JP5457555B2 - トリサイクリック誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、下記のスキーム1に示されるように、
化学式5の化合物と化学式2の化合物をアミド化反応させて化学式6のカップリング化合物を製造する工程(工程a)、
前記工程aで製造された化学式6の化合物を塩基性条件下でスルホニルハライド(RSO2Y)化合物と置換反応させてスルホニル基(−SO2R)を導入させる工程(工程b)、および前記工程bで製造された化学式7の化合物を置換反応させてニトロ基を導入させる工程(工程c)を含んでなる、化学式1のトリサイクリック誘導体の製造方法を提供する。
前記工程1で製造した化学式9の化合物を加水分解反応させて化学式10の化合物を製造する工程(工程2)、
前記工程2で製造した化学式10の化合物をアミン化合物とアミド化反応させて化学式3の化合物を製造する工程(工程3)、
前記工程3で製造した化学式3の化合物を還元反応させて化学式4の化合物を製造する工程(工程4)、および
前記工程4で製造した化学式4の化合物を加水分解させる工程(工程5)
を含んでなる化学式2の化合物の製造方法を提供する。
前記R2はC1〜C8の直鎖状または分枝状アルキルであり、XはC4〜C6のシクロアミノ基であり、C1〜C4の直鎖状または分枝状アルキルで置換されたモノまたはジアルキルアミノ基である。
前記R2は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、
Xは、ピペリジル基、ピロリジニル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基である。
化学式8の2−フルオロイソフタル酸化合物およびアルコールをエステル化反応させる工程(工程A)、
前記工程Aで製造した化学式9の化合物を加水分解反応させて化学式10の化合物を製造する工程(工程B)、
前記工程Bで製造した化学式10の化合物をアミン化合物とアミド化反応させて化学式3の化合物を製造する工程(工程C)、
前記工程Cで製造した化学式3の化合物を還元反応させて化学式4の化合物を製造する工程(工程D)、
前記工程Dで製造した化学式4の化合物を加水分解させる工程(工程E)、
前記工程Eで製造した化学式5の化合物と化学式2の化合物をアミド化反応させて化学式6のカップリング化合物を製造する工程(工程F)、
前記工程Fで製造された化学式6の化合物を塩基性条件下で置換反応させてスルホニル基(−SO2R)を導入させる工程(工程G)、および
前記工程Gで製造された化学式7の化合物を置換反応させてニトロ基を導入させる工程(工程H)、
を含んでなる、化学式1のトリサイクリック誘導体の製造方法を提供する。
工程1:ジメチル−2−フルオロイソフタレートの製造
2−フルオロイソフタル酸430g(2.34mol)をメタノール4.3lに溶解させて触媒量の硫酸を滴下した後、還流撹拌した。反応が完了した反応混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液860mlを加えた後、メタノールを減圧蒸留した。蒸留水860mlを加えた後、1時間常温で撹拌した。生成された固体をろ過した後、水で洗浄乾燥して白色固体のジメチル−2−フルオロイソフタレート471gを得た。
収率:95.0%
前記工程1で得たジメチル−2−フルオロイソフタレート471g(2.22mol、1.0eq)をメタノール4lに溶解した後、水酸化カリウム143g(2.55mol、1.15eq)をメタノール1lに溶解して常温で滴下した。反応混合物を常温で40時間撹拌した。反応終了確認後、メタノールを減圧蒸留して蒸留水2.5lを加えた後、エチルアセテート1.0lで洗浄した。得られた水相を0℃に冷却した後、塩酸318mlを徐々に加えた。0℃で2時間撹拌して生成された結晶をろ過した後、水で洗浄し乾燥して白色固体の2−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)安息香酸330gを得た。
収率:75.0%
前記工程2で得た2−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)安息香酸278g(1.4mol、1.0eq)とジクロロメタン2.7lとの混合溶液に、N−メチルモルホリン162ml(1.47mol、1.05eq)を加えて0℃で30分間撹拌した。イソブチルクロロホルマート191ml(1.47mol、1.05eq)を徐々に加えた後、0℃で1時間撹拌した。ピペリジン139ml(1.4mol、1.0eq)を徐々に加えた後、常温で1時間撹拌した。反応終了確認後、反応液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液560ml、アンモニウムクロライド飽和水溶液560ml、蒸留水1lの順で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水させてろ過した後、減圧濃縮して赤黄色油状のメチル 2−フルオロ−3−(ピペリジン−1−カルボニル)ベンゾエート371gを得た。
収率:99%
前記工程3で得た2−フルオロ−3−(ピペリジン−1−カルボニル)ベンゾエート1.73g(6.52mmol、1.0eq)をテトラヒドロフラン17mlに溶解した後、ナトリウムボロハイドライド987mg(26.1mmol、4.0eq)を蒸留水4.3mlに溶解して滴下した。反応混合物を2時間還流撹拌した。反応液を常温まで冷却した後、塩酸を加えて酸性化させて(pH〜2.0)、ジクロロメタンで抽出した。有機相を希釈した炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水化させた後、減圧濃縮した。得られた白色固体の化合物にエチルアセテート8mlを加えて30分間還流撹拌した。常温に冷却後、生成された固体をろ過乾燥して(2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル−フェニル)(ピペリジン−1−イル)メタノン1.33gを得た。
収率:94.4%
(2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル−フェニル)(ピペリジン−1−イル)メタノン44.0g(0.185mol)と蒸留水220mlの混合物に水酸化ナトリウム37.1g(0.927mol、5.0eq)を加えて40時間還流撹拌した。反応終了確認後、反応混合液を常温まで冷却した。ジクロロメタンで水相を洗浄して0℃に冷却後、塩酸を加えて酸性化させた(pH=2.0)。エチルアセテートで抽出して得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水させてろ過した後、濃縮して白色固体の2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)安息香酸29.5gを得た。
収率:93.6%
工程a:N−(3−エトキシ−1,2−ジメトキシ−10−メチルスルファニル−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−ベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル)−2−フルオロ−3−ヒドロキシメチルベンズアミドの製造
(7S)−7−アミノ−3−エトキシ−1,2,−ジメトキシ−10−メチルスルファニル−6,7−ジハイドロ−5H−ベンゾ[a]ヘプタレン−9−オン163g(421mmol、1.0eq)をジクロロメタン1.4lに溶解した後、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド105g(547mmol、1.3eq)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物5.7g(42.1mmol、0.1eq)を加えた。2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)安息香酸93.6g(547mmol、1.3eq)を加えて反応混合物を常温で2時間撹拌した。反応終了確認後、反応混合物を精製水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで脱水させた後、減圧濃縮して黄色固体の生成物を得た。得られた生成物にアセトニトリル300mlおよびエチルアセテート250mlの混合溶液を加えて常温で30分、0℃で2時間撹拌した。生成された固体をろ過してエチルアセテートで洗浄後に乾燥して黄色固体のN−(3−エトキシ−1,2−ジメトキシ−10−メチルスルファニル−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−ベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル)−2−フルオロ−3−ヒドロキシメチルベンズアミド211gを得た。
収率:92.9%
純度(HPLCによる):98.4%
前記実施例2の工程aで得た、N−(3−エトキシ−1,2−ジメトキシ−10−メチルスルファニル−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−ベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル)−2−フルオロ−3−ヒドロキシメチルベンズアミド50g(92.7mmol、1.0eq)とジクロロメタン500mlとの混合物を0℃に冷却後、トリエチルアミン20.6ml(148mmol、1.6eq)を加えた。反応混合液にメタンスルホニルクロリド10.7ml(139mmol、1.5eq)を滴下した後、0℃で30分間撹拌した。反応終了確認後、反応混合物を精製水300mlで洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮して黄色固体の生成物を得た。得られた生成物にアセトニトリル100mlを加えて常温で30分、0℃で2時間撹拌した。生成された固体をろ過して乾燥して黄色固体のメタンスルホン酸 3−(3−エトキシ−1,2−ジメトキシ−10−メチルスルファニル−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−ベンゾ[a]ヘプタレン−7−イルカルバモイル)−2−フルオロ−ベンジルエステル51.4gを得た。
収率:89.8%
純度(HPLCによる):96.7%
前記実施例2の工程bで得たメタンスルホン酸 3−(3−エトキシ−1,2−ジメトキシ−10−メチルスルファニル−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−ベンゾ[a]ヘプタレン−7−イルカルバモイル)−2−フルオロ−ベンジルエステル55.6g(90.1mmol、1.0eq)とアセトニトリル500mlとの混合物に硝酸銀68.8g(405mmol、4.5eq)を加えて50℃で18時間撹拌した。反応終了確認後、溶媒を減圧濃縮した後、精製水を加えてジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水させてシリカゲルパッドでろ過した後、減圧濃縮して黄色固体の生成物を得た。得られた生成物にメタノール、エチルアルコールを加えて常温で30分、0℃で1時間撹拌した。生成された固体をろ過して乾燥して黄色固体のN−(3−エトキシ−1,2−イメトキシ−10−メチルスルファニル−9−オキソ−5,6,7,9−テトラヒドロ−ベンゾ[a]ヘプタレン−7−イル)−2−フルオロ−3−ニトロオキシメチルベンズアミド38.8gを得た。
収率:73.7%
純度(HPLCによる):99.8%
Claims (11)
- 下記のスキーム2に示されるように、化学式8の2−フルオロイソフタル酸化合物およびアルコールをエステル化反応させる工程(工程1)、
前記工程1で製造した化学式9の化合物を加水分解反応させて化学式10の化合物を製造する工程(工程2)、
前記工程2で製造した化学式10の化合物をアミン化合物とアミド化反応させて化学式3の化合物を製造する工程(工程3)、
前記工程3で製造した化学式3の化合物を還元反応させて化学式4の化合物を製造する工程(工程4)、および
前記工程4で製造した化学式4の化合物を加水分解させる工程(工程5)、を含んでなる化学式2の化合物の製造方法。
- 前記工程3のアミド化反応が、混合無水物法を使用することを特徴とする、
請求項1に記載の化学式2の化合物の製造方法。 - 前記工程3のアミン化合物が、ピペリジン、ピロリジン、またはC1〜C4の直鎖状または分枝状アルキルに置換されたモノまたはジアルキルアミンであることを特徴とする、請求項1に記載の化学式2の化合物の製造方法。
- 前記アルキルアミンはジメチルアミンまたはジエチルアミンであることを特徴とする、請求項3に記載の化学式2の化合物の製造方法。
- 前記工程4の還元反応が、還元剤としてナトリウムボロハイドライド(NaBH4)またはリチウムアルミニウムハイドライド(LiAlH4)を使用することを特徴とする、請求項1に記載の化学式2の化合物の製造方法。
- 前記工程5が、前記工程4の実施の結果製造された化学式4の化合物を再結晶法で精製したものを使用することを特徴とする、
請求項1に記載の化学式2の化合物の製造方法。 - 前記再結晶法が、再結晶溶媒としてジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびエチルアセテートからなる群から選択されるいずれか一つを使用することを特徴とする、請求項6に記載の化学式2の化合物の製造方法。
- 請求項1に記載の化学式2の化合物の製造方法の過程で生成される中間体である化学式3の化合物:
- 前記R2は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、Xはピペリジル基、ピロリジル基、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基であることを特徴とする、請求項8に記載の化学式3の化合物。
- 請求項1に記載の化学式2の化合物の製造方法の過程で生成される中間体である化学式4の化合物:
- 下記のスキーム3に示されるように、化学式8の2−フルオロイソフタル酸化合物およびアルコールをエステル化反応させる工程(工程A)、
前記工程Aで製造した化学式9の化合物を加水分解反応させて化学式10の化合物を製造する工程(工程B)、
前記工程Bで製造した化学式10の化合物をアミン化合物とアミド化反応させて化学式3の化合物を製造する工程(工程C)、
前記工程Cで製造した化学式3の化合物を還元反応させて化学式4の化合物を製造する工程(工程D)、
前記工程Dで製造した化学式4の化合物を加水分解させる工程(工程E)、
前記工程Eで製造した化学式2の化合物と化学式5の化合物をアミド化反応させて化学式6のカップリング化合物を製造する工程(工程F)、
前記工程Fで製造された化学式6の化合物を塩基性条件下で置換反応させてスルホニル基(−SO2R)を導入させる工程(工程G)、および
前記工程Gで製造された化学式7の化合物を置換反応させてニトロ基を導入させる工程(工程H)、
を含んでなる、化学式1のトリサイクリック誘導体の製造方法。
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