KR20110103834A - 2-아미노-2-페닐-알칸올 유도체, 이의 제조 및 이것을 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 R형 또는 S형의 하기 화학식 (I)의 2-아미노-2-페닐-알칸올 에스테르 유도체 또는 이들의 혼합물 및 존재할 경우 이들의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다:
Figure pct00040

상기 식 중,
R1은 H, 직쇄형 또는 분지쇄형 1∼4C 알킬, OH, 알콕시, 알킬티오, 아실옥시, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카르바모일옥시, 알콕시카르보닐아미노, 우레이도 또는 알킬우레이도로 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 2∼4C 알킬이고,
R2는 CO-R 라디칼(여기서, R은 H, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 벤질 또는 헤테로시클릴메틸임)이거나, 또는
R2는 -CO-Y-R4 라디칼[여기서, Y는 -O-, -S-, -NH-, -Nalk-(여기서, alk는 직쇄형 또는 분지쇄형 (1∼4C) 알킬이고, R4는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 헤테로시클릴알킬 (하나 이상의 할로겐 원자 또는 OH 라디칼로 치환될 수 있음), 직쇄형 또는 분지쇄형 (1∼4C) 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아실아미노알킬티오, 알콕시카르보닐 또는 아실아미노 (1∼4C) 직쇄형 또는 분지쇄형 또는 옥소이거나, 또는 R5COO-(여기서, R5는 벤질옥시카르보닐아미노, 아실아미노 또는 아미노산 잔기로 임의로 치환된 알킬이거나 헤테로시클릴 라디칼임)로 치환될 수 있음]이거나, 또는
R2는 OH, 알콕시, 알킬티오, 아실옥시, NH2, 알킬아미노, 디알킬아미노로 치환된 (2∼4C) 알킬로서, 이것은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 임의로 5 또는 6원 복소환을 형성할 수 있고, 상기 복소환은 임의로 다른 헤테로원자(O 또는 N)를 함유하거나 알킬카르바모일옥시, 알콕시카르보닐아미노, 우레이도 또는 알킬우레이도로 치환되며, 상기 치환된 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼은 >N-R2 및 치환기 사이에 적어도 2C를 포함하며,
R3는 직쇄형 또는 분지쇄형 (1∼ 4C) 알킬이고,
구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 알킬 또는 아실은 직쇄형 또는 분지쇄형 (1∼7C)이다.

Description

2-아미노-2-페닐-알칸올 유도체, 이의 제조 및 이것을 함유하는 약학 조성물{2-AMINO-2-PHENYL-ALKANOL DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 특히 그 진통 작용 때문에 특히 유용한 다양하게 치환된 2-아미노-2-페닐-알칸올 유도체 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 유도체의 제제 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
(S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시 벤조에이트 및 만성 통증의 치료에서의 이의 용도는 국제 출원 WO 99/01417호에 개시되었다.
트리메부틴 2-디메틸아미노-2-페닐부틸-3,4,5-트리메톡시-벤조에이트 말레산수소 및 또는 이의 입체 이성질체의 염증성 질환 및 통증 치료에서의 용도는 유럽 출원 EP 1,110,549호에 개시되었다.
이하의 구조를 갖는 아미노 알콜의 에스테르는 영국 특허 출원 GB 1,434,826호에 개시되었다:
Figure pct00001
상기 식 중, R1 내지 R3은 특히 수소 원자일 수 있고, R4는 알킬 라디칼일 수 있으며, R7은 임의로 1∼3 개의 알콕시 라디칼로 치환되는 아릴일 수 있으며, R5 및 R6은 수소 원자, 알킬 또는 아랄킬 라디칼이거나 이들이 결합된 질소 원자와 함께 복소환을 형성한다.
상기 생성물은 진경제로서 유용하다. 상기 영국 출원은 또한 R7이 -NH-R"7 구조를 갖는 카르바메이트를 개시한다. 이렇게 구성된 아릴카르바메이트는 진통 및 항염증 활성을 가진다. 그러나, 아민에 대하여 실시된 개질은 매우 제한되었으며 강력한 진통제를 유도할 수 없었다.
R형 또는 S형의 하기 화학식 (I)의 2-아미노-2-페닐-알칸올 에스테르 유도체 또는 이들의 혼합물 및 존재할 경우 이들의 약학적으로 허용 가능한 염이 특히 만성 통증의 치료에서 진통제로서 특히 유용한 활성을 가짐이 발견되었다:
Figure pct00002
상기 식 중,
R1은 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄에 1∼4 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카르바모일옥시, 알콕시카르보닐아미노, 우레이도 또는 알킬우레이도로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄에 2∼4 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼이고,
R2는 -CO-R 라디칼(여기서, R은 수소 원자, 알킬 라디칼, 아릴, 헤테로시클릴, 벤질 또는 헤테로시클릴메틸 라디칼임),
-CO-Y-R4 라디칼[여기서, Y는 -O-, -S-, -NH-, -Nalk-(여기서, alk는 1∼4 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼임)에서 선택되는 헤테로원자이고, R4는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 헤테로시클릴알킬 라디칼 (하나 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시로 치환될 수 있음), 직쇄 또는 분지쇄에 1∼4 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 알콕시, 알킬티오, 아실아미노알킬티오, 알콕시카르보닐 또는 아실아미노 (이들의 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄 내에 1∼4 개의 탄소 원자를 함유함) 또는 옥소로부터 선택되거나 또는 R5COO- 라디칼(여기서, R5는 벤질옥시카르보닐아미노, 아실아미노 또는 아미노산 잔기로 임의로 치환된 알킬 라디칼, 또는 헤테로시클릴 라디칼임)로 치환될 수 있음]이거나,
또는
R2는 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노로 치환된 2∼4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이며, 이것의 알킬 잔기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 또는 6원 복소환을 형성할 수 있고, 이것은 산소 또는 질소에서 선택된 다른 헤테로원자를 임의로 함유하거나 알킬카르바모일옥시, 알콕시카르보닐아미노, 우레이도 또는 알킬우레이도로 치환되며, 상기 치환된 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄로 존재하고 R2 및 치환기를 갖는 질소 원자 사이에 2 이상의 탄소 원자를 포함하며;
R3은 직쇄 또는 분지쇄에 1∼4 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼이다.
구체적으로 달리 언급되지 않는 한, 알킬 또는 아실 라디칼 또는 잔기는 직쇄형 또는 분지쇄형이며 1∼7 개의 탄소 원자를 함유하는 것으로 이해되며, 특히 아실 라디칼은 아세틸 라디칼일 수 있다. 아릴 또는 아랄킬 라디칼은 6∼10 개의 구성원을 포함하는 단환식 또는 이환식 라디칼, 예컨대 페닐, 나프틸, 벤질, 페네틸 또는 나프틸알킬일 수 있다.
헤테로시클릴 라디칼은, 5∼10 개의 구성원을 포함하고 산소, 질소 또는 황에서 선택되는 1∼4 개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 또는 비방향족의 단환식 또는 이환식 라디칼일 수 있는 것으로 이해된다. 특히, 이것은 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피페라지닐, 디옥솔릴, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 테트라졸릴, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티아지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 퀴놀릴, 나프티리디닐 라디칼에서 선택될 수 있다.
상기 언급된 아미노산은 특히 L 또는 D 계열 글리신, 알라닌, 류신, 이소류신, 프롤린, 발린, 페닐알라닌에서 선택될 수 있으며 이들 기는 아미드 또는 카르바메이트의 형태로 합성 반응 전에 보호되며, 보호 라디칼의 보호 및 제거는 문헌(T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4판 ISBN 978-0-471-69754-1, December 2006)에 개시된 방법에 따라 실시되는 것으로 이해된다.
할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 및 요오드에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 알킬 또는 아실 라디칼은 직쇄형 또는 분지쇄형이고 1∼4 개의 탄소 원자를 함유한다.
본 발명에 따르면, 화학식 (I)의 2-아미노-2-페닐-알칸올 에스테르 유도체는 하기 화학식 (III)의 2-아미노-2-페닐 알칸올의 유도체에 대한 하기 화학식 (II)의 유도체의 작용에 의하여 제조되며:
Figure pct00003
(상기 식 중,
Z는 할로겐 원자, 히드록시 라디칼 또는 반응성 에스테르의 잔기임),
Figure pct00004
(상기 식 중, R1 및 R3은 상기와 같이 정의되고, R'2는 수소 원자 또는 상기 R2와 같이 정의됨)
필요에 따라, R'2 또는 R1 중 하나가 수소 원자일 경우, 수득된 화학식 (IV)의 2-아미노-2-페닐-알칸올 에스테르 유도체의 아민의 치환이 후속되고
Figure pct00005
(상기 식 중, R1 및 R'2 및 R3은 상기와 같이 정의됨),
ㆍ R'2가 H일 때, R2가 -CO-R인 유도체를 수득하는 것이 요망되는 경우, 하기 화학식 (V)의 산의 반응성 유도체의 작용에 의하며
Figure pct00006
(상기 식 중, R은 상기와 같이 정의됨),
ㆍ 또는, R'2가 H일 때, R2가 -CO-Y-R4이고 Y가 O, S, NH 또는 Nalk인 유도체를 수득하는 것이 요망되는 경우,
- 하기 화학식 (VI)의 알콜, 티올 또는 아민과의 반응이 후속되는 포스겐의 작용에 의하거나
Figure pct00007
(상기 식 중, R4는 필요에 따라 반응에서 변경될 수 있는 작용기가 미리 보호되는 경우 임의 치환된 알킬 라디칼, 또는 아릴, 아랄킬 또는 헤테로시클릴알킬 라디칼이고, Y는 산소 또는 황 원자, 또는 NH 또는 Nalk 라디칼임),
- 또는, 하기 화학식 (VII)의 할로겐화물의 작용에 의하며
Figure pct00008
(상기 식 중, R4는 앞서와 같이 정의되며, 바람직하게는 분지형 아릴 또는 알킬이고, Y는 산소 또는 황 원자이며, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소임),
- 또는, -C(alk)-O-CO-R5 치환기(여기서, alk는 제2항에서와 같이 정의되고 R5는 제1항에서와 같이 정의됨)를 갖는 R4 라디칼을 수득하는 것이 요망되는 경우, 클로로알킬클로로포르메이트의 작용에 의하고, 수득되는 생성물과 해당 산(R5COOH)의 알칼리염, 예컨대 해당 산(R5COOCs)의 나트륨염, 칼륨염 또는 세슘염, 또는 대안적으로 상기 산의 은염 또는 4급 암모늄염(예컨대, tert-부틸 암모늄염)의 반응이 후속되며,
ㆍ R'2가 H일 때, R2가 치환된 알킬인 유도체를 수득하는 것이 요망되는 경우, 또는 R1이 수소 원자이고 R'2가 R2와 같이 정의된 화학식 (IV)의 유도체가 수득된 때, R1이 임의 치환된 알킬인 화학식 (I)의 생성물을 수득하는 것이 요망되는 경우, 하기 구조식 VIIIa 또는 VIIIb의 반응성 에스테르 또는 산 할로겐화물에 의한 아실화에 의하고, 형성된 아미드의 아민으로의 환원이 후속되며
Figure pct00009
Figure pct00010
(상기 식 중, R1 또는 R2는 상기와 같이 정의되고, Z는 할로겐 원자 또는 반응성 에스테르의 잔기임),
ㆍ 또는, R1이 수소 원자이고 R'2가 R2와 같이 정의된 화학식 (IV)의 유도체가 수득된 때, R1이 알킬인 화학식 (I)의 생성물을 수득하는 것이 요망되는 경우, 염기 존재 하에 하기 화학식 IX의 할로겐화된 유도체의 작용에 의한다:
Figure pct00011
(상기 식 중, R1은 알킬 라디칼이고, X는 할로겐 원자 또는 설폰 라디칼임).
화학식 (II)의 생성물은 반응성 에스테르 또는 산 할로겐화물과 같은 반응성 3,4,5-트리메톡시 벤조산 유도체일 수 있다.
화학식 (III)의 2-아미노-2-페닐 알칸올 유도체의 반응은 바람직하게는 R'2가 수소 원자인 유도체를 사용하여 실시한다.
화학식 (II)의 생성물이 반응성 에스테르 또는 산 할로겐화물과 같은 반응성 3,4,5-트리메톡시 벤조산의 반응성 유도체인 경우, 화학식 (II)의 유도체와 화학식 (III)의 2-아미노-2-페닐 알칸올의 반응은 유리하게는, 예컨대 화학식 (II)의 산 할로겐화물의 경우, 예컨대 트리에틸아민, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민과 같은 질소 염기의 존재 하에 실시하며 상기 반응은 일반적으로 0∼70℃의 온도에서 염소화 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름)와 같은 유기 용매 중에서 실시하고 바람직하게는 질소 하에 조작한다. 그리고, 화학식 (II)의 반응성 에스테르의 경우, 25∼150℃의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜의 존재 하에 톨루엔과 같은 유기 용매 중에서 메틸산나트륨의 존재 하에 실시한다.
Z가 할로겐 원자인 경우, 이것은 유리하게는 염소 또는 브롬으로부터 선택된다.
화학식 (II)의 생성물이 3,4,5-트리메톡시 벤조산인 경우, 반응은 일반적으로 0∼70℃의 온도에서 할로겐화된 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름) 중에서 카르보디이미드의 존재 하에 실시한다.
R형 또는 S형의 화학식 (IV)의 유도체를 수득하는 것이 요망되는 경우, R형 또는 S형의 화학식 (III)의 2-아미노-2-페닐 알칸올의 유도체를 반응시킨다. 또한, R형 또는 S형의 화학식 (IV)의 유도체는 R형 또는 S형의 화학식 (I)의 유도체를 유도한다.
화학식 (V)의 산의 반응성 유도체의 작용에 의하여 화학식 (IV)의 유도체의 아민을 대체하는 것은 산 할로겐화물 또는 에스테르, 특히 반응성 에스테르를 사용하여, 바람직하게는 3급 아민(특히, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘)과 같은 축합제의 존재 하에 실시하는 것이 유리하다. 반응은 일반적으로 0∼70℃의 온도에서 염소화 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름)와 같은 유기 용매 중에서 실시한다. R2가 포르밀인 유도체를 수득하는 것이 요망되는 경우, 용매를 사용하지 않고 에스테르의 작용에 의하여 조작을 실시하는 것이 유리하다.
화학식 (VI)의 알콜 또는 티올의 반응은, 0∼25℃의 온도에서 3급 아민(특히, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘)의 존재 하에 할로겐화된 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름과 같은 염소화된 용매)와 같은 유기 용매 중에서 (예컨대 톨루엔과 같은 방향족 용매 중의 용액의 형태로) 화학식 (IV)의 유도체의 아민에 대한 포스겐의 작용 후 실시한다. 화학식 (VI)의 알콜 또는 티올의 반응은, 할로겐화된 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름) 중에서 0∼70℃의 온도에서 상기 언급된 바와 같은 3급 아민의 존재 하에 화학식 (VI)의 유도체를 첨가함으로써 실시한다. 바람직하게는 질소 하에 조작한다. 반응 진행 동안 치환기가 변경될 위험이 있는 경우, 이것을 미리 보호한다. 보호 라디칼의 보호 및 탈보호는 문헌[T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4판 ISBN 978-0-471-69754-1, December 2006]에 개시된 방법에 따라 실시한다.
화학식 (VII)의 유도체와 화학식 (IV)의 유도체의 아민의 반응은 0∼70℃의 온도에서 3급 아민(특히, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아미노피리딘)과 같은 염소화제의 존재 하에 실시한다. 반응은 일반적으로 염소화된 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름) 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 실시한다. 바람직하게는 질소 하에 조작을 실시한다.
R4 라디칼이 -C(alk)-O-CO-R5 치환기를 갖는 화합물을 수득하는 것이 요망되는 경우, 반응은 화학식 (IV)의 화합물에 대한 클로로 알킬클로로포르메이트의 작용을 통해 실시되며, 반응은 -10∼50℃의 온도에서 염소화된 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄) 또는 에테르(예컨대, 테트라히드로푸란)와 같은 유기 용매 중에서 실시한다. 이어서, 0∼60℃의 온도에서 임의로 요오드화나트륨의 존재 하에 예컨대 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 염소화된 용매(예컨대, 디클로로메탄), 에스테르(예컨대, 에틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예컨대, 톨루엔), 니트릴(예컨대, 아세토니트릴), 케톤(예컨대, 아세톤, 메틸 에틸 케톤)과 같은 유기 용매 중에서 상기 수득된 화합물과 해당 산 R5COOH의 알칼리 염, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 또는 세슘염, 은염 또는 4급 암모늄염의 반응이 후속된다.
R2가 치환된 알킬 또는 R1이 임의로 치환된 알킬인 화합물을 수득하는 것이 요망될 경우, 화학식 (IV)의 유도체의 아민의 알킬화 반응은 0∼70℃의 온도에서 할로겐화된 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄) 또는 에테르(테트라히드로 푸란) 중에서 실시한다. 필요할 경우, 반응성 에스테르는 히드록시벤조트리아졸을 사용하여 제조할 수 있다. 0∼70℃의 온도에서 테트라히드로푸란 중 보란의 존재 하에 환원을 실시한다.
알칼리성 탄산염(예컨대, NaHCO3 또는 KHCO3)과 같은 염기의 존재하에, 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트와 같은 설폰산 유도체를 사용하거나 또는 할로겐이 염소, 브롬 또는 요오드에서 선택되는 할로겐화된 유도체를 사용하여 화학식 (IX)의 생성물의 반응을 실시한다.
화학식 (II)의 3,4,5-트리메톡시 벤조산의 유도체는, 분자의 나머지를 변화시키지 않고 카르복실산을 그 반응성 유도체로 전환시키는 통상의 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 (III)의 유도체는 특허 출원 FR 2,765,218호 또는 EP 510,168호에 개시된 방법에 따라 또는 이들 출원에 개시된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식 (VII)의 할로겐화된 유도체는 화학식 (VI)의 해당 알콜 또는 티올에 대한 포스겐의 작용에 의하여 제조될 수 있다.
상기 조작은 화학식 (IV)의 유도체의 아민에 대한 포스겐의 작용에 대하여 상기 개시한 조건과 유사한 조건 하에서 실시한다.
S형 또는 R형의 화학식 (I)의 생성물을 수득하는 것이 요망되는 경우, S형 또는 R형의 화학식 (III)의 2-아미노-2-페닐 알칸올의 유도체를 반응시킨다.
S형 또는 R형의 화학식 (III)의 2-아미노-2-페닐 알칸올 유도체는 유럽 특허 EP 510,168호에 개시된 방법에 따라 또는 분자의 나머지에 영향을 주지 않고 에난시오머를 분리하기 위한 통상의 방법에 따른 분리에 의하여 제조할 수 있다.
존재할 경우, 약학적으로 허용 가능한 염은 산과의 부가염일 수 있다. 특히, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염과 같은 무기산과의 염 또는 예컨대 아세트산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 시트르산염과 같은 유기산과의 부가염일 수 있다.
화학식 (I)의 유도체는 통상의 방법에 따라, 특히 크로마토그래피 또는 결정화에 의하여 정제될 수 있다.
화학식 (I)의 유도체는 특히 만성 통증에서 그 강력한 진통 활성으로 인하여 특히 유용하다.
이들의 활성은 문헌[G. B. Brown, 전압 감작성 나트륨 채널에 대한 3H-바트라코톡신-A 벤조에이트 결합: 테트로도톡신 및 삭시톡신에 의한 억제( 3 H-batrachotoxinin-A benzoate binding to voltage-sensitive sodium channels: inhibition by the channel blockers tetrodotoxin and saxitoxin), J. Neurosci., 6, 2064 (1986)]의 방법을 적용함으로써 나트륨 채널 억제제의 시험관내 테스트에서 입증되었다. 이러한 시험관내 테스트에서, 본 발명에 따른 생성물은 3.2 (M)의 농도에 대하여 25∼90% 억제 활성을 입증하였다.
또한, 이들의 생체내 활성은 문헌[Wheeler-Aceto et al., psychopharmacology, 104, 35-44 (1991)]의 방법으로부터 응용된 포르말린 유도성 단기 및 장기 통증 테스트에서 래트에서 입증되었다. 이 방법에서, 실시예 4의 생성물은 피하 경로에 의한 39.3 mg/kg의 용량에서 단기 및 장기 활성을 입증하였다. 생체내 활성은 또한 문헌[Langlois et al., Euro. J. Pharmacol., 324, 211-217 (1997)]에 개시된 방법으로부터 응용된 방법에 따른 래트의 결장의 자극 및 팽창에 의한 복통 테스트에서 입증되었다. 이러한 테스트에서 실시예 4의 생성물은 래트에서 피하 경로에 의한 13.1 mg/kg 내지 26.2 mg/kg의 용량에서 활성을 입증하였다.
또한, 래트에서 정맥내 주입 후, 본 발명에 따른 특정 생성물의 반감기가 특히 높은 것으로 입증되었다.
끝으로, 본 발명에 따른 생성물은 독성을 보이지 않는다. 실제로, 2 일에 걸쳐 반복된 7 투여에서 26.2 mg/kg의 용량에서 복강내 경로에 의한 마우스에서 그리고 39.3 mg/kg의 용량에서 경구 투여에 의한 래트에서, 치사도 복부 거동 신호도 관찰되지 않았다.
R1 및 R3가 상기 정의된 바와 같고 NR1R2의 R2가 CO-O-R4(식 중, R4는 하기 화학식 (X)의 구조식을 가짐) 라디칼인, 이하 (Ia)라 불리는 화학식 (I)의 생성물, 또는 R3가 상기 정의된 바와 같고 NR1R2의 R1이 수소 원자이며 R2가 상기 정의된 바와 같은 CO-R 라디칼인, 이하 (Ia')라 불리는 화학식 (I)의 생성물이 특히 유용하다:
Figure pct00012
[상기 식 중, 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄 중에 1∼6 개의 탄소 원자를 함유하고, R5는 화학식 (I)에서와 같이 정의됨].
그리고, 화학식 (Ia) 및 (Ia')의 생성물 중에서 R1이 수소 원자, 1∼4 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼(특히, 메틸) 또는 2-메톡시에틸 라디칼인 화학식 (Ia)의 화합물이 더 특히 바람직하다.
또한, R1 및 R3이 상기와 같이 정의되고 NR1R2의 R2가 화학식 (I)에서 R2에 대해 앞서 정의된 바와 같은 치환된 알킬 라디칼인 화학식 (I), 이하 화학식 (Ib)의 생성물이 바람직하다.
이하의 실시예는 본 발명을 예시한다.
이하의 실시예에서 사용되는 약어는 다음의 의미를 가진다:
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
THF 테트라히드로푸란
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
TLC 박층 크로마토그래피
실시예 1 ORC012
Figure pct00013
0.300 g(0.8 mmol, 1 당량)의 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 및 0.442 g(2.4 mmol, 3 당량)의 염화니코티노일 염산염을 질소 하에 둔 다음 3 ml의 무수 1,2-디클로로에탄에 현탁시킨다. 이어서, 0.4 ml(2.4 mmol, 3 당량)의 N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가한다. 상온에서 20 시간 동안 교반을 유지한다.
반응 혼합물을 6 ml의 포화 NaHCO3로 처리한 다음 12 ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 다시 6 ml의 포화 NaHCO3로 세정한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시킨다. 수득된 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/시클로헥산 구배 3:7 내지 6:4, v/v) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.189 g(46%)의 예상되는 생성물 (S) 2-(메틸 3-피리딜카르보닐 아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 백색 발포체의 형태로 생성한다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ (ppm) = 0.93 (t, J = 7.6Hz, 3H, CH3); 2.27 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 2.52 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 2.91 (s, 3H, NCH3); 3.77 (s, 6H, 2 x OCH3); 3.82 (s, 3H, OCH3); 5.03 (d, J = 11.5Hz, 1H, OCH2); 5.24 (d, J = 11.5Hz, 1H, OCH2); 7.10-7.40 (m, 8H, ArH); 7.73 (d, J = 7.8Hz, 1H, ArH); 8.57 (d, J = 4.9Hz, 1H, ArH); 8.66 (m, 1H, ArH). LC-MS (ES): m/z = 479 (M+H)+. Rf (SiO2, 디클로로메탄/메탄올 98:2): 0.36.
(S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트는 출원 FR 2,765,218호 및 EP 0510,168호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 2 ORC011의 합성:
Figure pct00014
단계 1:
1.17 g(2.83 mmol; 1 당량)의 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 질소 하에 둔 다음 1 ml의 1,2-디클로로에탄에 용해시킨다. 이어서, 0.77 ml(8.50 mmol; 3 당량)의 클로로메틸 클로로포르메이트를 한방울씩 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 6 시간 동안 교반한 다음 10 ml의 포화 NaHCO3로 처리한 다음 20 ml 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 다시 10 ml의 포화 NaHCO3로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발 건조시킨다.
수득된 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/시클로헥산 2:8, v/v) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.830 g(63%)의 예상되는 생성물 (S) 2-(클로로메톡시카르보닐 메틸 아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 무색 오일의 형태로 생성한다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) = 0.92 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH3); 2.24 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 2.45 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 3.03 (s(b), 3H, NCH3); 3.89 (s, 6H, 2 x OCH3); 3.91 (s, 3H, OCH3); 4.99 (s(b), 2H, OCH2); 5.71 (s(b), 2H, ClCH2); 7.19-7.37 (m, 7H, ArH). MS (CI, NH3): m/z (%) = 483 [(M+NH4)+, 65], 465 [(M+.), 10], 343 [(MH-C3O2NClH5)+, 100]. Rf (SiO2, 에틸 아세테이트/시클로헥산, 3:7): 0.41
단계 2:
0.289 g(0.62 mmol; 1 당량)의 (S) 2-(클로로메톡시카르보닐 메틸 아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 10.2 ml의 N,N-디메틸포름아미드 중 용액에 넣은 다음 0℃에서 둔다. 이어서, 4.1 ml의 N,N-디메틸포름아미드 중 0.125 g(0.62 mmol; 1 당량의 아세트산세슘의 백색 현탁액을 서서히 첨가한다. 상온에서 17 시간 동안 교반을 유지한다.
이어서, 추가의 0.038 g(0.18 mmol; 0.3 당량)의 아세트산세슘을 첨가하고 상온에서 7 시간 동안 교반을 지속한다.
이어서, 반응 혼합물을 20 ml의 에틸 아세테이트에서 희석시킨다. 유기상을 2 x 12 ml의 NaHCO3(10%), 2 x 12 ml의 물 및 12 ml의 포화 NaCl로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시킨다.
수득된 잔류물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/시클로헥산 구배 1:9 내지 3:7, v/v) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.065 g(20%)의 예상되는 생성물 (S) 2-(아세톡시메톡시카르보닐 메틸 아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 무색 오일의 형태로 생성한다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) = 0.80 (t, J = 6.5Hz, 3H, CH3); 1.92 (s, 3H, CH3CO); 2.13 (s(b), 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 2.35 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 2.93 (s(b), 3H, NCH3); 3.80 (s, 6H, 2 x OCH3); 3.82 (s, 3H, OCH3); 4.82 (d, J = 10.6Hz, 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 4.96 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 OCH2); 5.57 (s(b), 2H, OCH2O); 7.10-7.27 (m, 7H, ArH). MS (CI, NH3): m/z (%) = 479 [(M+NH4-C2H5)+, 100], 285 [15], 230 [15].
Rf(SiO2, 에틸 아세테이트/시클로헥산 3:7):0.21.
실시예 3 ORC007의 합성:
Figure pct00015
0.40 g(1.07 mmol; 1 당량)의 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 질소 하에 둔 다음 53 ml의 디클로로메탄 중 용액으로 둔다. 이어서, 톨루엔 중 20%의 포스겐 용액 1.3 ml(2.53 mmol; 2.36 당량)를 첨가한 다음, 0.16 ml(1.18 mmol; 1.1 당량)의 트리에틸아민을 첨가한다. 상온에서 22 시간 동안 교반을 유지한다. 이어서, 0.69 g(5.35 mmol; 5 당량)의 4-(히드록시메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온을 첨가한다. 상온에서 추가로 24 시간 후, 반응 혼합물을 2 x 40 ml의 물 및 1 x 40 ml의 1M HCl로 세정한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발 건조시킨다.
수득되는 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄, 이어서 에틸 아세테이트/시클로헥산 구배 1:9 내지 3:7, v/v) 상에서 2회 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.085 g(15%)의 예상되는 생성물 (S) 2-(5-메틸-1,3-디옥솔-2-온-4-일 메틸 아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 무색 오일의 형태로 생성한다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ(ppm) = 0.78 (t, J = 7.2Hz, 3H, CH3); 1.94 (s, 3H, CH3); 2.02 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 2.32 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 3.02 (s(b), 3H, NCH3); 3.80 (s, 6H, 2 x OCH3); 3.82 (s, 3H, OCH3); 4.64 (s(b), 2H, OCH2Csp2); 4.80 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 OCH2); 4.93 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 OCH2); 7.10-7.27 (m, 7H, ArH).
MS (CI, NH3): m/z (%) = 547 [(M+NH4)+, 5], 479 [80], 260 [100].
Rf(SiO2, 디클로로메탄/메탄올, 98:2): 0.16.
실시예 4 ORC020의 합성
Figure pct00016
단계 1:
100 ml 3구 플라스크에서 질소 하에 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트(1.49 g; 4.0 mmol; 1 당량)를 40 ml의 디클로로메탄 중 용액으로 둔다. 용액을 0℃로 냉각시킨다. 톨루엔 중 20% 포스겐 용액(4.95 ml; 9.4 mmol; 2.4 당량), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(730 ㎕; 4.4 mmol; 1.1 당량)을 5℃를 초과하지 않도록 첨가한다. 빙조를 제거하고 혼합물을 20 시간 동안 교반한다. (S) 2-(클로로포르밀 메틸 아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트가 수득된다.
단계 2:
2.53 ml의 4-메톡시벤질 알콜(20 mmol; 10 당량)을 10 ml 디클로로메탄 중 용액으로 둔 다음, (S) 2-(클로로포르밀 메틸 아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트(단계 1)의 반응 혼합물의 부피의 반(871.8 mg; 2 mmol; 1 당량), 즉 20 ml의 수득된 용액을 한방울씩 첨가한다. 상온에서 1 시간 후, N,N-디이소프로필에틸아민(1.30 ml; 8 mmol; 4 당량)을 첨가한 다음, 20 시간 동안 교반을 유지한다. 반응 혼합물을 20 ml의 포화 NH4Cl 용액(pH = 7-8)에 붓는다. 디캔팅 후, 수성 상을 2 x 20 ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 합하고 2 x 2 0 ml의 포화 NH4Cl 용액(pH = 7, 이어서 pH = 6), 및 20 ml의 반포화 NaCl 용액으로 세정한 다음 Na2SO4로 건조시킨다. 미정제 생성물을 35부의 실리카 겔(용리제 에틸 아세테이트/시클로헥산 7/3) 상에서 정제하여 (S) 2-(4-메톡시벤질옥시카르보닐 메틸 아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트(15%; 170 mg)의 투명 오일을 수득한다. 오일을 1 ml의 에테르 및 1 ml의 펜탄에 흡수시켜 잔존하는 유액을 얻는다. 플라스크를 4℃에서 2 시간 동안 냉각시킨 다음 파스퇴르 피펫을 사용하여 용매 상청액을 제거한다. 베인 펌프를 사용하여 고형분을 건조하여 백색 발포체를 생성한다.
Rf(SiO2, 에틸 아세테이트/시클로헥산 7:3): 0.42
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ (ppm) = 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 2.16 (qd, J = 7.3 Hz 및 14.8 Hz, 1H, CH2); 2.38 (qd, J = 7.3 Hz 및 14.8 Hz, 1H, CH2); 3.09 (bs, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.87 (s, 6H); 3.91 (s, 3H); 4.93 (ml, 4H); 6.79 (m, 2H); 7.05 (ml, 1H); 7.18 (m, 2H); 7.30 (m, 6H).
MS (CI, NH3): m/z = 555 [(M+NH4)+], 537, 494, 463, 268.
실시예 5
ORC009의 합성:
Figure pct00017
질소 하에 0.081 g(0.54 mmol; 1 당량)의 4-아세트아미도페놀을 3.6 ml의 무수 에틸 아세테이트 중 현탁액으로 두고 0℃에 둔다. 이어서, 톨루엔 중 20% 포스겐 용액 0.43 ml(0.82 mmol; 1.54 당량)를 첨가한다. 이어서, (여전히 0℃에서) 0.075 ml(0.54 mmol; 1 당량)의 트리에틸아민을 첨가한다. 이어서, 이것을 상온에서 둔다. 1 시간 후, 0.40 g(1.07 mmol; 2 당량)의 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 첨가한다. 상온에서 18 시간 동안 교반을 계속한다.
반응 혼합물을 5 ml의 에틸 아세테이트에서 희석한 다음 8 ml의 물 및 8 ml의 1M HCl로 세정한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발 건조시킨다.
수득된 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄 내지 디클로로메탄/메탄올 구배 9:1, v/v) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제한다. 수득된 생성물을 1.5 ml의 펜탄/에테르에서 2회 분쇄하여 0.092 g(31%)의 백색 고체 (S) 2-(4-아세틸아미노페닐옥시카르보닐 메틸아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 생성한다.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) = 0.86 (t, J = 6.8Hz, 3H, CH3); 2.02 (s, 3H, CH3CO); 2.18 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 2.43 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 3.06 (s(b), 3H, NCH3); 3.79 (s, 6H, 2 x OCH3); 3.83 (s, 3H, OCH3); 4.87 (d, J = 11.1Hz, 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 5.03 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 6.70 (s(b), 1H, NH); 7.14-7.37 (m, 11H, ArH).
MS (CI, NH3): m/z (%) = 568 [(M+NH4)+, 90], 374 [(MH-C9O3NH8)+, 10], 343 [(MH-C10O3N2H11)+, 40].
Rf(SiO2, 디클로로메탄/메탄올 98:2): 0.28
실시예 6 ORC021의 합성
Figure pct00018
400 ㎕(2.4 mmol; 3 당량)의 DIPEA를 질소 하에 상온에서 3 ml의 디클로로메탄 중 300 mg(0.8 mmol; 1 당량)의 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트의 용액에 한방울씩 첨가한 다음, 337 ㎕(2.4 mmol; 3 당량)의 4-클로로페닐 클로로포르메이트를 한방울씩 첨가한다. 혼합물을 상온에서 70 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 30 ml의 포화 NaHCO3(pH = 7)에 부은 다음, 30 ml의 디클로로메탄, 이어서 10 ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 20 ml의 포화 NaCl(pH = 7-8)로 세정한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건조시켜 오일을 생성한다. 이것을 실리카 겔(50 부; 용리제 에틸 아세테이트/시클로헥산 2/8) 칼럼에서 정제한다. 수득된 오일을 질소 하에 50℃로 냉각시켜 생성물을 침전시키고, 2 x 2 ml의 펜탄을 첨가한다. 이어서, 생성물을 1 시간 동안 진공 하에서 건조시켜 증발 분리될 수 없는 4%의 용매를 함유하는 백색 분말을 생성한다. 분말을 1 ml의 CH2Cl2에 가용화한 다음 증발 건조시켜 20 시간 동안 펌핑 후 (S) 2-(4-클로로페녹시카르보닐 메틸 아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 (360 mg, 85%)의 백색 발포체를 생성한다.
Rf(SiO2, 에틸 아세테이트/시클로헥산 4:6): 0.66
1H-NMR (CDCl3, 400MHz):
δ (ppm) = 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 2.27 (m, 1H, CH2); 2.51 (qd, J = 7.4 Hz 및 14.6 Hz, 1H, CH2); 3.20 (bs, 3H); 3.88 (s, 6H); 3.92 (s, 3H); 5.00 (dd, J = 10.4 Hz 및 J = 61.1 Hz, 2H, CH2); 6.80 (bs, 2H); 7.23 (bm, 3H); 7.29 (m, 2H); 7.38 (m, 4H).
MS (CI, NH3): m/z = 545 [(M+NH4)+], 343, 195.
실시예 7 ORC018의 합성:
Figure pct00019
N,N-디이소프로필에틸아민(0.4 ml; 2.4 mmol; 3 당량)을 질소 하에 상온에서 한방울씩 디클로에탄 중 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 (300 mg; 0.8 mmol; 1 당량)의 용액에 첨가한 다음, 에틸 클로로티오포르메이트(260 ㎕; 2.4 mmol; 3 당량)를 한방울씩 첨가한다. 상온에서 70 시간 동안 교반을 유지한다. 반응 혼합물을 30 ml의 포화 NaHCO3(pH = 7)에 부은 다음, 30 ml의 디클로로메탄 및 10 ml의 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 20 ml의 포화 NaCl(pH = 7-8)로 세정한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발 건조한다. 수득된 오일을 3 ml의 에테르에 용해시킨 다음 온건한 가열 하에 3 ml의 펜탄을 한 방울씩 첨가한다. 혼탁한 용액을 20 시간 동안 저온으로 유지한 다음 상청액을 피펫으로 제거한다. 상기 조작을 5 ml의 에테르/펜탄으로 2회 실시한다. 이어서, 결정을 플라스크에서 건조하여 (S) 2-(에틸티오카르보닐 메틸 아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트(251 mg, 68%)의 백색 분말을 수득한다.
Rf(SiO2, 에틸 아세테이트/시클로헥산 1:3): 0.50.
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ (ppm) = 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 2.22 (qd, J = 7.4 Hz 및 14.3 Hz, 1H, CH2); 2.41 (qd, J = 7.4 Hz 및 14.3 Hz, 1H, CH2); 2.83 (q, J = 7.3 Hz, 2H); 3.02 (s, 3H); 3.88 (s, 6H); 3.90 (s, 3H); 4.99 (d, J = 11.3 Hz, 1H, CH2); 5.11 (d, J = 11.3 Hz, 1H, CH2); 7.16 (bs, 2H); 7.26 (m, 1H); 7.34 (m, 4H).
MS (CI, NH3): m/z = 479 [(M+NH4)+], 462 [(M+H)+], 343, 250.
실시예 8 ORC033
Figure pct00020
니코틴산(0.081 g, 0.00064 mol)을 질소 분위기 하에 DMF(1 mL)에 용해시킨다. 불화세슘(0.098 g, 0.00064 mol)을 첨가하고 용액을 상온에서 15 분 동안 교반한다. 용액을 0℃로 냉각시키고 앞서 DMF(1 mL)에 용해시킨 (S) 2-(클로로메톡시카르보닐 메틸 아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트(100.0 mg, 0.0002146 mol)를 한 방울씩 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 17 시간 동안 가열한다.
냉각 후, 에틸 아세테이트(5 mL)를 첨가하고 유기상을 NaHCO3 포화 용액으로 세정한 다음 염화나트륨 포화 용액으로 세정한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 120 mg의 황색 오일을 생성한다. 생성물을 정제하여[(SiO2; 시클로헥산/AcOEt(3/7)] 86 mg의 (S)-2-(니코티닐옥시-메톡시카르보닐 메틸 아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시-벤조에이트를 무정질 백색 고체로서 생성한다.
* TLC: SiO2, 시클로헥산 / AcOEt (3/7) Rf 0.37
* NMR 1H (CDCl3): δ 0.86 (3H, t, J = 7.55 Hz, CH3-CH2), 2.10-2.22 (1H, m, CH-CH3), 2.40-2.48 (1H, m, CH-CH3), 3.09 (3H, br s, NCH3), 3.85-3.88 (9H, d, J = 9.79 Hz, 3 OCH3), 4.88-4.95 (2H, br d, J = 9.61 Hz, CH2-O), 5.91 (2H, br s, CH2), 7.14 (2H, s, Harom), 7.25-7.39 (8H, m, Harom), 8.20 (1H, br s, Hpyr), 8.77-8.80 (1H, dd, J1 = 1.69 Hz, J2 = 4.89 Hz, Hpyr), 9.15 (1H, br s, Hpyr).
* MS (ES+): [M+H]+ , m/z: 552
실시예 9 ORC035
Figure pct00021
N-카르보벤질옥시글리신(0.20 g, 0.00096 mol)을 질소 분위기 하에서 DMF(2 mL)에 용해시킨다. 불화나트륨(0.15 g, 0.00096 mol)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 15 분 동안 교반한다.
혼합물을 0℃로 냉각시키고 (S) 2-(클로로메톡시카르보닐 메틸 아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트(150.0 mg, 0.0003219 mol)를 DMF(2 mL) 중 용액으로 한 방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반한다. 냉각 후, 에틸 아세테이트(8 mL)를 첨가하고 유기상을 중탄산나트륨(3 mL)의 포화 수용액, 이어서 염화나트륨의 포화 용액(3 mL)으로 세정한 다음, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 후 증발시켜 황색 오일을 생성한다. 생성물을 정제하여[SiO2, 시클로헥산/AcOEt(7/3 이어서 6/4)] 197 mg의 3,4,5-트리메톡시-벤조산 (S)-2-[(2-벤질옥시카르보닐아미노-아세톡시메톡시카르보닐)-메틸-아미노]-2-페닐-부틸 에스테르를 황색 오일로서 생성한다.
TLC: SiO2, 시클로헥산 / AcOEt (3/7) Rf 0.50
NMR 1H (CDCl3) : δ (ppm) = 0.85 (3H, t, J = 7.53 Hz, CH3-CH2), 2.08-2.27 (1H, m, CH-CH3), 2.36-2.46 (1H, m, CH-CH3), 3.05 (3H, br s, NCH3), 3.85-3.90 (9H, d, J = 8.29 Hz, 3 OCH3), 4.86 (2H, br s, CH2-O), 5.11-5.20 (4H, m, 2 CH2), 5.70 (2H, br s, CH2), 7.16 (2H, s, Harom), 7.25-7.40 (10H, m, Harom)
MS (ES+) [M+Na]+, m/z: 638
실시예 10 ORC036
Figure pct00022
N-아세틸-글리신(0.075 g, 0.00064 mol)을 질소 분위기 하에 DMF(1 mL, 0.01 mol)에 용해시킨다. 불화세슘(0.098 g, 0.00064 mol)을 첨가하고 혼합물을 상온에서 15 분 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 (S) 2-(클로로메톡시카르보닐 메틸 아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트(100.0 mg, 0.0002146 mol)를 DMF(1 mL) 중 용액으로 한 방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 70℃에서 17 시간 동안 가열한다.
냉각 후, 에틸 아세테이트(5 mL)를 첨가하고 유기상을 중탄산나트륨의 포화 수용액, 이어서 염화나트륨의 포화 수용액(2 mL)으로 세정하고, 최종적으로 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 3,4,5-트리메톡시-벤조산 (S)-2-[(2-아세틸아미노-아세톡시메톡시카르보닐)-메틸-아미노]-2-페닐-부틸 에스테르를 황색 오일(205 mg)로서 생성한다.
TLC: SiO2, 시클로헥산 / AcOEt (1/9) Rf 0.34
NMR 1H (CDC13): δ (ppm) = 0.86 (3H, t, J = 7.34 Hz, CH3-CH2), 2.04 (3H, s, CH3-CO), 2.18-2.26 (1H, m, CH-CH3), 2.32-2.57 (1H, m, CH-CH3), 3.05 (3H, br s, NCH3), 3.86-3.90 (9H, d, J = 6.97 Hz, 3 OCH3), 3.96 (2H, br s, CH2), 4.83-4.90 (1H, br d, J = 10.54 Hz, CH-O), 5.03-5.06 (1H, br s, CH-O), 5.66-5.74 (2H, br s, CH2), 5.91-5.95 (1H, br s), 7.17 (2H, s, Harom), 7.24-7.37 (5H, m, Harom).
MS (ES+) [M+Na]+, m/z: 546
실시예 11: ORC037
Figure pct00023
단계 1:
(S)-2-아미노-2-페닐-부탄-1-올(15.0 g, 0.0908 mol)을 질소 분위기 하에 염화메틸렌(150 mL)에 용해시킨다. 1-히드록시벤조트리아졸(13.5 g, 0.0998 mol), 메톡시아세트산(7.82 mL, 0.0998 mol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(19.5 g, 0.0998 mol)을 첨가한다. 생성되는 무색 용액을 상온에서 4 일 교반한다.
혼합물을 0.1N HCl(100 mL) 및 이어서 염화나트륨 포화 용액(100 mL)으로 세정한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 22.4 g의 오렌지색 오일을 생성하고, 이것을 크로마토그래피[SiO2, CH2Cl2/MeOH(99/1 및 98/2)] 처리하여 13.12 g의 담황색 고체를 생성한다.
NMR 1H (CDCl3): δ 0.83 (3H, t, J = 7.34 Hz, CH3-CH2), 1.97-2.18 (2H, m, CH2-CH3), 3.49 (3H, s, OCH3), 3.82-4.10 (4H, m, 2 CH2), 5.03 (1H, t, J = 6.78 Hz, OH), 7.09 (1H, br s, NH), 7.28-7.42 (5H, m, Harom).
단계 2:
13.120 g, 0.055290 mol의 (N-((S)-1-히드록시메틸-1-페닐-프로필)-2-메톡시-아세트아미드)를 질소 분위기 하에서 THF(100 mL)에 용해시킨다. 용액을 10℃로 냉각시킨 다음, 보란-디메틸 설파이드 착체(16 mL, 0.16 mol)를 한 방울씩 첨가한다. 혼합물을 상온에서 2 일 동안 교반한다. 70 mL의 메탄올을 서서히 첨가하고 용액을 15 분 동안 교반한다. 100 mL의 10% 탄산칼륨 용액, 이어서 400 mL의 에틸 아세테이트를 첨가한다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액(100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 증발시켜 12.4 g의 황색 오일을 생성한다.
NMR 1H (CDCl3): δ (ppm) = 0.69 (3H, t, J = 7.34 Hz, CH3-CH2), 1.73-1.82 (1H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.53-2.67 (2H, m, CH2), 3.30 (3H, s, OCH3), 3.48 (2H, m, CH2), 3.86-3.98 (2H, dd, J1 = 10.90 Hz, J2 = 15.07 Hz), 7.24-7.40 (5H, m, Harom).
단계 3:
12.40 g(0.05553 mol), ((S)-2-(2-메톡시-에틸아미노)-2-페닐-부탄-1-올)을 증류 벤드가 장착된 플라스크에 도입한 다음 톨루엔(400 mL)/에탄올(20 mL) 혼합물에 용해시킨다.
18.71 g(0.08107 mol)의 3,4,5-트리메톡시-벤조산의 메틸 에스테르를 첨가한다. 이어서 용액을 130℃로 가열한다.
1.5 g, 0.028 mol의 메틸산나트륨을 130℃에서 일부분씩 첨가한다. 수득된 백색 현탁액을 130℃에서 17 시간 동안 교반한다. 1.0 g의 메틸산나트륨을 130℃에서 다시 일부분씩 첨가하고 현탁액을 추가로 3 시간 동안 교반한다.
냉각 후, 반응 혼합물을 증발시킨 다음 3N NaOH 용액(200 mL)으로 흡수시킨다.
혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출한다.
유기상을 염화나트륨 포화 용액(200 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 18.6 g의 오렌지색 오일을 생성한다.
생성물을 정제하여[SiO2, CH2Cl2 이어서 CH2Cl2/MeOH(95/5)] 8.3 g의 황색 오일을 생성한다.
TLC: SiO2, CH2Cl2/MeOH(95/5) Rf 0.41
NMR 1H (CDCl3): δ (ppm) = 0.80 (3H, t, J = 7.34 Hz, CH3-CH2), 1.82-1.93 (2H, m), 2.51-2.57 (1H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 3.31 (3H, s, OCH3), 3.46-3.51 (2H, m, CH2), 3.85-3.90 (9H, d, J = 8.47 Hz, 3 OCH3), 4,51-4.67 (2H, dd, J1 = 11.11Hz, J2 = 24.30 Hz), 7.21-7.53 (7H, m, Harom).
MS (ES+) [M+H]+, m/z: 417
(S) 2-아미노-2-페닐-n-부탄올은 출원 FR 2765218호 및 EP 510168호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 12: ORC050
Figure pct00024
단계 1
3,4,5-트리메톡시-벤조산(2.0 g, 0.0054 mol)의 (S)-2-메틸아미노-2-페닐-부틸 에스테르를 질소 분위기 하에서 염화메틸렌(20 mL)에 용해시킨다. 1-히드록시벤조트리아졸(796 mg, 0.00589 mol), 메톡시아세트산(541 mg, 0.00589 mol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염(1150 mg, 0.00589 mol)을 첨가한다. 무색 용액을 40℃에서 2 일 동안 교반한다. 혼합물을 0.1N 염산(20 mL), 이어서 염화나트륨 포화 용액(20 mL)으로 세정한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 1.84 g의 황색 오일을 생성한다. 생성물을 정제하여[SiO2, 시클로헥산/AcOEt(1/1)] 796 mg의 황색 오일을 생성한다.
TLC: SiO2, 시클로헥산/AcOEt(1/1) Rf 0.65
NMR 1H (CDCl3): δ (ppm) = 0.91 (3H, t, J = 7.34 Hz, CH3-CH2), 2.18-2.26 (1H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 2.94 (3H, s, NCH3), 3.41 (3H, s, OCH3), 3.85-3.90 (9H, d, J = 9.79 Hz, 3 OCH3), 4.09 (2H, br s, CH2), 4.99 (1H, d, J = 11.49 Hz), 5.25 (1H, d, J = 11.49 Hz), 7.11 (2H, s, Harom), 7.21-7.39 (5H, m, Harom).
단계 2:
335 mg의 앞의 생성물을 THF(1 mL)에 용해시킨다. 0.28 mL(0.0030 mol)의 보란-디메틸 설파이드 착체를 한 방울씩 첨가하고 혼합물을 상온에서 3 일 동안 교반한다. 메탄올(0.7 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 용액을 30 분 동안 교반한다. 10% 탄산칼륨 용액(1 mL) 및 이어서 3 mL의 에틸 아세테이트(3 mL)를 첨가한다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액(1 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 135 mg의 담황색 오일을 생성한다. 생성물을 정제하여[SiO2, 시클로헥산/AcOEt(7/3)] 221 mg의 3,4,5-트리메톡시-벤조산 (S)-2-[(2-메톡시-에틸)-메틸-아미노]-2-페닐-부틸 에스테르를 무색 오일로서 생성한다.
NMR 1H (CDCl3): δ (ppm) = 0.68 (3H, t, J = 7.34 Hz, CH3-CH2), 1.87 (2H, q, J = 7.35 Hz, CH2-CH3), 2.44 (3H, s, NCH3), 2.84 (2H, t, J = 6.59 Hz, CH2), 3.28 (3H, s, OCH3), 3.44 (2H, t, J = 6.59 Hz), 3.82-3.90 (9H, d, J = 16.58 Hz, 3 OCH3), 4.75-4.84 (2H, dd, J1 = 3.77 Hz, J2 = 11.87 Hz, CH2), 7.21-7.50 (7H, m, Harom).
MS (ES+) [M+H]+, m/z: 431
실시예 13: ORC051
Figure pct00025
단계 1
200.0 mg(0.0005356 mol)의 (R) 2-(클로로메톡시카르보닐 메틸 아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 질소 분위기 하에서 염화메틸렌(1.0 mL)에 용해시킨다. 무색 용액을 -1℃로 냉각시키고 클로로메틸 클로로포르메이트(210 mg, 0.0016 mol)를 한 방울씩 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 17 시간 동안 교반한다. 이어서, 무색 용액을 -5℃로 냉각하고 클로로메틸 클로로포르메이트(0.106 mg, 1.5 당량)를 다시 한 방울씩 첨가한다. 용액을 상온에서 3 시간 동안 교반한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 클로로메틸 클로로포르메이트(106 mg, 1.5 당량)를 다시 한 방울씩 첨가한다. 용액을 상온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 1 시간 동안 가열한 후, 상온에서 15 시간 동안 교반한다.
유기상을, 중탄산염 3 ml의 염화메틸렌을 첨가한 후, 포화 용액(3.0 mL)으로 처리한다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액(3.0 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 증발시켜 150 mg의 담황색 오일을 생성한다.
NMR 1H (CDCl3): δ (ppm) = 0.90 (3H, t, J = 7.34 Hz, CH3-CH2), 2.17-2.24 (1H, m, CH-CH3), 2.36-2.46 (1H, m, CH-CH3), 3.01 (3H, br s, NCH3), 3.87-3.89 (9H, d, J = 5.84 Hz, 3 OCH3), 4.93-4.97 (2H, br d, J = 10.55 Hz, CH2-O), 5.69 (2H, br s, CH2-Cl), 7.17 (2H, s, Harom), 7.25-7.36 (5H, m, Harom).
단계 2:
3,4,5-트리메톡시-벤조산 (R)-2-(클로로메톡시카르보닐-메틸-아미노)-2-페닐-부틸 에스테르(150.0 mg, 0.0003219 mol)를 질소 분위기 하에서 DMF(2.0 mL)에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고 DMF(2.0 mL)에 용해된 아세트산나트륨(195 mg, 0.000965 mol)을 한 방울씩 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 15 시간 동안 가열한다. 냉각 후, 에틸 아세테이트(13.0 mL) 및 중탄산염 포화 용액(13.0 mL)을 첨가한다.
혼합물을 상온에서 15 분 동안 교반한다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액(10 mL)으로 세정하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 증발시켜 황색 오일을 생성한다. 수득된 생성물을 칼럼을 통해 정제하여[SiO2, 시클로헥산/AcOEt(8/2)] 증발 후 116 mg의 3,4,5-트리메톡시-벤조산 (R)-2-(아세톡시메톡시카르보닐-메틸-아미노)-2-페닐-n-부틸 에스테르를 황색 오일로서 생성한다.
TLC: SiO2, 시클로헥산/AcOEt(1/1) Rf: 0.64
NMR 1H (CDCl3): δ (ppm) = 0.87 (3H, t, J = 7.34 Hz, CH3-CH2), 1.99 (3H, br s, CH3-CO), 2.14-2.23 (1H, m, CH-CH3), 2.40-2.47 (1H, m, CH-CH3), 3.01 (3H, br s, NCH3), 3.87-3.89 (9H, d, J = 5.65 Hz, 3 OCH3), 4.87-4.92 (2H, br d, J = 10.73 Hz, CH2-O), 5.65 (2H, br s, CH2-Cl), 7.17 (2H, s, Harom), 7.25-7.36 (5H, m, Harom).
MS (ES+) [M+NH4]+, m/z: 507
실시예 14: ORC 052
Figure pct00026
단계 1:
오토클레이브에서, 수산화나트륨(17.120 g, 0.42803 mol)을 물(74 mL, 4.1 mol)에 용해시킨 다음, (5R)-5-에틸-5-페닐이미다졸리딘-2,4-디온(20.0 g, 0.0979 mol)을 일부분씩 첨가한다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 교반 하에 130℃에서 가열한다. 혼합물을 냉각하며 백색 침전물이 형성된다.
pH를 7로 조절한 다음 침전물을 에틸 아세테이트로 세정한다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 300 mL의 물에서 희석한다. 12 M HCl(50.0 mL)로 pH를 1로 조절한다. 침전물을 완전히 용해시킨다. 혼합물을 0℃에서 유지하면서, pH를 20 mL의 5N NaOH를 사용하여 7로 조절하여 백색 침전물을 얻는다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 물(150 mL)로 세정한 다음 진공 하에서 40℃에서 건조시켜 22.8 g의 백색 고체를 생성한다.
NMR 1H (MeOD): δ (ppm) = 1.06 (3H, t, J = 7.34 Hz, CH3-CH2), 2.30-2.38 (2H, m, CH2-CH3), 7.33-7.46 (3H, m, Harom), 7.55-7.59 (2H, m, Harom).
단계 2:
(2R)-2-아미노-2-페닐부탄산(21.60 g, 0.1205 mol)을 질소 분위기 하에서 THF(200 mL)에 용해시킨다. 보란-THF 1M을 THF 중 용액(94 mL, 0.96 mol)으로 한 방울씩 첨가한다.
혼합물을 48 시간 동안 교반하면서 70℃에서 가열한다. 보란-THF 1M를 THF 중 용액(47 mL, 4 당량)으로 한 방울씩 첨가한다. 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열한다. 상기 조작을 반복한다.
혼합물을 최종적으로 0℃로 냉각시킨 다음 중탄산나트륨 포화 용액(100.0 mL)을 첨가한다. 염화메틸렌의 첨가 후, 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세정하고, 최종적으로 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 증발시켜 13.06 g의 담황색 고체를 생성한다.
NMR 1H (MeOD): δ (ppm) = 0.59 (3H, t, J = 7.34 Hz, CH3-CH2), 1.57-1.69 (1H, m, CH-CH3), 1.71-1.84 (1H, m, CH-CH3), 3.52-3.61 (2H, dd, J1 = 10.92 Hz, J2 = 4.14 Hz, CH2-OH), 7.09-7.33 (5H, m, Harom).
단계 3:
(R)-2-아미노-2-페닐-부탄-1올(13.060 g, 0.079040 mol)을 질소 분위기 하에서 염화메틸렌(300 mL)에 용해시킨다. 메톡시 아세트산(7.99 g, 0.0869 mol), 1-히드록시벤조트리아졸(11.8 g, 0.0870 mol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드, (HCl)(16.70 g, 0.08537 mol)을 최소량의 염화메틸렌을 함유하는 상기 혼합물에 직접 첨가한다. 용액을 상온에서 17 시간 동안 교반한다. 혼합물을 0.1 M HCl(300.0 mL)로 세정한다. 수성상을 염화메틸렌(3 회 200.0 mL)으로 추출한다.
유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액(600.0 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 증발시켜 14 g의 황색 오일을 생성한다. 생성물을 정제하여[SiO2, CH2Cl2/MeOH(99/1, 98/2, 100% MeOH)] 5.17 g의 담황색 오일을 생성한다.
NMR 1H (CDCl3): δ (ppm) = 0.83 (3H, t, J = 7.34 Hz, CH3-CH2), 1.96-2.16 (2H, m, CH2-CH3), 3.49 (3H, s, OCH3), 3.82-4.10 (4H, m, 2 CH2), 5.03 (1H, t, J = 6.78 Hz, OH), 7.09 (1H, br s, NH), 7.26-7.42 (5H, m, H arom).
단계 4:
N-(1-히드록시메틸-1-페닐-프로필)-2-메톡시-아세트아미드(5.170 g, 0.02179 mol)를 질소 분위기 하에서 THF(50.0 mL)에 용해시킨다. 용액을 10℃로 냉각한 다음, 보란-디메틸 설파이드 착체(6.2 mL, 0.065 mol)를 한 방울씩 첨가한다. 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반한다. 용액을 10℃로 냉각시킨 다음, 보란-디메틸 설파이드 착체(6.2 mL, 3 당량)를 한 방울씩 첨가한다. 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 메탄올(27.0 mL)을 한 방울씩 첨가한다. 40 mL의 10% 탄산칼륨 용액, 이어서 80 mL의 에틸 아세테이트를 혼합물에 첨가한다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 증발시켜 4.92 g의 황색 오일을 생성한다.
NMR 1H (CDCl3): δ (ppm) = 0.66 (3H, t, J = 7.34 Hz, CH3-CH2), 1.53-1.69 (1H, m), 1.73-1.89 (1H, m), 2.40-2.60 (2H, m, CH2), 3.36 (3H, s, OCH3), 3.43-3.48 (2H, m, CH2), 3.72-3.88 (2H, dd, J1 = 10.90 Hz, J2 = 15.07 Hz), 7.21-7.40 (5H, m, Harom).
단계 5:
(R)-2-(2-메톡시-에틸아미노)-2-페닐-부탄-1-올(4.840 g, 0.02167 mol)을 증류 밴드가 장착된 플라스크에서 톨루엔(150 mL)/메탄올(7.60 mL) 혼합물에 용해시킨다. 3,4,5-트리메톡시-벤조산(5.50 g, 0.0238 mol)의 메틸 에스테르를 첨가하고 혼합물을 130℃로 가열한다. 메틸산나트륨(0.58 g, 0.011 mol)을 일부분씩 첨가하고 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 교반한다.
메틸산나트륨(0.47 g, 0.0087 mol)을 다시 일부분씩 첨가하고 혼합물을 130℃에서 15 시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고 증발시킨다. 70 mL의 3M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 다음 혼합물을 15 분 동안 교반한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염화나트륨 포화 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 증발시켜 8.87 g의 오렌지색 오일을 생성한다. 생성물을 칼럼을 통해 정제하여[SiO2, 시클로헥산/AcOEt(9/1, 8/2) 이어서 100% AcOEt) 4.37 g의 3,4,5-트리메톡시-벤조산 (R)-2-(2-메톡시-에틸아미노)-2-페닐-부틸 에스테르를 담황색 오일로서 생성한다.
TLC: SiO2 CH2Cl2/MeOH(95/5); Rf: 0.34
NMR 1H (CDCl3), δ (ppm) = 0.80 (3H, t, J = 7.34 Hz, CH3-CH2), 1.79-1.95 (2H, m), 2.50-2.57 (1H, m), 2.64-2.72 (1H, m), 3.31 (3H, s, OCH3), 3.46-3.51 (2H, m, CH2), 3.86-3.89 (9H, d, J = 8.28 Hz, 3 OCH3), 4.51-4.67 (2H, dd, J1 = 11.11Hz, J2 = 24.30 Hz), 7.21-7.53 (7H, m, H arom).
MS (ES+) [M+H]+, m/z: 417.
실시예 15: ORC055
Figure pct00027
단계 1:
500 mg(1.34 mmol; 1.0 당량)의 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 질소 하에 1 ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 혼합물을 2℃로 냉각시킨다. 이 온도에서, 440 ㎕(4.0 mmol; 3.0 당량)의 α-클로로에틸 클로로포르메이트를 한 방울씩 첨가한다. 혼합물을 상온에서 5 시간 동안 교반한다. 반응을 TLC로 모니터링한다. 디클로로메탄을 질소 하에 증발 제거한다. 무색 오일 형태로 수득된 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ (ppm) = 0.94 (m, 3H, CH3); 1.59 (m, 3H, CH3); 2.22 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 2.45 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 3.08 (br, 3H, NCH3); 3.90 (s, 3H, OCH3); 3.91 (s, 3H, OCH3); 3.92 (s, 3H, OCH3); 5.00 (br, 2H, OCH2); 6.48 (br, 1H, ClCH); 7.19-7.39 (m, 7H, ArH).
Rf (SiO2, 시클로헥산/에틸 아세테이트, 6/4): 0.8
단계 2:
전 단계에서 수득된 (S) 2-[(1-클로로-에톡시카르보닐)-메틸-아미노]-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시-벤조에이트를 2 mL의 N,N-디메틸포르메이트에 용해시킨다. 807 mg(3.67 mmol, 2.7 당량)의 이소부티르산세슘을 첨가한다. 혼합물을 55℃에서 밤새 교반한다. 반응을 TLC로 모니터링한다.
10 ml의 물을 상기 혼합물에 첨가한다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 회 10 mL)로 추출한 다음 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액(15 mL)으로 연속적으로 세정한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축 건조시켜 갈색 오일을 생성한다. 오일을 실리카 겔(용리제: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 85/15) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 105 mg의 예상되는 생성물 (S) 2-[(1-이소부티릴옥시-에톡시카르보닐)-메틸-아미노]-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시-벤조에이트를 무색 오일의 형태로 생성한다(수율 = 15%).
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ (ppm) = 0.91 (m, 3H, CH3 에틸); 1.10 (m, 6H, 2 x CH3 이소프로필); 2.2 (br, 2H, CH2 에틸); 2.4 (br, 3H, CH3CH); 3.05 (br, 4H, CH3N + CH 이소프로필); 3.89 (s, 6H,CH3O); 3.89 (s, 6H, CH3O); 3.91 (s, 3H, CH3O); 4.89-4.98 (br, 2H, OCH2); 6.71 (br, 1H, OCHO); 7.17-7.39 (m, 7H, ArH).
Rf (SiO2, 시클로헥산/에틸 아세테이트, 6/4): 0.9
MS (ES+) [M+NH4]+ , m/z: 549.2
실시예 16: ORC056
Figure pct00028
단계 1:
2 g(5.4 mmol; 1.0 당량)의 (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트를 질소 하에 4 ml의 디클로로메탄에 용해시킨다. 혼합물을 2℃로 냉각한다. 이 온도에서, 884 ㎕(8.0 mmol; 1.5 당량)의 α-클로로에틸 클로로포르메이트를 한 방울씩 첨가한다. 혼합물을 상온에서 5 시간 동안 교반한다. 반응을 TLC로 모니터링한다. 디클로로메탄을 질소 하에 증발 제거한다. 무색 오일의 형태로 수득된 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용한다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ (ppm) = 0.94 (m, 3H, CH3); 1.59 (m, 3H, CH3); 2.22 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 2.45 (m, 1H, 부분 입체 이성질성 CH2); 3.08 (br, 3H, NCH3); 3.90 (s, 3H, OCH3); 3.91 (s, 3H, OCH3); 3.92 (s, 3H, OCH3); 5.00 (br, 2H, OCH2); 6.48 (br, 1H, ClCH); 7.19-7.39 (m, 7H, ArH).
Rf (SiO2, 시클로헥산/에틸 아세테이트, 6/4): 0.8
단계 2:
전 단계에서 수득된 (S) 2-[(1-클로로-에톡시카르보닐)-메틸-아미노]-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시-벤조에이트를 3 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨다. 2.0 g(8.03 mmol, 1.5 당량)의 (아세틸아미노)아세트산세슘을 첨가한다. 혼합물을 55℃에서 밤새 교반한다. 반응을 TLC로 모니터링한다.
20 ml의 물을 상기 혼합물에 첨가한다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 회 50 mL)로 추출한 다음 유기상을 물 및 염화나트륨 포화 용액(10 mL)으로 연속적으로 세정한다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축 건조시켜 갈색 오일을 생성한다. 오일을 실리카 겔(용리제: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 3/7) 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 200 mg의 예상되는 생성물 (S) 2-{[1-(2-아세틸아미노-아세톡시)-에톡시카르보닐]-메틸-아미노}-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시-벤조에이트를 갈색 고체의 형태로 생성한다(수율 = 7%).
1H-NMR (CDCl3, 300MHz): δ (ppm) = 0.81 (m, 3H, CH3 에틸); 1.94 (s, 3H, CH3CO); 2.15 (m, 2H, CH2 에틸); 2.35 (m, 3H, CH3CH); 3.0 (br, 3H, CH3N); 3.90 (m, 9H, OCH3); 4.80 (m, 2H, OCH2); 5.95 (br, 2H, CH2N); 6.65 (br, 1H, OCHO); 7.10-7.30 (m, 7H, ArH).
Rf (SiO2, 시클로헥산/에틸 아세테이트, 3/7): 0.2
[M+NH4]+, m/z: 578.2
화학식 (I)의 생성물은 경구, 비경구, 설하, 직장 경로로, 에어로졸로 또는 국소 형태로 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 존재할 경우 순수한 형태로 또는 하나 이상의 상용성 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 보조제와 조합된 화학식 (I)의 1 이상의 2-아미노-2-페닐-알칸올 에스테르 유도체 및/또는 이의 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
이들 조성물은 고체 조성물의 형태, 특히 정제, 코팅 정제, 알약, 젤라틴 캡슐, 용액 또는 현탁액 또는 과립으로 존재할 수 있는 분말 또는 과립의 형태로, 또는 주입 가능한 용액 또는 현탁액, 마실 수 있는 용액 또는 현탁액, 시럽, 유액, 물 또는 파라핀 오일과 같은 희석제를 함유하는 엘릭시르와 같은 액체 조성물의 형태로, 또는 좌약, 크림, 연고 및 로션의 형태로, 또는 분무 조성물의 형태로 제공될 수 있다. 이들 제약학적 형태는 통상의 방법에 따라 제조된다.
경구 투여용 고체 조성물에서, 본 발명에 따른 활성 성분은 예컨대 사카로즈, 락토즈, 전분 또는 이의 유도체, 미세정질 셀룰로오즈, 콜로이드성 실리카, 포비돈, 탈크, 아라비아 검과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 또는 보조제와 혼합된다.
이들 조성물은 희석제 이외의 물질, 황산마그네슘과 같은 윤활제 또는 방출 조절을 위해 의도된 코팅을 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물액은 희석제와 같은 수성 또는 비수성 비히클을 포함할 수 있고 예컨대 습윤제, 감미제, 향미제와 같은 다른 물질을 또한 포함할 수 있다. 비수성 조성물은 동물 또는 식물 기원의 지방 물질, 파라핀 유도체, 글리콜, 대두 레시틴을 포함할 수 있다.
비경구 경로로 투여될 수 있는 조성물은 더 구체적으로 근내 또는 정맥내 루트로 투여될 수 있는 조성물이다. 비경구 투여용 조성물은 무균 용액 또는 유액일 수 있다. 용매 또는 비히클로서, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브유, 주입 가능한 유기 에스테르, 예컨대 올레산에틸을 사용할 수 있다.
이들 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장제, 유화제, 분산제 및 안정화제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
몇 가지 방식으로, 예컨대 박테리아 필터를 사용하여, 자극 또는 가열에 의하여 살균할 수 있다. 조성물은 또한 사용시 무균수 또는 임의의 다른 주입 가능한 무균 매질에 용해된 무균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 성분과는 별도로 코코아 버터, 반합성 글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 함유하는 좌약 또는 직장 캡슐이다.
국소 투여용 조성물은 활성 성분 및 예컨대 실리콘 오일, 파라핀과 같은 상용성 부형제를 함유하는 패치일 수 있다.
상기 조성물은 또한 에어로졸일 수 있다. 액체 에어로졸의 형태로 사용하기 위하여, 조성물은 안정한 무균 용액 또는 사용시 비발연성 무균수, 혈청 또는 임의의 다른 약학적으로 허용 가능한 비히클에 용해되는 고체 조성물일 수 있다. 직접 흡입되도록 의도된 무수 에어로졸의 형태로 사용하기 위하여, 활성 성분은 분쇄되어 희석제 또는 30 내지 80 pm의 그레인 크기를 갖는 수용성 고체 비히클, 예컨대 덱스트란, 만니톨 또는 락토즈와 조합된다.
인간의 치료법에서, 의료 실무자는 치료할 환자의 연령, 체중 및 다른 요인에 따라 치료에 가장 적합하다고 여겨지는 투약 방침을 결정한다. 해당 질환 및 치료할 환자에 따라 가변적인 통상적인 용량은 예컨대 성인에 대하여 경구 투여로 1일 50 mg 내지 2 g일 수 있다.
이하의 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 예시한다.
실시예:
이하의 조성을 갖는, 경구 루트에 의하여 투여될 수 있는 제제가 제조된다:
(S) 2-(클로로메톡시카르보닐 메틸 아미노)-2-페닐-n-부틸 3,4,5-트리메톡시벤조에이트 …………………………………………………………………… 100 mg
락토즈 일수화물,
개질된 옥수수 전분,
히드록시프로필 메틸셀룰로즈,
카르복시메틸나트륨 전분,
타르타르산,
콜로이드성 실리카,
스테아르산마그네슘,
마크로골 4000,
이산화티탄.

Claims (6)

  1. R형 또는 S형의 하기 화학식의 2-아미노-2-페닐-알칸올의 에스테르 유도체 또는 이들의 혼합물 및 존재할 경우 이들의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00029

    상기 식 중,
    R1은 수소 원자, 직쇄 또는 분지쇄에 1∼4 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬카르바모일옥시, 알콕시카르보닐아미노, 우레이도 또는 알킬우레이도로 치환되는 직쇄 또는 분지쇄에 2∼4 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼이고,
    R2는 -CO-R 라디칼(여기서, R은 수소 원자, 알킬 라디칼, 아릴, 헤테로시클릴, 벤질 또는 헤테로시클릴메틸 라디칼임),
    -CO-Y-R4 라디칼[여기서, Y는 -O-, -S-, -NH-, -Nalk-(여기서, alk는 1∼4 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 라디칼임)에서 선택되는 헤테로원자이고, R4는 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 헤테로시클릴알킬 라디칼 (하나 이상의 할로겐 원자 또는 히드록시로 치환될 수 있음), 직쇄 또는 분지쇄에 1∼4 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 알콕시, 알킬티오, 아실아미노알킬티오, 알콕시카르보닐 또는 아실아미노 (이들의 알킬 잔기는 직쇄 또는 분지쇄 내에 1∼4 개의 탄소 원자를 함유함) 또는 옥소로부터 선택되거나 또는 R5COO- 라디칼(여기서, R5는 벤질옥시카르보닐아미노, 아실아미노 또는 아미노산 잔기로 임의로 치환된 알킬 라디칼, 또는 헤테로시클릴 라디칼임)로 치환될 수 있음]이거나,
    또는
    R2는 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노로 치환된 2∼4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이며, 이것의 알킬 잔기는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5 또는 6원 복소환을 형성할 수 있고, 이것은 산소 또는 질소에서 선택된 다른 헤테로원자를 임의로 함유하거나 알킬카르바모일옥시, 알콕시카르보닐아미노, 우레이도 또는 알킬우레이도로 치환되며, 상기 치환된 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄로 존재하고 R2 및 치환기를 포함하는 질소 원자 사이에 2 이상의 탄소 원자를 포함하며;
    R3은 직쇄 또는 분지쇄에 1∼4 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R3가 제1항에서와 같이 정의되고, -NR1R2의 R2가 -CO-O-R4(식 중, R4는 하기 화학식 (X)의 구조식을 가짐) 라디칼인 화학식 (I)에 상응하는 화학식 (Ia)에 해당하거나
    Figure pct00030

    (상기 식 중, alk는 직쇄 또는 분지쇄 내에 1∼6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼이고, R5는 제1항에서와 같이 정의됨),
    또는, R3가 제1항에서와 같이 정의되고, -NR1R2의 R1이 수소 원자이며, R2가 제1항에서 정의된 바와 같은 -CO-R 라디칼인 화학식 (I)에 상응하는 화학식 (Ia')에 해당하는 것을 특징으로 하는 2-아미노-2-페닐-알칸올 에스테르 유도체.
  3. 제2항에 있어서, R1이 수소 원자, 1∼4 개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 또는 2-메톡시에틸 라디칼이고, R2 및 R3이 제2항에서와 같이 정의되는 화학식 (Ia)에 해당하는 것을 특징으로 하는 2-아미노-2-페닐-알칸올 에스테르 유도체.
  4. 제1항에 있어서, R1 및 R3이 제1항에서와 같이 정의되고, -NR1R2의 R2가 제1항에서 R2에 대해 정의된 바와 같은 치환된 알킬 라디칼인 화학식 (I)의 화학식 (Ib)에 해당하는 것을 특징으로 하는 2-아미노-2-페닐-알칸올 에스테르 유도체.
  5. 제1항의 2-아미노-2-페닐-알칸올 에스테르 유도체의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (II)의 유도체를 하기 화학식 (III)의 2-아미노-2-페닐 알칸올의 유도체와 반응시키고
    Figure pct00031

    (상기 식 중, Z는 할로겐 원자, 히드록시 라디칼 또는 반응성 에스테르의 잔기임)
    Figure pct00032

    (상기 식 중, R1 및 R3은 상기와 같이 정의되고, R'2는 수소 원자 또는 제1항의 R2와 같이 정의됨)
    이어서, 필요에 따라, R'2 또는 R1 중 하나가 수소 원자일 경우, 수득된 화학식 (IV)의 2-아미노-2-페닐-알칸올 에스테르 유도체의 아민을 치환하며
    Figure pct00033

    (상기 식 중, R1 및 R'2 및 R3은 상기와 같이 정의됨),
    ㆍ R'2가 H일 때, R2가 -CO-R인 유도체를 수득하는 것이 요망되는 경우, 하기 화학식 (V)의 산의 반응성 유도체의 작용에 의하며
    Figure pct00034

    (상기 식 중, R은 제1항에서 정의된 바와 같음),
    ㆍ 또는, R'2가 H일 때, R2가 -CO-Y-R4이고 Y가 O, S, NH 또는 Nalk인 유도체를 수득하는 것이 요망되는 경우,
    - 하기 화학식 (VI)의 알콜, 티올 또는 아민과의 반응이 후속되는 포스겐의 작용에 의하거나
    Figure pct00035

    (상기 식 중, R4는 필요에 따라 반응에서 변경될 수 있는 작용기가 미리 보호되는 경우 임의 치환된 알킬 라디칼, 또는 아릴, 아랄킬 또는 헤테로시클릴알킬 라디칼이고, Y는 산소 또는 황 원자, 또는 NH 또는 Nalk 라디칼임),
    - 또는, 하기 화학식 (VII)의 할로겐화물의 작용에 의하며
    Figure pct00036

    (상기 식 중, R4는 제1항에서와 같이 정의되며, 바람직하게는 분지형 아릴 또는 알킬이고, Y는 산소 또는 황 원자이며, Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소임),
    - 또는, -C(alk)-O-CO-R5 치환기(여기서, alk는 제2항에서와 같이 정의되고 R5는 제1항에서와 같이 정의됨)를 갖는 R4 라디칼을 수득하는 것이 요망되는 경우, 클로로알킬클로로포르메이트의 작용에 의하고, 수득되는 생성물과 해당 산(R5COOH)의 알칼리염, 또는 대안적으로 상기 산의 은염 또는 4급 암모늄염의 반응이 후속되며,
    ㆍ R'2가 H일 때, R2가 치환된 알킬인 유도체를 수득하는 것이 요망되는 경우, 또는 R1이 수소 원자이고 R'2가 제1항의 R2와 같이 정의된 화학식 (IV)의 유도체가 수득된 때, R1이 임의로 치환된 알킬인 화학식 (I)의 생성물을 수득하는 것이 요망되는 경우, 하기 구조식 VIIIa 또는 VIIIb의 반응성 에스테르 또는 산 할로겐화물에 의한 아실화에 의하고, 형성된 아미드의 아민으로의 환원이 후속되며
    Figure pct00037

    Figure pct00038

    (상기 식 중, R1 또는 R2는 상기와 같이 정의되고, Z는 할로겐 원자 또는 반응성 에스테르의 잔기임),
    ㆍ 또는, R1이 수소 원자이고 R'2가 제1항의 R2와 같이 정의된 화학식 (IV)의 유도체가 수득된 때, R1이 알킬인 화학식 (I)의 생성물을 수득하는 것이 요망되는 경우, 염기 존재 하에 하기 화학식 (IX)의 할로겐화된 유도체의 작용에 의하고,
    Figure pct00039

    (상기 식 중, R1은 알킬 라디칼이고, X는 할로겐 원자 또는 설폰 라디칼임).
    이후, 임의로 수득된 생성물을 약학적으로 허용 가능한 염(이들이 존재한다면)으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 순수한 상태로 또는 하나 이상의 상용성 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 보조제와 조합하여 제1항에 정의된 바와 같은 1 이상의 생성물을 포함하는 약학 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2948660B1 (fr) * 2009-07-30 2011-08-19 Oroxcell Derives de 2-amino-2-phenyl-alkanol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN102276487B (zh) * 2011-06-29 2013-06-12 岳阳亚王精细化工有限公司 一种曲美布汀的制备方法
WO2022225427A1 (ru) * 2021-04-22 2022-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1434826A (en) * 1973-11-14 1976-05-05 Gallardo Antonio Sa Esters and carbamates of aminoalkanols
FR2669333B1 (fr) 1990-11-16 1993-03-19 Univ Rouen Procede de separation des enantiomeres des 5-aryl-5-alkylhydantouines.
FR2765218B1 (fr) 1997-06-30 1999-08-13 Jouveinal Inst Rech Le (s) 3,4,5-trimethoxybenzoate de 2-methylamino-2-phenyl-n- butyle, son application au traitement des douleurs chroniques
EP1110549A1 (en) * 1999-12-23 2001-06-27 Warner-Lambert Company Use of trimebutine for treating pain
SV2001000242A (es) * 1999-12-23 2001-10-25 Warner Lambert Co Combinacion de trimebutina con un analgesico derivado del opio
TW200524868A (en) * 2003-07-31 2005-08-01 Zeria Pharm Co Ltd Benzylamine derivatives
JP5421098B2 (ja) * 2006-06-06 2014-02-19 ジーアイケア ファーマ インク． トリメブチン及びｎ−脱メチル化トリメブチンの塩類

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