ES2358801T3 - Derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sus preparaciones y composiciones farmacéuticas que los contienen. - Google Patents

Derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sus preparaciones y composiciones farmacéuticas que los contienen. Download PDF

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Jae-Won Choi
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Abstract

Derivado tricíclico representado por la siguiente <Fórmula 1> o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. en el que, (1) R1 es -T1-B1; en el que T1 es -X1-, -X1-C(X2)-, -N(R5-, -N(R5)C(X2)-, - N(R5)S(O)n1-, -N(R5)C(O)-X1- ó -N(R5)C(X1)NH-, en el que X1 y X2 son cada uno O ó S, R5 es cada H ó C1 C5 grupo alquilo, n1 es un número entero de 1 2; y B1 es seleccionado de un grupo formado por, -Z1-T2-B2 (h) en el que R6 y R8 son cada uno H, halógeno, hidroxilo, C1 C3 alcoxi, amino, nitro, ciano o C1 C3 grupo alquilo inferior; R7 y R9 son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, mercapto, -ONO, -ONO2 ó SNO, en el que R7 y R9 son iguales o diferentes; es C5 C6 un anillo heterocíclico saturado o insaturado de C5-C6 miembros que contiene 1~2 heteroátomos, en el que se selecciona el heteroátomo de un grupo formado por 0, S y N, preferentemente, más preferentemente, C1 (grupo piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6 ó en las posiciones 2 y 5, C7 (grupo pirrolilo) sustituido en la posición 2 y 5 o en las posiciones 2 y 4, C11 (grupo tiofenilo) o C12 (grupo furanilo); Z1 es un grupo C1 C10 alquilo de cadena recta o cadena ramificada, preferentemente un grupo alquilo o cicloalquilo C2 C5 de cadena recta o ramificada que tiene sustituyente; Z2 y Z3 son cada uno de ellos independientemente H ó un grupo metilo, en el que Z3 es H cuando Z2 es un grupo metilo, Z2 es H cuando Z3 es un grupo metilo; T2 es -X1- ó -X1-C (X2)-, por el hecho de que X1 y X2 son cada una de ellas independientemente O ó S; B2 es seleccionada de un grupo que consiste en dichos (b), -Z1-R7, (d) ó (e); n2 es un número entero de 0 3, n3 es un número entero de 0 5, n4 es un número entero de 1 5, n5 y n6 son cada uno independientemente un número entero de 1 6; (2) R2 y R3 son cada uno independientemente H, -PO3H2, fosfonato, sulfato, C3 C7 cicloalquilo, C2 C7 alquenilo, C2 C7 alquinilo, C1 C7 alcanoilo, C1 C7 de cadena lineal o alquilo de cadena ramificada o azúcar, en el que el azúcar es un monosacárido como glucuronilo, glucosilo o galactosilo; (3) R4 es OCH3, SCH3 ó NR10R11, en el que R10 y R11 son cada uno independientemente H ó C1 5 alquilo; (4) X es O ó S.

Description

Campo de la invención 5
La presente invención se refiere a los derivados tricíclicos representados por la siguiente <Fórmula 1>, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sus preparaciones y composiciones farmacéuticas que los contienen.
10
(En el que, R1, R2, R3, R4 y X son tal como se definen en la descripción)
Antecedentes
15
Uno de los compuestos pseudoalcaloides, la colquicina, tiene una acción antiinflamatoria, lo que la transforma en un agente terapéutico para artritis reumatoide [Internal Medicine, 86, Nº 2, 342-345, 2000]. Los derivados de colquicina y tiocolquicina tienen funciones de relajación muscular y acción antiinflamatoria (USP 5 973 204, EP 0870761 A1). La tiocolquicósida ha sido utilizada para el tratamiento de contracturas e inflamaciones en músculos del esqueleto. Asimismo, la colquicina inhibe la infiltración de monocitos y células T en un órgano trasplantado en experimentos 20 con animales y al mismo tiempo reduce la producción de TNF-, IL-1 y IL-6, citoquinas inflamatorias, sugiriendo un efecto inhibidor en la respuesta inmune [J. Am. Soc. Nephrol., 4(6), 1294-1299, 1993; Transplantation Proceedings(“Sesiones sobre trasplante”), 32, 2091-2092, 2002]. Por lo tanto, la colquicina es un candidato muy atractivo para el desarrollo de inhibidores de respuesta inmune (WO 02/100824). Sun y otros, J. Med. para Chem 1993, 36, 1474-1479 describen la síntesis y la evaluación biológica de los de forma análoga de la tiocolquicina. 25
La colquicina inhibe un conjunto de microtúbulos por la interacción con tubulina, resultando en la supresión de la división celular [The Alkaloids, 1991, 41, 125-176; USP 4 533 675]. La colquicina ha sido utilizada para el tratamiento de la gota y otras enfermedades inflamatorias relacionadas con gota. No obstante, la utilización de colquicina está limitada a una enfermedad inflamatoria aguda a causa de la limitación en el índice terapéutico y la toxicidad con 30 respecto al tracto gastrointestinal [Farmacoterapia, 11, 3, 196-211, 1991].
Todos los esfuerzos para desarrollar derivados de colquicina como medicamento anticanceroso no han tenido éxito hasta el momento [USP
3 222 253; USP 00/6080739; WO 97/01570], y solamente se ha utilizado la demecolcina para el tratamiento de 35 leucemia. No obstante, la toxicidad con respecto al tracto gastrointestinal y la limitación en cuanto a índice terapéutico son todavía problemas de la demecolcina.
Los presentes inventores han conseguido su invención desarrollando derivados de colquicina que tienen excelentes actividades de agentes anticancerosos, antiproliferación y de inhibición de la angiogénesis que tienen un índice 40 terapéutico estable resultado de la menor toxicidad.
Resumen de la invención
Es un objetivo de la presente invención dar a conocer derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de 45 los mismos que tienen excelentes actividades como agentes anticancerosos, de antiproliferación y de inhibición de la angiogénesis con índice terapéutico estable por su toxicidad reducida.
También es objetivo de la presente invención dar a conocer un método de preparación para derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 50
Otro objetivo de la presente invención consiste en dar a conocer un compuesto farmacéutico que contiene derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingrediente efectivo.
La presente invención se consigue en base a las reivindicaciones 1 a 2.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra los cambios de volumen de un tumor en un ratón natural BALB/c trasplantado 5 con la línea celular de cáncer de pulmón humano NCI-H460 después de la administración de derivados tricíclicos según la presente invención (ejemplo 8),
La figura 2 es un gráfico que muestra los cambios de peso corporal de un ratón natural BALB/c trasplantado con la línea celular de cáncer de pulmón humano NCI-H460 después de la administración de derivados tricíclicos según la 10 presente invención (ejemplo 8),
La figura 3 es un gráfico que muestra los cambios de volumen de un tumor en un ratón natural BALB/c trasplantado con la línea celular de cáncer de pulmón humano NCI-H460 después de la administración de derivados tricíclicos según la presente invención (ejemplo 12), por diferentes concentraciones (1, 3, 10 mg/kg), 15
La figura 4 es un gráfico que muestra los cambios de peso corporal de un ratón natural BALB/c trasplantado con la línea celular de cáncer de pulmón humano NCI-H460 después de la administración de derivados tricíclicos según la presente invención (ejemplo 12), por diferentes concentraciones (1, 3, 10 mg/kg),
20
La figura 5 es un conjunto de fotografías que muestran el volumen de un tumor que crece en un ratón natural BALB/c trasplantado con línea celular de cáncer de pulmón humano NCI-H460 que fue separado en el día 14 después de la administración de derivados tricíclicos, según la presente invención,
La figura 6 es un conjunto de fotografías que muestran la actividad de los derivados tricíclicos según la presente 25 invención para inhibir la angiogénesis en las células HUVEC.
Descripción detallada de realizaciones preferentes
La presente invención hace referencia a los derivados tricíclicos representados por la siguiente <Fórmula 1>, o sales 30 farmacéuticamente aceptables de los mismos.
(En el que,
35
(1) R1 es -T1-B1;
en el que T1 es -X1-, -X1-C(X2)-, -N(R5-, -N(R5)C(X2)-, - N(R5)S(O)n1-, -N(R5)C(O)-X1- ó -N(R5)C(X1)NH-, en el que X1 y X2 son cada uno O ó S, R5 es cada H ó C1C5 grupo alquilo, n1 es un número entero de 12; y B1 es seleccionado de un grupo formado por el siguiente (a)(j),
40
-Z1-T2-B2 (h)
5
en el que R6 y R8 son cada uno H, halógeno, hidroxilo, C1C3 alcoxi, amino, nitro, ciano o C1C3 grupo alquilo inferior; R7 y R9 son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, mercapto, -ONO, -ONO2 ó SON, en el que R7 y R9 son iguales o diferentes; 10
es C5C6 un miembro de anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene 1~2 del heteroátomo, en el que se selecciona el heteroátomo de un grupo formado por 0, S y N, preferentemente,
15
más preferentemente, C1 (grupo piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6 ó en las posiciones 2 y 5, C7 (grupo pirrolilo) sustituido en la posición 2 y 5 o en las posiciones 2 y 4, C11 (grupo tiofenilo) o C12 (grupo furanilo); Z1 es 20 C1C10 un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada, preferentemente C2C5 de cadena recta o un grupo alquilo o cicloalquilo de cadena ramificada que tiene sustituyente; Z2 y Z3 son cada una de ellas independientemente H o un grupo metilo, en el que Z3 es H cuando Z2 es un grupo metilo, Z2 es H cuando Z3 es un grupo metilo; T2 es -X1- ó -X1-C (X2)-, por el hecho de que X1 y X2 son cada una de ellas independientemente O ó S; B2 es seleccionada de un grupo que consiste en dichos 25
(b), -Z1-R7, (d) ó (e); n2 es un número entero de 03, n3 es un número entero de 05, n4 es un número entero de 15, n5 y n6 son cada uno independientemente un número entero de 16;
(2) R2 y R3 son cada uno independientemente H, -PO3H2, fosfonato, sulfato, C3C7 cicloalquilo, C2C7 alquenilo, 5 C2C7 alquinilo, C1C7 alcanoilo, C1C7 alquilo de cadena ramificada o de cadena recta o azúcar, en los que el azúcar es un monosacárido como glucuronilo, glucosilo o galactosilo;
(3) R4 es OCH3, SCH3 ó NR10R11, en el que R10 y R11 son cada uno independientemente H ó C1-5 alquilo;
(4) X es O ó S.
10
La presente invención hace referencia además a los derivados tricíclicos representados por la siguiente <Fórmula 1>, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15
En el que,
(1) R1 es -T1-B1:
en el que T1 es –X1-, -X1-C(X2)-, -N(R5)-,-N(R5)C(X2)-, -N(R5)S(O)n1-,-N(R5)C(O)-X1- ó - N(R5)C(X1)NH-, cuando X1 y X2 son cada uno O, R5 es cada H ó C1C5 grupo alquilo n1 es un entero de 12; y B1 es 20 seleccionado de un grupo que consiste en
25
-Z1-T2-B2 (h)
en el que R6 es , halógeno, hidroxi, C1C3 alcoxi, amino, nitro, ciano ó C1C3 grupo alquilo inferior; R8 es H, halógeno, 5 hidroxi, C1C3 alcoxi, amino, nitro, ciano ó C1C3 grupo alquilo inferior; R7 y R9 son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, mercapto, -ONO, -ONO2 ó SNO, en el que R7 y R9 son iguales o diferentes;
10
es C5C6 un miembro saturado o insaturado de anillo heterocíclico que contiene 1~2 del heteroátomo, en el que se selecciona el heteroátomo a partir de un grupo formado por O, S y N, preferentemente,
15
más preferentemente, C1 (grupo piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6 o en las posiciones 2 y 5, C7 (grupo pirrolilo) sustituido en la posición 2 y 5 o en las posiciones 2 y 4, C11 (grupo tiofenilo) o C12 (grupo furanilo); Z1 es C1C10 un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada, preferentemente C2C5 de cadena recta o un grupo 20 alquilo o cicloalquilo de cadena ramificada que tiene sustituyente; Z2 y Z3 son cada una de ellas independientemente H o un grupo metilo, en el que Z3 es H cuando Z2 es un grupo metilo, Z2 es H cuando Z3 es un grupo metilo; T2 es -X1- ó -X1-C (X2)-, por el hecho de que X1 y X2 son cada una de ellas independientemente O ó S; B2 es seleccionada de un grupo que consiste en dichos (a), (b), -Z1-R7, (d) ó (e); n2 es un número entero de 03, n3 es un número entero de 05, n4 es un número entero de 15, n5 y n6 son cada uno independientemente un número entero de 16; 25
(2) R2 y R3 son cada uno independientemente H, -PO3H2, fosfonato, sulfato, C3C7 cicloalquilo, C2C7 alquenilo, C2C7 alquinilo, C1C7 alcanoilo, C1C7 alquilo de cadena ramificada o de cadena recta o azúcar, en el que el azúcar es un monosacárido como glucuronilo, glucosilo o galactosilo;
(3) R4 es OCH3, SCH3 ó NR10R11, en el que R10 y R11 son cada uno independientemente H ó C15 alquil;
(4) X es O ó S. 30
Preferentemente en el compuesto de <Fórmula 1>,
(1) R1 es -T1-B1:
en el que T1 es -N(R5)C(X2)-, -N(R5)C(O)-X1- ó - N(R5)C(X1)NH-, cuando X1 y X2 son cada uno O, R5 es cada 35 H ó C1C5 grupo alquilo; y B1 es seleccionado de un grupo que consiste en
5
-Z1-T2-B2 (h)
10
en el que R6 y R8 son cada uno H, halógeno, hidroxilo, C1C3 alcoxi, amino, nitro, ciano o C1C3 grupo alquilo inferior; R7 y R9 son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, mercapto, -ONO, -ONO2 ó SNO, en el que R7 y R9 son iguales o diferentes;
15
es C5C6 un miembro de anillo heterocíclico saturado o insaturado que contiene 1~2 de heteroátomo, en el que se selecciona el heteroátomo a partir de un grupo formado por O, S y N, preferentemente,
20
más preferentemente, C1 (grupo piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6 o en las posiciones 2 y 5, C7 (grupo pirrolilo) sustituido en la posición 2 y 5 o en las posiciones 2 y 4, C11 (grupo tiofenilo) o C12 (grupo furanilo); un enlace de sustituyentes puede estar en una posición simétrica o asimétrica, Z1 es un grupo C1C10 alquilo de cadena recta o cadena ramificada, preferentemente un grupo alquilo o cicloalquilo C2C5 5 de cadena recta o ramificada que tiene sustituyente; Z2 y Z3 son cada una de ellas independientemente H ó un grupo metilo, en el que Z3 es H cuando Z2 es un grupo metilo, Z2 es H cuando Z3 es un grupo metilo; T2 es -X1- ó -X1-C (X2)-, por el hecho de que X1 y X2 son cada una de ellas independientemente O ó S; B2 es seleccionada de un grupo que consiste en dichos
10
(b), -Z1-R7, (d) ó (e); n2 es un número entero de 03, n3 es un número entero de 05, n4 es un número entero de 13, n5 y n6 son cada uno independientemente un número entero de 13;
(2) R2 y R3 son cada uno independientes C3C7 cicloalquilo o C1C7 alquilo; 15
(3) R4 es SCH3 ó OCH3;
(4) X es O ó S.
En otra realización preferente, en el compuesto de <Fórmula 1>,
20
(1) R1 es -T1-B1:
en el que T1 es -N(R5)C(X2)-, -N(R5)C(O)-X1- ó - N(R5)C(X1)NH-, en el que X1 y X2 son cada uno O, R5 es cada H ó C1C5 grupo alquilo; y B1 es seleccionado de un grupo que consiste en
25
-Z1-T2-B2 (h)
30
en el que R6 es halógeno, hidroxi, C1C3 alcoxi, amino, nitro, ciano o C1C3 grupo alquilo inferior; R8 es H, halógeno, hidroxi, C1C3 alcoxi, amino, nitro ciano o C1C3 grupo alquilo inferior; R7 y R9 son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, mercapto, -ONO, -ONO2 ó SNO, en el que R7 y R9 son iguales o diferentes; 5
es un anillo heterocíclico saturado o insaturado de C5-C6 miembros, que contiene 1~2 heteroátomos, en el que se selecciona el heteroátomo a partir de un grupo formado por O, S y N, preferentemente, 10
15
más preferentemente, C1 (grupo piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6 o en las posiciones 2 y 5, C7 (grupo pirrolilo) sustituido en la posición 2 y 5 o en las posiciones 2 y 4, C11 (grupo tiofenilo) o C12 (grupo furanilo); un enlace de sustituyentes puede estar en una posición simétrica o asimétrica; Z1 es un grupo alquilo C1C10 de cadena recta o cadena ramificada, preferentemente un grupo alquilo o cicloalquilo C2-C5 de cadena recta o ramificada que tiene sustituyente; Z2 y Z3 son cada uno de ellos independientemente H ó un grupo metilo, en el que Z3 es H cuando 20 Z2 es un grupo metilo, Z2 es H cuando Z3 es un grupo metilo; T2 es -X1- ó -X1-C (X2)-, por el hecho de que X1 y X2 son cada una de ellas independientemente O ó S; B2 es seleccionado de un grupo que consiste en dichos (a), (b), -Z1-R7, (d) ó (e); n2 es un número entero de 03, n3 es un número entero de 05, n4 es un número entero de 15, n5 y n6 son cada uno independientemente un número entero de 16;
(2) R2 y R3 son cada uno independientemente, C3C7 cicloalquilo o C1C7 alquilo; 25
(3) R4 es SCH3 ó OCH3;
(4) X es O ó S.
Preferentemente, los compuestos de <Fórmula 1> comprenden:
30
1)6-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen -7-il-nicotinamida;
2)[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]- amida del ácido 5-nitrooximetil-furan-2-carboxílico; 35
5)[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidrobenzo[a]heptalen-7-il]-amida del ácido 6-nitrooximetil-piridin-2-carboxílico;
6)-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]- amida del ácido 5-nitrooximetil-tiofen-2-carboxílico; 5
8) N-[(7S)-3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-2-fluoro-3- nitrooximetil-benzamida;
9)2-fluoro-N-[(7S)-3-isopropoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-3-n10 itrooximetil-benzamida;
10)2-fluoro-3-nitrooximetil-N-((7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[alheptalen-7-il]-benzamida;
15
11)N-[(7S)-3-ciclopentiloxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-2-fluoro-3-nitrooximetil-benzamida;
12)3-fluoro-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida; 20
13)N-[(7S)-3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-3-fluoro-5-nitrooximetil-benzamida;
14)3-fluoro-N-[(7S)-3-isopropoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-5-25 nitrooximetil-benzamida;
15)N-[(7S)-3-ciclopentiloxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo(alheptalen-7-il-3-fluoro-5-nitrooximetil-benzamida;
30
16)4-fluoro-3-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida;
17)2-fluoro-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[alheptalen-7-il]-benzamida; 35
18)3-hidroxi-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida;
20)2-hidroxi-4-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-740 -il]-benzamida;
21)[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-amida del ácido 4-nitrooximetil-tiofen-2-carboxílico;
45
22)[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-amida del ácido 3-nitrooximetil-tiofen-2-carboxílico;
25)5-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-piridin-2-il-metilester del ácido 3-nitrooxibenzoico; 50
26)5-((7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil)piridin-2-il-metilester del ácido 4-nitrooxibutirico;
27)6-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-piridin-2-il-55 metilester del ácido 3-nitrooximetil-benzoico;
28)6-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-l-carbamoil]-piridin-2-il-metilester del ácido 4-nitrooxibutirico;
60
29)2-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-fenilester del ácido 3-nitrooximetil-benzoico;
30)2-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-fenilester del ácido 4-nitrooxibutirico; 65
31)3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-fenilester del ácido 3-nitrooximetil-benzoico;
32)3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-fenilester 5 del ácido 4-nitrooxibutirico;
33)3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-bencilester del ácido 3-nitrooximetil-benzoico;
10
34)3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a] heptalen-7-il-carbamoil]-bencilester del ácido 4-nitrooxibutirico;
37)3-fluoro-S-nitrosooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida; 15
39)3-fluoro-5-nitrosotiometil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida;
40)3-fluoro-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3,10-tetrametoxi-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzam20 ida;
42)3-fluoro-N-metil-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida;
25
43)2-(3-fluoro-5-nitrooximetil-fenil)-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-acetamida; o
44)2-(2-fluoro-5-nitrooximetil-fenil)-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-acetamida. 30
La presente invención da a conocer también sales farmacéuticamente aceptables del compuesto representado por <Fórmula 1>. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden incluir sales por adición de ácido de un compuesto según la presente invención, cuando el compuesto es completamente básico. Esta sal por adición de ácido comprende sales que tienen un ácido inorgánico que proporciona un anión farmacéuticamente 35 aceptable tal como un haluro de hidrógeno o un ácido orgánico o sales que tienen ácido sulfúrico o ácido fosfórico o bien sales que tienen ácido trifluoroacético, ácido cítrico o ácido mealeico. Asimismo, comprende, por ejemplo, clorhidratos, bromhidratos, fosfonatos, sulfatos, alquilsulfonatos, arilsulfonatos, acetatos, benzoatos, citratos, maleatos, fumaratos, succionatos, lactatos y tartaratos por sales adecuadas. Cuando un compuesto de la presente invención es completamente ácido, las sales farmacéuticamente aceptables pueden comprender sales inorgánicas o 40 sales orgánicas que proporcionan un catión farmacéuticamente aceptable. Estas sales inorgánicas comprenden sales de sodio, sales de potasio, sales cálcicas o sales de magnesio, etc, incluyendo dichas sales orgánicas sales de metilamina, sales de dimetilamina, sales de trimetilamina, sales de piperidina o sales morfolina, etc.
La presente invención da a conocer también un método de preparación para derivados tricíclicos representados por 45 <Fórmula 1>. El método de preparación para derivados tricíclicos, según la presente invención, se describe en los siguientes esquemas 1  esquema 8. Precisamente en la <Fórmula 1>, cuando R1 es -T1-B1 y B1 es uno de dichos (a), (b), (c), (d) y (e), los derivados son preparados de acuerdo con el método de los esquemas 1  esquema 6. Entre tanto, en la <Fórmula 1> cuando R1 es -T1-B1 y B1 es uno de dichos (f), (g), (h), (i) y (j), los derivados son preparados por el método del esquema 7 y el esquema 8. Y un compuesto concreto de la <Fórmula 1> está 50 representado por fórmulas generales (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (IIk), (IIl), (IIm), (IIn), (IIo) y (IIp) en el esquema 1  esquema 8.
55
5
En el esquema anterior, E son los siguientes E1  E6, respectivamente;
En el que, X1, X2 y X3 son cada uno O ó S.
En el anterior esquema, D es 5
y R2, R3, R4 y X son iguales a los definidos en la <Fórmula 1>;
10
R5 es H o alquilo inferior; X1, X2 y X3 son independientemente cada uno O ó S; Hal1 y Hal2 son halógenos; Hal1 y Hal2 de fórmula general (IV) y (IX) son cada uno halógenos iguales o diferentes, por ejemplo F, C1, Br o I; P es un grupo convencional de protección de hidroxi tal como metoximetil, t-butildimetilsililo o bencilo; Y e Y’ son iguales o diferentes, e indican la siguiente fórmula general (a’), (b’), (c’), (d’) y (e’) respectivamente,
15
En el que, 20
R6, R8, R9, Z1, Z2, Z3, n2, n3, n4, n5 y n6 son los mismos que los definidos en la <Fórmula 1>, n7 y n6 son números enteros de 1~2. 25
El método de preparación de los derivados tricíclicos de la presente invención se ilustra con mayor precisión a continuación.
<Método 1> 30
De acuerdo con el método 1 de la presente invención para la preparación de compuestos de fórmulas (IIa) y (IIb), el compuesto representado por la fórmula (V) es preparado por reacción de amidación, haciendo reaccionar el compuesto de amina de fórmula (III) con el compuesto de halógeno de fórmula (IV), lo cual es la etapa 1. En la etapa 1 se puede excluir una base, pero la reacción se lleva a cabo de manera general con un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dietiléter, tolueno o dimetilformamida, etc., que no tienen influencia en la 5 reacción de amidación en presencia de piridina, trietilamina, dietilisopropilamina o N-metilmorfolina, etc., una base que puede ser aceptable para la reacción de amidación en general. La temperatura de reacción no está limitada en particular, pero la reacción puede ser llevada a cabo de manera general a temperatura fría o temperatura elevada, siendo llevada a cabo preferentemente a temperatura ambiente.
10
En la etapa 2, la conversión del compuesto de fórmula (V) preparado en la anterior etapa 1 al compuesto nitrooxi (n7-2) de la fórmula (IIa) y al compuesto nitrosooxi (n7=1) de fórmula (IIa) se consiguió por reacción de nitración y reacción de nitrosación, respectivamente. La reacción de nitración necesita un compuesto capaz de convertir un halógeno en nitrato y se lleva a cabo utilizando nitrato de plata (AgNO3), nitrato de t-butilamonio (Bu4NNO3), etc., en presencia de cloroformo, acetonitrilo, una mezcla de acetonitrilo y solución acuosa o diclorometano, todos los cuales 15 son disolventes que no afectan la reacción. La reacción de nitrosación puede utilizar un compuesto capaz de convertir halógeno en nitrosato, asimismo, y se lleva a cabo preferentemente utilizando nitrito de plata (AgNO2) o nitrito sódico (NaNO2) en presencia de cloroformo, acetonitrilo, una mezcla de acetonitrilo y solución acuosa, solución acuosa o diclorometano, que son también disolventes que no afectan la reacción. La temperatura de la reacción no está limitada en particular, pero la reacción puede ser llevada a cabo en general en condiciones de 20 temperatura fría o temperatura elevada, siendo llevada a cabo preferentemente a temperatura ambiente.
Otra forma de conseguir el compuesto de fórmula (IIa) es la siguiente: la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (VI) se lleva a cabo para conseguir un compuesto de fórmula (VII) y a continuación se consigue la conversión del compuesto de fórmula (VII) al compuesto de fórmula (IIa). La reacción del compuesto de 25 fórmula (III) y el compuesto de fórmula (VI) se llevan a cabo en presencia de un agente de acoplamiento tal como hidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida(EDCI), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o 1,3-diciclohexil carbodiimida(DCC). Esta reacción puede ser llevada a cabo sin base, pero en general con una base tal como 4-dimetilaminopiridina, piridina, trietilamina, dietilisopropilamina, N-metilmorfolina o dimetilfenilamina, etc., que se pueden utilizar en una reacción de amidación en un disolvente que no tenga efectos negativos en la reacción, 30 por ejemplo, acetonitrilo, dimetilformamida, diclorometano, etc. La temperatura de la reacción no está limitada en particular, pero en general, la reacción se puede llevar a cabo a una temperatura baja o a temperatura alta, siendo llevada a cabo preferentemente a temperatura ambiente. La conversión directa del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (IIa) se consigue por reacción de alcohol con trifenilfosfino (PPh3), N-bromosuccineimida (NBS) y nitrato de plata o nitrito de plata. La reacción es llevada a cabo en el disolvente que no tiene efecto en la 35 reacción, tal como cloroformo, acetonitrilo, diclorometano, una mezcla de acetonitrilo y diclorometano, etc. La temperatura de reacción no está limitada en particular, pero la reacción es llevada a cabo de manera general a temperatura baja o a temperatura ambiente. Otra forma para la conversión del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (IIa) es la siguiente: conversión del compuesto de fórmula (VII), al compuesto de halógeno de fórmula (V) que se consigue en primer lugar y luego conversión del mismo en el compuesto de fórmula (IIa) que se 40 consigue nuevamente. En este momento, la conversión en compuesto de halógeno es llevada a cabo utilizando un reactivo que convierte en general el grupo hidroxi en halógeno, por ejemplo, tribromofosfino, tetrabromometano, etc. en presencia de cloroformo, acetonitrilo, diclorometano, etc. que son disolventes que no tienen efecto negativo en la reacción. La temperatura de la reacción no está particularmente limitada pero en general la reacción se lleva a cabo a temperatura baja o a temperatura ambiente. 45
Los procedimientos para la preparación del compuesto de fórmula (IIb) del método 1 de la presente invención son los siguientes: se consigue la conversión de hidrógeno incluido en el alcohol de fórmula (VII) en grupo cedente, tal como mesilato, tosilato o triplato, seguido de reacción con tioacetato potásico, para conseguir un compuesto de éster de tioacetato. La hidrólisis del compuesto en presencia de una base se consigue para conseguir el compuesto de 50 fórmula (VIII). En este momento, se selecciona una base entre las bases en general que son capaces de hidrolizar un compuesto de éster, por ejemplo, hidróxido sódico, hidróxido potásico o trimetóxido sódico. Y se prefiere como disolvente una solución de alcohol, tal como metanol o etanol para la reacción. La temperatura de la reacción no está limitada en particular, sino que la reacción en general puede ser llevada a cabo a una temperatura baja o a temperatura elevada, siendo llevada a cabo preferentemente a temperatura ambiente. La reacción del compuesto de 55 fórmula (VIII) con nitrito sódico en condiciones ácidas conduce a la conversión del compuesto al compuesto nitrosotio de fórmula (IIb). Se selecciona un disolvente para la reacción entre el grupo que comprende metanol, etanol, acetonitrilo, una mezcla de acetonitrilo y solución acuosa o diclorometano, etc., que no afectará la reacción. La temperatura de reacción no está limitada en particular sino que la reacción puede ser llevada a cabo en general en condiciones de temperatura baja o temperatura alta, siendo llevada a cabo preferentemente a temperatura 60 ambiente.
<Método 2>
De acuerdo con el método 2 de la presente invención, se preparan compuestos de fórmulas (IIc) y (IId). Particularmente, en la etapa 1, la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (IX) se lleva a cabo para conseguir el compuesto de fórmula (X). Esta reacción es llevada a cabo de manera análoga al procedimiento descrito en el método 1, en el que la conversión del compuesto de fórmula (III) al compuesto de fórmula (V) se ha conseguido por reacción de amidación. 5
En la etapa (2), la conversión del compuesto de fórmula (X) preparado en la etapa 1 al compuesto de fórmula (IIc) es llevada a cabo por reacción de nitración junto con una reacción de nitrosación. Esta reacción es llevada a cabo de manera análoga al procedimiento descrito en el método 1 en el que se consiguió la conversión del compuesto de fórmula (V) al compuesto de fórmula (IIa). 10
Otra forma de conseguir el compuesto de fórmula (IIc) es la siguiente: la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (XI) se lleva a cabo para conseguir el compuesto de fórmula (XII) y a continuación se lleva a cabo la conversión del compuesto de fórmula (XII) al compuesto de fórmula (IIc). La reacción del compuesto de fórmula (XI) con el compuesto de fórmula (III) es llevada a cabo de manera análoga al procedimiento descrito en el 15 método 1, en el que la conversión del compuesto de fórmula (III) al compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo por la reacción de amidación. La conversión del compuesto de fórmula (XII) al compuesto de fórmula (IIc) se consigue bajo las mismas condiciones previstas para la conversión de un compuesto de fórmula (VII) a un compuesto de fórmula (IIa) en el método 1.
20
La conversión del compuesto de fórmula (XII) en el compuesto de fórmula (IId) se consigue en las mismas condiciones previstas para la conversión del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (IIb) del método 1.
<Método 3> 25
De acuerdo con el método 3 de la presente invención, se preparan los compuestos de fórmulas (IIe) y (IIf). En particular, en la etapa 1 se lleva a cabo la reacción del compuesto de fórmula (XIV) con el compuesto de fórmula (IV) para conseguir el compuesto de fórmula (XV). La reacción en este método es una reacción de esterificación del alcohol (X2=O) o tioalcohol (X2=S) con un haluro de acilo o tioacilo que lleva a cabo en presencia de una base que 30 es en general aceptable para la reacción de esterificación. Son bases preferentes piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, dietilisopropilamina, 2,6-lutidina, hidruro sódico (NaH), carbonato de cesio o hidróxido sódico y se pueden utilizar junto con un catalizador de transferencia de fase, tal como cloruro de benciltrietilamonio. Asimismo, la reacción anterior es llevada a cabo preferentemente en un disolvente que no tiene efectos negativos en la reacción, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dietileter, tolueno, dimetilformamida, acetonitrilo o una 35 solución acuosa. La temperatura de reacción no está limitada en particular, pero de manera general la reacción puede ser llevada a cabo a una temperatura baja o a una temperatura elevada, siendo llevada a cabo preferentemente a temperatura ambiente.
En la etapa 2, la conversión del compuesto de fórmula (XV) preparado en la etapa 1 en el compuesto de fórmula 40 (IIe) es llevada a cabo por la reacción de nitración, junto con la reacción de nitrosación. Esta reacción es llevada a cabo de manera análoga al procedimiento descrito en el método 1, en el que se llevó a cabo la conversión del compuesto de fórmula (V) en el compuesto de fórmula (IIa).
Otra manera de conseguir el compuesto de fórmula (IIe) es la siguiente: la reacción del compuesto de fórmula (XIV) 45 con el compuesto de fórmula (VI’) que tiene un grupo protector en grupo alcohol es llevada a cabo para conseguir el compuesto de fórmula (XVII), seguido de la reacción de desprotección para conseguir el compuesto de fórmula (XVIII). Se consigue la conversión del compuesto resultante en el compuesto de fórmula (IIe). La reacción del compuesto de fórmula (XIV) con el compuesto de fórmula (VI’) se procesa por reacción de esterificación de alcohol (X2=O) o tioalcohol (X2=S) y ácido carboxílico o ácido tiocarboxílico. La reacción es llevada a cabo en solución 50 acuosa suplementada con un ácido, tal como un ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido dodecilbenzensulfónico o ácido p-toluensulfónico a temperatura ambiente o a temperatura elevada o en las mismas condiciones previstas para las conversión del compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (VII) del método 1. Otra reacción de esterificación es llevada a cabo por la reacción de Misunobu utilizando trifenilfosfino y dietil azodicarboxilato en un disolvente que no afecta a la reacción. El disolvente es seleccionado preferentemente entre el grupo que consiste en 55 diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dietil éter, tolueno o acetonitrilo. La temperatura de la reacción no está limitada de manera particular pero la reacción es llevada acabo a temperatura baja o a temperatura ambiente, La reacción de protección y desprotección del grupo alcohol es llevada a cabo por un método conocido en síntesis general orgánica.
60
La reacción del compuesto de fórmula (XIV) con el compuesto de fórmula (XVI) es llevada a cabo para conseguir el compuesto de fórmula (XVIII) de manera análoga al procedimiento descrito en el método 3, en el que se consiguió la conversión del compuesto de fórmula (XIV) en el compuesto de fórmula (XV).
La conversión del compuesto de fórmula (XVIII) en el compuesto de fórmula (IIe) es llevada a cabo en las mismas condiciones previstas para la conversión del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (IIa) en el método 1.
La conversión del compuesto de fórmula (XVIII) en el compuesto de fórmula (IIf) es llevada a cabo en las mismas 5 condiciones previstas para la conversión del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (IIb) en el método 1.
<Método 4>
10
De acuerdo con el método 4 de la presente invención se preparan los compuestos de fórmula (IIg) y (IIh). En particular, en la etapa 1 se lleva a cabo la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (XX) para conseguir el compuesto de fórmula (XXI).
Cuando el compuesto de fórmula (IIg) es sulfinilamida (n6=1), la reacción del compuesto de fórmula (III) con 15 sulfinilhaluro de fórmula (XX) se lleva a cabo sin base o con una base que es aplicable a la reacción de amidación, por ejemplo, piridina, trietilamina, dietilisopropilamina, N-metilmorfolina o dimetilfenilamina en un disolvente que no tiene efectos negativos en la reacción, tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dietileter, tolueno o dimetilformamida. La temperatura de la reacción no está limitada de manera específica, pero de manera general la reacción se puede llevar a cabo a temperatura baja o a temperatura elevada, siendo realizada preferentemente a 20 temperatura ambiente.
Cuando el compuesto de fórmula (IIg) es sulfonilamida (n8=2), la reacción del compuesto de fórmula (III) con sulfonilhaluro de fórmula (XX) se lleva a cabo sin base o con una base que es aplicable a la reacción de amidación en general, por ejemplo, piridina, trietilamina, dietilisopropilamina, N-metilmorfolina, hidróxido sódico, carbonato 25 sódico o carbonato potásico, en un disolvente que no tiene efectos negativos en la reacción, tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dietileter, tolueno o dimetilformamida. La temperatura de la reacción no está limitada de manera específica, pero de manera general la reacción se puede llevar a cabo a temperatura baja o a temperatura elevada, siendo realizada preferentemente a temperatura ambiente.
30
En la etapa 2, la conversión del compuesto de fórmula (XXI) preparado en la etapa 1 en el compuesto de la fórmula (IIg) es llevada a cabo en las mismas condiciones previstas para la conversión del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (IIa) del método 1.
La conversión del compuesto de fórmula (XXI) en el compuesto de fórmula (IIh) se lleva a cabo con las mismas 35 condiciones previstas para la conversión del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (IIb) en el método 1.
<Método 5>
40
De acuerdo con el método 5 de la presente invención, los compuestos de fórmula (IIi) y (IIj) son preparados del modo siguiente. En la etapa 1 se lleva a cabo la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (XXIII) que tiene un grupo protector del grupo alcohol, seguido de la reacción de desprotección. Se lleva a cabo la conversión del compuesto de fórmula (XXIV) resultado de la reacción anterior en el compuesto de fórmula (IIi). En este momento se lleva a cabo la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (XXIII) 45 utilizando un agente de acoplamiento, tal como dicloruro de carbonilo, trifosgeno, di-t-butil dicarbonato o 1,1’-carbonil diimidazol etc. La reacción puede ser llevada a cabo sin base o con una base que es en general aceptable para la reacción de amidación, por ejemplo, piridina, trietilamina, dietilisopropilamina, N-metilmorfolina o dimetilfenilamina, en un disolvente que no tiene efecto negativo en la reacción, tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dietil éter, etanol o dimetilformamida. La temperatura de la reacción no tiene un límite específico, pero en general la 50 reacción es llevada a cabo a una temperatura baja o a temperatura ambiente. Se lleva a cabo una reacción de desprotección por un método conocido en síntesis orgánica general.
En la etapa 2, la conversión del compuesto de fórmula (XXIV) preparado en la etapa 1 en el compuesto de fórmula (IIi) se leva a cabo bajo las mismas condiciones previstas para la conversión del compuesto de fórmula (VII) en el 55 compuesto de fórmula (IIa) en el método 1.
La conversión del compuesto de fórmula (XXIV) en el compuesto de fórmula (IIj) se lleva a cabo en las mismas condiciones previstas para la conversión del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (IIb) del método 1. 60
<Método 6>
De acuerdo con el método 6 de la presente invención, los compuestos de fórmula (IIk) y (III) son preparados del modo siguiente. En la etapa 1 se lleva a cabo la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de 65
fórmula (XXVI) que tiene un grupo protector del grupo alcohol, seguido de la reacción de desprotección. A continuación se lleva a cabo la conversión del compuesto resultante de fórmula (XXVII) en el compuesto de fórmula (IIk). En este momento, se lleva a cabo la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (XXVI) sin base o con una base que es en general aceptable para la reacción de amidación, por ejemplo, piridina, trietilamina, dietilisopropilamina o n-metilmorfolina, etc. en un disolvente que no tiene efecto negativo en la reacción, 5 tal como diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dietileter, benzeno, acetonitrilo, etc. La temperatura de la reacción no tiene un límite específico, pero en general la reacción es llevada a cabo a una temperatura baja o a temperatura ambiente. La reacción de protección y desprotección del grupo alcohol es llevada a cabo por métodos conocidos en síntesis orgánica general.
10
En la etapa 2, la conversión del compuesto de fórmula (XXVII) preparado en la etapa 1 en el compuesto de fórmula (IIk) se lleva a cabo bajo las mismas condiciones previstas para la conversión del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (IIa) en el método 1.
La conversión del compuesto de fórmula (XXVII) en el compuesto de fórmula (III) se lleva a cabo en las mismas 15 condiciones previstas para la conversión del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (IIb) del método 1.
<Método 7>
20
De acuerdo con el método 7 de la presente invención, los compuestos de fórmula (IIm) y (IIn) son preparados a partir del compuesto de fórmula (XXIX) de forma análoga al procedimiento descrito en el método 3.
<Método 8>
25
De acuerdo con el método 8 de la presente invención, los compuestos de fórmula (IIo) y (IIp) son preparados del modo siguiente. En la etapa 1 se lleva a cabo la reacción del compuesto de fórmula (XXIX) con el compuesto de fórmula (IX’) para conseguir un compuesto de fórmula (XXXIV). Esta reacción es llevada a cabo por una reacción de eterificación de alcohol (X2=O) o tioalcohol (X2=S) con alquilhaluro en presencia de una base aceptable para la reacción de eterificación. Como base adecuada para dicho objetivo son preferibles hidruro sódico (NaH), butóxido de 30 t-potasio (t-BuOK), n-BuLi, hidróxido sódico, hidróxido potásico y un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de benciltrietilamonio, etc. o un éter corona. La reacción es llevada a cabo preferentemente en un disolvente que no tiene efectos negativos en la reacción, por ejemplo, diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, dietileter, tolueno, dimetilformamida, solución acuosa, dimetilsulfóxido o benceno, etc. La temperatura de la reacción no está limitada de modo específico pero en general la reacción puede ser llevada a cabo a temperatura baja o a 35 temperatura elevada, siendo llevada a temperatura baja o a temperatura ambiente.
En la etapa 2, la conversión del compuesto de fórmula (XXXIV) preparada en la anterior etapa 1 en el compuesto de fórmula (IIo) se consigue mediante reacción de nitración o reacción de nitrosación. Esta reacción es llevada a cabo de forma análoga al proceso descrito en el método 1, en el que se llevó a cabo la conversión del compuesto de 40 fórmula (V) en el compuesto de fórmula (IIa).
Otra forma de preparar el compuesto de fórmula (IIo) es la siguiente. Se lleva a cabo la reacción del compuesto de fórmula (XXIX) con el compuesto de fórmula (XI’) que tiene un grupo protector del grupo alcohol, seguido de la reacción de desprotección para conseguir el compuesto de fórmula (XXXV). Se consigue la conversión del 45 compuesto de fórmula (XXXV) en el compuesto de fórmula (IIo). La reacción del compuesto de fórmula (XXIX) con el compuesto de fórmula (XI’) se lleva a cabo en las mismas condiciones indicadas para la conversión del compuesto de fórmula (XXIX) en el compuesto de fórmula (XXXIV) conseguida por reacción de eterificación en el método 8.
La conversión del compuesto de fórmula (XXXV) en el compuesto de fórmula (IIo) se lleva a cabo en las mismas 50 condiciones previstas para la conversión del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (IIa) en el método 1.
La conversión del compuesto de fórmula (XXXV) en el compuesto de fórmula (IIp) se lleva a cabo en las mismas condiciones previstas para la conversión del compuesto de fórmula (VII) en el compuesto de fórmula (IIb) en el 55 método 1.
Los compuestos objetivos indicados en las reacciones anteriores se pueden separar y purificar por métodos generales, tales como cromatografía de columna, recristalización, etc.
60
La presente invención da a conocer también un compuesto farmacéutico que contiene derivados tricíclicos representados por la <Fórmula 1> o sales farmacéuticamente aceptables de la misma como ingrediente efectivo.
Los derivados tricíclicos, según la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos muestran una citotoxicidad muy fuerte con respecto a las líneas celulares del cáncer, pero tienen mucha menos toxicidad con respecto a animales de prueba que las inyecciones de colquicina o taxol.
Cuando se administraron derivados tricíclicos según la presente invención a ratones naturales BALB/c trasplantados 5 con la línea celular de cáncer de pulmón humano NCl-H460, las dimensiones y peso del tumor disminuyeron notablemente en proporción a la dosis.
Los derivados tricíclicos de la presente invención tienen también una fuerte actividad de antiangiogénesis en células HUVEC. 10
Por lo tanto, los derivados tricíclicos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser utilizados de manera efectiva como agente anticanceroso, agente antiploriferación o como inhibidor de angiogénesis.
15
La composición de la presente invención puede incluir, de manera adicional, además de derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como mínimo, uno de los ingredientes activos que tienen igual o similar función que los mencionados derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Dichos derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar por vía oral 20 o parenteral y se pueden preparar en formas generales de formulación farmacéutica. Los derivados tricíclicos de la presente invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden preparar para administración oral o parenteral mezclándolos con cargas de utilización general, extendedores, aglomerantes, agente humectantes, desintegrantes, diluyentes tales como tensoactivos o excipientes. Son formulaciones sólidas para administración oral las tabletas, pastillas, polvos, gránulos y cápsulas. Estas formulaciones sólidas son preparadas por mezcla de uno o 25 varios excipientes adecuados, tales como almidón, carbonato cálcico, sacarosa, lactosa y gelatina, etc. Excepto para los excipientes simples, se pueden utilizar lubrificantes, por ejemplo estearato magnésico, talco, etc. Las formulaciones líquidas para administraciones orales son suspensiones, soluciones, emulsiones y jarabes y las formulaciones antes mencionadas pueden contener varios excipientes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromáticos y conservantes, además de simples diluyentes utilizados de manera general, tal como 30 agua y parafina líquida. Las formulaciones para administración parenteral son soluciones acuosas esterilizadas, excipientes insolubles en agua, suspensiones, emulsiones, agentes liofilizados y supositorios. Los excipientes insolubles en agua y las suspensiones pueden contener, además del compuesto o compuestos activos, propilen glicol, polietilen glicol, agentes vegetales, tales como aceite de oliva, etilolatos inyectables tipo éster, etc. Los supositorios pueden contener witepsol, macrogol, tween 61, manteca de cacao, manteca de laurina, glicerol y 35 gelatina.
El compuesto de la presente invención puede ser preparado para administración oral o parenteral (por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o inyección local) y la dosificación es determinada por el peso, edad, sexo, estado de salud y dieta del paciente y método de administración, tasa de excretado y gravedad de la enfermedad. La 40 dosis efectiva preferible de los derivados tricíclicos de la presente invención es de 3300 mg/kg (peso corporal) y la frecuencia de administración es de una vez o varias veces al día.
EJEMPLOS
45
Realizaciones prácticas y actualmente preferentes de la presente invención son ilustrativas, tal como se muestra en los siguientes ejemplos.
No obstante, la presente invención no está limitada a los siguientes ejemplos.
50
El compuesto 7-deacetilcolquicina utilizado en los siguientes ejemplos fue preparado por el método descrito en [EP 0493064; Synthetic Communications 1997, 27(2), 293-296].
El compuesto 7-amino-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[a]-heptalen-9-ona fue preparado por el método descrito en (WO 9421598; Bioorganic & Medicinal Chemistry, Vol 5, No. 12, pp 2277-2282, 1997). 55
El compuesto tiodemcolcina fue preparado por el método descrito en (J. Med. Chem, 1985, 28, 1204-1208).
Los compuestos (7S)-7-amino-3-ciclopentiloxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[a]heptalen-9-ona, (7S)-7-amino-3-isopropoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[a]heptalen-9-ona, 60 (7S)-7-amino-3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[a]heptalen-9-ona fueron preparados por el método descrito en (WO 9611184).
Ejemplo 1: Preparación de 6-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-nicotinamida
<Etapa 1> Preparación de 6-hidroximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-nicotinamida 5
El ácido 6-Hidroximetil-nicotínico fue sintetizado por el método descrito en (Bioorg. Med. Chem. Lett, 1996, 6, 3025-3028). 10
A una solución de 7-amino-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-6,7-dihidro-5H-benzo[a]-heptalen-9-ona (300 mg, 0,80 mmol), ácido 6-hidroximetilnicotínico (135 mg, 0,88 mmol) y DMAP (60 mg, 0,48 mmol) en 10 mℓ de acetonitrilo se le añadió EDCI (308 mg, 1,60 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió agua para enfriar la reacción, y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica 15 combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (acetato de etilo:metanol = 8:1), proporcionando 244 mg (rendimiento: 60%, sólido de color amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ2.07-2,15(m, 1H), 2,31-2,44(m, 2H), 2,45(s, 3H), 2,56-2,59(m, 1H), 3,75(s, 3H), 3,91(s, 20 3H), 3,97(s, 3H), 4,66(q, J=10,2Hz, 2H), 4,90-4,93(m, 1H), 6,56(s, 1H), 7,13(t, J=9,1Hz, 2H), 7,40(d, J=10,2Hz, 1H), 7,52(s, 1H), 8,15(dd, J=2,2, 5,8Hz, 1H), 8,80(d, J=6,9Hz, 1H), 8,96(s, 1H)
<Etapa 2> Preparación de 6-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-nicotinamida 25
El compuesto (100 mg, 0,19 mmol) preparado en la etapa 1 del ejemplo 1 y trifenilfosfino (57 mg, 0,21 mmol) se disolvieron en acetonitrilo/diclorometano (1,25 ml/0,5 ml), NBS (42 mg, 0,23 mmol) del mismo fue añadido a -35°C. 30 La mezcla de reacción fue agitada durante 20 minutos. Posteriormente, nitrato de plata (40 mg, 0,23 mmol) del mismo fue añadido lentamente gota a gota a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua para enfriar la reacción, y la capa acuosa fue extraída con cloroformo. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (cloroformo:metanol = 10:1), proporcionando 18 mg 35 (rendimiento: 35%, sólido de color amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2,09-2,13(m, 1H), 2,31-2,43(m, 2H), 2,46(s, 3H), 2,55-2,64(m, 1H), 3,75(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,93-4,98(m, 1H), 5,50(s, 2H), 6,56(s, 1H), 7,16(t, J=10,9Hz, 1H), 7,26(d, J=8,8Hz, 1H), 7,40 (d, J=10,6Hz, 1H), 7,59(s, 1H), 8,27(dd, J=2,2, 5,8Hz, 1H), 8,77(d, J=7,3Hz, 1H), 9,08(s, 1H) 40
Ejemplo 2, Ejemplos de referencia 3 y 4
Los compuestos del ejemplo 2 y de los ejemplos de referencia 3 y 4 fueron sintetizados de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 1, y los intermedios fueron preparados por el método descrito a continuación. 45
<Intermedio 1> Preparación del ácido 5-hidroximetil-furan-2-carboxílico
Se sintetizó el ácido 5-Hidroximetil-furan-2-carboxílico por el método descrito en (Helv. Chim. Acta, 1926, 9, 1068).
<Intermedio 2> Preparación del ácido 3-hidroximetilbenzoico 5
Se disolvió dietiléster del ácido isoftálico (9,100 g, 40,95 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Posteriormente, borhidruro de litio (11,26 ml, 22,52 mmol, solución tetrahidrofurano 2M) del mismo fue añadido lentamente gota a 10 gota, y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3 horas. Se añadió agua para enfriar la reacción, y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato magnésico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (hexano:acetato de etilo = 2:1), proporcionando 5,76 g (rendimiento: 77,1%, líquido incoloro) de etiléster del ácido 3-hidroximetilbenzoico. 15
Se disolvió el compuesto éster (1,317 g, 7,311 mmol) preparado anteriormente en etanol (6 ml). Posteriormente, una solución acuosa de 2N NaOH (11,0 ml, 21,93 mmol) del mismo fue añadida lentamente gota a gota, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue neutralizada con 1% de solución acuosa de HCl, extraída con acetato de etilo, y lavada con solución de NaCl saturada. La capa orgánica 20 combinada fue secada sobre sulfato magnésico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (acetato de etilo:alcohol metilo = 5:1), proporcionando 1,03 g (rendimiento: 99,2%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CD3OD) : δ4,66(s, 2H), 7,44 (t, J=7,7Hz, 1H), 7,58(d, J=7,7Hz, 1H), 7,92(d, J=7,7Hz, 1H), 8,04(s, 25 1H)
Ejemplo 2: [(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-amida del ácido 5-nitrooximetil-furan-2-carboxílico
30
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ2,37-2,51(m, 3H), 2,46(s, 3H), 2,61-2,92(m, 1H) , 3,74(s, 3H), 3,93(s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,82-4,85(m, 1H), 4,85(d, J=13,2Hz, 1H), 4,90(d, J=13,2Hz, 1H), 6,39(s, 1H), 6,58(s, 1H), 6,64(s, 1H), 7,16 (d. J=10,6Hz, 1H), 7,42(d, J=10,2Hz, 1H), 7,72(s, 1H), 8,99(s, 1H) 35
Ejemplo de referencia 3: N-[(7S)-3-isopropoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-3-nitrooximetil-benzamida
40
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1,42(t, J=6,6Hz, 6H), 2,22-2,27(m, 1H), 2,34-2,49(s, 2H) , 2,54-2,57(m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,96(s, 3H), 4,59-4,63 (m, 1H), 4,93-4,97(m, 1H), 5,23(q, J=13,0Hz, 2H) , 6,56(s, 1H), 7,15 (d, J=10,6Hz, 1H), 7,18-7,25(m, 1H), 7,33(d, J=8,0Hz, 2H), 7,46(d, J=10,2Hz, 1H), 7,64(s, 1H),7,71(d, J=8,0Hz, 1H), 7,88(s, 1H), 8,40(s, 1H) 5
Ejemplo de referencia - 4: N-[(7S)-3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-3-nitrooximetil-benzamida
10
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1,49(t, J=6,9Hz, 3H), 2,17-2,24(m, 1H), 2,34-2,47(m, 2H), 2,45(s, 3H), 2,49-2,58 (m, 1H), 3,75(s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,12-4,15(m, 2H), 4,89-4,96(m, 1H), 5,24(q, J=12,0Hz, 2H), 6,56(s, 1H), 7,15(d, J=10,2Hz, 1H), 7,21-7,25(m, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,41(d, J=10,6Hz, 1H), 7,60(s, 1H), 7,71(d, J=7,3Hz, 1H), 7,78(s, 1H), 8,23(s, 1H) 15
Ejemplo 5: Preparación de [(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-amida del ácido 6-nitrooximetil-piridin-2-carboxílico
<Etapa 1> Preparación de [(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen -7-il]-amida 20 del ácido 6-hidroximetil-piridin-2-carboxílico
De acuerdo con un procedimiento similar al de la etapa 1 del ejemplo 1, utilizando ácido 25 6-hidroximetil-piridin-2-carboxílico (23 mg, 0,17 mmol), se obtuvieron 35 mg (rendimiento: 53%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2,45(s, 3H), 2,33-2,50(m, 3H) 2,52-2,73(m, 1H), 3,75(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,97(S, 3H), 4,28(d, J=14Hz, 1H), 4,44(d, J=14Hz, 1H) 4,86-4,92(m, 1H), 6,57(s, 1H), 7,13(d, J=10,4Hz, 1H) , 7,37-7,48(m, 4H), 30 7,73(s, 1H), 9,80(d, J=8Hz, 1H)
<Etapa 2> Preparación de [(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidrobenzo[a]heptalen -7-il]-amida del ácido 6-bromometil-piridin-2-carboxílico
35
Se disolvió un compuesto (50 mg, 0,098 mmol) preparado en la etapa 1 en diclorometano (6 ml). Posteriormente, tribromofosfina (PBr3, 0,005 ml, 0,05 mmol) del mismo fue añadida lentamente gota a gota a 0°C, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió metanol para enfriar la reacción. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato magnésico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (cloroformo:metanol = 99:1), proporcionando 40 mg 5 (rendimiento: 71%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ2,06-2,14(m, 1H), 2,33-2,41(m, 1H), 2,41(s, 3H), 2,46-2,54(m, 1H) 2,58-2,63(m, 1H), 3,72(s, 3H), 3,90(s, 3H), 3,95(S, 3H), 4,55(d, J=2,8Hz, 2H), 4,77-4,83(m, 1H), 6,57(s, 1H), 7,04(d, J=10,4Hz, 1H), 7,29(s, 1H), 7,31(d, J=10,4Hz, 1H), 7,58(d, J=7,6Hz, 1H), 7,78(t, J=7,6Hz, 1H), 7,90(d, J=8,0Hz, 1H), 8,53(d, 10 J=7,6Hz, 1H)
<Etapa 3> Preparación de [(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-amida del ácido 6-nitrooximetil-piridin-2-carboxílico
15
Se disolvió un compuesto (40 mg, 0,070 mmol) preparado en la etapa 2 en acetonitrilo (3ml). Posteriormente, nitrato de plata (23 mg, 0,14 mmol) del mismo fue añadido lentamente gota a gota, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción fue lavada con agua y concentratda a presión 20 reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (cloroformo:metanol = 99:1), proporcionando 17 mg (rendimiento: 44,7%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2,03-2,10(m, 1H), 2,33-2,41(m, 1H), 2,43(s, 3H), 2,46-2,54(m, 1H) 2,58-2,65(m, 1H), 3,73(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,95(S, 3H), 4,77-4,83(m, 1H), 5,63(d, J=3,2Hz, 2H), 6,58(s, 1H), 7,06(d, J=10,4Hz, 1H), 25 7,27(s, 1H), 7,31(d, J=10,4Hz, 1H), 7,53(d, J=7,6Hz, 1H) , 7,88(t, J=8,0Hz, 1H), 8,02(d, J=7,2Hz, 1H), 8,39(d, J=7,2Hz, 1H)
Ejemplos 624
30
Los compuestos de los ejemplos 6-24 fueron sintetizados de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 5, y los intermedios fueron preparados por el método descrito a continuación.
<Intermedio 3> Preparación del ácido 6-hidroximetil-piridin-2-carboxílico
35
Se disolvió etiléster del ácido 6-Hidroximetil-piridin-2-carboxílico (200 mg, 1.1 mmol) (J. Amer. Chem. Soc, 1982, 104, 2251-2257) en metanol (1 ml). Posteriormente, una solución acuosa de 2N NaOH (1 ml) del mismo fue añadida lentamente gota a gota, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de 40 reacción fue acidificada (f=3) con 2N HCl. Se concentró disolvente a presión reducida, a continuación, se disolvió en metanol y se filtró. El filtrado fue concentrado a presión reducida proporcionando 150 mg (rendimiento: 89%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ5,05 (s, 2H), 8,34 (d, J=8,0Hz, 1H), 8,47(d, J=8,0Hz, 1H) 8,73(d, J=8,0Hz, 1H) 45
<Intermedio 4> Preparación del ácido 5-hidroximetil-tiofen-2-carboxílico
Se disolvió ácido tiofen-2,5-dicarboxílico (4 g, 23,3 mmol) en metanol (300ml). Una cantidad catalítica de ácido sulfúrico fue añadida lentamente en el mismo. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo proporcionando 3,8 g (rendimiento: 81,7%, sólido blanco) de dimetiléster del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico. Se disolvió dimetiléster del 5 ácido tiofen-2,5-dicarboxílico (3,7 g, 18,84 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a temperatura ambiente bajo a atmosfera de nitrógeno. Una solución de borhidruro de litio en tetrahidrofurano de 2,0M (5,5 ml, 11 mmol) fue añadida lentamente en el mismo a 0°C. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3 horas proporcionando 2,1 g (rendimiento: 64,7%, sólido blanco) de metiléster del ácido 5-hidroximetil-tiofen-2-carboxílico. Se disolvió metiléster del ácido 5-Hidroximetil-tiofen-2-carboxílico (2,1 g, 12,2 mmol) en metanol (20 ml). Una 10 solución acuosa de 2N NaOH (15ml) fue añadida lentamente en el mismo. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora proporcionando 1,75 g (rendimiento: 89%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3,90 (Br, 1H), 4,79(d, J=0,8Hz, 2H), 6,97(d, J=4Hz, 1H), 7,66(d, J=4Hz, 1H) 15
<Intermedio 5> Preparación de ácido 2-fluoro-3-hidroximetil-benzoico
20
Se disolvió ácido 2-fluoroisoftálico (3 g, 16,3 mmol) (J. Amer. Chem. Soc., 1943, 65, 2308) en metanol (150 ml). Una cantidad catalítica de ácido sulfúrico fue añadida lentamente en el mismo. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo El resultado fue concentrado a presión reducida para eliminar el disolvente, y se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue lavada con carbonato sódico saturado, secada sobre sulfato sódico anhidro y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (acetato de etilo:hexano = 25 1:2), proporcionando 3,1 g (rendimiento: 88%, sólido blanco) de dimetiléster del ácido 2-fluoro-isoftálico. Se disolvió dimetiléster del ácido tiofen-2,5-dicarboxílico (3,1 g, 14,6 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a temperatura ambiente bajo a atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente una solución de borhidruro de litio en tetrahidrofurano de 2.0M (4,4 ml, 8,7 mmol) en el mismo a 0°C. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción fue acidificada con una solución acuosa de 1N HCl, concentrada a presión reducida 30 para eliminar el disolvente, y extraída con cloroformo. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada, y el disolvente fue concentrado a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (diclorometano:metanol = 99:1), proporcionando 1,5 g (rendimiento: 58%, sólido blanco) de metiléster del ácido 2-fluoro-3-hidroximetil-benzoico. Se disolvió metiléster del ácido 2-fluoro-3-hidroximetil-benzoico (1,3 g, 7,6 mmol) en metanol (20 ml). Se añadió lentamente solución acuosa de 2N NaOH (14 ml) en el mismo. La mezcla de 35 reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue acidificada (pH=3) con 2N HCl. Se concentró el disolvente a presión reducida, a continuación, se disolvió en metanol y se filtró. El filtrado fue concentrado a presión reducida proporcionando 1,15 g (rendimiento: 88%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ4,58 (d, J=5,2Hz, 2H), 5,37(t, J=5,2Hz, 1H) 7,28(t, J=8Hz, 1H), 7,68(1, J=8Hz, 1H), 40 7,74(t, J=8Hz, 1H)
<Intermedio 6> Preparación del ácido 3-fluoro-5-hidroximetil-benzoico
<Etapa 1> Preparación de metiléster del ácido 3-fluoro-5-hidroximetil-benzoico 45
Se disolvió dimetilester del ácido 5-fluoroisoftálico (1.6 g, 7,54 mmol) (J. Org. Chem; 1969, 34, 1960-1961) en tetrahidrofurano (15 ml). Posteriormente, una solución de 2.0 M borhidruro de litio en tetrahidrofurano (2,6 ml, 5,27 mmol) del mismo fue añadida lentamente gota a gota a 0°C, y la mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 3 5 horas. La mezcla de reacción fue acidificada con solución acuosa de 1N HCl, concentrada a presión reducida para eliminar el disolvente, y extraída con cloroformo. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada, y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (diclorometano:metanol = 99:1), proporcionando 800 mg (rendimiento: 57%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
10
1H NMR (400MHz, CDCl3)1 δ3,92(d, J=1,6Hz, 3H), 4,75(d, J=4Hz, 2H), 7,29-7,32(m, 1H), 7,61(dd, J=9,2, 1,6Hz, 1H), 7,8(d, J=0,8Hz, 1H)
<Etapa 2> Preparación del ácido 3-fluoro-5-hidroximetil-benzoico
15
De acuerdo con un procedimiento similar al del método del intermedio 3, utilizando un compuesto preparado en la etapa 1, se obtuvieron 1,6 g (rendimiento: 94%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
20
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ4,66(d, J=0,8Hz, 2H), 7,33-7,36(m, 1H), 7,56-7,59(m, 1H), 7,83-7,84(m, 1H)
<Intermedio 7> Preparación del ácido 4-fluoro-3-hidroximetil-benzoico
<Etapa 1> Preparación del ácido 4-fluoro-isoftálico 25
Reflujo
Se disolvieron ácido 4-fluoro-3-metil-benzoico (2,52 g, 16,346 mmol) y permanganato potásico (10,33 g, 65,382 mmol) en solución acuosa (300 ml), y la mezcla fue sometida a reflujo durante 1 día. La mezcla de reacción fue 30 filtrada y la solución resultante fue enfriada a temperatura ambiente, a continuación se añadió una solución concentrada de HCl al mismo. El sólido producido fue calentado hasta que se fundió completamente. La temperatura fue bajada nuevamente a temperatura ambiente y a continuación el sólido fue filtrado, proporcionando 2,08 g (rendimiento: 69,1%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
35
1H NMR (400MHz, CD3OD) : δ7,32(dd, J=10,4, 8,6Hz, 1H), 8,21-8,25(m, 1H), 8,59(dd, J=7,0, 2,4Hz, 1H)
<Etapa 2> Preparación de dimetiléster del ácido 4-fluoro-isoftálico
40
Reflujo
Se disolvió un compuesto preparado en la etapa 1 (2,08 g, 11,29 mmol) en metanol (30 ml). A continuación, 10 gotas de de ácido sulfúrico concentrado se añadieron en el mismo. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 1 día, neutralizada con solución acuosa de carbonato de hidrogeno sódico saturado, y extraída con cloroformo. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada, y concentrada a presión reducida, proporcionando 2,21 g (rendimiento: 92,2%, sólido blanco) del compuesto objetivo. 5
1H NMR (400MHz, CDCl3): 63,96(s, 3H), 3,97(s, 3H), 7,22(dd, J=10,3, 8,8Hz, 1H), 8,20-8,23(m, 1H), 8,64(dd, J=7,0, 2,2Hz, 1H)
<Etapa 3> Preparación de metiléster del ácido 4-fluoro-3-hidroximetil-benzoico y metiléster del ácido 10 2-fluoro-5-hidroximetil-benzoico
Reflujo
Se disolvió un compuesto preparado en la etapa 2 (104,5 mg, 0,493 mmol) en una solución de tetrahidrofurano (4 15 ml). A continuación, se añadió lentamente una solución de borhidruro de litio en tetrahidrofurano de 2M (0,123 ml, 0,246 mmol) en el mismo. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 1 día. La reacción fue enfriada en agua. A continuación, el pH fue adjustado a 5 con solución de 1M HCl a 0°C. Se llevó a cabo la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada, y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificada por cromatografía de columna (hexano:etilacetato = 2:1), proporcionando 20 metiléster del ácido 4-fluoro-3-hidroximetil-benzoico (45,4 mg, rendimiento: 50,1%, líquido incoloro) y metiléster del ácido 2-fluoro-5-hidroximetil-benzoico (15,4 mg, rendimiento: 17,0%, líquido incoloro).
Metiléster del ácido 4-fluoro-3-hidroximetil-benzoico:
25
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2,73(t, J=5,1Hz, 1H), 3,90(s, 3H), 4,78(d, J=5,1Hz, 2H), 7,07(dd, J=9,2, 9,2Hz, 1H), 7,93-7,97(m, 1H), 8,14(dd, J=7,1, 2,2Hz, 1H)
Metiléster del ácido 2-fluoro-5-hidroximetil-benzoico:
30
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1,96(t, J=4,4Hz, 1H), 3,94(s, 3H), 4,70(d, J=4,4Hz, 2H), 7,13(dd, J=10,6, 8,4Hz, 1H), 7,52-7,56(m, 1H), 7,92(dd, J=7,0, 2,2Hz, 1H)
<Etapa 4> Preparación del ácido 4-fluoro-3-hidroximetil-benzoico
35
De acuerdo con un procedimiento similar al del método del intermedio 3, utilizando un compuesto preparado en la etapa 3 (1,074 g, 5,380 mmol), se obtuvo 0,906 g (rendimiento: 91,3%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
40
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ4,69(s, 2H), 7,13(dd, J=9,9, 8,8Hz, 1H), 7,90-7,97(m, 1H), 8,16(dd, J=7,3, 2,2Hz, 1H)
<Intermedio 8> Preparación del ácido 2-fluoro-5-hidroximetil-benzoico
45
De acuerdo con un procedimiento similar al del método del intermedio 3, utilizando metiléster del ácido 2-fluoro-5-hidroximetil-benzoico preparado en la etapa 3 del intermedio 7, se obtuvo un compuesto objetivo.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ4,61(s, 2H), 7,17(dd, J=11,0, 8,4Hz, 1H), 7,55-7,59(m, 1H), 7,93(dd, J=7,1, 2,4Hz, 1H) 50
<Intermedio 9> Preparación del ácido 3-hidroxi-5-hidroximetil-benzoico
Se disolvió metiléster del ácido 5-Hidroxi-isoftálico (300 mg, 1,42 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0°C bajo a 5 atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidruro de litio y aluminio (30 mg, 0,7 mmol) al mismo. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua para enfriar la reacción, y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (diclorometano:metanol = 20:1). El metiléster del ácido 3-hidroxi-5-hidroximetil-benzoico (170 mg, 0,93 mmol), antes obtenido, fue disuelto en 10 metanol (1 ml). Se añadió solución acuosa de 1N NaOH (1 ml) en el mismo. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue acidificada (pH=3) con 2N HCl. El disolvente fue concentrado a presión reducida, y a continuación, se disolvió en metanol y se filtró. El filtrado fue concentrado a presión reducida proporcionando 150 mg (rendimiento: 96%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
15
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ3,87(s, 3H), 4,57(s, 2H), 7,02(s, 1H), 7,31(s, 1H), 7,48 (s, 1H)
<Intermedio 10> Preparación del ácido 3,5-bis-hidroximetil-benzoico
<Etapa 1> Preparación de metiléster del ácido 3,5-bis-hidroximetil-benzoico 20
Se disolvió trimetiléster del ácido bencen-1,3,5-tricarboxílico (1,010 g, 4,003 mmol) en tetrahidrofurano (15ml). Posteriormente, la temperatura fue bajada a 0°C, y se añadió lentamente hidruro de aluminio de litio (0,160 g, 4,003 25 mmol) al mismo, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió lentamente agua (0,15 ml) y 15% de solución acuosa de NaOH (0,15 ml) para enfriar la reacción. Se añadió nuevamente solución acuosa (0,45 ml). El disolvente fue concentrado a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (hexano:acetato de etilo = 1:2), proporcionando 0,34 g (rendimiento: 43,1%, líquido incoloro) del compuesto objetivo. 30
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ3,91(s, 3H), 4,66(s, 4H), 7,59(s, 1H), 7,93(s, 2H)
<Etapa 2> Preparación del ácido 3,5-bis-hidroximetil-benzoico
35
De acuerdo con un procedimiento similar al del método del intermedio 3, utilizando un compuesto preparado en la etapa 1 (1,50 g, 7,65 mmol), se obtuvieron 0,617 g (rendimiento: 44,3%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
40
1H NMR (400MHz, CD3OD): δ5,21(s, 4H), 7,55(s, 1H), 7,92(s, 2H)
<Intermedio 11> Preparación de ácido 2-hidroxi-4-hidroximetil-benzoico
<Etapa 1> Preparación de metiléster del ácido 2-hidroxi-4-hidroximetil-benzoico 45
imagen1
Dioxano
Peróxido benzoico
Se disolvió metiléster del ácido 2-Hidroxi-4-metil-benzoico (166 mg, 1 mmol) en CCl4 (1,5ml). Se añadió NBS (177 mg, 1 mmol) y peróxido de benzoílo (5 mg, 0,02 mmol) en el mismo. La mezcla de reacción fue agitada a 70°C durante 12 horas. A continuación, la mezcla de reacción fue lavada con agua, secada sobre sulfato sódico anhidro, y 5 filtrada. El disolvente fue concentrado a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (diclorometano:hexano = 1:4), proporcionando metiléster del ácido 4-bromometil-2-hidroxi-benzoico (130 mg, rendimiento: 53%, sólido blanco). El compuesto resultante (130 mg, 0,53 mmol) fue disuelto en solución acuosa (1,5 ml) y 1,4-dioxano (1,5 ml), y la mezcla fue agitada a 90°C durante 12 horas. La mezcla de reacción fue extraída con cloroformo. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentrada a presión 10 reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (acetato de etilo:hexano = 1:4), proporcionando 55 mg (rendimiento: 57%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ3,95(s, 3H), 4,71(d, J=6Hz, 2H), 6,88(d, J=8Hz, 1H), 6,99(s, 1H), 7,82(d, J=8Hz, 1H), 10,79(s, 1H) 15
<Etapa 2> Preparación de ácido 2-hidroxi-4-hidroximetil-benzoico
20
De acuerdo con un procedimiento similar al del método del intermedio 3, utilizando un compuesto preparado en la etapa 1, se obtuvieron 45 mg (rendimiento: 90%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
<Intermedio 12> Preparación de ácido 4-hidroximetil-tiofen-2-carboxílico
25
<Etapa 1> A: ácido 4-metil-tiofen-2-carboxílico,
B: Preparación del ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico
30
i) n-BuLi/Éter
ii) Hielo seco/Éter
Se disolvió 2,5M n-butil-litio (12,2 ml, 30,55 mmol) en dietil éter (1 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se disolvió 3-Metil-tiofeno (3 g, 30,55 mmol) en dietil éter añadido lentamente en el mismo. La mezcla fue sometida a reflujo durante 2 horas. La cámara de reacción fueenfriada a 0°C y se añadió hielo seco en el mismo. La reacción fue enfriada con 45 ml de agua. Una capa de dietil éter fue extraída y sometida a reflujo. Una capa de agua 35 fue acidificada con una solución de 1N HCl y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (hexano:acetato de etilo = 9:1), proporcionando el compuesto objetivo A (900 mg, sólido blanco) y B (650 mg, sólido blanco).
40
<Etapa 2> Preparación de metil éster del ácido 4-bromometil-tiofen-2-carboxílico
Peróxido de benzoilo
Se disolvió ácido 4-metil-tiofen-2-carboxílico (900 mg, 6,33 mmol) preparado en la etapa 1, en metanol (15 ml). Una cantidad catalítica de ácido sulfúrico fue añadida lentamente en el mismo. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo proporcionando metiléster del ácido 4-metil-tiofen-2-carboxílico (890 mg, rendimiento: 90%, sólido blanco). Se disolvió metiléster del ácido 4-metil-tiofen-2-carboxílico (200 mg, 1,28 mmol) y NBS (215 mg, 1,216 mmol), y peróxido benzoílo de cantidad catalítica en una solución de tetraclorometano (5 ml). La mezcla de reacción fue 5 sometida a reflujo (70°C) durante 3 horas proporcionando 165 mg (rendimiento: 55%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3); δ3,89(s, 3H), 4,46(s, 2H), 7,49(s, 1H), 7,80(s, 1H)
10
<etapa 3> Preparación del ácido 4-hidroximetil-tiofen-2-carboxílico
imagen1
1,4-Dioxano
Se disolvió un compuesto (150 mg, 0,638 mmol) preparado en la etapa 2 en 1,4-dioxano (1,5 ml) y agua (1,5 ml). Se 15 añadió lentamente nitrato de plata (130 mg, 0,765 mmol) en el mismo. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas proporcionando metiléster del ácido 4-hidroximetil-tiofen-2-carboxílico (60 mg, rendimiento: 55%, sólido blanco). Se disolvió este compuesto (60 mg, 0,348 mmol) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente. Se añadió lentamente una solución acuosa 1N NaOH (1 ml) en el mismo, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, proporcionando 50 mg (rendimiento: 95%, sólido 20 blanco) del compuesto objetivo.
<Intermedio 13> Preparación de ácido 3-hidroximetil-tiofen-2-carboxílico
<Etapa 1> Preparación de metiléster del ácido 3-bromometil-tiofen-2-carboxílico 25
Peróxido de benzoilo
De acuerdo con un procedimiento similar al del método de la etapa 2 del intermedio 12, utilizando ácido 3-metil-tiofen-2-carboxílico (650 mg, 4,57 mmol) preparado en la etapa 1 del intermedio 12, se obtuvieron 750 mg 30 (rendimiento: 79%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3); 63,90(s, 3H), 4,91(s, 2H), 7,18(d, J=5,2Hz, 1H), 7,46(d, J=5,2Hz, 1H)
<Etapa 2> Preparación del ácido 3-hidroximetil-tiofen-2-carboxílico 35
imagen1
Dioxano
De acuerdo con un procedimiento similar al del método de la etapa 3 del intermedio 12, utilizando un compuesto preparado en la etapa 1 (750 mg, 3,19 mmol), se obtuvieron 210 mg (rendimiento: 92%, sólido blanco) del 40 compuesto objetivo.
<Intermedio 14> Preparación del ácido (3-hidroximetilfenil)-acético
H2O/1,4-Dioxano
Peróxido de benzoilo
Se disolvieron etil éster del ácido m-tolil acético (1 g, 5,6 mmol), NBS (948 mg, 5,33 mmol) y peróxido benzoílo de cantidad catalítica en tetraclorometano (15 ml). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo (70°C) durante 3 horas proporcionando etiléster del ácido (3-bromometil-fenil)-acético (600 mg, rendimiento: 42%, sólido blanco). Y se 5 disolvió etiléster del ácido (3-bromometil-fenil)-acético (130 mg, 0,50 mmol) y carbonato cálcico (300 mg, 3 mmol) en agua (2 ml) y 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo proporcionando etil éster del ácido (3-hidroximetilfenil)-acético (85 mg, rendimiento: 87%, sólido blanco). Se disolvió etiléster del ácido (3-Hidroximetil-fenil)-acético (85 mg, 0.43 mmol) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de 1N NaOH (1 ml) en el mismo. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, 10 proporcionando 65 mg (rendimiento: 91%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ3,66(s, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,21-7,32(m, 4H)
<Intermedio 15> Preparación del ácido 3-(2-hidroxi-etil)-benzoico 15
i) NaHMDS
ii) Cloruro de(Metoximetil) trifenil fosfonio
Se disolvió ácido isoftálico (5 g, 30 mmol) en metanol (50 ml). Una cantidad catalítica de ácido sulfúrico se añadió en el mismo. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 12 horas proporcionando dimetil éster del ácido 20 isoftálico (5,2 g, rendimiento: 90%, sólido blanco). Se disolvió dimetiléster del ácido isoftálico (5,2 g, 26,7mmol) en tetrahidrofurano (30 ml). Se añadió borhidruro de litio en tetrahidrofurano 2M (13 ml, 26,7 mmol) al mismo. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo proporcionando metiléster del ácido 3-hidroximetil-benzoico (2,7 g, rendimiento: 63%, líquido incoloro), y se disolvió metiléster del ácido 3-hidroximetil-benzoico (200 mg, 1,20 mmol) en diclorometano (5 ml). Se añadió PCC (388 mg, 1,8 mmol) al mismo. La mezcla de reacción fue agitada a 25 temperatura ambiente durante 3 horas proporcionando metiléster del ácido 3-formil-benzoico (140 mg, rendimiento: 72%, sólido blanco). Se disolvió cloruro (Metoximetil) trifenilfosfónico (770 mg, 2,24 mmol) en tetrahidrofurano (5ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente 1M NaHMDS en tetrahidrofurano (2 ml, 2,04 mmol) al mismo a -78°C, y la mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora. Se añadió lentamente en el mismo metiléster del ácido 3-formil-benzoico (160 mg, 0,975 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla de reacción fue agitada a 30 temperatura ambiente durante 24 horas proporcionando metiléster del ácido 3-(2-metoxivinil)-benzoico (121 mg, rendimiento: 65%, sólido blanco). Se disolvió metiléster del ácido 3-(2-Metoxivinil)-benzoico (120 mg, 0,63 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml). Se añadió al mismo 4M HCl (2 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas, proporcionando metiléster del ácido 3-(2-oxo-etil)-benzoico (60 mg, rendimiento: 54%, sólido blanco). Se disolvió metiléster del ácido 3-(2-Oxo-etil)-benzoico (60 mg, 0,036 mmol) en etanol (2 ml). Se añadió al mismo 35 NaBH4 (25 mg, 0,67 mmol) a 0°C, y la mezcla fue agitada durante 1 hora, proporcionando metiléster del ácido 3-(2-hidroxietil)-benzoico (50 mg, rendimiento: 84%, sólido blanco). Se disolvió metiléster del ácido
3-(2-Hidroxietil)-benzoico (50 mg, 0,28 mmol) en metanol (1 ml). Se añadió una solución acuosa de 1N NaOH (1 ml) al mismo. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora proporcionando 43 mg (rendimiento: 95%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3) ; δ2,32(br, 1H), 2,89(t, J=6,4Hz, 2H), 3,85(t, J=6,4Hz, 2H), 7,36(t, J=7,6Hz, 1H), 7,42(d, 5 J=5,6Hz, 1H), 7,88(d, J=8,8Hz, 1H), 7,89(s, 1H)
Ejemplo 6: [(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-amida del ácido 5-nitrooximetil-tiofen-2-carboxílico
10
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ2,07-2,11(m, 1H), 2,32-2,45(m, 2H), 2,45(s, 3H), 2,53-2,56(m, 1H), 3,71(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,96(S, 3H), 4,84-4,91(m, 1H), 5,46(s, 2H), 6,56(s, 1H), 6,95(d, J=3,6Hz, 1H), 7,13(d, J=10,8Hz, 1H), 7,37 (d, J=10,8Hz, 1H), 7,58(d, J=4,0Hz, 1H), 7,61(s, 1H), 8,50(d, J=6,8Hz, 1H) 15
Ejemplo de referencia 7: N-[(7S)-3-ciclopentiloxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-3-nitrooximetil-benzamida
20
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ1,61-1,73(m, 2H), 1,85-2,00(m, 6H), 2,21-2,65(m, 4H), 2,44(s, 3H), 3,75(s, 3H), 3,93(s, 3H), 4,82-4,88(m, 1H), 4,92-5,00(m, 1H), 5,16(dd, J=12, 31,2Hz, 2H), 6,55(s, 1H), 7,13-7,17(m, 2H), 7,28(d, J=6,4Hz, 1H), 7,41(d, J=10,8Hz, 1H), 7,68-7,70(m, 1H), 7,72(s, 1H), 7,78(s, 1H), 8,78(d, J=7,2Hz, 1H) 25
Ejemplo 8: N-C(7S)-3-etoa-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-2-fluoro-3-nitrooximetil-benzamida
30
1H NMR(400MHz, CDCl3) ; δ1,49(t, J=6,9Hz, 3H), 1,93-1,98(m, 1H), 2,31-2,39(m, 1H), 2,43(s, 3H), 2,46-2,49 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 1H), 3,73(s, 3H), 3,96(s, 3H), 4,11-4,14(m, 2H), 4,83-4,86(m, 1H), 5,53(d, J=12,8Hz, 1H), 5,59 (d,
J=12,4Hz, 1H), 6,56(s, 1H), 7,07(d, J=10,2Hz, 1H), 7,10-7,15(m, 1H), 7,20-7,28(m, 1H), 7,31(d, J=10,2Hz, 1H), 7,57 (t, J=6,4Hz, 1H), 7,97(t, J=6,9Hz, 1H)
Ejemplo 9: 2-fluoro-N-[(7S)-3-isopropoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-3-nitrooxim5 etil-benzamida
1H NMR (400MHz, CDCl3) ; δ1,41(q, J=6,0Hz, 6H), 1,92-1,99(m, 1H), 2,31-2,40(m, 1H), 2,43(s, 3H), 2,46-2,52 (m, 10 1H), 2,55-2,60(m, 1H), 3,72(s, 3H), 3,94(s, 3H), 4,57-4,63(m, 1H), 4,83-4,89(m, 1H), 5,53(d, J=12,8Hz, 1H), 5,59 (d, J=12,4Hz, 1H), 6,57(s, 1H), 7,07(d, J=10,6Hz, 1H), 7,15-7,19(m, 1H), 7,23-7,27(m, 1H), 7,34(d, J=10,2Hz, 1H), 7,56 (t, J=7,1Hz, 1H), 7,7(t, J=7,5Hz, 1H)
Ejemplo 10: 15 2-fluoro-3-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
20
1H NMR (400MHz, CDCl3) ; δ1,95-2,02 (m, 1H), 2,31-2,54(m, 2H), 2,43(s, 3H), 2,59-2,63(m, 1H), 3,73(s, 3H), 3,87(s, 3H), 3,92(s, 3H), 4,82-4,88(m, 1H), 5,51(d, J=12,8Hz, 1H), 5,60(d, J=12,8Hz, 1H), 6,58(s, 1H), 7,06(d, J=10,6Hz, 1H), 7,22-7,27(m, 2H), 7,28(s, 1H), 7,32(d, J=10,6Hz, 1H), 7,54-7,58 (m, 1H), 7,93-7,98(m, 1H)
Ejemplo 11: N-[(7S)-3-ciclopentiloxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-2-fluoro-3-nitrooximetil-benzamida
5
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ1,61-1,73 (m, 2H), 1,85-2,00(m, 6H), 2,35-2,52(m, 4H), 2,42(s, 3H), 3,72(s, 3H),3,93(s, 3H), 4,82-4,88(m, 2H), 5,57(dd, J=12,8, 37,6Hz, 2H), 6,55(s, 1H), 7,05(d, J=10,4Hz, 1H), 7,09-7,13(m, 1H), 7,26 (d, J=7,2Hz, 2H), 7,32(d, J=10,4Hz, 1H), 7,55-7,59(m, 1H), 7,96-8,00(m, 1H) 10
Ejemplo 12: 3-fluoro-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
15
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ2,31-2,45(m, 3H), 2,46(s, 3H), 2,59-2,63(m, 1H), 3,75(s, 3H), 3,93(s, 3H), 3,98(S, 3H), 4,90-4,95(m, 1H), 5,11(dd, J=12,8, 45,6Hz, 2H), 6,57(s, 1H), 7,03(d, J=7,6Hz,1H), 7,19(d, J=8,8Hz, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,42(d, J=10,8Hz, 1H), 7,55(s, 1H), 7,68(s, 1H), 8,76(d, J=7,2Hz, 1H) 20
Ejemplo 13: N-[(7S)-3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il)-3-fluoro-5-nitrooximetil-benzamida
25
1H NMR (400MHz, CDCl3) ; δ1,50(t, J=6,9, 3H), 2,33-2,42(m, 3H), 2,46(s, 3H), 2,51~2,59(m, 1H), 3,75(s, 3H), 3,98(s, 3H), 4,11-4,16(m, 2H), 4,90-4,93(m, 1H), 5,05(d, J=12,4, 1H), 5,17(d, J=12,4, 1H), 6,56(s, 1H), 7,03(d, J=7,3, 1H), 7,20(d, J=10,6, 1H), 7,31(d, J=9,1, 1H), 7,45(d, J=10,6, 1H), 7,55(s, 1H), 7,69(s, 1H), 8,88(d, J=7,3, 1H)
Ejemplo 14: 5 3-fluoro-N-[(7S)-3-isopropoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-5-nitrooximetil-benzamida
10
1H NMR(400MHz, CDCl3) ; δ1-37-1,44 (m, 6H) , 2,34-2,41(m, 3H), 2,46(s, 3H), 2,512,58(m, 1H), 3,75(s, 3H), 3,96(s, 3H), 4,57-4,62(m, 1H), 4,91-4,95(m, 1H), 5,05(d, J=12,4, 1H), 5,17(d, J=12,4, 1H), 6,56(s, 1H), 7,03(d, J=8,4, 1H), 7,20(d, J=10,6, 1H), 7,31(d, J=7,3, 1H), 7,45(d, J=10,6, 1H), 7,55(s, 1H), 7,70(s, 1H), 8,91(d, J=7,3, 1H)
Ejemplo 15: 15 N-[(7S)-3-ciclopentiloxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-3-fluoro-5-nitrooximetil-benzamida
20
1H NMR (400MHz, CDCl3) ; δ1,64~1,69(m, 2H) , 1,83~1,98(m, 6H), 2 ,35~2,43(m, 3H), 2,46(s, 3H), 2,512,58 (m, 1H), 3,74(s, 3H), 3,94(s, 3H), 4,82∼4,84(m, 1H), 4,91~4,94(m, 1H), 5,04(d, J=12,4, 1H), 5,16(d, J=12,4, 1H), 6,55 (s, 1H), 7,02(d, J=8,4, 1H), 7,20(d, J=10,6, 1H), 7,31(d, J=7,3, 1H), 7,45(d, J=10,2, 1H), 7,55(s, 1H), 7,70(s, 1H), 8,93 (d, J=6,9, 1H)
Ejemplo 16: 4-fluoro-3-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
5
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ2,22-2,51(m, 3H) , 2,46(s, 3H), 2,55-2,63(m, 1H), 3,76(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,90-4,97(m, 1H), 5,10(d, J=12,1Hz, 1H), 5,35(d, J=12,1Hz, 1H), 6,57(s, 1H), 6,86(dd, J=9,2, 8,8Hz, 1H), 7,18 (d, J=10,3Hz, 1H), 7,43(d, J=10,3Hz, 1H), 7,72(s, 1H), 7,76-7,80(m, 1H), 7,91(dd, J=6,80, 2,2Hz, 1H), 8,93(d, J=7,2Hz, 10 1H)
Ejemplo 17: 2-fluoro-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida 15
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ1,94-2,01(m, 1H), 2,31-2,54(m, 2H), 2,43(s, 3H), 2,58-2,63(m, 1H), 3,73(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,81-4,87(m, 1H), 5,36(s, 2H), 6,57(s, 1H), 7,06(d, J=10,3Hz, 1H), 7,16-7,28(m, 2H), 7,26(s, 1H), 20 7,33(d, J=10,3Hz, 1H), 7,51-7,55(m, 1H), 7,99(dd, J=7,3, 2,6Hz, 1H)
Ejemplo 18: 3-hidroxi-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida 25
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ2,30-2,43(m, 6H), 2,56-2,57(m, 1H), 3,61(s, 3H), 3,90(s, 3H), 3,92(s, 3H), 4,82-4,85 (m, 1H), 5,00(dd, J=30,8Hz, 12,8Hz, 2H), 6,56(s, 1H), 6,62(s, 1H), 7,11(s, 2H), 7,16-7,19(m, 2H), 7,41(d, J=10,8Hz, 1H), 30 7,66(s, 1H), 8,57(brs, 1H, NH), 8,78(brs, 1H, OH)
Ejemplo de referencia 19: 3,5-bis-nitrooximetil-N-[(75)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
5
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ2,29-2,51(m, 3H), 2,46(s, 3H), 2,60-2,62(m, 1H), 3,77(s, 3H), 3,93(s, 3H), 3,99(s, 3H), 4,94-4,98(m, 1H), 5,18(s, 4H), 6,58(s, 1H), 7,20(d, J=10,6Hz, 1H), 7,26(s, 1H), 7,45 (d, J=10,6Hz, 1H), 7,77(s, 2H), 7,81(s, 1H), 9,12(d, J=7,0Hz, 1H)
10
Ejemplo 20: 2-hidroxi-4-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
15
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ2,25-2,63(m, 4H), 2,47(s, 3H), 3,74(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,97(S, 3H), 4,85-4,92(m, 1H), 5,27(d, J=4,8Hz, 2H), 6,53(d, J=8,4Hz, 1H), 6,57(s, 1H), 6,61(s, 1H), 7,20(d, J=10,4Hz, 1H), 7,42(d, J=10Hz, 1H), 7,63(s, 1H), 7,72(d, J=8Hz, 1H), 9,13(d, J=6,8Hz, 1H), 12,29(s, 1H)
20
Ejemplo 21: [(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-amida del ácido 4-nitrooximetil-tiofen-2-carboxílico
25
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ2,21-2,29(m, 1H), 2,34-2,46(m, 5H), 2,51-2,58(m, 1H), 3,71(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,96(S, 3H), 4,88-4,95(m, 1H), 5,18(dd, J=12,8, 20Hz, 2H), 6,56(s, 1H), 7,17(d, J=10,4Hz, 1H), 7,30(s, 1H), 7,41(d, J=10,4Hz, 1H), 7,61(s, 1H), 7,74(s, 1H), 8,81(d, J=6,4Hz, 1H)
Ejemplo 22: [(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-amida del ácido 3-nitrooximetil-tiofene-2- carboxílico
5
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ2,04-2,17(m, 1H), 2,30-2,45(m, 5H), 2,57-2,64(m, 1H), 3,73(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,96(S, 3H), 4,67-4,88(m, 1H), 5,66(d, J=13,6Hz, 1H), 5,80(d, J=13,6Hz, 1H), 6,56(s, 1H), 7,02d, J=4,4Hz, 1H), 7,08 (d, J=10,4Hz, 1H), 7,26(d, J=4,4Hz, 1H), 7,29(d, J=10,4Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7, 45 (d, J=7,2Hz, 1H)
10
Ejemplo de referencia 23 : 2-(3-nitrooximetil-fenil)-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il)-acetamida
15
1H NMR(400MHz, CDCl3); δ1,82-1,95(m, 1H), 2,21-2,28(m, 1H), 2,31-2,42(m, 1H), 2,45(s, 3H), 2,47-2,53(m, 1H), 3,51(d, J=14,0Hz, 1H), 3,64(s, 3H), 3,66(d, J=14,0Hz, 1H), 3,88(s, 3H), 3,93(s, 3H), 4,66-4,72(m, 1H), 5,40(s, 2H), 6,51(s, 1H), 7,11(d, J=10,4Hz, 1H), 7,24-7,38(m, 5H), 7,48(s, 1H), 7,90(d, J=7,2Hz, 1H)
20
Ejemplo de referencia 24: 3-(2-nitrooxi-etil)-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
25
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ2,05-2,11(m, 1H), 2,17-2,56(m, 2H), 2,46(s, 3H), 2,56-2,60(m, 1H), 2,81-2,91(m, 2H), 3,69(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,45(t, J=6,8,Hz, 2H), 4,89-4,95(m, 1H), 6,56(s, 1H), 7,12-7,24(m, 3H), 7,39 (d, J=10,4Hz, 1H), 7,61-7,64(m, 2H), 7,69(s, 1H), 8,22(d, J=6,8Hz, 1H)
Ejemplo 25: Preparación de 5-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-piridin-2-il-metilester del ácido 3-nitrooxi-benzoico
5
<Etapa 1> Preparación de {5-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamonil]-piridin-2-il}-metilester del ácido 3-clorometil-benzoico
10
Un compuesto preparado en la etapa 1 del ejemplo 1 (100 mg, 0,19 mmol) fue disuelto en 3 mℓ de diclorometano. Se añadió lentamente en el mismo cloruro de 3-(clorometil)benzoilo (0,030 ml, 0,21 mmol) y trietilamina (0,082 ml, 0,59 mmol), y la mezcla reaccionó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió agua para enfriar la reacción, y la capa acuosa fue extraída con diclorometano. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico 15 anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (acetato de etilo), proporcionando 99 mg (rendimiento: 79%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2,14-2,16(m, 1H), 2,30-2,39(m, 1H), 2,43-2,45(m, 1H), 2,48(s, 3H), 2,68-2,96(m, 1H), 3,67(s, 3H), 3,90(s, 3H), 3,91(s, 3H), 4,83-4,93(m, 1H), 4,88(s, 2H), 5,51(s, 2H), 6,77(s, 1H), 7,27(s, 1H), 7,52(t, 20 J=7,7Hz, 1H), 7,65-7,70(m, 2H), 8,05(d, J=7,7Hz, 1H), 8,14(s, 1H), 8,28(d, J=10,6Hz, 1H), 9,02(s, 1H)
<Etapa 2> Preparación de {5-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidrobenzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-piridin-2-il}-metilester del ácido 3-nitrooxi-benzoico 25
1) Nal, acetona
imagen1
Un compuesto preparado en la etapa 1 (90 mg, 0,13 mmol) y yoduro sódico (31 mg, 0,20 mmol) fueron disueltos en 3 ml de acetona, y la mezcla reaccionó a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió agua para enfriar la 30 reacción, y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. Se concentró disolvente a baja presión. La reacción concentrada y nitrato de plata (30 mg, 0,045 mmol) se disolvieron en 5 ml de acetonitrilo, y la mezcla reaccionó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua para enfriar la reacción, y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. Se concentró disolvente a presión reducida. El residuo fue por cromatografía de columna corta (acetato de etilo) y PLC, proporcionando 26 mg (rendimiento: 29%, sólido amarillo) del compuesto objetivo. 35
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2,09-2,17(m, 1H), 2,35-2,41(m, 2H), 2,44(s, 3H), 2,55-2,58(m, 1H), 3,74(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,96(s, 3H), 4,92-4,95(m, 1H), 5,45(s, 2H), 5,47(s, 2H), 6,56(s, 1H), 7,13(d, J=10,2Hz, 1H), 7,35(t, J=9,1Hz, 2H), 7,50(t, J=8,5Hz, 1H), 7,54(s, 1H), 7,62(d, J=7,3Hz, 1H), 8,14(d, J=8,3Hz, 2H), 8,24(dd, J=2,2, 6,2Hz, 1H, ArH), 8,36(d, J=6,9Hz, 1H), 9,09(s, 1H) 40
Ejemplos 26~34
Los compuestos de los ejemplos 26-34 fueron sintetizados de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 25, y los intermedios fueron preparados por el método descrito a continuación. 45
<Intermedio 16> Preparación de 2-hidroxi-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
5
Ácido 2-Hidroxi-benzoico (203 mg, 1,47 mmol), EDCI (385 mg, 2,01 mmol) y HOBt (271 mg, 2,01 mmol) fueron disueltos en dimetilformamida (10 ml). Se añadió trietilamina (0,37 ml, 2,67 mmol) en el mismo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 día. 7-Amino-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfonil-6,7-dihidro-5H-benzo[a]-heptalen-9-ona (500 mg, 1,34 mmol) fue añadida al mismo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 día. Se añadió agua para enfriar la reacción, y la 10 capa acuosa fue extraída con dietil éter. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (hexano:acetato de etilo = 1:5) y se recristalizó en metanol, proporcionando 516 mg (rendimiento: 78%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
15
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2,14-2,17(m, 1H), 2,31-2,37(m, 1H), 2,40-2,44(s, 1H), 2,45(s, 3H), 2,56-2,60(m, 1H), 3,74(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,85-4,92(m, 1H), 6,56(s, 1H), 6,64(d, J=7,7Hz, 1H), 6,77(d, J=8,4Hz, 1H), 7,15(d, J=10,6Hz, 1H), 7,22(d, J=7,3Hz, 1H), 7,38(d, J=10,6Hz, 1H), 7,57(s, 1H), 7,71(d, J=8,0Hz, 1H)
<Intermedio 17> Preparación de 20 3-hidroxi-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
De acuerdo con un procedimiento similar al método de preparación del intermedio 16, utilizando ácido 25 3-hidroxibenzoico (497 mg, 1,33 mmol) se obtuvieron 558 mg (rendimiento: 85%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ2,07-2,15(m, 1H), 2,18-2,35(m, 6H), 3,55(s, 3H), 3,80(s, 3H), 3,84(s, 3H), 4,53-4,56(m, 1H), 6,81(s, 1H), 6,92(d, J=6,8Hz, 1H), 7,10(s, 1H), 7,15-7,31(m, 5H), 8,98(d, J=7,6Hz, 1H, - NH), 30 9,70(s, 1H, -OH)
Ejemplo 26: 5-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-piridin-2-il-metilester del ácido 4-nitrooxibutirico 35
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2,06-2,16(m, 1H), 2,08-2,11(m, 2H), 2,31-2,49(m, 1H), 2,45(s, 3H), 2,57(t, J=7,1Hz, 2H), 3,75(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,96(s, 3H), 4,52 (t, J=6,4Hz, 2H), 4,91-4,94(m, 1H), 5,21(s, 2H), 6,56(s, 1H), 7,13(d, J=10,9Hz, 1H), 7,21-7,25(m, 1H), 7,38 (d, J=10,6Hz, 1H), 7,52(s, 1H), 8,22 (d, J=8,0Hz, 1H), 9,05(s, 1H)
5
Ejemplo 27: 3-nitrooximetil-ácido benzoico-6-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-piridin-2-il-metilester
10
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1,84-1,92(m, 1H), 2,33-2,60(m, 1H), 2,43(s, 3H), 2,46-2,54(m, 1H) 2,55-2,60(m, 1H), 3,73(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,96(S, 3H), 4,74-4,81(m, 1H), 5,51(s, 2H) 5,57(d, J=4,0Hz, 1H), 6,56(s, 1H), 7,04(d, J=10,4Hz, 1H), 7,25(d, J=10,4Hz, 1H), 7,54-7,60(m, 2H), 7,65(d, J=7,6Hz, 1H), 7,87(t, J=8,0Hz, 1H), 7,99(d, J=7,6Hz, 1H), 8,21(s, 2H), 8,22(s, 1H), 8,41(d, J=7,2Hz, 1H) 15
Ejemplo 28: 6-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-piridin-2-il-metilester del ácido 4-nitrooxibutirico
20
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2,02-2,09(m, 1H), 2,11-2,18(m, 2H), 2,21-2,40(m, 2H), 2,43(s, 3H), 2,47-2,56(m, 1H), 2,63(t, J=7,2Hz, 2H), 3,73(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,96(S, 3H), 4,57(t, J=6,4Hz, 2H), 4,77-4,83(m, 1H), 5,30(d, J=4,8Hz, 2H), 6,58(s, 1H), 7,05(d, J=10,4Hz, 1H), 7,25(S, 1H), 7,32(d, J=10,4Hz, 1H), 7,52(d, J=8,0Hz, 1H), 7,84(t, J=8,0Hz, 25 1H), 7,98(d, J=8,0Hz, 1H), 8,45(d, J=6,8Hz, 1H)
Ejemplo 29: 2-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-fenilester del ácido 3-nitrooximetil-benzoico 30
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1,48-1,55(m, 1H), 1,83-1,89(m, 1H), 2,22-2,39(m, 2H), 2,42(s, 3H), 3,62(s, 3H), 3,87(s, 3H), 3,92(s, 3H), 4,63-4,70(m, 1H), 5,54(s, 2H), 6,47(s, 1H), 6,89(d, J=7,4Hz, 1H), 7,03(d, J=10,2Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,23(d, J=10,1Hz, 1H), 7,35(t, J=7,3Hz, 1H), 7,54(t, J=7,4Hz, 1H), 7,58(t, J=7,6Hz, 1H), 7,72(d, J=8,0Hz, 1H), 7,83(d, J=7,7Hz, 1H), 8,26(m, 2H)
5
Ejemplo 30: 2-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-fenilester del ácido 4-nitrooxibutírico
10
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ1,60-1,90(m, 1H), 2,10-2,14(m, 2H), 2,26-2,39(m, 1H), 2,44(s, 3H), 2,46-2,51(m, 1H), 2,56-2,61(m, 1H), 2,80(t, J=7,1Hz, 2H), 3,70(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,96(s, 3H), 4,55(t, J=6,2Hz, 2H), 4,74-4,81(m, 1H), 6,57(s, 1H), 6,82(d, J=6,9Hz, 1H), 7,08(d, J=10,6Hz, 1H), 7,13(d, J=9,1Hz, 1H), 7,23(s, 1H), 7,28-7,36(m, 1H), 7,47(t, J=9,9Hz, 1H), 7,68(d, J=9,5Hz, 1H) 15
Ejemplo 31: 3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-fenilester del ácido 3-nitrooximetil-benzoico
20
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2,05-2,15(m, 1H), 2,23-2,59(m, 6H), 3,75(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,90-5,00 (m, 1H), 5,49(s, 2H), 6,56(s, 1H), 7,03(d, J=10,4Hz, 1H), 7,27(s, 2H), 7,34(d, J=8,8Hz, 2H) 7,53-7,65(m, 2H), 7,76(s, 1H), 7,77(d, J=6,4Hz, 1H), 8,13(m, 3H) 25
Ejemplo 32: 3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-fenilester del ácido 4-nitrooxibutírico
30
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2,14-2,18(m, 3H), 2,25-2,60(m, 6H), 2,65(t, J=6,8Hz, 2H), 3,74(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,96(s, 3H), 4,56(t, J=6,4Hz, 2H), 4,87-4,94(m, 1H), 6,56(s, 1H), 7,08-7,12(m, 2H), 7,26-7,35(m, 2H), 7,48(s, 1H), 7,59(s, 1H), 7,71(d, J=8,0Hz, 1H), 7,75 (d, J=7,6Hz, 1H, -NH)
Ejemplo 33: 5 3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metil-sulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-bencilester del ácido 3-nitrooximetil-benzoico
10
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2,05-2,18(m, 1H), 2,31-2,47(m, 2H), 2,40(s, 3H), 2,55-2,59(m, 1H), 3,75(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,90-4,96(m, 1H), 5,24(s, 2H), 5,44(s, 2H), 6,56(s, 1H), 7,09(d, J=10,6Hz, 1H), 7,27(dd, J=7,6, 7,6Hz, 1H), 7,36(d, J=10,6Hz, 1H), 7,44(d, J=7,6Hz, 1H), 7,45(dd, J=8,0, 7,6Hz, 1H), 7,58(d, J=8,0Hz, 1H), 7,59(s, 1H), 7,79(d, J=7,6Hz, 1H), 7,91(s, 1H), 8,05(d, J=7,6Hz, 1H), 8,06(s, 1H), 8,18(d, J=7,2Hz, 1H)
15
Ejemplo 34: 3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-bencilester del ácido 4-nitrooxibutirico
20
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2,00-2,14(m, 3H), 2,31-2,51(m, 4H), 2,44(s, 3H), 2,56-2,60(m, 1H), 3,75(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,49(t, J=6,2Hz, 2H), 4,89-4,95(m, 1H), 4,99(d, J=12,4Hz, 1H), 5,04(d, J=12,4Hz, 1H), 6,56(s, 1H), 7,11(d, J=10,6Hz, 1H), 7,26(dd, J=7,6, 7,6Hz, 1H), 7,35-7,37(m, 2H), 7,54(s, 1H), 7,76(d, J=8,0Hz, 1H), 7,81(s, 1H), 8,00(d, J=7,6Hz, 1H) 25
Ejemplo de referencia 35: Preparación de 2-nitrosotio-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
<Etapa 1> Preparación de 2-mercapto-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
5
Se añadió en exceso cloruro de tionilo en ácido tiosalicílico (115 mg, 0,75 mmol), y la mezcla fue agitada con calor durante 1 día. La mezcla de reacción fue concentrada a presión reducida para eliminar el cloruro de tionilo y proporcionar un compuesto de cloruro. Se disolvió 7-amino-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfonil-6,7-dihidro-5H-benzo[a]-heptalen-9-ona (243 mg, 0,62 mmol) en diclorometano purificado. Se añadió lentamente trietilamina (0,26 ml, 1,86 mmol) en el mismo. Cloruro tiosalicílico 10 fue disuelto en diclorometano añadiéndolo a 0°C, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. Se añadió agua para enfriar la reacción, y la capa acuosa fue extraída con cloroformo. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (cloroformo:metanol = 12:1), proporcionando 210 mg (rendimiento: 66%, sólido blanco) del compuesto objetivo. 15
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2,06-2,17(m, 1H), 2,33-2,49(m, 2H), 2,42(s, 3H), 2,54-2,59(m, 1H), 3,72(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,96(s, 3H), 4,86-4,93(m, 1H), 6,56(s, 1H), 7,06(d, J=10,6Hz, 1H), 7,14(t, J=7,5Hz, 1H), 7,24(d, J=7,7Hz, 1H), 7,31(d, J=10,6Hz, 1H), 7,51(s, 1H), 7,58(d, J=7,3Hz, 1H), 7,63(t, J=8,6Hz, 2H)
20
<Etapa 2> Preparación de 2-nitrosotio-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
25
Un compuesto preparado en la etapa 1 (40 mg, 0,078 mmol) fue disuelto en metanol. Una solución acuosa 1N HCl (3 ml) fue añadida al mismo. Se disolvió nitrito sódico (NaNO2, 6,5 mg, 0,094 mmol) en agua (1,5 ml) añadiéndolo al mismo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió bicarbonato sódico para enfriar la reacción, y la capa acuosa fue extraída con cloroformo. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna 30 (cloroformo:metanol = 12:1) y se recristalizó en metanol, proporcionando 34,1 mg (rendimiento: 81%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2,07-2,14(m, 1H), 2,31-2,37(m, 1H), 2,42(s, 3H), 2,45-2,48(m, 1H), 2,54-2,59(m, 1H), 3,72(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,96(s, 3H), 4,88-4,94(m, 1H), 6,56(s, 1H), 7,06(d, J=10,6Hz, 1H), 7,10(t, J=7,5Hz, 1H), 35 7,21(t, J=6,9Hz, 1H), 7,31(d, J=10,6Hz, 1H), 7,54(s, 1H), 7,64(t, J=8,6Hz, 2H), 7,72(d, J=7,3Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 36: Preparación de 3-nitrosooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
imagen1
1) Nal, Acetona
5
Se disolvió 3-Clorometil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidrobenzo[a]heptalen-7-il]-benzamida (119,8 mg, 0,228 mmol) y yoduro sódico (136,5 mg, 0,911 mmol) en acetona (15 ml), y la mezcla fue agitada a 55°C durante 1 día. La mezcla de reacción fue extraída con cloroformo y lavada con solución acuosa de cloruro sódico saturada. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentrada a presión 10 reducida. Se disolvieron el residuo y el nitrito de plata (125,5 mg, 0,812 mmol) en acetonitrilo (5 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 día. La mezcla de reacción fue extraída con cloroformo. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (acetato de etilo:cloroformo = 4:1), proporcionando 35,4 mg (rendimiento: 32,4%, sólido amarillo) del compuesto objetivo. 15
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2,35-2,55(m, 3H), 2,48(s, 3H), 2,62-2,66(m, 1H), 3,76(s, 3H), 3,84(d, J=12,8Hz, 1H), 3,92(s, 3H), 3,98(s, 3H), 4,26(d, J=12,8Hz, 1H), 4,91-4,97(m, 1H), 6,58(s, 1H), 6,96(dd, J=7,7, 7,7Hz, 1H), 7,22(d, J=10,6Hz, 1H), 7,26-7,30(m, 2H), 7,44-7,47(m, 2H), 7,86(s, 1H), 9,30(d, J=6,8Hz, 1H)
20
Ejemplo 37: 3-fluoro-5-nitrosooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
Un compuesto objetivo fue sintetizado de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 36. 25
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2, 04~2,20(m, 1H), 2,47(s, 3H), 2,52~2,62(m, 2H), 2,67~,2,72(m, 1H), 3,81(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,71(s, 2H), 4,93~4,96(m, 1H), 6,42(d, J=6,2, 1H), 6,58(s, 1H), 7,14~7,21(m, 2H), 7,30 (d, 30 J=8,4, 1H), 7,42(s, 1H), 7,53(d, J=10,6, 1H)
Ejemplo de referencia 39: Preparación de 3-nitrosotiometil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
35
<Etapa 1> Preparación de 3-[(7S)-12,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidrobenzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-benciléster del ácido metansulfónico
Se disolvió 3-hidroximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida (252,5 mg, 0,497 mmol) en diclorometano (10 ml), y la temperatura fue bajada a 0°C. Se añadió cloruro de metansulfonilo (42,4 ℓ, 0,547 mmol) y trietilamina (0,104 ml, 0,745 mmol) en el mismo, y la mezcla fue agitada a 5 temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue extraída con cloroformo. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentratada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (acetato de etilo:cloroformo = 3:2), proporcionando 182,3 mg (rendimiento: 62,6%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
10
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2,14-2,21(m, 1H), 2,31-2,50(m, 2H), 2,46(s, 3H), 2,57-2,62(m, 1H), 2,85(s, 3H), 3,76(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,87-4,94(m, 1H), 5,06(d, J=12,7Hz, 1H), 5,10(d, J=12,7Hz, 1H), 6,57(s, 1H), 7,14 (d, J=10,6Hz, 1H), 7,28(dd, J=7,7, 7,7Hz, 1H), 7,38-7,42(m, 2H), 7,56(s, 1H), 7,74(d, J=8,0Hz, 1H), 8,24(d, J=7,7Hz, 1H)
15
<Etapa 2> Preparación de S-3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-benciléster del ácido tioacético
20
Acetona
Se disolvió un compuesto preparado en la etapa 1 (182,3 mg, 0,311 mol) en acetona (6 ml), y la temperatura fue bajada a 0°C. Se añadió lentamente tioacetato potásico (53,2 mg, 0,467 mmol) en el mismo a 0°C, y la mezcla fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue extraída con cloroformo. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida, proporcionando 173,6 mg (rendimiento: 25 98,6%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ2,05-2,14 (m, 1H) , 2,30(s, 2H), 2,32-2,49(m, 2H), 2,44(s, 3H), 2,52-2,61(m, 1H), 3,74(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,01(d, J=13,9Hz, 1H), 4,05(d, J=13,9Hz, 1H), 4,87-4,93(m, 1H), 6,56(s, 1H), 7,10 (d, J=10,3Hz, 1H), 7,21(dd, J=7,7, 7,7Hz, 1H), 7,32-7,36(m, 2H), 7,49(s, 1H), 7,64-7,71(m, 3H) 30
<Etapa 3> Preparación de 3-mercaptometil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
Se disolvió un compuesto preparado en la etapa 2 (165,2 mg, 0,292 mol) en metanol (6 ml), y la temperatura fue bajada a 0°C. Se añadió lentamente tiometóxido sódico (21,5 mg, 0,307 mmol) en el mismo a 0°C, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción fue enfriada añadiéndole solución acuosa 0,1N 5 HCl. La mezcla de reacción fue extraída con cloroformo y lavada con solución acuosa de cloruro sódico saturada. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (acetato de etilo:cloroformo = 1:1), proporcionando 182,3 mg (rendimiento: 62,6%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
10
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ1,70(t, J=7,3Hz, 1H), 2,12-2,19(m, 1H), 2,31-2,50(m, 2H), 2,18(s, 3H), 2,57-2,61 (m, 1H), 3,58 (d, J=7,3Hz, 1H), 3,74(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,89-4,95(m, 1H), 6,57(s, 1H), 7,12(d, J=10,3Hz, 1H), 7,19(dd, J=7,7, 7,7Hz, 1H), 7,34(d, J=7,7Hz, 1H), 7,37(d, J=10,3Hz, 1H), 7,55(s, 1H), 7,59(d, J=7,7Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,93(d, J=7,3Hz, 1H)
15
<Etapa 4> Preparación de 3-nitrosotiometil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
20
Se disolvió un compuesto preparado en la etapa 3 (101,2 mg, 0,193 mol) en metanol (3 ml) y dimetilformamida (3ml), y la temperatura fue bajada a 0°C. Se añadió lentamente una solución acuosa de 0,1N HCl (3 ml) y nitrito sódico (16,0 mg) en el mismo a 0°C, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue extraída con cloroformo y lavada con una solución de carbonato sódico saturada. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue 25 purificado por cromatografía de columna (acetato de etilo:cloroformo:hexano = 3:2:1,5), proporcionando 19,5 mg (rendimiento: 18,3%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ2,08-2,16 (m, 1H), 2,31-2,51(m, 2H), 2,45(s, 3H), 2,57-2,61(m, 1H), 3,57(s, 3H), 3,80(s, 2H), 3,92(s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,89-4,96(m, 1H), 6,57(s, 1H), 7,10(d, J=10,3Hz, 1H), 7,25(dd, J=7,7, 7,7Hz, 1H), 30 7,36(d, J=10,3Hz, 1H), 7,38(d, J=7,7Hz, 1H), 7,53(s, 1H), 7,68(d, J=7,7Hz, 1H), 7,77(s, 1H), 7,79(d, J=7,0Hz, 1H)
Ejemplo 39: 3-fluoro-5-nitrosotiometil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida 35
Se sintetizó un compuesto objetivo del ejemplo 39 de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 38.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ2,30-2,48 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,56~2,59(m, 1H), 3,57(q, J=13,9, 16,5, 2H), 3,73(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,97-5,03(m, 1H), 6,57(s, 1H), 7,02(d, J=8,4, 1H), 7,15(d, J=10,6, 1H), 7,39(d, J=10,2, 5 1H), 7,43(s, 1H), 7,64(d, J=9,1, 1H), 7,73(s, 1H), 8,96(d, J=7,3, 1H)
Ejemplo 40: Preparación de 3-fluoro-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3,10-tetrametoxi-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
10
<Etapa 1> Preparación de 3-fluoro-5-hidroximetil-N-[(7S)-1,2,3,10-tetrametoxi-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
15
Se disolvieron deacetilcolquicina (150 mg, 0,42 mmol), ácido 3-fluoro-5-hidroximetil-benzoico (85 mg, 0,50 mmol) y HOBt (67 mg, 0,50 mmol) en una solución de dimetilformamida (2 ml), y la temperatura fue bajada a 0°C. Se añadió lentamente EDCI (95 mg, 0,50 mmol) en el mismo a 0°C, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Se añadió agua para enfriar la reacción, y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por 20 cromatografía de columna (cloroformo:acetato de etilo = 2:1), proporcionando 110 mg (rendimiento: 52%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ2,40-2,58 (m, 3H), 2,62-2,69(m, 1H), 3,64-3,78 (m, 1H), 3,74(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,98(s, 3H), 4,07(S, 3H), 4,23-4,28 (m, 1H), 4,81-4,88 (m, 1H), 6,58(s, 1H), 6,87(d, J=9,2Hz, 1H), 6,97(d, J=9,2Hz, 25 1H), 7,03(d, J=10,4Hz, 1H), 7,38(s, 1H), 7,50(d, J=10,4Hz, 1H), 7,96(s, 1H), 9,64(d, J=6,0Hz, 1H)
<Etapa 2> Preparación de 3-fluoro-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3,10-tetrametoxi-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
30
De acuerdo con un procedimiento similar al de las etapas 2 y 3 del ejemplo 5, utilizando un compuesto preparado en la etapa 1 (90 mg, 0,18 mmol), se obtuvieron 30 mg (rendimiento: 30%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ2,38-2,49(m, 3H), 2,58-2,59(m, 1H), 3,75(s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,98(s, 3H), 4,05 (S, 3H), 4,89-4,93(m, 1H), 4,94(d, J=12,8Hz, 1H), 5,10(d, J=12,8Hz, 1H), 6,58(s, 1H), 6,96(d, J=8,4Hz, 1H), 7,01(d, 5 J=10,4Hz, 1H), 7,17(d, J=8,4Hz, 1H), 7,45(s, 1H), 7,48(d, J=10,4Hz, 1H), 7,89(s, 1H), 9,25(d, J=6,4Hz, 1H)
Ejemplo de referencia 41: Preparación de 3-nitrooximetil-N-metil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida 10
<Etapa 1> Preparación de 3-clorometil-N-metil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-1-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[alheptalen-7-il]-benzamida
15
Piridina
Se disolvieron tiodemicolcina (50 mg, 0,129 mmol) y piridina (0,012 ml, 0,154 mmol) en diclorometano, y la temperatura fue bajada a 0°C. Se añadió lentamente cloruro de 3-(clorometil)benzoil (0,022 ml, 0,154 mmol) en el mismo a 0°C, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente. Se añadió agua para enfriar la reacción, y la capa 20 acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (cloroformo:acetato de etilo = 2:1), proporcionando 45 mg (rendimiento: 67%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3): δ2,24-2,38(m, 2H), 2,44(s, 3H),2,45-2,58(m, 1H), 2,61-2,74(m, 1H), 3,25(s, 3H), 3,72(s, 25 3H), 3,91(s, 3H), 3,92(s, 3H), 4,54(s, 2H), 5,05(br, 1H), 6,57(s, 1H), 7,06(d, J=10,0Hz, 1H), 7,09(s, 1H), 7,22-7,41 (m, 5H)
<Etapa 2> Preparación de 3-nitrooximetil-N-metil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzami30 da
i) Nal/ Acetona
ii) AgNO3/CH3CN
De acuerdo con un procedimiento similar al de la etapa 2 del ejemplo 25, utilizando un compuesto preparado en la 35 etapa 1 (45 mg, 0,085 mmol), se obtuvieron 40 mg (rendimiento: 83%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ2,24-2,38(m, 2H), 2,44(s, 3H),2,45-2,58(m, 1H), 2,61-2,74(m, 1H), 3,24(s, 3H), 3,71(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,92(s, 3H), 4,77(br, 1H), 5,58(s, 2H), 6,85(s, 2H), 7,21(d, J=10,0Hz, 1H), 7,29(d, J=10,4Hz, 1H), 7,40-7,53(m, 4H) 40
Ejemplo 42: Preparación de 3-fluoro-N-metil-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
<Etapa 1> Preparación de 5 3-fluoro-5-hidroximetil-N-metil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida
i) Cloroformato de etilo, TEA
ii) Piridina
10
Se disolvió ácido 3-Fluoro-5-hidroximetil-benzoico (52 mg, 0,309 mmol) en diclorometano (3 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron lentamente etilcloroformato (0,022 ml, 0,231 mmol) y TEA (0,042 ml, 0,309 mmol) al mismo a 0°C, y la mezcla fue agitada a 0°C durante 30 minutos. También se añadieron piridina (0,012 ml, 0,154 mmol) y tiodemecolcina (60 mg, 0,154 mmol) en el mismo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió agua para enfriar la reacción, y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica 15 combinada fue secada sobre sulfato sódico anhidro, filtrada y concentrada a presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía de columna (cloroformo:acetato de etilo = 2:1), proporcionando 30 mg (rendimiento: 21%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ1,76(br, 1H), 2,24-2,38(m, 2H), 2,44(s, 3H),2,45-2,58(m, 1H), 2,61-2,74(m, 1H), 3,23(s, 20 3H), 3,72(s, 3H), 3,93(s, 3H), 3,97(s, 3H), 4,65(s, 2H), 5,02(br, 1H), 6,57(s, 1H), 6,92(s, 1H), 6,99-7,24(m, 4H), 7,34(s, 1H)
<Etapa 2> Preparación de 3-fluoro-N-metil-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-25 benzamida
De acuerdo al procedimiento similar de las etapas 2 y 3 del ejemplo 5, utilizando un compuesto preparado en la 30 etapa 1 (55 mg, 0,101 mmol), se obtuvieron 20 mg (rendimiento: 37%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ2,22-2,41(m, 2H), 2,45(s, 3H), 2,45-2,58(m, 1H), 2,61-2,74(m, 1H), 3,24(s, 3H), 3,75(s, 3H), 3,91(s, 3H), 3,95(s, 3H), 5,02(br, 1H), 5,39(s, 2H), 6,57(s, 1H), 7,05-7,24(m, 5H), 7,34(s, 1H)
35
Ejemplo 43: Preparación de 2-(3-fluoro-5-nitrooximetil-fenil)-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-acetamida
<Etapa 1> Preparación del ácido (3-fluoro-5-hidroximetilfenil)-acético 40
KCN, 18-Corona-6
Un compuesto preparado en la etapa 1 del intermedio 6 (2,5 g, 13,57 mmol) fue disuelto en diclorometano (30 ml). Se añadió lentamente PBr3 (1,15 ml, 12,21 mmol) en el mismo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas proporcionando metil éster del ácido 3-bromometil-5-fluorobenzoico (1,6 g, rendimiento: 50%, sólido 5 blanco). Se disolvieron metil éster del ácido 3-bromometil-5-fluorobenzoico (1,5 g, 6,1 mmol), KCN (1,6 g, 24,4 mmol) y 18-corona-6 (820 mg, 3,1 mmol) en acetonitrilo (10 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas proporcionando metil éster del ácido 3-cianometil-5-fluorobenzoico (900 mg, rendimiento: 77%, sólido blanco). Se disolvió metil éster del ácido 3-cianometil-5-fluoro-benzoico (900 mg, 4,65 mmol) en tetrahidrofurano (10ml). Se añadió lentamente 2M borhidruro de litio en tetrahidrofurano (2,3 ml, 4,6 mmol) en el 10 mismo, y la mezcla fue sometida a reflujo proporcionando (3-fluoro-5-hidroximetil-fenil)-acetonitrilo (430 mg, rendimiento: 56%, sólido blanco). Se disolvieron (3-Fluoro-5-hidroximetilfenil)-acetonitrilo (400 mg, 2,42 mmol) y hidróxido potásico (1,34 g, 23,8 mmol) en etanol (10 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 24 horas proporcionando 356 mg (rendimiento: 80%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
15
1H NMR(400MHz, CD3OD) ; 53,62(s, 2H), 4,59(s, 2H), 6,94(d, J=9,6Hz, 1H), 7,04(d, J=9,6Hz, 1H), 7,08(s, 1H)
<Etapa 2> Preparación de 2-(3-fluoro-5-hidroximetilfenil)-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-acetamida 20
De acuerdo con un procedimiento similar al de la etapa 1 del ejemplo 40, utilizando un compuesto preparado en la etapa 1 (30 mg, 0,16 mmol), se obtuvieron 58 mg (rendimiento: 70%, sólido amarillo) del compuesto objetivo. 25
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ1,92-2,01(m, 1H), 2,19-2,40(m, 2H), 2,41(s, 3H), 2,46-2,52(m, 1H), 3,46(d, J=14,0,Hz, 1H), 3,52(d, J=14,0,Hz, 1H), 3,63(s, 3H), 3,89(s, 3H), 3,91(s, 3H), 4,64-4,74(m, 1H), 4,75(s, 2H), 6,53(s, 1H), 6,86-6,94(m, 3H), 7,07(d, J=10,8Hz, 1H), 7,13(s, 1H), 7,30(d, J=10,8Hz, 1H), 7,39(s, 1H)
30
<Etapa 3> Preparación de 3-fluoro-5-[(7S)-(1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-ilcarbamoil)-metil]-benciléster del ácido metansulfónico
De acuerdo a un procedimiento similar al de la etapa 1 del ejemplo 38, utilizando un compuesto preparado en la etapa 2 (58 mg, 0,107 mmol), se obtuvieron 60 mg (rendimiento: 90%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
5
<Etapa 4> Preparación de 2-(3-fluoro-5-nitrooximetil-fenil)-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-acetamida
10
imagen1
i) Nal/Acetona
ii) AgNO3/CH3CN
De acuerdo con un procedimiento similar al de la etapa 2 del ejemplo 25, utilizando un compuesto preparado en la etapa 3 (60 mg, 0,097 mmol), se obtuvieron 30 mg (rendimiento: 83%, sólido amarillo) del compuesto objetivo.
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ1,92-1,98(m, 1H), 2,22-2,42(m, 2H), 2,46(s, 3H), 2,49-2,52(m, 1H), 3,50(d, J=14,0,Hz, 15 1H), 3,65(s, 3H), 3,66(d, J=14,0,Hz, 1H), 3,89(s, 3H), 3,93(s, 3H), 4,64-4,74(m, 1H), 5,37(s, 2H), 6,52(s, 1H), 6,97(d, J=8,8Hz, 1H), 7,11-7,17(m, 3H), 7,35(d, J=10,8Hz, 1H), 7,50(s, 1H), 8,04(d, J=7,2Hz, 1H)
Ejemplo 44: 2-(2-fluoro-5-nitrooximetil-fenil)-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-20 acetamida
Se sintetizó un compuesto del ejemplo 44 de forma análoga al procedimiento descrito en el ejemplo 43, y un intermedio fue preparado por el método descrito a continuación.
25
1H NMR (400MHz, CDCl3) : δ1,89-1,93(m, 1H), 2,26-2,29(m, 1H), 2,34-2,40(m, 1H), 2,43(s, 3H), 2,49-2,54(m, 1H), 3,61(s, 3H), 3,62(d, J=15,2Hz, 1H), 3,72(d, J=15,2Hz, 1H), 3,89(s, 3H), 3,92(s, 3H), 4,70-4,75(m, 1H), 5,49(s, 2H), 6,53(s, 1H), 7,06-7,11(m, 2H), 7,25-7,31(m, 2H), 7,35(t, J=7,6Hz, 1H), 7,44(s, 1H), 7,57(d, J=7,2Hz, 1H) 30
<Intermedio 18> Preparación del ácido (2-fluoro-5-hidroximetil-fenil)-acético
KCN, 18-Corona-6
De acuerdo con un procedimiento similar al de la etapa 1 del ejemplo 43, utilizando un compuesto preparado en el intermedio 5 (2,2 g, 11,94 mmol), se obtuvieron 400 mg (rendimiento: 90%, sólido blanco) del compuesto objetivo.
5
Ejemplo experimental 1: Prueba de citotoxicidad a líneas a líneas celulares de cáncer
La citotoxicidad con respecto a células A549 (Korea Research Institute of Chemical Technology), SK-OV-3 (Korea Research Institute of Chemical Technology), SK-MEL-2 (Korea Research Institute of Chemical Technology), HCT-15 (Korea Research Institute of Chemical Technology) y MCF7 (Korean Cell Line Bank, Seoul National University 10 School of medicine) fue medida mediante el método de sulforhodamina-B (SRB) (1989, National Cancer Institute (NCI)) que fue desarrollada para la medición de actividad anticáncer in vitro de un medicamento. Las células fueron separadas utilizando una solución al 0,25% de tripsina-EDTA, conduciendo a la preparación de una suspensión de células por 5x103 ~ 2x104 células/pocillo. A continuación, la suspensión fue distribuida en una placa de 96 pocillos por 100 ℓ/pocillo que se cultivaron en un incubador a 37ºC, 5% CO2 durante 24 horas. Los compuestos preparados 15 en los ejemplos de la presente invención fueron utilizados como muestra. De forma más precisa, el compuesto fue disuelto en dimetilsulfóxido y diluido con medio RPMI 1640 antes de ser utilizado como muestra. La concentración final de la muestra utilizada varió entre 1 M 0,00001M. El medio fue retirado de la placa de 96 pocillos y a continuación se añadió solución de muestra diluida por 100 ℓ/pocillo, seguido de un cultivo adicional en un incubador a 37ºC, 5% CO2 durante 24 horas. Se designó placa Tz (tiempo cero) desde el momento de adición de la 20 muestra. Después de completar el cultivo, el medio fue retirado de cada pocillo junto con la placa Tz, a continuación se añadió ácido tricloroacético al 10% (TCA) con 100 ℓ/pocillo. La placa se dejó a 4ºC durante 1 hora para dejar que las células se fijaran sobre el piso de la placa. Después de que las células se fijaran por completo, la placa fue lavada con agua 5-6 veces para eliminar el resto de solución de ácido tricloroacético por completo y la humedad se secó por completo a temperatura ambiente. Se disolvió en una solución de ácido acético al 1% 0,4% de 25 sulforhodamina-B para preparar una solución de tinción. Las células fueron sometidas a tinción durante 30 minutos con un colorante añadido en 100 ℓ a cada pocillo de la placa completamente seca. A continuación la placa fue lavada con una solución de ácido acético al 1% 5-6 veces para eliminar la sulforhodamina-B que había permanecido sin combinarse con las células. A continuación, la placa fue secada a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 10 mM Tris en 100 ℓ/pocillo a la misma para disolver el colorante y se midió la densidad óptica (OD) a 520 nm 30 con un lector de microplacas.
Se calculó del modo que se indica a continuación ED50 (concentración que inhibe el crecimiento de las células cancerosas 50%, dosis efectiva 50%, nM/ml) de la muestra con respecto a las células de cáncer. El valor de OD en el momento de inicio del cultivo con la muestra se determinó como valor Tz (tiempo cero). El valor OD de un pocillo a 35 cultivar sin la muestra se determinó como valor de control (C). El valor de OD de un pocillo pre-tratado con la muestra fue determinado como valor experimental (T). Después de calcular Tz, C y T, se midió la citotoxicidad de la muestra por la <fórmula matemática 1> que se indica a continuación.
<Fórmula matemática 1> 40
T  Tz, (T-Tz) / (C-Tz) x 100
T > Tz, (T-Tz) / Tz x 100
ED50, la concentración que puede inhibir el crecimiento de células de cáncer en 50% como se calculó utilizando un 45 análisis de regresión de programa lotus basado en el grado de citotoxicidad obtenido por la fórmula matemática 1>.
Cada uno de los valores ED50 de paclitaxel, doxorubicina y colquicina, que se utilizaron como controles, se calculó también de la misma manera que se ha descrito.
50
Los resultados fueron presentados en la tabla 1.
<Tabla 1>
Citotoxicidad para líneas de células cancerígenas (NP: No probado)
Ejemplo
Citotoxicidad [ED50: nM]
A549
SK-OV-3 SK-MEL-2 HCT15 MCF-7
Paclitaxel
0,3 1,2 0,1 0,1 0,9
Doxorubicina
13,0 47,0 16,0 25,0 50,0
Colquicina
21,0 18,0 6,0 9,0 NP
Ejemplo 1
1,8 1,0 0,4 0,6 NP
Ejemplo 2
15,8 9,3 5,4 2,3 2,9
Ejemplo de referencia 3
2,4 4,0 1,0 4,8 2,3
Ejemplo de referencia 4
0,01 0,01 0,01 0,03 0,01
Ejemplo 5
1,0 1,0 3,1 4,4 NP
Ejemplo 6
0,70 0,37 0,08 0,27 0,16
Ejemplo de referencia 7
>50 >50 >50 >50 >50
Ejemplo 8
0,02 0,04 0,01 0,03 0,01
Ejemplo 9
0,49 0,34 0,22 0,64 0,13
Ejemplo 10
0,28 0,23 0,12 0,39 0,09
Ejemplo 11
>50 >50 >50 >50 39,0
Ejemplo 12
0,05 0,27 0,11 0,05 0,03
Ejemplo 13
0,13 0,18 0,04 0,11 0,02
Ejemplo 14
28,2 30,6 32,8 9,9 11,2
Ejemplo 15
30,2 >50 22,5 23,4 18,8
Ejemplo 16
1,6 1,0 1,0 1,0 NP
Ejemplo 17
0,21 0,19 0,17 0,19 0,08
Ejemplo 18
8,1 3,8 1,0 5,3 NP
Ejemplo de referencia 19
23,5 34,8 31,0 10,1 8,2
Ejemplo 20
3,93 1,83 2,47 1,03 1,15
Ejemplo 21
0,97 0,59 0,29 0,13 0,10
Ejemplo 22
1,11 1,41 0,87 0,95 0,21
Ejemplo de referencia 23
5,4 5,6 3,5 3,4 3,3
Ejemplo 25
8,8 5,4 14,0 15,0 NP
Ejemplo 26
21,0 >50,0 47,0 >50,0 NP
Ejemplo 27
5,0 16,0 7,0 2,0 NP
Ejemplo 28
6,0 15,0 4,0 3,0 NP
Ejemplo 29
1,1 3,0 0,9 0,8 NP
Ejemplo 30
3,6 8,2 3,6 5,2 NP
Ejemplo 31
1,10 3,0 0,9 0,8 NP
Ejemplo 32
6,2 1,0 0,05 0,08 NP
Ejemplo 33
3,8 6,6 2,9 1,0 NP
Ejemplo 34
0,06 0,01 0,01 0,01 0,01
Ejemplo de referencia 35
>50 >50 41,9 20,9 24,7
Ejemplo de referencia 36
2,9 1,1 0,1 0,7 NP
Ejemplo 37
>50 38,8 9,4 7,5 10,3
Ejemplo de referencia 38
2,4 4,1 3,3 3,0 NP
Ejemplo 39
40,7 28,2 >50 9,9 5,0
Ejemplo 40
43,9 45,6 60,7 24,3 10,5
Ejemplo de referencia 41
>50 >50 >50 36,4 47,3
Ejemplo 42
>50 >50 >50 >50 >50
Tal como se ha mostrado en la tabla 1, los derivados tricíclicos, según la presente invención, han mostrado una citotoxicidad muy fuerte con respecto a las líneas de células de cáncer.
Ejemplo experimental 2: Efecto inhibidor de derivados tricíclicos de la presente invención sobre el crecimiento de 5 tumores
A efectos de investigar el efecto de inhibición de derivados tricíclicos de la invención sobre el crecimiento de tumores,se llevaron a cabo los siguientes experimentos.
10
Las muestras para el experimento fueron almacenadas en un refrigerador la totalidad del tiempo. Se administraron diferentes dosis de compuestos a un animal de prueba; la dosificación de un compuesto preparado en el ejemplo 8 era de 10 mg/kg, la dosis de un compuesto preparado en el ejemplo 12 era de 1, 3, 10 mg/kg, respectivamente y la dosis de un control positivo era de 2,5 mg/kg (Taxol) y 2 mg/kg (Adriamicina). El compuesto del ejemplo 12 fue disuelto en tween 80 al 4% y el control positivo Taxol fue disuelto en un disolvente mixto de 5% etanol + 25% 15
cremofor + 75% PBS. La muestra preparada es sometida a precipitación, de manera que se llevó a cabo sonicación inmediatamente antes de la administración para dispersarla bien.
Se utilizaron como animales de prueba ratones naturales hembra de 7 semanas de edad S.P.F. BALB/c, facilitados por Charles River Co., Japón. Los animales de prueba fueron adaptados en un recinto con filtro Hepa durante una 5 semana antes de la prueba. La temperatura era de 212ºC, la humedad de 555% y se repitió de manera automática un ciclo de luz del día y de oscuridad de 12 horas en el laboratorio. El alimento sólido (CheilJedang) fue esterilizado por rayos radioactivos y el agua para beber se esterilizó también por autoclave. El alimento y el agua fueron tomados libremente por el animal. La línea de células de cáncer utilizada en este experimento era NCI-H460 (línea celular de pulmón de tumor humano), proporcionada por Korea Research Institute of Bioscience and 10 Biotechnology.
La línea de células de tumor almacenada en nitrógeno líquido fue almacenada y cultivada en un incubador a 37ºC, 5% CO2 durante el tiempo necesario. Después de terminar el cultivo, todas las células fueron recuperadas y se ajustó la concentración de células del fluido de cultivo utilizando PBS a 3x107 células/ml. La solución de cultivo de 15 células ajustada fue inyectada de forma hipodérmica en la axila entre la clavícula derecha y la pared torácica en 0,3 ml por ratón. A partir del día siguiente del injerto, se administró a los ratones naturales xenoinjertados NCI-H460 por vía intraperitoneal, todos los día, la solución de la muestra en 0,2 ml/20 g de peso una vez al día.
Después del injerto de células del tumor, el volumen del tumor de cada individuo fue medido en tres dimensiones 20 utilizando una galga de pie de rey representándose en la siguiente <fórmula matemática 2>.
<Fórmula matemática 2>
Volumen del tumor = (longitudxanchuraxaltura) / 2 25
Se midieron los cambios de peso del animal tres veces por semana. Cada uno de los ratones naturales xenoinjertados fue sacrificado para separar el tumor que fue pesado.
Todos los resultados de pruebas de los grupos eperimentales fueron comparados con los del grupo de control 30 mediante la Prueba t para comprobar si existe diferencia significativa entre los dos grupos.
Los cambios de volumen y peso del tumor se muestran en la tabla 2 y en las figuras 1, 3 y 5 y los cambios del peso corporal del ratón se mostrarán en la tabla 3, en la figura 2 y en la figura 4.
35
<Tabla 2>
Grupo experimental
Dosis (mg/kg) Volumen del tumor (mm3) Peso del tumor (mg)
Día 0
Día 4 Día 7 Día 9 Día 11 Día 14 Día 14
V.C-1
0 0,00,0 28,38,1 53,513,7 98,325,5 167,543,8 295,262,2 1171,2383,5
V.C-2
0 0,00,0 26,73,8 49,612,3 80,926,7 138,254,9 289,053,1 1087,9300,5
Ejemplo 8
10 0,00,0 18,03,7* 25,212,8** 29,613,8*** 35,214,0*** 44,515,0** 143,457,8***
Ejemplo 12
1 0,00,0 20,73,1 49,212,2 78,113,0 146,58,8 299,341,5 950,9174,8
3 0,00,0 16,95,1* 31,211,7* 49,715,8** 96,126,1** 206,848,0* 714,5103,8*
10 0,00,0 16,16,7* 24,69,8** 35,212,9*** 69,426,9*** 103,00 390,90
Taxol
2,5 0,00,0 17,54,6*** 32,73,8** 47,20 - - -
Adriamicina
2 0,00,0 21,88,3 33,78,7* 47,616,2** 81,624,5** 138,139,9*** 534,187,9
Test significativo (Prueba t) : *(p<0,05), **(p<0,01), ***(p<0,001), V.C-1: 4% tween 80, V.C-2: 5% etanol + 25% cremofor + 75% PBS
<Tabla 3>
Grupo experimental
Dosis (mg/kg) Número de animal (n) Cambio de peso corporal (%)
Día 1
Día 3 Día 7 Día 9 Día 11 Día 14
V.C-1
0 6 100,00,0 105,42,5 108,72,4 107,23,7 107,84,6 107,83,2
V.C-2
0 6 100,00,0 106,92,4 110,51,5 108,52,6 109,052,6 108,93,6
Ejemplo 8
10 5 100,00,0 103,52,2 99,84,3** 92,34,1*** 69,33,7*** 89,45,3***
Ejemplo 12
1 6 100,00,0 105,01,4 104,25,3 99,64,4** 97,53,6** 98,33,2***
3 6 100,00,0 102,82,0 101,84,2** 99,33,3* 99,12,8** 94,53,9***
10
6 (día 14-2) 100,00,0 103,90,9 92,23,5*** 89,42,0** 92,32,9*** 93,40
Taxol
2,5 6 (día 9-2, día11, día 14-1) 100,00,0 106,01,5 99,24,0*** 97,10 - -
Adriamicina
2 6 100,00,0 105,04,1 103,95,5 100,54,6* 96,43,5*** 85,11,8***
Test significativo (Prueba t): *(p<0,05), **(p<0,01), ***(p<0,001), V.C-1: 4% tween 80, V.C-2: 5% etanol + 25% cremofor + 75% PBS
Tal como se ha mostrado en la tabla 2, y en las figuras 1, 3 y 5, las dimensiones y peso de un tumor de NCI-460 xenoinjertado de ratón natural BALB/c disminuyeron notablemente cuando recibía la administración de derivados tricíclicos según la presente invención (preparados en el Ejemplo 8 y en el Ejemplo 12), en comparación con la administración únicamente de un disolvente (V.C-1, V.C-2) o con un control positivo (taxol, adriamicina). En 5 particular, en el caso de compuesto del Ejemplo 12, el volumen y peso del tumor disminuyeron mucho más con una dosis de 10 mg/kg que con la dosis de 1 mg/kg. Y en el caso del compuesto del Ejemplo 8, la tasa de inhibición del volumen del tumor mostró un valor de 85% cuando suministraron 10 mg/kg. Por lo tanto, la tasa de disminución del volumen y peso del tumor se pueden apreciar de forma proporcional a la dosis de derivados tricíclicos de la presente invención. 10
Tal como se ha mostrado en la tabla 3 y en las figuras 2 y 4, el peso de un ratón natural BALB/c xenoinjertado con NCI-H460 disminuyó aproximadamente 10% cuando recibió la administración de los compuestos tricíclicos de la presente invención (preparados en el Ejemplo 8 y en el Ejemplo 12), en comparación con la administración de un disolvente solamente (V.C-1, V.C-2) o con un control positivo (taxol, adriamicina). 15
Por lo tanto, los derivados tricíclicos de la presente invención hacen que el volumen y peso del tumor sean más pequeños y ligeros dependiendo de la dosis y también muestran excelente efecto anticanceroso. Por lo tanto, los derivados tricíclicos, según la invención, se pueden utilizar de manera efectiva como agente anticanceroso y como agente antiproliferación. 20
Ejemplo experimental 3: Ejemplo inhibitorio de los derivados tricíclicos de la presente invención sobre formaciones tubulares de tipo capilar en células HUVEC (ensayo de formación de tubos capilares)
El matrigel utilizado en este experimento era un producto de BioCoat. El matrigel fue descongelado en un 25 refrigerador durante 24 horas antes de la utilización. El matrigel en descongelación, una placa de 96 pocillos y punta amarilla fueron colocados sobre hielo. A continuación, el matrigel fue distribuido en cada uno de los pocillos de la placa en cantidades de 40 ℓ. La polimerización de la placa fue llevada a cabo a 37ºC en incubador durante 30 minutos. Cada pocillo de la placa fue inoculado con 180 ℓ de solución de células HUVEC (2x104 células /mℓ) junto con 20 ℓ del compuesto del ejemplo 12 en un medio libre de suero (0,3, 1, 3, 10 y 30 g/mℓ), seguido de cultivo 30 adicional durante 24 horas.
Se observó la formación de tubos al microscopio para investigar la actividad de inhibición de angiogénesis.
Se utilizaron como control positivo fumagilina y doxorubicina. 35
Los resultados se han mostrado en la figura 6.
Tal como se ha mostrado en la figura 6, los derivados tricíclicos, según la presente invención, (preparados en el ejemplo 12) mostraron actividad de inhibición de angiogénesis con una dosis superior a 0,3 ℓ, lo que era un efecto 40 mejor que el de la fumagilina, control positivo, con una dosis de 10 g/ℓ. Además, los derivados tricíclicos según la invención (preparados en el ejemplo 12) inhibieron totalmente la angiogénesis con una dosis superior a 10 ℓ.
Por lo tanto, los derivados tricíclicos de la presente invención pueden ser utilizados de manera efectiva como inhibidores de angiogénesis.
Ejemplo experimental 4: Prueba de toxicidad aguda
5
Se utilizaron como animales de prueba ratones ICR de 5 semanas de edad, con un peso de 25-35 g (SPF, SLC Co. Japón). Un par de ratones hembra y macho entre dichos ratones se escogió para la prueba de cada compuesto. Se dispusieron los grupos T2, T3, T4 y T5 (10 animales por grupo) para la prueba de toxicidad aguda del compuesto preparado en el ejemplo 12. El compuesto del ejemplo 12 fue disuelto en un disolvente [5% DMSO; 20% tween 80; 75% PBS(-)] que fue inyectado en la cavidad abdominal del ratón (se muestra la dosis en la tabla 4) seguido de 10 observación durante 7 días. El grupo de control (TI) recibió la administración de un disolvente solamente sin el compuesto del ejemplo 12. Los resultados se muestran en la tabla 4.
A efectos de comparación se inyectó colquicina en los animales de prueba por el mismo método que se ha descrito anteriormente. El grupo tratado con colquicina estaba compuesto por 6 ratones. Los resultados de la prueba se 15 muestran en la tabla 5.
El taxol, producido por Bristol Myers Sqibb Co. se utilizó también a efectos de comparación y la inyección y prueba de toxicidad aguda fueron llevados a cabo por el mismo método que se ha descrito anteriormente. Los resultados se muestran en la tabla 6. 20
<Tabla 4>
Prueba de toxicidad aguda con un compuesto preparado en el ejemplo 12
Grupo
Número de animal Dosis (mg/kg) Días del test (muerte)
1
2 3 4 5 6 7 Total
T1
10 Disolvente - - - - - - - 0/10
T2
10 30 - - - - - - - 0/10
T3
10 40 - - - - - - - 0/10
T4
10 50 - - - - - - - 0/10
T5
10 60 - - - - - - - 0/10
<Tabla 5>
Prueba de toxicidad aguda con colqucina
Grupo
Número de animal Dosis (mg/kg) Días del test (muerte)
1
2 3 4 5 6 7 Total
T1
6 Disolvente - - - - - - - 0/6
T2
6 0,5 - - - - - - - 0/6
T3
6 1,0 - - - - - - - 0/6
T4
6 2,0 - - 1 - - 2 - 3/6
T5
5 5,0 - 3 - 1 1 - - 5/5
25
<Tabla 6>
Prueba de toxicidad aguda con Taxol
Grupo
Número de animal Dosis (mg/kg) Días del test (muerte)
1
2 3 4 5 6 7 Total
T1
5 4,0 - - - - - - - 0/5
T2
5 6,0 - 1 - - - - - 1/5
T3
5 9,0 - - - - 2 - - 2/5
T4
5 13,0 2 2 - - - - - 4/5
T5
5 20,0 5 - - - - - - 5/5
Tal como se ha mostrado en las tablas 4, 5 y 6, la toxicidad de la colquicina natural con respecto a un ratón se confirmó que era de LD50 = 2mg/kg, que es muy similar al valor indicado anteriormente de LD50 = 1,6mg/kg 30 [Medicinal Research Reviews, Vol.8, No.1, 77-94 (1988)]. La toxicidad de la inyección de taxol, paclitaxel, era de LD50 = 9 - 13 mg/kg (administración i.v.). Sin embargo, la toxicidad del compuesto del ejemplo 12 de la presente invención era de LD50 = 60mg/kg, lo que significaba una toxicidad 30 veces más débil que la de la colquicina y también más débil que la de la inyección de taxol. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención se demostró que tenía una menor toxicidad para las células normales que la inyección de colquicina o Taxol. 35
APLICABILIDAD INDUSTRIAL
Los derivados tricíclicos de la presente invención tienen una citotoxicidad muy fuerte con respecto a líneas de células cancerosas, pero una toxicidad con respecto a los propios animales que es menor que la de la inyección de colquicina o Taxol. Los derivados tricíclicos de la presente invención disminuyen además el volumen y peso del 5 tumor e inhibe la angiogénesis en las células HUVEC de forma excelente. Por lo tanto, los derivados pueden ser utilizados de manera efectiva como agente anticanceroso, agente antiproliferación y también como inhibidor de la angiogéneis. Además, los derivados tricíclicos, según la presente invención, se pueden obtener de manera fácil y se pueden formular fácilmente para administración oral o para inyección debido a su solubilidad en el agua.
10

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Derivado tricíclico representado por la siguiente <Fórmula 1> o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
    en el que, 5
    (1) R1 es -T1-B1;
    en el que T1 es -X1-, -X1-C(X2)-, -N(R5-, -N(R5)C(X2)-, - N(R5)S(O)n1-, -N(R5)C(O)-X1- ó -N(R5)C(X1)NH-, en el que X1 y X2 son cada uno O ó S, R5 es cada H ó C1C5 grupo alquilo, n1 es un número entero de 12; y B1 es seleccionado de un grupo formado por,
    10
    -Z1-T2-B2 (h)
    15
    en el que R6 y R8 son cada uno H, halógeno, hidroxilo, C1C3 alcoxi, amino, nitro, ciano o C1C3 grupo alquilo inferior; R7 y R9 son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, mercapto, -ONO, -ONO2 ó SNO, en el 20 que R7 y R9 son iguales o diferentes;
    es C5C6 un anillo heterocíclico saturado o insaturado de C5-C6 miembros que contiene 1~2 heteroátomos, en el que se selecciona el heteroátomo de un grupo formado por 0, S y N, preferentemente, 25
    más preferentemente, C1 (grupo piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6 ó en las posiciones 2 y 5, C7 5 (grupo pirrolilo) sustituido en la posición 2 y 5 o en las posiciones 2 y 4, C11 (grupo tiofenilo) o C12 (grupo furanilo); Z1 es un grupo C1C10 alquilo de cadena recta o cadena ramificada, preferentemente un grupo alquilo o cicloalquilo C2C5 de cadena recta o ramificada que tiene sustituyente; Z2 y Z3 son cada uno de ellos independientemente H ó un grupo metilo, en el que Z3 es H cuando Z2 es un grupo metilo, Z2 es H cuando Z3 es un grupo metilo; T2 es -X1- ó -X1-C (X2)-, por el hecho de que X1 y X2 son cada una de ellas 10 independientemente O ó S; B2 es seleccionada de un grupo que consiste en dichos
    (b), -Z1-R7, (d) ó (e); n2 es un número entero de 03, n3 es un número entero de 05, n4 es un número entero 15 de 15, n5 y n6 son cada uno independientemente un número entero de 16;
    (2) R2 y R3 son cada uno independientemente H, -PO3H2, fosfonato, sulfato, C3C7 cicloalquilo, C2C7 alquenilo, C2C7 alquinilo, C1C7 alcanoilo, C1C7 de cadena lineal o alquilo de cadena ramificada o azúcar, en el que el azúcar es un monosacárido como glucuronilo, glucosilo o galactosilo; 20
    (3) R4 es OCH3, SCH3 ó NR10R11, en el que R10 y R11 son cada uno independientemente H ó C15 alquilo;
    (4) X es O ó S.
    25
  2. 2. Derivado tricíclico representado por la siguiente <Fórmula 1> o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
    30
    en el que,
    (1) R1 es -T1-B1:
    en el que T1 es -X1-,-X1-C(X2)-,-N(R5)-,-N(R5)C(X2)-,-N(R5)S(O)n1-,-N(R5)C(O)-X1- ó –N(R5)C(X1)NH- en el que X1 y X2 son cada uno O ó S, R5 es un H ó grupo C1C5 alquilo; n1 es un número entero de 12; y B1 es seleccionado de un grupo que consiste en
    5
    -Z1-T2-B2 (h)
    10
    en el que R6 es , halógeno, hidroxi, C1C3 alcoxi, amino, nitro, ciano ó C1C3 grupo alquilo inferior; R8 es H, halógeno, hidroxi, C1C3 alcoxi, amino, nitro, ciano ó C1C3 grupo alquilo inferior; R7 y R9 son cada uno 15 independientemente halógeno, hidroxi, mercapto, -ONO, -ONO2 ó SNO, en el que R7 y R9 son iguales o diferentes;
    20
    es un anillo heterocícilo C5C6 saturado o insaturado que contiene 1~2 heteroátomos, en el que se selecciona el heteroátomo de un grupo formado por 0, S y N, preferentemente,
    25
    más preferentemente, C1 (grupo piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6 ó en las posiciones 2 y 5, C7 (grupo pirrolilo) sustituido en la posición 2 y 5 o en las posiciones 2 y 4, C11 (grupo tiofenilo) o C12 (grupo furanilo); Z1 es un grupo C1C10 alquilo de cadena recta o cadena ramificada, preferentemente un grupo C2C5 5 alquilo o cicloalquilo de cadena recta o ramificada que tiene sustituyente; Z2 y Z3 son cada uno de ellos independientemente H ó un grupo metilo, en el que Z3 es H cuando Z2 es un grupo metilo, Z2 es H cuando Z3 es un grupo metilo; T2 es -X1- ó -X1-C (X2)-, por el hecho de que X1 y X2 son cada una de ellos independientemente O ó S; B2 es seleccionado de un grupo que consiste en dichos (a), (b), -Z1-R7, (d) ó (e); n2 es un número entero de 03, n3 es un número entero de 05, n4 es un número entero de 15, n5 y n6 son 10 cada uno independientemente un número entero de 16;
    (2) R2 y R3 son cada uno independientemente H, -PO3H2, fosfonato, sulfato, C3C7 cicloalquilo, C2C7 alquenilo, C2C7 alquinilo, C1C7 alcanoilo, C1C7 de cadena lineal o alquilo de cadena ramificada o azúcar, en el que el azúcar es un monosacárido como glucuronilo, glucosilo o galactosilo;
    (3) R4 es OCH3, SCH3 ó NR10R11, en el que R10 y R11 son cada uno independientemente H ó C1-5 alquilo; 15
    (4) X es O ó S.
  3. 3. Derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1, en el que el compuesto de la <Fórmula 1> está caracterizado por lo siguiente:
    20
    (1) R1 es -T1-B1:
    en el que T1 es -N(R5)C(X2)-, -N(R5)C(O)-X1- ó - N(R5)C(X1)NH-, cuando X1 y X2 son cada uno O, R5 es cada H ó C1C5 grupo alquilo; y B1 es seleccionado de un grupo que consiste en
    25
    -Z1-T2-B2 (h)
    30
    en el que R6 y R8 son cada uno H, halógeno, hidroxilo, C1C3 alcoxi, amino, nitro, ciano o C1C3 grupo alquilo inferior; R7 y R9 son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, mercapto (tiol), -ONO, -ONO2 ó SNO, en el que R7 y R9 son iguales o diferentes;
    5
    es C5C6 un miembro saturado o insaturado de anillo heterocíclico que contiene 1~2 del heteroátomo, en el que se selecciona el heteroátomo de un grupo formado por 0, S y N, preferentemente,
    10
    más preferentemente, C1 (grupo piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6 ó en las posiciones 2 y 5, C7 (grupo pirrolilo) sustituido en la posición 2 y 5 o en las posiciones 2 y 4, C11 (grupo tiofenilo) o C12 (grupo furanilo); un enlace de sustituyentes que puede estar en posición simétrica o asimétrica; Z1 es un grupo 15 C1C10 alquilo de cadena recta o cadena ramificada, preferentemente un grupo C2C5 alquilo o cicloalquilo de cadena recta o ramificada que tiene sustituyente; Z2 y Z3 son cada uno de ellos independientemente H ó un grupo metilo, en el que Z3 es H cuando Z2 es un grupo metilo, Z2 es H cuando Z3 es un grupo metilo; T2 es -X1- ó -X1-C (X2)-, por el hecho de que X1 y X2 son cada uno de ellos independientemente O ó S; B2 es seleccionado de un grupo que consiste en dichos 20
    (b), -Z1-R7, (d) ó (e); n2 es un número entero de 03, n3 es un número entero de 05, n4 es un número entero de 13, n5 y n6 son cada uno independientemente un número entero de 13; 25
    (2) R2 y R3 son cada uno independientemente C3C7 cicloalquilo ó C1C7 alquilo;
    (3) R4 es SCH3 ó OCH3;
    (4) X es O ó S.
  4. 4. Derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según la reivindicación 2, en el que el 30 compuesto de la <Fórmula 1> está caracterizado por lo siguiente:
    (1) R1 es -T1-B1:
    en el que T1 es -N(R5)C(X2)-, -N(R5)C(O)-X1- ó - N(R5)C(X1)NH-, cuando X1 y X2 son cada uno O, R5 es H ó un grupo C1C5 alquilo; y B1 es seleccionado de un grupo que consiste en 35
    -Z1-T2-B2 (h) 5
    10
    en el que R6 es halógeno, hidroxi, C1C3 alcoxi, amino, nitro, ciano o C1C3 grupo alquilo inferior; R8 es H, halógeno, hidroxi, C1C3 alcoxi, amino, nitro ciano ó C1C3 grupo alquilo inferior; R7 y R9 son cada uno independientemente halógeno, hidroxi, mercapto, -ONO, -ONO2 ó SNO, en el que R7 y R9 son iguales o diferentes;
    15
    un anillo heterocíclico saturado o insaturado de C5C6 miembros que contiene 1~2 heteroátomos, en el que se selecciona el heteroátomo de un grupo formado por 0, S y N, preferentemente,
    20
    más preferentemente, C1 (grupo piridilo) sustituido en las posiciones 2 y 6 ó en las posiciones 2 y 5, C7 (grupo pirrolilo) sustituido en la posición 2 y 5 o en las posiciones 2 y 4, C11 (grupo tiofenilo) o C12 (grupo furanilo); un enlace de sustituyentes que puede estar en posición simétrica o asimétrica; Z1 es un grupo 5 C1C10 alquilo de cadena recta o cadena ramificada, preferentemente un grupo C2C5 alquilo o cicloalquilo de cadena recta o ramificada que tiene sustituyente; Z2 y Z3 son cada una de ellas independientemente H ó un grupo metilo, en el que Z3 es H cuando Z2 es un grupo metilo, Z2 es H cuando Z3 es un grupo metilo; T2 es -X1- ó -X1-C (X2)-, por el hecho de que X1 y X2 son cada uno de ellos independientemente O ó S; B2 es seleccionado de un grupo que consiste en dichos (a), (b), -Z1-R7, (d) ó (e); n2 es un número entero de 03, n3 10 es un número entero de 05, n4 es un número entero de 15, n5 y n6 son cada uno independientemente un número entero de 16;
    (2) R2 y R3 son cada uno independientemente son C3C7 cicloalquilo ó C1C7 alquilo;
    (3) R4 es SCH3 ó OCH3;
    (4) X es O ó S. 15
  5. 5. Derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según alguna de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el derivado tricíclico comprende:
    1)6-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen -7-il-20 nicotinamida;
    2)[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]- amida del ácido 5-nitrooximetil-furan-2-carboxílico;
    25
    5)[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidrobenzo[a]heptalen-7-il]-amida del ácido 6-nitrooximetil-piridin-2-carboxílico;
    6)-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]- amida del ácido 5-nitrooximetil-tiofen-2-carboxílico; 30
    8) N-[(7S)-3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-2-fluoro-3- nitrooximetil-benzamida;
    9)2-fluoro-N-[(7S)-3-isopropoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-3-n35 itrooximetil-benzamida;
    10)2-fluoro-3-nitrooximetil-N-((7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[alheptalen-7-il]-benzamida;
    40
    11)N-[(7S)-3-ciclopentiloxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-2-fluoro-3-nitrooximetil-benzamida;
    12)3-fluoro-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida; 45
    13)N-[(7S)-3-etoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-3-fluoro-5-nitrooximetil-benzamida;
    14)3-fluoro-N-[(7S)-3-isopropoxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-5-50 nitrooximetil-benzamida;
    15)N-[(7S)-3-ciclopentiloxi-1,2-dimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo(alheptalen-7-il-3-fluoro-5-nitrooximetil-benzamida;
    55
    16)4-fluoro-3-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida;
    17)2-fluoro-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[alheptalen-7-il]-benzamida;
    18)3-hidroxi-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-75 -il]-benzamida;
    20)2-hidroxi-4-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida;
    10
    21)[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-amida del ácido 4-nitrooximetil-tiofen-2-carboxílico;
    22)[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-amida del ácido 3-nitrooximetil-tiofen-2-carboxílico; 15
    25)5-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-piridin-2-il-metilester del ácido 3-nitrooxibenzoico;
    26)5-((7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil)piridin-2-il-20 metilester del ácido 4-nitrooxibutirico;
    27)6-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-piridin-2-il-metilester del ácido 3-nitrooximetil-benzoico;
    25
    28)6-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-l-carbamoil]-piridin-2-il-metilester del ácido 4-nitrooxibutirico;
    29)2-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-fenilester del ácido 3-nitrooximetil-benzoico; 30
    30)2-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-fenilester del ácido 4-nitrooxibutirico;
    31)3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-fenilester 35 del ácido 3-nitrooximetil-benzoico;
    32)3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-fenilester del ácido 4-nitrooxibutirico;
    40
    33)3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il-carbamoil]-bencilester del ácido 3-nitrooximetil-benzoico;
    34)3-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a] heptalen-7-il-carbamoil]-bencilester del ácido 4-nitrooxibutirico; 45
    37)3-fluoro-S-nitrosooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida;
    39)3-fluoro-5-nitrosotiometil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-50 7-il]-benzamida;
    40)3-fluoro-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3,10-tetrametoxi-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida;
    55
    42)3-fluoro-N-metil-5-nitrooximetil-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-benzamida;
    43)2-(3-fluoro-5-nitrooximetil-fenil)-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-acetamida; o 60
    44)2-(2-fluoro-5-nitrooximetil-fenil)-N-[(7S)-1,2,3-trimetoxi-10-metilsulfanil-9-oxo-5,6,7,9-tetrahidro-benzo[a]heptalen-7-il]-acetamida.
  6. 6. Método para preparar los derivados tricíclicos representado en el <Esquema 1> que comprende las etapas de: 65
    (1) la reacción del compuesto de la fórmula (III) con el compuesto de fórmula (IV) o el compuesto de fórmula (VI) es llevada a cabo para proporcionar el compuesto de fórmula (V) o el compuesto de fórmula (VII), o la reacción del compuesto resultante de fórmula (VII) con el compuesto halógeno es llevada a cabo para proporcionar el compuesto de fórmula (V) (etapa 1); y 5
    (2) la nitración o la nitrosación del compuesto preparado de fórmula (V) o el compuesto de fórmula (VII) es llevada a cabo para proporcionar el compuesto de fórmula (IIa) (etapa 2).
    en el que, D es 10
    y R2, R3, R4 y X son iguales que los definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4;
    15
    R5 es H o un alquilo de bajo peso molecular; X1 es O ó S; Hal1 y Hal2 son halógenos; Hal1 y Hal2 de la fórmula general (IV) y (V) son cada uno iguales o diferentes halógenos, por ejemplo F, CI, Br ó I; Y indica la fórmula general (a’), y (b’), (c’), (d’) y (e’) respectivamente,
    20
    en el que,
    5
    R6, R8, R9, Z1, Z2, Z3, n2, n3, n4, n5 y n6 son los mismos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
  7. 7. Agente anticanceroso o agente antiproliferación, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que contienen derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como un ingrediente eficaz. 10
  8. 8. Inhibidor de la angiogénesis, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que contiene derivados tricíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingrediente eficaz.
  9. 9. Utilización de un compuesto de derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según 15 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer o enfermedades que pueden ser tratadas por un agente antiproliferación.
  10. 10. Utilización de un compuesto de derivados tricíclicos o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento para la inhibición de la 20 angiogénesis.
  11. 11. Compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como agente anticanceroso o agente antiproliferación.
    25
  12. 12. Compuesto o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como inhibidor de la angiogénesis.
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