CN104649943B - 秋水仙碱衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

秋水仙碱衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于抗癌药物领域，特别涉及秋水仙碱衍生物、其制备方法以及其用于制备治疗癌症的药物的用途。本发明通过在秋水仙碱中引入乙烯基磺酰胺基团获得秋水仙碱衍生物，该秋水仙碱衍生物在保持抗肿瘤活性的同时具有显著降低细胞毒性的效果，因此该秋水仙碱衍生物在制备抗癌药物中具有广阔的应用前景。

Description

秋水仙碱衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于具有抗癌活性的药物领域，具体涉及秋水仙碱衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
秋水仙碱(colchicine)是一种三环类的生物碱，由百合科植物秋水仙中提取而来，目前主要用于治疗急性痛风。秋水仙碱还具有抗肿瘤活性，是目前已知最早的微管蛋白聚合抑制剂之一，其机理与紫杉醇类似，即与微管蛋白二聚体结合，阻止微管蛋白转换，使细胞停止于有丝分裂中期，从而导致细胞死亡。紫杉醇的成功使的秋水仙碱再次得到关注，因为秋水仙碱具有更好的水溶性，且价格更为低廉。但是秋水仙碱的毒性与活性相当，所以至今未能应用于抗癌领域。现有的研究结果并不能在降低毒性的同时还能保持活性。
发明内容
本发明的目的是，提供一种秋水仙碱衍生物及其制备方法和应用。旨在解决现有技术中秋水仙碱类药物对细胞毒性较大的技术问题。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种秋水仙碱衍生物，其结构如式(I)所示：
其中，R为：或者
X为氧原子；
R1选自氢；
R2、R3、R4、R5分别独立选自C1-C6的烷基。
所述C1-C6的烷基是指含有1到6个碳原子的支链烷基或直链烷基。
所述C1-C6的烷基优选为：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基。优选地，所述秋水仙碱衍生物为：
或
本发明还提供了所述的秋水仙碱衍生物的制备方法，该方法的合成路线为：
上述合成路线中式(Ⅰa)化合物和式(Ⅰb)化合物为本发明中秋水仙碱衍生物的两种结构形式。其中，X为氧原子，R1、R2、R3、R4、R5和上述定义相同。
该制备方法的具体步骤为：
(1)将化合物1溶解在有机溶剂中，加入二碳酸二叔丁酯以及4-二甲氨基吡啶，反应完成后，经过后处理，得到化合物2；将化合物2溶解在甲醇溶液中，加入甲醇钠，反应完成后，经过后处理，得到化合物3；将化合物3溶解在三氟乙酸中，脱去保护基，得到化合物4；将化合物4溶解在有机溶剂中，加入三乙胺以及2-氯乙烷磺酰氯，反应完成后，经过后处理，得到式(Ia)化合物；
或者，(2)将化合物4以及化合物5溶解在有机溶剂中，加入三乙胺，得到化合物6；将碳酸钾的水溶液加入到化合物6的甲醇溶液中，反应完成后，经过后处理，得到化合物7；将化合物7溶解在有机溶剂中，加入三乙胺以及2-氯乙烷磺酰氯，反应完成后，经过后处理，得到式(Ib)化合物。
本发明还提供了所述的秋水仙碱衍生物在制备抗癌药物中的应用。本发明所述的秋水仙碱衍生物与秋水仙碱具有相当的抗癌细胞活性；但相比秋水仙碱，具有更小的细胞毒性。
优选地，所述抗癌药物为抗乳腺癌药物。
本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含所述的秋水仙碱衍生物。所述药物组合物为抗癌药物，秋水仙碱衍生物为药物组合物中的活性成分。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明通过在秋水仙碱化合物上中引入乙烯基磺酰胺基团获得秋水仙碱衍生物，该秋水仙碱衍生物在保持抗肿瘤活性的同时具有显著降低细胞毒性的效果。因此该秋水仙碱衍生物克服了秋水仙碱作为抗癌药物毒副作用大的缺陷，在制备抗癌药物中具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为秋水仙碱、化合物4a、化合物Ia-1、化合物Ib-1的化合物浓度与SKBR3细胞存活率之间的量效关系图。
图2为秋水仙碱、化合物4a、化合物Ia-1、化合物Ib-1的化合物浓度与HEK293细胞存活率之间的量效关系图。
图3为秋水仙碱、化合物4a、化合物Ia-1、化合物Ib-1的化合物浓度与3T3-L1细胞存活率之间的量效关系图。
具体实施方式
本发明的一些方面和实施方案可以通过以下的具体实施例加以进一步说明。以下实施例用以说明本发明，但不限制本发明。以下采用的试剂和原料如未特别说明，均为商业化产品。
实施例1：结构式(Ia-1)化合物的合成
合成路线如下：
具体合成步骤如下：
向秋水仙碱化合物1a(1g，2.6mmol)的10mL乙腈溶液中依次加入二碳酸二叔丁酯(2.3g，10.4mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.64g，5.2mmol)和三乙胺(1.5mL，10.4mmol)，回流反应4小时。加水淬灭反应，先旋出大部分乙腈再用乙酸乙酯萃取，有机相依次用1M HCl、饱和NaHCO3溶液和水洗涤，无水Na2SO4干燥后过柱(二氯甲烷/乙腈＝4:1)得到黄色固体产物2a(0.89g，68％分离产率)。
向化合物2a(0.89g，1.8mmol)的10mL甲醇溶液中加入甲醇钠(200mg，3.6mmol)，室温反应0.5小时。加水淬灭反应，先旋出大部分甲醇再用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥后过柱(二氯甲烷/乙腈＝4:1)得到黄色固体产物3a(0.73g，89％分离产率)。
将化合物3a(0.73g，1.6mmol)溶解在5mL三氟乙酸中，室温反应10分钟。先旋出大部分三氟乙酸加入二氯甲烷，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥后过柱(二氯甲烷/乙腈＝4:1)得到黄色固体产物4a(0.47g,83％分离产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.15(br s,2H),7.69(s,1H),7.37(d,J＝11.3Hz,1H),6.95(d,J＝11.3Hz,1H),6.54(s,1H),4.05(s,1H),3.98-3.78(m,9H),3.55(s,3H),2.69–2.47(m,2H),2.46–2.11(m,2H)。
向化合物4a(31mg,0.09mmol)和三乙胺(61μL，0.45mmol)的5mL二氯甲烷溶液中滴加2-氯乙烷磺酰氯(45μL，0.45mmol)，室温反应5分钟。加水淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥后过柱(二氯甲烷/乙腈＝1:1)得到黄色固体产物Ia-1(27mg，69％分离产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.29(d,,J＝8.9Hz,1H),6.82(d,J＝8.9Hz,1H),6.54(s,1H,ArH),6.44(dd,J＝16.4,7.7Hz,1H),5.96(d,J＝16.4Hz,1H),5.84(d,J＝7.4Hz,1H,–SO2NH–),5.74(t,J＝7.7Hz,1H),4.26–4.17(m,1H),4.00(s,3H),3.94(s,3H,ArOCH3),3.91(s,3H,ArOCH3),3.57(s,3H,ArOCH3),2.51(m,1H),2.37(m,2H),1.93(m,1H)。
实施例2：结构式(Ib-1)化合物的合成
合成路线如下：
将化合物4a(100mg，0.28mmol)和化合物5b(124mg，0.34mmol)溶解在5mL N-甲基吡咯烷酮中，再加入三乙胺(80μL，0.56mmol)，加热到100度反应1小时。冷却至室温后加入乙酸乙酯，用H2O洗涤，无水Na2SO4干燥后过柱(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到黄色固体产物6b(145mg,89％分离产率)。
将K2CO3(345mg，2.5mmol)的1mL水溶液加入到化合物6b(145mg，0.25mmol)的3mL甲醇溶液中，室温反应0.5小时。先旋出大部分甲醇后用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥后旋干得化合物7b，由于化合物7b不稳定，所以未经进一步纯化直接使用。
向化合物7b和三乙胺(72μL，0.52mmol)的5mL二氯甲烷溶液中滴加2-氯乙烷磺酰氯(54μL，0.52mmol)，室温反应5分钟。加水淬灭反应，再用二氯甲烷萃取，无水Na2SO4干燥后过柱(二氯甲烷/乙腈＝1:1)得到黄色固体产物Ib-1(97mg，67％分离产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(s,1H),7.29(d,J＝10.9Hz,1H),6.84(d,J＝10.9Hz,1H),6.64(dd,J＝16.5,9.9Hz,1H),6.54(s,1H),6.25(d,J＝16.5Hz,1H),6.22–6.16(m,1H),5.93(d,J＝9.9Hz,1H),5.83(d,J＝7.2Hz,1H),4.43–4.26(m,2H),4.03(m,1H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.91(s,3H),3.69–3.57(m,7H),3.33–3.26(m,1H),3.18(m,1H),2.53(m,1H),2.40(m,1H),2.29(m,1H),1.82(m,1H)。
实施例3：生物活性测试
测试方法：将细胞加入到96孔板，每孔细胞约有10000个，在37度、5％CO2环境下过夜贴壁，除去培养基，加入新配的含有不同浓度化合物的培养基。培养48小时后加入MTS试剂(Promega)，两小时后读数(490nm，Perkin-Elmer Envision)。
活性数据：
秋水仙碱及其衍生物对癌细胞的活性和对正常细胞的毒性测试，通过IC50(nM)值表示，数据结果参见表1。
表1，秋水仙碱及其衍生物对癌细胞和正常细胞的IC50值
Compound SKBR3 HEK293 3T3-L1 A B
Ia-1 12.18 24 146.8 0.59 12.05
Ib-1 17.86 67.2 231.4 0.93 12.96
化合物4a 37.94 64.58 81.84 0.59 2.16
秋水仙碱 11.94 13.32 33.43 0.47 2.8
表1中，SKBR3表示人乳腺癌细胞；HEK293表示人胚肾细胞；3T3-L1表示脂肪前体细胞；A＝HEK293/SKBR3；B＝3T3-L1/SKBR3
结果分析：以上数据可以看出，Ia-1和Ib-1与秋水仙碱抗人乳腺癌细胞SKBR3的活性相当，然而，Ia-1和Ib-1针对正常细胞HEK293与3T3-L1表现出了明显低于秋水仙碱的细胞毒性。其中，A和B的值越大，表明对癌细胞活性高、对正常细胞毒性低。尤其是，化合物Ia-1和Ib-1的B值分别为12.05和12.96，说明本发明的秋水仙碱衍生物在保持活性的同时，毒性有了很大的降低。参见图1、图2、图3，其中图1为秋水仙碱、化合物4a、化合物Ia-1、化合物Ib-1的化合物浓度与SKBR3细胞存活率之间的量效关系图。图2为秋水仙碱、化合物4a、化合物Ia-1、化合物Ib-1的化合物浓度与HEK293细胞存活率之间的量效关系图。图3为秋水仙碱、化合物4a、化合物Ia-1、化合物Ib-1的化合物浓度与3T3-L1细胞存活率之间的量效关系图。从图1、图2、图3中可以看出本发明的秋水仙碱衍生物对癌细胞SKBR3活性高，对正常细胞HEK293和3T3-L1的毒性低。
上述仅为本发明的部分优选实施例，本发明并不仅限于实施例的内容。对于本领域中的技术人员来说，在本发明技术方案的构思范围内可以有各种变化和更改，所作的任何变化和更改，均在本发明保护范围之内。

Claims (7)

1.一种秋水仙碱衍生物，其结构如式(I)所示：
其中，R为：或者
X为氧原子；
R1选自氢；
R2、R3、R4、R5分别独立选自C1-C6的烷基。
2.如权利要求1所述的秋水仙碱衍生物，其特征在于：所述C1-C6的烷基为直链烷基或支链烷基。
3.如权利要求1所述的秋水仙碱衍生物，其特征在于，所述秋水仙碱衍生物为：
4.权利要求1所述的秋水仙碱衍生物的制备方法，该方法的合成路线为：
其中，X为氧原子，R1、R2、R3、R4、R5如权利要求1定义；
该制备方法的具体步骤为：
(1)将化合物1溶解在有机溶剂中，加入二碳酸二叔丁酯以及4-二甲氨基吡啶，反应完成后，经过后处理，得到化合物2；将化合物2溶解在甲醇溶液中，加入甲醇钠，反应完成后，经过后处理，得到化合物3；将化合物3溶解在三氟乙酸中，脱去保护基，得到化合物4；将化合物4溶解在有机溶剂中，加入三乙胺以及2-氯乙烷磺酰氯，反应完成后，经过后处理，得到式(Ia)化合物；
或者，(2)将化合物4以及化合物5溶解在N-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺，得到化合物6；将碳酸钾的水溶液加入到化合物6的甲醇溶液中，反应完成后，经过后处理，得到化合物7；将化合物7溶解在有机溶剂中，加入三乙胺以及2-氯乙烷磺酰氯，反应完成后，经过后处理，得到式(Ib)化合物。
5.权利要求1-3任一项所述的秋水仙碱衍生物在制备抗癌药物中的应用。
6.如权利要求5所述的秋水仙碱衍生物在制备抗癌药物中的应用，其特征在于：所述抗癌药物为抗乳腺癌药物。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述的秋水仙碱衍生物。
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