JP5004438B2 - Ｄｔｐａ誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、DTPA誘導体の製造方法に関し、特に、ペンタ-アルキル基-DTPA（penta-alkyl
DTPA）を作製して、金属イオンを触媒剤として、選択的に加水分解することにより、テトラ-アルキル基-DTPA（tetra-alkyl DTPA）を作製でき、即ち、造影剤や医療及び化学産業に応用できる、シングルの活性であるDTPA誘導体を作製できるものに関する。
DTPA）を作製して、金属イオンを触媒剤として、選択的に加水分解することにより、テトラ-アルキル基-DTPA（tetra-alkyl DTPA）を作製でき、即ち、造影剤や医療及び化学産業に応用できる、シングルの活性であるDTPA誘導体を作製できるものに関する。
DTPA（Diethylene
triamine pentaacetic acid）は、二つの官能基であるキレートであり、ペプチドやタンパク質とカップリングした後、放射性同位元素にラベルされ、核医学薬品や磁気共鳴造影（MRI）及び光学造影システム（optical imaging）に応用でき、従来のDTPA誘導体の製造方法は、インジウム-111-DTPA-葉酸（111In-DTPA-folate）やテクネチウム-99ｍ-DTPA-葉酸（99mTc-DTPA-folate）、イットリウム-90DTPA-D-フェニル基アラニン-オクトレ オチド（90Y-DTPA-D-Phe-Octreotide）或いはインジウム-111-DTPA-D-フェニル基アラニン-オクトレオチド（111In-DTPA-D-Phe-Octreotide）を標的性の核医学薬品とすることができ、或いは、ガドリニウム-DTPA（Gd-DTPA）をニューロテンシン（neurotensin）誘導体に連結して、磁気共鳴造影剤とすることができる。
triamine pentaacetic acid）は、二つの官能基であるキレートであり、ペプチドやタンパク質とカップリングした後、放射性同位元素にラベルされ、核医学薬品や磁気共鳴造影（MRI）及び光学造影システム（optical imaging）に応用でき、従来のDTPA誘導体の製造方法は、インジウム-111-DTPA-葉酸（111In-DTPA-folate）やテクネチウム-99ｍ-DTPA-葉酸（99mTc-DTPA-folate）、イットリウム-90DTPA-D-フェニル基アラニン-オクトレ オチド（90Y-DTPA-D-Phe-Octreotide）或いはインジウム-111-DTPA-D-フェニル基アラニン-オクトレオチド（111In-DTPA-D-Phe-Octreotide）を標的性の核医学薬品とすることができ、或いは、ガドリニウム-DTPA（Gd-DTPA）をニューロテンシン（neurotensin）誘導体に連結して、磁気共鳴造影剤とすることができる。
標的分子（例えば、ペプチド、タンパク質）が、DTPAのようなジアンヒドリド類（DTPA dianhydride）とカップリング反応することにより、生成物が得られるだけでなく、DTPAが二つの標的分子と結合する副生成物が得られ、また、上記の工程は、面倒な分離工程が必要し、そして、生産率が低いという欠点があるため、実用上に不足である。
そのため、本発明の主な目的は、工程が簡単で、生産率が高いDTPA誘導体の製造方法を提供する。
本発明は、上記の目的を達成するためのDTPA誘導体の製造方法であり、DTPA（Diethylene triamine pentaacetic acid）をエタノールと混合してから、触媒剤として硫酸を添加してエステル化反応を行い、そして、24時間の向流反応を行い、溶剤を除去し、そして、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で酸中和を行うと、ペンタ-エチル基-DTPA（penta-ethyl
DTPA）が得られ、当該ペンタ-エチル基-DTPAを、銅イオンと水溶液を混合して攪拌し、そして、アルカリ溶液を添加して攪拌してから、硫化水素（H2S）を導入して硫化銅を含有する混合液が形成され、当該硫化銅を含有する混合液について、ろ紙で硫化銅をろ過し、そして、カラムクロマトグラフィーにより純化すると、テトラ-エチル基-DTPA（tetra-ethyl
DTPA）が得られる。
DTPA）が得られ、当該ペンタ-エチル基-DTPAを、銅イオンと水溶液を混合して攪拌し、そして、アルカリ溶液を添加して攪拌してから、硫化水素（H2S）を導入して硫化銅を含有する混合液が形成され、当該硫化銅を含有する混合液について、ろ紙で硫化銅をろ過し、そして、カラムクロマトグラフィーにより純化すると、テトラ-エチル基-DTPA（tetra-ethyl
DTPA）が得られる。
また、本発明は、もう一つのDTPA誘導体の製造方法を提供し、アルゴン雰囲気下で、ジエチレントリアミン（Diethylenetriamine）を、炭酸カリウムとアセトニトリル（acetonitrile）と攪拌混合してから、アセトニトリルに溶けられたtert-ブチルクロロ酢酸塩（tert-butyl chloroacetate）を添加して、室温下で24時間の反応を行ってから、溶液を除去し粉末をろ過し、また、エーテルとヘキサン（hexane）とを混合して、溶液でカラムクロマトグラフィーにより分離純化すると、ペンタ-tert-ブチル-DTPA（penta-tert-butyl
DTPA）が得られ、当該ペンタ-tert-ブチル-DTPAを、銅イオンと水溶液を混合して攪拌し、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムであるアルカリ溶液を添加して攪拌してから、硫化水素（H2S）を導入して硫化銅を含有する混合液を形成し、そして、当該硫化銅を含有する混合液をろ紙でろ過し、また、カラムクロマトグラフィーにより純化すると、テトラ-tert-ブチル-DTPA（tetra-tert-butyl
DTPA）が得られる。
DTPA）が得られ、当該ペンタ-tert-ブチル-DTPAを、銅イオンと水溶液を混合して攪拌し、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムであるアルカリ溶液を添加して攪拌してから、硫化水素（H2S）を導入して硫化銅を含有する混合液を形成し、そして、当該硫化銅を含有する混合液をろ紙でろ過し、また、カラムクロマトグラフィーにより純化すると、テトラ-tert-ブチル-DTPA（tetra-tert-butyl
DTPA）が得られる。
本発明のDTPA誘導体の製造方法によれば、まず、ペンタ-アルキル基-DTPA（penta-alkyl
DTPA）を作製して、当該ペンタ-アルキル基-DTPAを、金属イオンを触媒剤として、選択的に加水分解すると、テトラ-アルキル基-DTPA（tetra-alkyl
DTPA）が得られ、即ち、上記の二つの反応工程で、シングルの活性であるDTPA誘導体を作製できることにより、工程が簡単で、生産率が少なくとも51％以上である。
DTPA）を作製して、当該ペンタ-アルキル基-DTPAを、金属イオンを触媒剤として、選択的に加水分解すると、テトラ-アルキル基-DTPA（tetra-alkyl
DTPA）が得られ、即ち、上記の二つの反応工程で、シングルの活性であるDTPA誘導体を作製できることにより、工程が簡単で、生産率が少なくとも51％以上である。
本発明のDTPA誘導体の製造方法は、DTPA（Diethylene triamine pentaacetic acid）溶液を、エタノールと一緒に脱水装置に混合してから、触媒剤として硫酸を添加し、エステル化反応を行って混合溶液を形成した後、当該混合溶液について、24時間の向流反応を行い、当該混合溶液の溶剤を除去し、そして、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で酸中和を行うと、淡褐色のゼリー状の液体であるペンタ-エチル基-DTPA（penta-ethyl
DTPA）が得られ、当該ペンタ-エチル基-DTPAを、塩化銅や臭化銅、硫酸銅、硝酸銅の銅イオンと水溶液を混合して攪拌し、そして、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムであるアルカリ溶液を2時間攪拌してから、硫化水素（H2S）を導入して硫化銅を含有する混合液を形成し、当該硫化銅を含有する混合液について、ろ紙でろ過し、そして、カラムクロマトグラフィーにより純化すると、テトラ-エチル基-DTPA（tetra-ethyl
DTPA）が得られ、当該テトラ-エチル基-DTPAの構造は、次のようである。
R=C2H5-
DTPA）が得られ、当該ペンタ-エチル基-DTPAを、塩化銅や臭化銅、硫酸銅、硝酸銅の銅イオンと水溶液を混合して攪拌し、そして、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムであるアルカリ溶液を2時間攪拌してから、硫化水素（H2S）を導入して硫化銅を含有する混合液を形成し、当該硫化銅を含有する混合液について、ろ紙でろ過し、そして、カラムクロマトグラフィーにより純化すると、テトラ-エチル基-DTPA（tetra-ethyl
DTPA）が得られ、当該テトラ-エチル基-DTPAの構造は、次のようである。
また、本発明は、もう一つのDTPA誘導体の製造方法を提供し、アルゴン雰囲気下で、ジエチレントリアミン（Diethylenetriamine）と炭酸カリウムを反応瓶に入込んで、アセトニトリル（acetonitrile）を攪拌混合してから、アセトニトリルに溶けられたクロロ酢酸塩tert-ブチル（tert-butyl chloroacetate）を、当該反応瓶に添加し、当該反応瓶を室温下で24時間の反応をさせてから、溶液の除去と粉末のろ過をし、混合割合が1:10であるエーテルとヘキサン（hexane）の混合溶液で、カラムクロマトグラフィーにより分離純化すると、ペンタ-tert-ブチル-DTPA（penta-tert-butyl
DTPA）が得られ、当該ペンタ-tert-ブチル-DTPAを、銅イオン（例えば、塩化銅や臭化銅、硫酸銅、硝酸銅）と水溶液を混合して攪拌し、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムであるアルカリ溶液を2時間攪拌してから、硫化水素（H2S）を導入して硫化銅を含有する混合液を形成し、そして、当該硫化銅を含有する混合液をろ紙でろ過し、また、カラムクロマトグラフィーにより純化すると、テトラ-tert-ブチル-DTPA（tetra-tert-butyl
DTPA）が得られ、当該テトラ-tert-ブチル-DTPAの構造は、次のようである。
R=(CH3)3C-
DTPA）が得られ、当該ペンタ-tert-ブチル-DTPAを、銅イオン（例えば、塩化銅や臭化銅、硫酸銅、硝酸銅）と水溶液を混合して攪拌し、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムであるアルカリ溶液を2時間攪拌してから、硫化水素（H2S）を導入して硫化銅を含有する混合液を形成し、そして、当該硫化銅を含有する混合液をろ紙でろ過し、また、カラムクロマトグラフィーにより純化すると、テトラ-tert-ブチル-DTPA（tetra-tert-butyl
DTPA）が得られ、当該テトラ-tert-ブチル-DTPAの構造は、次のようである。
本発明のDTPA誘導体の製造方法によれば、まず、ペンタ-アルキル基-DTPA（penta-alkyl
DTPA）を作製して、金属イオンを触媒剤として、選択的に加水分解し、テトラ-アルキル基-DTPA（tetra-alkyl DTPA）が得られ、上記の二つの反応工程で、シングルの活性であるDTPA誘導体を作製できることにより、工程が簡単で、生産率が高い。
DTPA）を作製して、金属イオンを触媒剤として、選択的に加水分解し、テトラ-アルキル基-DTPA（tetra-alkyl DTPA）が得られ、上記の二つの反応工程で、シングルの活性であるDTPA誘導体を作製できることにより、工程が簡単で、生産率が高い。
以下、複数のより良い実施例により、本発明を説明する。
ペンタ-エチル基-DTPAの合成
図１、２は、本発明のDTPAの無水物の構造概念図と、本発明のペンタ-エチル基-DTPAの構造概念図である。図のように、4グラム（g）、0.01モル（mole）のDTPA１と100ミリリットル（ml）のエタノールを混合し、そして、少しずつ、1.5ミリリットルの硫酸を滴下して触媒させ、エステル化反応が、水が存在スル場合、可逆反応（reversible reaction）であるため、Dean-Stark脱水装置により行い、24時間の向流反応させた後、当該脱水装置の溶剤を汲み出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で酸中和を行い、4.86グラム、生産率91％、淡褐色ゼリー状液体であるペンタ-エチル基-DTPA２が得られる。
水素核磁気共鳴スペクトル（1H NMR） (CDCl3/δppm)
δ1.16〜1.23 （15H 5× -CH3）
δ2.78〜2.84 （8H 2× -N-CH2-CH2-N）
δ3.43〜3.53 （10H 5× -N-CH2-CO ）
δ4.03〜4.33 （10H 5× -O-CH2）
δ1.16〜1.23 （15H 5× -CH3）
δ2.78〜2.84 （8H 2× -N-CH2-CH2-N）
δ3.43〜3.53 （10H 5× -N-CH2-CO ）
δ4.03〜4.33 （10H 5× -O-CH2）
炭素核磁気共鳴スペクトル（13C NMR）（CDCl3/δppm）
δ 41.07 δ 128.33
δ 48.85 δ 128.56
δ 50.66 δ 135.57
δ 55.96 δ 169.61
δ 57.08 δ 171.02
δ 66.29
δ 41.07 δ 128.33
δ 48.85 δ 128.56
δ 50.66 δ 135.57
δ 55.96 δ 169.61
δ 57.08 δ 171.02
δ 66.29
電子イオン化法質量スペクトル（EIMS）（m/e ％）
(MH+) =534
(MH+) =534
元素分析 （Elemental Analyzer、EA）（C、H、N ％）
算出値：C：54.02％ H：8.12％ N：7.87％
実験値：C：53.74％ H：8.20％ N：8.26％
算出値：C：54.02％ H：8.12％ N：7.87％
実験値：C：53.74％ H：8.20％ N：8.26％
テトラ-エチル基-DTPAの合成
図３は、本発明のテトラ-エチル基-DTPAの構造概念図である。図のように、上記のペンタ-エチル基-DTPA２（1グラム、1.87ミリモル）と、0.318グラム、1.87ミリモルの塩化銅（CuCl2・2H2O）とを、34ミリリットルの水溶液の中で混合攪拌し、そして、少しずつ、0.49ミリリットルの水酸化ナトリウム（0.089グラム、2.244ミリモル）水溶液を滴下し、２時間攪拌し、反応させて硫化銅を含有する混合液を形成し、そして、硫化水素（H2S）を導入して、ろ紙で硫化銅をろ過して除去し、最後に、カラムクロマトグラフィーにより純化すると、0.58グラム、生産率61％、ゼリー状のテトラ-エチル基-DTPA３が得られ、当該塩化銅の代わりに塩化ニッケルを利用すると、当該テトラ-エチル基-DTPA３の生産率が56%になり、当該水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウムを利用すると、当該テトラ-エチル基-DTPA３の生産率が58%になる。
水素核磁気共鳴スペクトル（CDCl3/δppm）
δ1.10〜1.16 （m 12H 4× -CH3）
δ2.75〜2.82 （8H 2× -N-CH2-CH2-N）
δ3.37〜3.49 （q 10H 5× -N-CH2-CO）
δ3.98〜4.05 （8H 4× -O-CH2）
δ10.33 （S 1H -OH）
δ1.10〜1.16 （m 12H 4× -CH3）
δ2.75〜2.82 （8H 2× -N-CH2-CH2-N）
δ3.37〜3.49 （q 10H 5× -N-CH2-CO）
δ3.98〜4.05 （8H 4× -O-CH2）
δ10.33 （S 1H -OH）
炭素核磁気共鳴スペクトル（CDCl3/δppm）
δ 14.10 δ
55.06 δ 170.56
δ 51.03 δ
56.90 δ 170.97
δ 51.45 δ
60.49 δ 173.53
δ 51.94 δ
60.72
δ 53.39 δ
60.83
δ 54.82 δ
170.06
δ 14.10 δ
55.06 δ 170.56
δ 51.03 δ
56.90 δ 170.97
δ 51.45 δ
60.49 δ 173.53
δ 51.94 δ
60.72
δ 53.39 δ
60.83
δ 54.82 δ
170.06
電子イオン化法質量スペクトル（m/e ％）
(MH+) =506
(MH+) =506
元素分析（C、H、N ％）
算出値：C：52.27％ H：7.78％ N：8.31％
実験値：C：51.54％ H：7.84％ N：7.92％
算出値：C：52.27％ H：7.78％ N：8.31％
実験値：C：51.54％ H：7.84％ N：7.92％
ペンタ-tert-ブチル-DTPAの合成
図４は、本発明のペンタ-tert-ブチル-DTPAの構造概念図である。図のように、アルゴン雰囲気下で、ジエチレントリアミン（2グラム、9.69ミリモル）と炭酸カリウム（6.7グラム）と70ミリリットルのアセトニトリルを反応瓶に入込んで攪拌し、10ミリリットルのアセトニトリルに溶けられるクロロ酢酸塩tert-ブチル（8.32ミリリットル、58.16ミリモル）を少しずつ当該反応瓶に添加し、室温下で24時間の反応をさせた後、粉末のろ過と溶液の除去を行い、そして、混合割合が1:10であるエーテルとヘキサン（hexane）の混合溶液で、カラムクロマトグラフィーにより分離純化すると、4.0グラム、生産率61％のペンタ-tert-ブチル-DTPA４が得られる。
水素核磁気共鳴スペクトル（CDCl3/δppm）
δ1.36（45H 5× -O-C-（CH3）3 ）
δ2.71（S 8H 2× -N-CH2-CH2-N）
δ3.27〜3.45（10H 5× -N-CH2-CO ）
δ1.36（45H 5× -O-C-（CH3）3 ）
δ2.71（S 8H 2× -N-CH2-CH2-N）
δ3.27〜3.45（10H 5× -N-CH2-CO ）
炭素核磁気共鳴スペクトル（CDCl3/δppm）
δ 28.06 δ 55.97 δ80.72
δ 52.09 δ 76.61 δ70.55
δ 52.68 δ 77.03
δ 55.67 δ 77.46
δ 28.06 δ 55.97 δ80.72
δ 52.09 δ 76.61 δ70.55
δ 52.68 δ 77.03
δ 55.67 δ 77.46
電子イオン化法質量スペクトル（m/e ％）
(MH+) =676
(MH+) =676
元素分析（C、H、N ％）
算出値：C：60.60％ H：9.42％ N：8.31％
実験値：C：61.72％ H：9.51％ N：8.09％
算出値：C：60.60％ H：9.42％ N：8.31％
実験値：C：61.72％ H：9.51％ N：8.09％
テトラ-tert-ブチル-DTPAの合成
図５は、本発明のテトラ-tert-ブチル-DTPAの構造概念図である。図のように、上記のペンタ-tert-ブチル-DTPA４と、0.318グラム、1.87ミリモルの塩化銅（CuCl2・2H2O）とを、34ミリリットルの水溶液の中で混合攪拌してから、少しずつ0.49ミリリットルの水酸化ナトリウム（0.089グラム、2.244ミリモル）水溶液を添加し、２時間攪拌して、反応させて硫化銅を含有する混合液を形成し、そして、硫化水素（H2S）を導入し、ろ紙で硫化銅をろ過して除去し、最後に、カラムクロマトグラフィーにより純化すると、生産率が51％のブチル-tert-ブチル-DTPA５が得られる。
水素核磁気共鳴スペクトル（CDCl3/δppm）
δ1.24〜1.29（36H 4× -O-C-（CH3）3）
δ2.72〜2.82（8H 2× -N-CH2-CH2-N）
δ3.25〜3.40（q 10H 5× -N-CH2-CO）
δ9.33（S 1H
-OH）
δ1.24〜1.29（36H 4× -O-C-（CH3）3）
δ2.72〜2.82（8H 2× -N-CH2-CH2-N）
δ3.25〜3.40（q 10H 5× -N-CH2-CO）
δ9.33（S 1H
-OH）
炭素核磁気共鳴スペクトル（CDCl3/δppm）
δ 27.92 δ 54.48 δ 81.79
δ 50.95 δ 55.64 δ 169.09
δ 51.11 δ 56.42 δ 169.47
δ 51.44 δ 56.78 δ 170.32
δ 51.74 δ 81.08 δ 173.16
δ 27.92 δ 54.48 δ 81.79
δ 50.95 δ 55.64 δ 169.09
δ 51.11 δ 56.42 δ 169.47
δ 51.44 δ 56.78 δ 170.32
δ 51.74 δ 81.08 δ 173.16
電子イオン化法質量スペクトル（m/e ％）
(MH+) =618
(MH+) =618
元素分析（C、H、N ％）
算出値：C：58.33％ H：9.00％ N：6.80％
実験値：C：57.87％ H：9.12％ N：6.62％
算出値：C：58.33％ H：9.00％ N：6.80％
実験値：C：57.87％ H：9.12％ N：6.62％
以上のように、本発明のDTPA誘導体の製造方法は、主として、「金属イオンを触媒剤として、アルカリ溶液を添加して選択的に加水分解すること」であり、有効的に、従来の各欠点を解消できるため、工程が簡単で、生産率が高い方法であり、故に、法に従って特許請求を出願する。
上記の説明は、ただ、本発明のより良い実施例であり、本発明の特許請求の範囲は、それによって制限されるものではなく、本発明の特許請求の範囲や明細書の内容に従って、等価の変更や修正は、全てが本発明の特許請求の範囲に含まれる。
１ DTPAの無水物
２ ペンタ-エチル基-DTPA
３ テトラ-エチル基-DTPA
４ ペンタ-tert-ブチル-DTPA
５ テトラ-tert-ブチル-DTPA
２ ペンタ-エチル基-DTPA
３ テトラ-エチル基-DTPA
４ ペンタ-tert-ブチル-DTPA
５ テトラ-tert-ブチル-DTPA
Claims (11)
- （ａ）DTPA（Diethylene
triamine pentaacetic acid）溶液とエタノールを脱水装置の中で混合して、触媒剤を添加して触媒反応を行って混合溶液を形成し、
（ｂ）当該混合溶液に対して、24時間の向流反応をしてから、当該混合溶液の溶剤を除去し、そして、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で酸中和をすると、ペンタ-エチル基-DTPA（penta-ethyl
DTPA）が得られ、
（ｃ）当該ペンタ-エチル基-DTPAと銅イオンと水溶液を混合攪拌し、更にアルカリ溶液を添加して2時間攪拌した後、硫化水素（H2S）を導入して、硫化銅を含有する混合液を形成し、
（ｄ）当該硫化銅を含有する混合液をろ紙でろ過してから、カラムクロマトグラフィーにより純化して、テトラ-エチル基-DTPA（tetra-ethyl
DTPA）を得る、
ことを特徴とするテトラ-エチル基-DTPAの製造方法。 - 当該触媒剤は、硫酸である、ことを特徴とする請求項１に記載のテトラ-エチル基-DTPAの製造方法。
- 当該ペンタ-エチル-DTPAは、淡褐色ゼリー状の液体である、ことを特徴とする請求項１に記載のテトラ-エチル基-DTPAの製造方法。
- 当該銅イオンは、塩化銅、臭化銅、硫酸銅および硝酸銅から成るグループから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載のテトラ-エチル基-DTPAの製造方法。
- 当該アルカリ溶液は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムである、ことを特徴とする請求項１に記載のテトラ-エチル基-DTPAの製造方法。
- 当該テトラ-エチル基-DTPAの構造は、
- （ａ）アルゴン雰囲気下で、ジエチレントリアミン（Diethylenetriamine）と炭酸カリウムを反応瓶の中に入込んで、アセトニトリル（acetonitrile）と攪拌混合してから、アセトニトリルに溶けたクロロ酢酸tert−ブチル（tert-butyl chloroacetate）を、当該反応瓶に添加し、
（ｂ）当該反応瓶を、室温下で24時間反応させて、当該反応瓶に対して、溶液の除去と粉末のろ過を行い、そして、エーテルとヘキサン（hexane）の混合溶液でカラムクロマトグラフィーにより分離して純化すると、ペンタ-tert-ブチル-DTPA（penta-tert-butyl DTPA（Diethylene triamine pentaacetic acid））が得られ、
（ｃ）当該ペンタ-tert-ブチル-DTPAと銅イオンと水溶液を混合攪拌してから、アルカリ溶液を添加して2時間攪拌した後、硫化水素（H2S）を導入して硫化銅を含有する混合液を形成し、
（ｄ）当該硫化銅を含有する混合液をろ紙でろ過し、カラムクロマトグラフィーにより純化して、テトラ-tert-ブチル-DTPA（tetra-tert-butyl
DTPA）を得る、
ことを特徴とするテトラ-tert-ブチル-DTPAの製造方法。 - 当該エーテルとヘキサンの混合溶液の混合割合は、1：10である、ことを特徴とする請求項７に記載のテトラ-tert-ブチル-DTPAの製造方法。
- 当該銅イオンは、塩化銅、臭化銅、硫酸銅および硝酸銅から成るグループから選択される、ことを特徴とする請求項７に記載のテトラ-tert-ブチル-DTPAの製造方法。
- 当該アルカリ溶液は、水酸化ナトリウムや水酸化カリウムである、ことを特徴とする請求項７に記載のテトラ-tert-ブチル-DTPAの製造方法。
- 当該テトラ-tert-ブチル-DTPAの構造は、
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