei R² für ein Wasserstoffatom oder einen verzweigten oder unverzweigten C₁-C₄-Alkylrest steht.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Nukleofog Nu für einen Cl-, Br-, I-, p-CH₃C₆H₄SO₃-, CH₃SO₃- oder CF₃SO₃-Rest steht.
8. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Nukleofug Nu für ein Brom- oder Chloratom stehsteht.
9. Verwendung der nach den Ansprüchen 1-8 hergestellten Diethylentriaminpentacarbonsäuretetraestern zur Herstellung von Mitteln für die NMR-, Röntgen- oder Radiodiagnostik oder die Radiotherapie.
10. Verwendung der nach den Ansprüchen 1-9 hergestellten Diethylentriaminpentacarbonsäuretetraestern zur Herstellung von Mitteln, die als Antidot wirken.
11. 3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-methyl)-carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(ter t.--butoxycarbonylmethyl)-6-(2-ethyl)-carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-propyl)-carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(ter t.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-isopropyl)-carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(tert.--butoxycarbonylmethyl)-6-(2-butyl)-carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-isobutyl)-carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-tert-butyl)-carboxymethyl-3, 6,9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-pentyl)-carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-hexyl)-carboxymethyl-3,6, 9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-cyclohexyl)-carboxymethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-ditert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-phenyl)-carboxymethyl-3 ,6,9- triazaundecandisäure-ditert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-benzyl)-carboxymethyl-3,6,9- triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-hydroxymethyl)-carboxymethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-ditert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-(1-hydroxyethyl))- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-carboxymethyl)-carboxymethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-(2-carboxyethyl))- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl )-6-(2-(4-aminobutyl))-carboxymethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-mercaptomethyl))- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-methylthiomethyl)- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-(p-hydroxyphenyl))- carboxymethyl-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester,
3,9Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-(p-hydroxybenzyl))- carboxymethy-3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester und
3,9-Bis(tert.-butoxycarbonylmethyl)-6-(2-carboxymethyl)-carboxymethyl- 3,6,9-triazaundecandisäure-di-tert.-butylester.
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