WO2022225427A1 - Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение - Google Patents

Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение Download PDF

Info

Publication number
WO2022225427A1
WO2022225427A1 PCT/RU2022/050135 RU2022050135W WO2022225427A1 WO 2022225427 A1 WO2022225427 A1 WO 2022225427A1 RU 2022050135 W RU2022050135 W RU 2022050135W WO 2022225427 A1 WO2022225427 A1 WO 2022225427A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
functional
gastrointestinal tract
syndrome
disorders
diseases
Prior art date
Application number
PCT/RU2022/050135
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Александр Львович ВЛАДЫКИН
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from RU2021111551A external-priority patent/RU2777365C1/ru
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Publication of WO2022225427A1 publication Critical patent/WO2022225427A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C219/14—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the hydroxy groups esterified by a carboxylic acid having the esterifying carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings

Definitions

  • the invention relates to the field of organic chemistry and pharmaceuticals and represents new salts of [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl]-3,4,5-trimethoxybenzoate. These salts exhibit pharmacological activity against functional diseases of the gastrointestinal tract.
  • FCD Functional bowel disorders
  • esophageal function disorders functional chest pain of esophageal origin, functional heartburn, hypersensitivity esophagus, lump in the esophagus (Globus), functional dysphagia;
  • gastroduodenal disorders functional dyspepsia, postprandial distress syndrome, epigastric pain syndrome, disorders accompanied by belching, aerophagia, excessive nonspecific belching;
  • disorders accompanied by nausea and vomiting chronic nausea and vomiting syndrome, cyclic vomiting syndrome, cannabinoid-induced vomiting syndrome, rumination syndrome in adults;
  • IBS irritable bowel syndrome
  • IBS including IBS with a predominance of constipation, IBS with a predominance of diarrhea, IBS, mixed variant, IBS unclassified
  • functional constipation functional diarrhea
  • functional bloating non-specific functional intestinal disorder, opioid-induced constipation
  • disorders of central origin manifested by abdominal pain: abdominal pain syndrome of central origin, opioid-induced gastrointestinal hyperalgesia;
  • disorders of the function of the gallbladder and sphincter of Oddi biliary pain, functional disorders of the gallbladder, functional biliary disorder of the sphincter of Oddi, functional pancreatic disorder of the sphincter of Oddi.
  • [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl]-3,4,5-trimethoxybenzoate is an opiate receptor agonist and its modulating effect on gastrointestinal motility and analgesic effect are also determined by this mechanism of action. Acting on the enkephalinergic system of the intestine, it regulates peristalsis throughout the gastrointestinal tract. In its structure, [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl]-3,4,5-trimethoxybenzoate is a tertiary aliphatic amine
  • the present compound also refers to the Z-isomers of the compound of the general formula
  • the technical result of the claimed invention is the production of new stable compounds of general formula (I) with improved pharmacological activity, which is provided by an increased degree and rate of absorption while reducing the rate of elimination and excretion.
  • Medical principle drug substance, medicinal substance
  • drug substance means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, which has pharmacological activity and is the active principle of a pharmaceutical composition used for the production and manufacture of a medicinal product (means ).
  • Drug (preparation) a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other finished forms, intended to restore, correct or change physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and prevention of diseases, diagnostics, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising a new compound of general formula (I) and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, distributing agents, delivery agents such as preservatives, stabilizers, fillers, disintegrants, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, flavors, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, sustained delivery regulators, the choice and ratio of which depends on their nature, route of administration compositions and dosages.
  • suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as other pharmaceutically acceptable surfactants, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, such as benzyl alcohol, urotropine, ethylenediaminetetraacetic acid, benzoic acid, chlorobutanol, sorbic acid, parabens, alkylpyridinium, benzethonium and their pharmaceutically acceptable salts and the like.
  • the composition may also include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. Prolonged action of the composition can be provided by agents that slow down the absorption of the active principle, such as, for example, hydrophilic polymeric release retardants, for example, cellulose derivatives, polyethylene oxide, gelatin, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, alginates, carbomers, hydrophobic release retarders, such as glyceryl behenate, aluminum monostearate.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, buffer solutions and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • fillers are lactose, milk sugar, microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • Various organic and inorganic acids can be used to adjust the pH, such as malic, ascorbic, citric, acetic, succinic, tartaric, fumaric, lactic, aspartic, glutaric, glutamic, sorbic acids.
  • dispersing agents and spreading agents are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, colloidal silicon dioxide, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • a pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, topical or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in standard form of administration, as a mixture with conventional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewable gums and oral solutions, elixirs or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutical salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds, or obtained specially. In particular, base salts can be prepared specifically from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like [4].
  • Salts of the claimed acids can also be specifically prepared by reacting a purified acid with a suitable base, whereby metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be derived are sodium hydroxide, carbonate, bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained amines and amino acids are selected that have sufficient basicity to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they must have low toxicity).
  • Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris(hydroxymethyl)aminomethane, and the like.
  • tetraalkyl ammonium hydroxides such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like can be used for salt formation.
  • amino acids the basic amino acids lysine, ornithine and arginine can be used.
  • Pharmaceutical compositions may include pharmaceutically acceptable excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, auxiliary agents and/or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition, along with the active substance of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt, may include other active substances, including those with activity, provided that they do not cause undesirable effects.
  • an effective amount means an amount of an active ingredient that (1) treats or prevents a particular disease, condition, or disorder, (2) relieves, improves, or eliminates one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder, or (3) prevents or delays the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition, or disorder as set forth herein.
  • pharmaceutically acceptable means that the substance or composition to which the term is applied must be chemically and/or toxicologically compatible with the other ingredients in the formulation and safe for the person being treated with the substance or composition.
  • Stability is the ability of the medicinal product to maintain properties and quality characteristics within the specified limits during its shelf life (shelf life) and the period of use, subject to established storage conditions.
  • the stability of the medicinal product is a necessary condition for ensuring its therapeutic effect or the absence of adverse reactions.
  • the following types of drug stability are distinguished: - chemical stability, in which the chemical integrity and activity of the active substance are preserved within the limits specified in the specification.
  • Including includes photostability; - physical stability, in which the original physical properties of the medicinal product are preserved, including appearance, taste, uniformity, solubility, suspendability, etc.; - microbiological stability, at which sterility is maintained, or microbiological purity of the medicinal product in accordance with specified requirements, or the effectiveness of its constituent antimicrobial preservatives within the specified limits; - toxicological stability, in which there is no noticeable increase in the toxicity of the medicinal product; - therapeutic stability, in which the therapeutic effect of the medicinal product remains unchanged. In some cases, the stability is due to the lower hygroscopicity of the compounds.
  • the present invention is Compounds of general formula (I)
  • Ri, R2 are H, Cl, Br and at least one of Ri, R2 is C1 or W.
  • the present invention also relates to the Z-isomers and E-isomers of the compound of general formula (I).
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract, containing an effective amount of a compound of general formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of functional diseases characterized in that the functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of the esophagus: functional retrosternal pain of esophageal origin, functional heartburn, hypersensitivity esophagus, lump in the esophagus, globe and/or functional dysphagia.
  • a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract where the functional diseases of the gastrointestinal tract are gastroduodenal disorders: functional dyspepsia, postprandial distress syndrome, epigastric pain syndrome, disorders accompanied by belching, aerophagia and / or excessive nonspecific belching.
  • a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract where the functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders accompanied by nausea and vomiting: chronic nausea and vomiting syndrome, cyclic vomiting syndrome, cannabinoid-induced vomiting syndrome and / or rumination syndrome in adults.
  • a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract where the functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of bowel function, incl. accompanied by visceral hypersensitivity: irritable bowel syndrome (IBS), including constipation-predominant IBS, diarrhea-predominant IBS, IBS, mixed variant, IBS not classifiable, functional constipation, functional diarrhea, functional bloating, non-specific functional bowel disorder and/or opioid-induced constipation.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract where functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of central origin, manifested by abdominal pain: abdominal pain syndrome of central origin and/or opioid-induced gastrointestinal hyperalgesia.
  • a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract where the functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of the function of the gallbladder and sphincter of Oddi: biliary pain, functional disorders of the gallbladder, functional biliary disorder of the sphincter of Oddi and/ or functional pancreatic disorder of the sphincter of Oddi.
  • a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract where the functional diseases of the gastrointestinal tract are occurring both independently and against the background of cholelithiasis, cholecystitis, cholangitis, cholestatic liver diseases of various origins, non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease (including steatohepatitis with any stage of fibrosis), acute and chronic forms of pancreatitis, biliary reflux gastritis and reflux esophagitis and / or conditions after surgery on the gallbladder and biliary tract, pancreas, incl. postcholecystectomy syndrome.
  • the subject of the present invention is also a drug for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract in the form of tablets or capsules or powder for suspension for oral administration, placed in a pharmaceutically acceptable package, and said drug contains in an effective amount a compound of formula I or a pharmaceutical a composition containing an effective amount of a compound of formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • a drug for the treatment or prevention of functional diseases characterized in that the functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of the esophagus function: functional retrosternal pain of esophageal origin, functional heartburn, hypersensitivity esophagus, lump in the esophagus, globe and / or functional dysphagia. More preferred is a drug for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract, where the functional diseases of the gastrointestinal tract are gastroduodenal disorders: functional dyspepsia, postprandial distress syndrome, epigastric pain syndrome, disorders accompanied by belching, aerophagia and / or excessive nonspecific belching.
  • a drug for the treatment or prevention of functional gastrointestinal diseases where functional gastrointestinal diseases are disorders accompanied by nausea and vomiting: chronic nausea and vomiting syndrome, cyclic vomiting syndrome, cannabinoid-induced vomiting syndrome and/or rumination syndrome in adults.
  • a drug for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract where the functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of bowel function, incl. accompanied by visceral hypersensitivity: irritable bowel syndrome (IBS), including constipation-predominant IBS, diarrhea-predominant IBS, IBS, mixed variant, IBS not classifiable, functional constipation, functional diarrhea, functional bloating, non-specific functional bowel disorder and/or opioid-induced constipation.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • a drug for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract where the functional diseases of the gastrointestinal tract are central disorders manifested by abdominal pain: central abdominal pain syndrome and/or opioid-induced gastrointestinal hyperalgesia.
  • a drug for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract where the functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of the function of the gallbladder and sphincter of Oddi: biliary pain, functional disorders of the gallbladder, functional biliary disorder of the sphincter of Oddi and / or functional pancreatic disorder of the sphincter of Oddi.
  • a drug for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract where the functional diseases of the gastrointestinal tract are occurring both independently and against the background of cholelithiasis, cholecystitis, cholangitis, cholestatic liver diseases of various origins, non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease (including steatohepatitis with any stage of fibrosis), acute and chronic forms of pancreatitis, biliary reflux gastritis and reflux esophagitis and / or conditions after surgery on the gallbladder and biliary tract, pancreas, incl. postcholecystectomy syndrome.
  • the subject of the present invention is also a finished dosage form for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract in the form of tablets or capsules placed in a pharmaceutically acceptable package, and said dosage form contains a compound of general formula I in an effective amount or a pharmaceutical composition containing an effective amount of the compound of general formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • a finished dosage form for the treatment or prevention of functional diseases characterized in that the functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of the esophagus: functional chest pain of esophageal origin, functional heartburn, hypersensitivity esophagus, lump in the esophagus, globe and / or functional dysphagia.
  • a finished dosage form for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract, where the functional diseases of the gastrointestinal tract are gastroduodenal disorders: functional dyspepsia, postprandial distress syndrome, epigastric pain syndrome, disorders accompanied by belching, aerophagia and / or excessive non-specific belching.
  • functional diseases of the gastrointestinal tract are gastroduodenal disorders: functional dyspepsia, postprandial distress syndrome, epigastric pain syndrome, disorders accompanied by belching, aerophagia and / or excessive non-specific belching.
  • a finished dosage form for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract, where the functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders accompanied by nausea and vomiting: chronic nausea and vomiting, cyclic vomiting syndrome, cannabinoid-induced vomiting syndrome and/or rumination syndrome in adults.
  • a finished dosage form for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract, where the functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of bowel function, incl. accompanied by visceral hypersensitivity: irritable bowel syndrome (IBS), including constipation-predominant IBS, diarrhea-predominant IBS, IBS, mixed variant, IBS not classifiable, functional constipation, functional diarrhea, functional bloating, non-specific functional bowel disorder and/or opioid-induced constipation.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • a finished dosage form for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract, where the functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of central origin, manifested by abdominal pain: abdominal pain syndrome of central origin and/or opioid-induced gastrointestinal hyperalgesia.
  • a finished dosage form for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract where the functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of the function of the gallbladder and sphincter of Oddi: biliary pain, functional disorders of the gallbladder, functional biliary disorder of the sphincter of Oddi and /or functional pancreatic disorder of the sphincter of Oddi.
  • the subject of the present invention is also the use of a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract.
  • a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases, characterized in that the functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of the esophagus: functional retrosternal pain of esophageal origin, functional heartburn, hypersensitivity esophagus, lump in the esophagus, globe and /or functional dysphagia.
  • a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract, where the functional diseases of the gastrointestinal tract are gastroduodenal disorders: functional dyspepsia, postprandial distress syndrome, epigastric pain syndrome, disorders accompanied by belching, aerophagia and/or excessive non-specific belching.
  • a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract, where functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders accompanied by nausea and vomiting: chronic nausea and vomiting syndrome, cyclic vomiting syndrome, cannabinoid-induced vomiting syndrome and/or rumination syndrome in adults.
  • a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases of the organs of the gastrointestinal tract, where the functional diseases of the organs of the gastrointestinal tract are disorders of bowel function, incl. accompanied by visceral hypersensitivity: irritable bowel syndrome (IBS), including constipation-predominant IBS, diarrhea-predominant IBS, IBS, mixed variant, IBS not classifiable, functional constipation, functional diarrhea, functional bloating, non-specific functional bowel disorder and/or opioid-induced constipation.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract. tract, where functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of central origin, manifested by abdominal pain: abdominal pain syndrome of central origin and/or opioid-induced gastrointestinal hyperalgesia.
  • a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract, where the functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of the function of the gallbladder and the sphincter of Oddi: biliary pain, functional disorders of the gallbladder, functional biliary disorder of the sphincter Oddi and/or functional pancreatic disorder of the sphincter of Oddi.
  • a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract, where functional diseases of the gastrointestinal tract are occurring both independently and against the background of cholelithiasis, cholecystitis, cholangitis, cholestatic liver diseases of various origins. , non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease (including steatohepatitis with any stage of fibrosis), acute and chronic forms of pancreatitis, biliary reflux gastritis and reflux esophagitis and / or conditions after surgery on the gallbladder and biliary tract, pancreas including . postcholecystectomy syndrome.
  • the subject of the present invention is also the use of a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract.
  • a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases characterized in that functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of the esophagus: functional retrosternal pain of the esophagus origin, functional heartburn, hypersensitivity esophagus, esophageal lump, globus and/or functional dysphagia.
  • a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract, where the functional diseases of the gastrointestinal tract are gastroduodenal disorders : functional dyspepsia, postprandial distress syndrome, epigastric pain syndrome, disorders accompanied by belching, aerophagia and / or excessive nonspecific belching.
  • a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases of the organs of the gastrointestinal tract, where the functional diseases of the organs of the gastrointestinal tract are disorders, accompanied by nausea and vomiting: chronic nausea and vomiting syndrome, cyclic vomiting syndrome, cannabinoid-induced vomiting syndrome and / or rumination syndrome in adults.
  • a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases of the organs of the gastrointestinal tract, where the functional diseases of the organs of the gastrointestinal tract are disorders of function intestines, incl. accompanied by visceral hypersensitivity: irritable bowel syndrome (IBS), including constipation-predominant IBS, diarrhea-predominant IBS, IBS, mixed variant, IBS not classifiable, functional constipation, functional diarrhea, functional bloating, non-specific functional bowel disorder and/or opioid-induced constipation.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract, where the functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of central genesis, manifested by abdominal pain: abdominal pain syndrome of central genesis and/or opioid-induced gastrointestinal hyperalgesia.
  • a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases of the organs of the gastrointestinal tract, where the functional diseases of the organs of the gastrointestinal tract are disorders of function gallbladder and sphincter of Oddi: biliary pain, functional disorders of the gallbladder, functional biliary disorder of the sphincter of Oddi and/or functional pancreatic disorder of the sphincter of Oddi.
  • a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract, where the functional diseases of the gastrointestinal tract are independently and against the background of cholelithiasis, cholecystitis, cholangitis, cholestatic liver diseases of various origins, non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease (including steatohepatitis with any stage of fibrosis), acute and chronic forms of pancreatitis, biliary reflux gastritis and reflux esophagitis and / or conditions after surgical interventions on the gallbladder and biliary tract, pancreas, incl. postcholecystectomy syndrome.
  • the subject of the present invention is the use of a compound of general formula I for the preparation of a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, a drug containing a compound of formula I or a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of formula I and at least at least one pharmaceutically acceptable carrier, or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I for the treatment or prevention of functional diseases of the gastrointestinal tract.
  • a compound of general formula I for the preparation of a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, a medicament containing a compound of formula I, or a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I, where functional diseases of the gastrointestinal tract are esophageal function disorders selected from functional retrosternal pain of esophageal origin, functional heartburn, hypersensitivity esophagus, esophageal coma, gobus and/or functional dysphagia.
  • functional diseases of the gastrointestinal tract are esophageal function disorders selected from functional retrosternal pain of esophageal origin, functional heartburn, hypersensitivity esophagus, esophageal coma, gobus and/or functional dysphagia.
  • a compound of general formula I for the preparation of a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, a medicament containing a compound of formula I, or a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I, where functional diseases of the gastrointestinal tract are gastroduodenal disorders selected from functional dyspepsia, postprandial distress syndrome, epigastric pain syndrome, a disorder accompanied by belching, aerophagia and/or excessive non-specific belching.
  • a compound of general formula I for the preparation of a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, a drug containing a compound of formula I, or a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I, where functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders accompanied by nausea and vomiting, selected from chronic nausea and vomiting syndrome, cyclic vomiting syndrome, cannabinoid-induced vomiting syndrome and/or rumination syndrome in adults.
  • a compound of general formula I for the preparation of a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, a medicament containing a compound of formula I, or a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, or a finished dosage form, containing an effective amount of a compound of general formula I, where functional diseases of the gastrointestinal tract are intestinal function disorders selected from intestinal function disorders accompanied by visceral hypersensitivity, irritable bowel syndrome (IBS), in including IBS with constipation predominance, IBS with diarrhea predominance, IBS, mixed variant, IBS not classifiable, functional constipation, functional diarrhea, functional bloating, non-specific th functional intestinal disorder and/or opioid-induced constipation.
  • intestinal function disorders selected from intestinal function disorders accompanied by visceral hypersensitivity, irritable bowel syndrome (IBS)
  • IBS irritable bowel syndrome
  • a compound of general formula I for the preparation of a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, a medicament containing a compound of formula I, or a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I, where functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of central origin, manifested by abdominal pain, selected from abdominal pain syndrome of central origin and / or opioid-induced gastrointestinal hyperplasia syndrome .
  • a compound of general formula I for the preparation of a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, a medicament containing a compound of formula I, or a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, or a dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I, where functional diseases of the gastrointestinal tract are disorders of the function of the gallbladder and sphincter of Oddi, selected from biliary pain, functional disorders of the gallbladder, functional biliary disorder of the sphincter of Oddi and / or functional pancreatic disorder sphincter of Oddi.
  • a compound of general formula I for the preparation of a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, a medicament containing a compound of formula I, or a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I, where functional diseases of the gastrointestinal tract are occurring both independently and against the background of cholelithiasis, cholecystitis, cholangitis, cholestatic liver diseases of various origins, non-alcoholic and alcoholic fatty liver disease (including steatohepatitis with any stage of fibrosis), acute and chronic forms of pancreatitis, biliary reflux gastritis and reflux esophagitis.
  • a compound of general formula I for the preparation of a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of general formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, a medicament containing a compound of formula I, or a pharmaceutical composition containing an effective amount of a compound of formula I and at least one pharmaceutically acceptable carrier, or a finished dosage form containing an effective amount of a compound of general formula I, where functional diseases of the gastrointestinal tract are occurring both independently and against the background of conditions after surgical interventions on the gallbladder and biliary tract, pancreas in including postcholecystectomy syndrome.
  • AlCl3 was added to a solution of 3,4-dibromofuran-2,5-dione in dry methylene chloride (dichloromethane, DCM) under argon under cooling (-10°C/-5°C). Further, without removing the cooling, a solution of ether (1,2,4-triethoxybenzene) was added from the dropping funnel for 20 minutes, making sure that the temperature did not rise above -5 °C. The reaction mixture was stirred at -10°C/-5°C for another half an hour and poured into a chilled 1M hydrochloric acid solution. The product was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over Na 2 S0 4 , filtered through a glass Schott filter and concentrated on a rotary evaporator.
  • the acid was converted into the sodium salt.
  • the residue red, partially solidified oil
  • SiCh was added to the solution, and the solvent was distilled off, thereby depositing the resulting sodium salt of the acid on the silica gel.
  • the target product in the form of sodium salt was isolated using column chromatography - eluent 5% - > 10% methanol in methylene chloride.
  • the resulting yellow oil salt was dissolved in methanol and the resulting solution was added dropwise to vigorously stirred chilled 1M HCl.
  • the resulting white precipitate was filtered off, washed with water, and dried in a vacuum oven at 35°C for 2 hours.
  • the resulting product (N-2,3-dibromo-4-oxo-4-(2,4,5-triethoxyphenyl)but-2-enoic acid) was additionally recrystallized from a mixture of petroleum ether/ethyl acetate.
  • the product is a large transparent cubic crystals.
  • Last step synthesis of [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl]-3,4,5-dibromo-4-oxo-4-(2,4,5-triethoxyphenyl)but-2-enoate -trimethoxybenzoate.
  • Separate solutions of [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl]-3,4,5-trimethoxybenzoate and N)-2,3-dibromo-4-oxo-4-(2,4,5-triethoxyphenyl)but-2- enoic acid in methyl tert-butyl ether (MTBE) was poured together with stirring into one beaker.
  • Acetylenedicarboxylic acid was brominated by passing bromine vapor through its aqueous solution for 35 hours.
  • the resulting 1,3-dibromofumaric acid was converted into its dichloride by the action of PCb.
  • Subsequent treatment with 1 equivalent of methanol leads to the formation of methyl-2,3-dibromofumaroyl chloride.
  • the acylation of 1,2,4-triethoxybenzene was successfully carried out in low yield under the conditions of Bi(OTf)3 catalysis with the formation of the acid methyl ester 1E.
  • Subsequent alkaline hydrolysis and destruction of the sodium salt leads to the formation of the target acid.
  • table. 2 shows the study groups formed according to the type of active ingredient administered and placebo.
  • Example 2 Study of the effect of compounds of general formula I in a model of visceral pain perception.
  • Colitis was induced by injecting OD ml of TNBS (trinitrobenzene sulfonate) (130 ⁇ g/ml in 30% ENU) into the colon through a polyethylene catheter inserted 3 cm into the anus of isoflurane anesthetized mice. Mice were then housed individually and observed daily for changes in body weight, appearance, and behavior. Histological examination of the mucosal structure, cellular infiltrate, abscesses of the intestinal crypts and goblet cells confirmed significant damage caused by the administration of TNBS on the 3rd day, and to a large extent on the 7th day [8]. All drugs were administered orally 3 days after TNBS administration and then once a day throughout the study.
  • TNBS trinitrobenzene sulfonate
  • the von Frey filament test (appearance of mechanical allodynia) was used to assess pain behavior on the 28th day after TNBS administration.
  • the animals were placed in an acrylic chamber (15x15x15 cm) raised above the ground with wire mesh on the bottom. Before testing, the animals were left in the chamber for 5-10 minutes to adapt. Next, the abdominal cavity of the animal was stimulated with calibrated von Frey filaments (or threads) (BIOSEB, USA).
  • the filaments were a set of 10 standard plastic threads, increasing in diameter. The stiffness of the threads, expressed as the minimum force required to bend the hair, increased with this calibration logarithmically with absolute values from 0.6 grams to 26 grams.
  • the sensitivity threshold was determined in triplicate (total 6 applications with an interval of 10 seconds for each filament; the interval between successive applications of different filaments was 2 minutes). The tip of the thread was touched to the abdominal surface with the force necessary to bend the hair, and the hair was held in this position for 6-8 seconds. A positive response was recorded if the animal shuddered sharply during touching.
  • the threshold of sensitivity was determined by the minimum pressure that causes a reflex startle reaction (4 times out of 6 applications).
  • the dogs were fasted for 24 hours.
  • the animals were injected intragastrically with the test drug one hour before the operation, in accordance with the groups presented in Table 2, after which the animals were anesthetized with sodium pentobarbital (30 mg/kg, i.v.) followed by additional injections 10 mg/kg every 2 hours.
  • the animal was immobilized in the supine position and tracheotomized for tracheal intubation, the common bile duct, gallbladder, and part of the duodenum were exposed by laparotomy.
  • a glass cannula was inserted into the common bile duct as close as possible to the choledochoduodenal junction (CDJ).
  • CDJs were perfused with saline heated to 37° C. at constant pressure or constant flow rate.
  • the perfusate was allowed to flow out of the duodenum through a vinyl tube.
  • the perfusion flow from the vial into the common bile duct was recorded with a drop counter placed between the reservoir and the cannula.
  • perfusion was carried out at a constant rate using an infusion pump.
  • a suitable perfusion rate was selected in the range of 0.5-2.0 ml/min.
  • the perfusion pressure was continuously recorded using a pressure transducer placed between the pump and the cannula [9] .
  • the latex balloon was inserted into the gallbladder through a small incision at the bottom and filled with warm water.
  • Gallbladder pressure was adjusted to approximately 35 cm H2O (water column) to analyze the relaxing effect.
  • the pressure in the gallbladder was recorded using a pressure transducer. Table 4 Effect of compounds on antispasmodic effect.
  • the manometric catheter was deeply inserted into the common bile duct.
  • the biliary catheter was slowly withdrawn through the sphincter until a high pressure zone (HPZ) was detected by pressure tracking monitoring, after which the position was fixed for the duration of the study.
  • HPZ high pressure zone

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и представляет собой новые соединения [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5- триметоксибензоата общей структурной формулы I, способ лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения [общей структурной формулы I, фармацевтическую композицию на основе соединения общей структурной формулы I, лекарственное средство, содержащее соединение общей структурной формулы I и готовую лекарственную форму, содержащую соединение общей структурной формулы I. Изобретение также относится к применению соединения общей структурной формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Description

НОВЫЕ СОЛИ [2-(ДИМЕТИЛАМИНО)-2-ФЕНИЛБУТИЛ]-3,4,5- ТРИМЕТОКСИБЕНЗОАТА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
Описание
Изобретение относится к области органической химии и фармацевтики и представляет собой новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5- триметоксибензоата. Данные соли проявляют фармакологическую активность в отношении функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
В клинической практике терапевта, врача общей практики и гастроэнтеролога значительную часть заболеваний составляют функциональные заболевания желудочно- кишечного тракта. Функциональные расстройства кишечника (ФРК) включают группу гетерогенных клинических состояний, которые проявляются симптомами со стороны среднего и нижнего отделов желудочно-кишечного тракта и не сопровождаются какими- либо структурными, системными либо метаболическими изменениями. Несмотря на отсутствие органической основы, функциональные заболевания снижают качество жизни пациентов и наносят большой экономический ущерб обществу как по прямым показателям затрат на медицинское обслуживание и лечение, так и по непрямым показателям, включающим компенсацию временной нетрудоспособности.
Функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта (в соответствии с Римскими критериями IV) включают:
1. расстройства функции пищевода: функциональная загрудинная боль пищеводного происхождения, функциональная изжога, гиперсенситивный пищевод, ком в пищеводе (Globus), функциональная дисфагия;
2. гастродуоденальные расстройства: функциональная диспепсия, постпрандиальный дистресс-синдром, синдром эпигастральной боли, расстройства, сопровождающиеся отрыжкой, аэрофагия, чрезмерная неспецифическая отрыжка;
3. расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой: хронический синдром тошноты и рвоты, синдром циклической рвоты, каннабиноидиндуцированный рвотный синдром, синдром руминации у взрослых;
4. расстройства функции кишечника: синдром раздраженного кишечника (СРК) (в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый), функциональный запор, функциональная диарея, функциональное вздутие живота, неспецифическое функциональное кишечное расстройство, опиоидиндуцированный запор;
5. расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью: болевой абдоминальный синдром центрального генеза, опиоидиндуцированная гастроинтестинальная гипералгезия;
6. расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарная боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди, функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта возникают также на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс- эзофагита, острых и хронических форм панкреатита: острого панкреатита, идиопатического острого рекуррентного панкреатита, хронического панкреатита, а также состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе, в т.ч. постхолецистэктомического синдрома, панкреатита после эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии.
Во многих странах, начиная с 1969 г., для лечения функциональных расстройств кишечника, в основном при синдроме раздраженного кишечника (СРК), применяется [2- (диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоат. Эффективность [2-
(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата для снижения абдоминальной боли была продемонстрирована в различных клинических исследованиях. Длительное время полагали, что влияние [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата связано с его спазмолитической активностью и считали, что этот препарат действует наподобие миотропного спазмолитика мебеверина. Однако позднее были обнаружены новые данные, касающиеся механизма действия [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5- триметоксибензоата, нехарактерные для спазмолитических препаратов. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано модулирующее влияние [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата на моторную функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое проявлялось в его нормализующих эффектах на гипо- и гиперкинетические нарушения моторики ЖКТ при терапевтической и хирургической патологии. [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоат оказывает значительное обезболивающее действие. При проведении экспериментальных исследований выяснилось, что [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоат является агонистом опиатных рецепторов и его модулирующее влияние на моторику ЖКТ и обезболивающий эффект определяются также благодаря этому механизму действия. Действуя на энкефалинергическую систему кишечника, он регулирует перистальтику на всем протяжении ЖКТ. По своей структуре [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоат является третичным алифатическим амином
Figure imgf000004_0001
Его отличительная особенность — это аномально низкое для третичного алифатического амина значение константы кислотности рКвн+=6.25 [1]. Для сравнения такие распространённые в органическом синтезе основания как триэтиламин и диизопропилэтиламин имеют значения рКвн+=10.87 и 10.75 соответственно. Как следствие данной особенности, [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоат не образует термодинамически стабильные твердые соли со многими органическими кислотами. Так, известно, что стабильных солей с [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5- триметоксибензоатом не образуют такие кислоты как уксусная и бензойная [2]. Таким, образом, получение новых солей этого соединения является сложной задачей. Одна из основных известных лекарственных форм [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5- триметоксибензоата это его соль с малеиновой кислотой: [2-(диметиламино)-2- фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата малеат.
Figure imgf000004_0002
Авторами настоящего изобретения были получены новые соединения общей структурной формулы I (I), где Ri, R2 представляют собой H, Cl, Br, при этом хотя бы один из Ri, R2 является Cl или Br. Также настоящее соединение относится к Е-изомерам соединения общей формулы
I. Также настоящее соединение относится к Z- изомерам соединения общей формулы
I.
Данные соли получаются при взаимодействии [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]- 3,4,5-триметоксибензоата и соответствующей галоген- или дигалоген-замещенной 4-оксо- 4-(2,4,5-триэтоксифенил)-бут-2-еновой кислоты.
Figure imgf000005_0001
где Ri, R-2 представляют собой H, Cl, Вг, при этом по меньшей мере один из Ri, R2 является С1 или Вг.
Техническим результатом заявленного изобретения является получение новых стабильных соединений общей формулы (I), обладающих улучшенной фармакологической активностью, что обеспечивается повышенной степенью и скоростью абсорбции при снижении скорости элиминации и экскреции.
Данные соли получают классической реакцией ионного обмена при взаимодействии основания [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата с соответствующей галоген- или дигалоген-замещенной 4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)- бут-2-еновой кислотой [3].
Ниже приведены определения терминов, которые используются в описании настоящего изобретения.
«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя новое соединение общей формулы (I) и по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, дезинтегранты, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгицгиды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от их природы, способа введения композиции и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также иные фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества, и смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как бензиловый спирт, уротропин, этилендиаминтетрауксусная кислота, бензойная кислота, хлорбутанол, сорбиновая кислота, парабены, алкилпиридиний, бензетоний и их фармацевтически приемлемые соли и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, таких как гидрофильные полимерные замедлители высвобождения, например, производные целлюлозы, полиэтиленоксид, желатин, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, альгинаты, карбомеры, гидрофобные замедлители высвобождения, такие как глицерилбегенат, моностеарат алюминия. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, буферные растворы, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Для регулирования pH могут быть использованы различные органические и неорганические кислоты, такие как яблочная, аскорбиновая, лимонная, уксусная, янтарная, винная, фумаровая, молочная, аспарагиновая, глутаровая, глутаминовая, сорбиновая кислоты. Примерами диспергирующих агентов и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, коллоидный диоксид кремния, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы, эликсиры или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или получены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные [4]. Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкил аммония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин. Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с действующим веществом по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой солью может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
Термин «эффективное количество» означает количество действующего вещества, которое (1) лечит или предупреждает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, улучшает или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предупреждает или задерживает наступление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, изложенного в данном описании.
Термин «фармацевтически приемлемый» означает, что данное вещество или композиция, в отношении которых применяется этот термин, должны быть совместимы с точки зрения химии и/или токсикологии с другими ингредиентами, входящими в состав препарата, и безопасны для того, кого лечат этим веществом или композицией.
Термины «содержащий», «содержит» означает, что указанные комбинации, композиции и наборы включают перечисленные компоненты, но не исключают включение других компонентов.
«Стабильность» представляет собой способность лекарственного средства сохранять в заданных пределах свойства и характеристики качества в течение его срока годности (срока хранения) и периода применения при соблюдении установленных условий хранения. Стабильность лекарственного средства является необходимым условием обеспечения его терапевтического эффекта или отсутствия у него побочных реакций. В зависимости от сохраняемых свойств и характеристик качества различают следующие типы стабильности лекарственных средств: - химическую стабильность, при которой сохраняются химическая целостность и активность действующего вещества в пределах, указанных в спецификации. В том числе включает в себя фотостабильность; - физическую стабильность, при которой сохраняются первоначальные физические свойства лекарственного средства, в том числе внешний вид, вкус, однородность, растворимость, суспендируемость и др.; - микробиологическую стабильность, при которой сохраняются стерильность, или микробиологическая чистота лекарственного средства в соответствии с указанными требованиями, или эффективность входящих в его состав антимикробных консервантов в указанных пределах; - токсикологическую стабильность, при которой не происходит заметного повышения токсичности лекарственного препарата; - терапевтическую стабильность, при которой терапевтический эффект лекарственного препарата остается неизменным. В некоторых случаях стабильность обусловлена меньшей гигроскопичностью соединений.
Раскрытие сущности изобретения
Настоящее изобретение представляет собой Соединения общей формулы (I)
Figure imgf000010_0001
(I), где Ri, R2 представляют собой H, Cl, Br, при этом хотя бы один из Ri, R2 является С1 или Вт.
Также настоящее изобретения относится к Z- изомерам и Е- изомерам соединения общей формулы (I).
Наиболее предпочтительными являются соединения общей формулы (I), представленные в таблице 1.
Таблица 1. Наиболее предпочтительные соединения общей формулы (I) согласно настоящему изобретению.
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Предметом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта, содержащая эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний, характеризующаяся тем, что функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода: функциональную загрудинную боль пищеводного происхождения, функциональную изжогу, гиперсенситивный пищевод, ком в пищеводе, глобус и/или функциональную дисфагию.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства: функциональную диспепсию, постпрандиальный дистресс-синдром, синдром эпигастральной боли, расстройства, сопровождающиеся отрыжкой, аэрофагию и/или чрезмерную неспецифическую отрыжку.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой: хроническим синдромом тошноты и рвоты, синдромом циклической рвоты, каннабиноидиндуцированным рвотным синдромом и/или синдромом руминации у взрослых.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, в т.ч. сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью: синдром раздраженного кишечника (СРК), в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функциональный запор, функциональную диарею, функциональное вздутие живота, неспецифическое функциональное кишечное расстройство и/или опиоидиндуцированный запор.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью: болевым абдоминальным синдромом центрального генеза и/или опиоидиндуцированной гастроинтестинальной гипералгезией.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс- эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта в форме таблеток или капсул, либо порошка для приготовления суспензии для приема внутрь, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутое средство содержит в эффективном количестве соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний, характеризующееся тем, что функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода: функциональную загрудинную боль пищеводного происхождения, функциональную изжогу, гиперсенситивный пищевод, ком в пищеводе, глобус и/или функциональную дисфагию. Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства: функциональную диспепсию, постпрандиальный дистресс-синдром, синдром эпигастральной боли, расстройства, сопровождающиеся отрыжкой, аэрофагию и/или чрезмерную неспецифическую отрыжку.
Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой: хроническим синдромом тошноты и рвоты, синдромом циклической рвоты, каннабиноидиндуцированным рвотным синдромом и/или синдромом руминации у взрослых.
Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, в т.ч. сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью: синдром раздраженного кишечника (СРК), в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функциональный запор, функциональную диарею, функциональное вздутие живота, неспецифическое функциональное кишечное расстройство и/или опиоидиндуцированный запор.
Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью: болевым абдоминальным синдромом центрального генеза и/или опиоидиндуцированной гастроинтестинальной гипералгезией.
Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди. Более предпочтительным является лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс- эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта в форме таблеток или капсул, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутая лекарственная форма содержит в эффективном количестве соединение общей формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний, характеризующаяся тем, что функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода: функциональную загрудинную боль пищеводного происхождения, функциональную изжогу, гиперсенситивный пищевод, ком в пищеводе, глобус и/или функциональную дисфагию.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства: функциональную диспепсию, постпрандиальный дистресс-синдром, синдром эпигастральной боли, расстройства, сопровождающиеся отрыжкой, аэрофагию и/или чрезмерную неспецифическую отрыжку.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой: хроническим синдромом тошноты и рвоты, синдромом циклической рвоты, каннабиноидиндуцированным рвотным синдромом и/или синдромом руминации у взрослых.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, в т.ч. сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью: синдром раздраженного кишечника (СРК), в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функциональный запор, функциональную диарею, функциональное вздутие живота, неспецифическое функциональное кишечное расстройство и/или опиоидиндуцированный запор.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью: болевым абдоминальным синдромом центрального генеза и/или опиоидиндуцированной гастроинтестинальной гипералгезией.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительной является готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс- эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома. Предметом настоящего изобретения также является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно- кишечного тракта.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний, характеризующееся тем, что функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода: функциональную загрудинную боль пищеводного происхождения, функциональную изжогу, гиперсенситивный пищевод, ком в пищеводе, глобус и/или функциональную дисфагию.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства: функциональную диспепсию, постпрандиальный дистресс-синдром, синдром эпигастральной боли, расстройства, сопровождающиеся отрыжкой, аэрофагию и/или чрезмерную неспецифическую отрыжку.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой: хроническим синдромом тошноты и рвоты, синдромом циклической рвоты, каннабиноидиндуцированным рвотным синдромом и/или синдромом руминации у взрослых.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, в т.ч. сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью: синдром раздраженного кишечника (СРК), в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функциональный запор, функциональную диарею, функциональное вздутие живота, неспецифическое функциональное кишечное расстройство и/или опиоидиндуцированный запор.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью: болевым абдоминальным синдромом центрального генеза и/или опиоидиндуцированной гастроинтестинальной гипералгезией.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения также является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний, характеризующееся тем, что функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода: функциональную загрудинную боль пищеводного происхождения, функциональную изжогу, гиперсенситивный пищевод, ком в пищеводе, глобус и/или функциональную дисфагию.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно- кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства: функциональную диспепсию, постпрандиальный дистресс-синдром, синдром эпигастральной боли, расстройства, сопровождающиеся отрыжкой, аэрофагию и/или чрезмерную неспецифическую отрыжку.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно- кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой: хроническим синдромом тошноты и рвоты, синдромом циклической рвоты, каннабиноидиндуцированным рвотным синдромом и/или синдромом руминации у взрослых.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно- кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, в т.ч. сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью: синдром раздраженного кишечника (СРК), в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функциональный запор, функциональную диарею, функциональное вздутие живота, неспецифическое функциональное кишечное расстройство и/или опиоидиндуцированный запор.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно- кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью: болевым абдоминальным синдромом центрального генеза и/или опиоидиндуцированной гастроинтестинальной гипералгезией.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно- кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди: билиарную боль, функциональные расстройства желчного пузыря, функциональное билиарное расстройство сфинктера Одди и/или функциональное панкреатическое расстройство сфинктера Одди.
Более предпочтительным является применение фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний органов желудочно- кишечного тракта, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита и/или состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Предметом настоящего изобретения является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода, выбранные из функциональной загрудинной боли пищеводного происхождения, функциональной изжоги, гиперсенситивного пищевода, кома в пищеводе, гобуса и/или функциональной дисфагии.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства, выбранные из функциональной диспепсии, постпрандиального дистресс-синдрома, синдрома эпигастральной боли, расстройства, сопровождающегося отрыжкой, аэрофагии и/или чрезмерной неспецифической отрыжки.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, выбранные из хронического синдрома тошноты и рвоты, синдрома циклической рвоты, каннабиноидиндуцированного рвотного синдрома и/или синдрома руминации у взрослых.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, выбранные из расстройства функции кишечника, сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью, синдрома раздраженного кишечника (СРК), в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функционального запора, функциональной диареи, функционального вздутия живота, неспецифического функционального кишечного расстройства и/или опиоидиндуцированного запора.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью, выбранные из болевого абдоминального синдрома центрального генеза и/или синдрома опиоидиндуцированной гастроинтеральной гиперплазии.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди, выбранные из билиарной боли, функциональных расстройств желчного пузыря, функционального билиарного расстройства сфинктера Одди и/или функционального панкреатического расстройства сфинктера Одди.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени (включая стеатогепатит с любой стадией фиброза), острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита.
Более предпочтительным является применение соединения общей формулы I для получения фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, лекарственного средства, содержащего соединение формулы I или фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения формулы I и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, или готовой лекарственной формы, содержащей эффективное количество соединения общей формулы I, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
Далее приведены примеры осуществления изобретения, которые иллюстрируют, но не ограничивают изобретение. Оборудование и реактивы
Химические сдвиги (м.д.) для спектров ЯМР 'Н определяли относительно остаточного сигнала растворителя в спектрах ЯМР iH: 7.26 м.д. для хлороформа, 2.50 м.д. для ДМСО-й?5, 3.31 м.д. для метанола-ύq (CHD2OD), 4.79 м.д. для HOD. Наблюдаемые константы спин-спинового взаимодействия (7, Гц) в протонных спектрах измерены в приближении первого порядка. Мультиплетность сигналов: с (синглет), д (дублет), дд (дублет дублетов), т (триплет), кв (квартет), дкв (дублет квартетов), м (мультиплет) и уш (уширенный).
Полноту протекания реакций, величины Rf и чистоту продуктов контролировали методом ТСХ на пластинах. Детектирование проводилось с помощью УФ лампы. Для разделения смесей методом колоночной хроматографии использовали силикагель (0.060— 0.200 mm, 60 А).
Пример 1. Синтез соединений общей формулы (I) (на примере синтеза 2,3- дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2- фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата).
Синтез соединения формулы I представляет собой многостадийный процесс. ^)-2,3-Дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еновую кислоту получали в три стадии.
Figure imgf000026_0001
На первой стадии бромированием малеинового ангидрида в присутствие кислоты Льюиса (бромистого алюминия) получали диброммалеиновый ангидрид (3,4-дибромфуран- 2,5-дион) [5, 6].
Figure imgf000027_0001
В толстостенную стеклянную ампулу с завинчивающейся крышкой поместили малеиновый ангидрид и А1Вгз. После прибавления брома, ампулу плотно закрыли и реакционную смесь перемешивали при 130 °С в течение 8 часов. Охлаждённую до комнатной температуры ампулу медленно и осторожно открывали. Содержимое ампулы смыли в стакан хлористого метилена. Не растворившийся осадок отфильтровали, фильтрат выдерживали в бане ацетон/сухой лед при -45 °С в течение получаса. Образовавшийся осадок - диброммалеиновый ангидрид - быстро отфильтровали и промыли ледяным хлористым метиленом.
В структуре вещества нет протонов, спектр ЯМР для него не снимали. Параллельно 1,2,4-тригидроксибензол алкилировали этилбромидом[7].
Figure imgf000027_0002
В колбе 1,2,4-тригидроксибензол растворяли в сухом N,N-диметилформамид (ДМФА) и растворы под аргоном охлаждали до 0-4 °С в бане лёд/вода. Затем порциями прибавляли гидрид натрия в течение 15-20 минут. Не убирая охлаждение, в реакционную смесь прикапывали бромистый этил, следя за тем, чтобы температура не поднималась выше
10 °С (примерно в течение получаса). По окончании прикапывания, охлаждение убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3-х суток. Затем реакционный раствор выливали в ледяную дистиллированную воду и продукт экстрагировали хлористым метиленом. Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали и наносили на силикагель. Продукт выделяли с помощью колоночной хроматографии - элюент 2% этилацетат в петролейном эфире. Продукт представляет собой желтое масло, кристаллизующееся при стоянии и охлаждении. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-йб) d, м.д.: 6.81 (д, J = 8.7 Гц, 1Н), 6.51 (д, J = 2.8 Гц, 1Н), 6.37 (дд, J = 8.7, 2.9 Гц, 1Н), 4.00 - 3.89 (м, 6Н), 1.35 - 1.18 (м, 9Н). (1НЯМР см. в разделе 6.1) Полученный 1,2,4-триэтоксибензол ацилировали диброммалеиновым ангидридом по реакции Фриделя-Крафтса в присутствии кислоты Льюиса (хлористого алюминия).
Figure imgf000028_0001
К раствору 3,4-дибромфуран-2,5-диона в сухом хлористом метилене (дихлорметан, ДХМ) под аргоном при охлаждении (-10 °С / -5 °С) прибавили А1С1з. Далее, не убирая охлаждение, из капельной воронки прибавляли раствор эфира (1,2,4-триэтоксибензола) в течение 20 минут следя за тем, чтобы температура не поднималась выше -5 °С. Реакционную смесь перемешивали при -10 °С/-5 °С еще полчаса и выливали в охлажденный 1М раствор соляной кислоты. Продукт экстрагировали хлористым метиленом. Органический слой сушили над Na2S04, фильтровали через стеклянный фильтр Шотта и концентрировали на роторном испарителе.
Для выделения конечного продукта, кислоту переводили в натриевую соль. Остаток (красное, частично затвердевшее масло) растворяли в смеси метанола и 5М NaOH. К раствору прибавляли SiCh и растворитель отгоняли, таким образом, нанеся полученную натриевую соль кислоты на силикагель.
Целевой продукт в виде натриевой соли выделяли с помощью колоночной хроматографии - элюент 5% — > 10% метанол в хлористом метилене. Полученную соль в виде желтого масла растворяли в метаноле и полученный раствор по каплям прибавляли к интенсивно перемешиваемой охлажденной 1М НС1. Образовавшийся белый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 35 °С в течение 2-х часов. Полученный продукт (^)-2,3-Дибром-4-оксо-4-(2,4,5- триэтоксифенил)бут-2-еновую кислоту) дополнительно перекристаллизовывали из смеси петролейный эфир/этил ацетат. Продукт представляет собой крупные прозрачные кубические кристаллы.
ХНЯМР (400 МГц, метанол-й4) d, м.д.: 7.40 (с, 1Н), 6.59 (с, 1Н), 4.12 (кв, J = 7.0 Гц, 2Н), 4.04 (кв, J = 7.0 Гц, 2Н), 3.98 - 3.93 (уш кв, 2Н), 1.43 (т, J = 7.0 Гц, ЗН), 1.38 (т, J = 7.0 Гц, ЗН), 1.32 - 1.29 (уш т, ЗН). Последняя стадия: синтез ^)-2,3-дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2- еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата.
Figure imgf000029_0001
Отдельные растворы [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и ^)-2,3-дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еновой кислоты в метил-трет- бутиловом эфире (МТБЭ) сливали при перемешивании вместе в один стакан. Через 3-5 секунд перемешивания выпал белый осадок, который отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси метанол-этил ацетат. Продукт (^)-2,3-дибром-4-оксо-4- (2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5- триметоксибензоата) представлял собой белое твердое вещество.
^ ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ) d, м.д.: 7.65 - 7.57 (м, 2Н), 7.54 - 7.47 (м,тЗН), 7.45 (с, 1Н), 7.29 (с, 2Н), 6.56 (с, 1Н), 5.13 (д, J = 13.2 Гц, 1Н), 1Н под сигналом воды в районе 4.95 - 4.91 мд, 4.12 (кв, J = 7.0 Гц, 2Н), 4.00 (дд, J = 8.0, 6.8 Гц, 4Н), 3.85 (с, ЗН), 3.83 (с, 6Н), 2.67 (с, 6Н), 2.44 - 2.29 (м, 1Н), 2.28 - 2.19 (м, 1Н), 1.41 (дт, J - 8.6, 7.0 Гц, 6Н), 1.35 (т, J - 7.0 Гц,
ЗН), 0.81 (т, J = 7.3 Гц, ЗН)
Соединения 3, 5, 7, 9 и 11 получали согласно данной методике с использованием соответствующего галоген- или дигалоген-замещенного малеинового ангидрида.
(Е)-2,3-Дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еновую кислоту получали в пять стадий. 3 2 -75% refl OEt 8% OEt 82% ux
Ацетилендикарбоновую кислоту бромировали, пропуская пары брома через ее водный раствор в течение 35 ч. Полученную 1,3-Дибромфумаровую кислоту переводили в ее дихлорангидрид под действием РСЬ. Последующая обработка 1 экв метанола приводит к образованию метил-2, 3-дибромфумароилхлорида. Ацилирование 1,2,4-триэтоксибезола удалось провести с низким выходом в условиях катализа Bi(OTf)3 с образованием метилового эфира кислоты 1Е. Последующий щелочной гидролиз и разрушение натриевой соли приводит к образованию целевой кислоты. Синтез (Е)-2,3-дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-
(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата
Отдельные растворы [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и (Е)-2,3-дибром-4-оксо-4-(2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еновой кислоты в метил-трет- бутиловом эфире (МТБЭ) сливали при перемешивании вместе в один стакан. Через 3-5 секунд перемешивания выпал белый осадок, который отфильтровывали и перекристаллизовывали из смеси метанол-этил ацетат. Продукт ((Е)-2,3-дибром-4-оксо-4- (2,4,5-триэтоксифенил)бут-2-еноат [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5- триметоксибензоата) представлял собой белое твердое вещество.
Соединения 4, 6, 8, 10 и 12 получали согласно данной методике. Примеры, представленные ниже, показывают фармакологическую активность новых соединений общей формулы I.
В табл. 2 представлены группы исследования, сформированные по типу вводимого активного компонента и плацебо.
Все дозировки приведены в пересчете на человека. Таблица 2. Группы исследования и дозировка активного компонента.
Figure imgf000031_0001
* в качестве плацебо использовали крахмальный раствор Пример 2. Исследование влияния соединений общей формулы I в модели восприятия висцеральной боли.
Во всех экспериментах использовали 13-недельных самцов мышей линии С57 BL/6. 45 мышей случайным образом распределяли на 9 равных по составу группы (N=5), отличающихся вводимым соединением. Исследование проводили для 8 соединений. Контролем служила группа мышей, получающих только носитель - крахмальный раствор (группа плацебо).
Колит индуцировали введением ОД мл TNBS (тринитробензол сульфонат) (130 мкг/мл в 30% ЕЮН) в толстую кишку через полиэтиленовый катетер, вставленный на 3 см в анус анестезированных изофлураном мышей. Затем мышей размещали индивидуально и ежедневно наблюдали за изменениями в массе тела, внешнем виде и поведении. Гистологическое исследование структуры слизистой оболочки, клеточного инфильтрата, абсцессов крипт кишечника и бокаловидных клеток подтвердило значительные повреждения, вызванные введением TNBS на 3-й день, а в значительной степени и на 7-й день [8]. Все препараты вводили перорально через 3 дня после введения TNBS и далее один раз в день в течение всего времени исследования.
Для оценки болевого поведения использовали тест с филаментами фон Фрея (возникновение механической аллодинии) на 28-й день после введения TNBS. Животных помещали в приподнятую над землей акриловую камеру (15x15x15 см) с проволочной сеткой на дне. Перед началом тестирования животных оставляли в камере на 5-10 минут для адаптации. Далее брюшную полость животного стимулировали калиброванными филаментами (или нитями) фон Фрея (BIOSEB, США). Филаменты представляли собой набор из 10 стандартных пластиковых нитей, увеличивающихся в диаметре. Жесткость нитей, выражаемая как минимальное усилие необходимое для сгибания волоска, возрастала при такой калибровке логарифмически с абсолютными значениями от 0,6 граммов до 26 граммов. У каждой мыши порог чувствительности определяли в трех повторах (всего 6 прикладываний с интервалом в 10 секунд для каждого филамента; интервал между последовательным прикладыванием разных филаментов составлял 2 минуты). Кончиком нити прикасались к брюшной поверхности с усилием, необходимым для сгибания волоска, и удерживали волосок в таком положении 6-8 секунд. Положительный ответ регистрировали, если животное резко вздрагивало во время касания. Порог чувствительности определяли по минимальному давлению, вызывающему рефлекторную реакцию вздрагивания (4 раза из 6 прикладываний).
Для каждой группы исследования (п=5) рассчитывали среднюю оценку, полученную в соответствующем тесте, и стандартную ошибку среднего для каждого значения.
Таблица 3. Влияние соединения общей формулы I на поведение мышей в тесте висцеральной боли, вызванной колитом.
Figure imgf000032_0001
* - достоверное отличие эффекта соединения общей формулы I (уровень значимости р<0,05) от плацебо.
В группах, получающих соединение общей формулы I, показатели механической аллодинии значительно снижены, что свидетельствует об эффективности применения соединения по настоящему изобретению для лечения хронической боли в брюшной полости.
Пример 3. Исследование влияния соединения общей формулы I на спазмолитический эффект.
Спазмолитическое действие соединений по настоящему изобретению на желчные пути было исследовано на собаках под наркозом. Исследование проводили на беспородных собаках обоего пола, имеющих массу тела 6-10 кг. 45 животных случайным образом распределяли на 9 равных по составу группы (N=5), отличающихся вводимым соединением. Сформированные группы животных и информация по дозировкам соответственно описаны в таблице 2 выше. Все дозы приведены в пересчете на человека.
Перед экспериментом собаки голодали 24 ч. Животным однократно внутрижелудочно вводили с помощью зонда исследуемый препарат за час до операции, в соответствии с представленными в таблице 2 группами, после чего животных анестезировали пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, в/в) с последующими дополнительными инъекциями 10 мг/кг каждые 2 часа. После того, как животное было зафиксировано в положении на спине и трахеотомизировано для интубации трахеи, общий желчный проток, желчный пузырь и часть двенадцатиперстной кишки были обнажены лапаротомией.
Во всех экспериментах параметры, описанные ниже, были записаны на полиграфе одновременно с давлением бедренной артерии, которое регистрировали с помощью датчика давления, соединенного со стеклянной канюлей в бедренной артерии.
Стеклянную канюлю вводили в общий желчный проток как можно ближе к холедоходуоденальному соединению (CDJ). Через эту канюлю CDJ перфузировали физиологическим раствором, нагретым до 37° С при постоянном давлении или постоянной скорости потока. Перфузату позволяли вытекать из двенадцатиперстной кишки через виниловую трубку. Перфузионный поток из флакона в общий желчный проток регистрировали счетчиком капель, помещенным между резервуаром и канюлей. Либо перфузию проводили с постоянной скоростью с помощью инфузионного насоса. В каждом эксперименте подбирали подходящую скорость перфузии в диапазоне 0, 5-2,0 мл/мин. Давление перфузии непрерывно регистрировали с помощью датчика давления, помещенного между насосом и канюлей [9] .
После удаления желчи из желчного пузыря латексный баллон вводили в желчный пузырь через небольшой разрез на дне и заполняли теплой водой. Давление желчного пузыря доводили до приблизительно 35 см НгО (водяного столба) для анализа расслабляющего эффекта. Давление в желчном пузыре регистрировали с помощью датчика давления. Таблица 4. Влияние соединений на спазмолитический эффект.
Figure imgf000034_0001
* - достоверное отличие эффекта соединения общей формулы I (уровень значимости р<0,05) от плацебо
Данные эксперимента, представленные в табл. 4, при внутрижелудочном введении соединений по настоящему изобретению показывают снижение сопротивления при прохождении через холедоходуоденальное соединение и снижение давления желчного пузыря, а также увеличение потока желчи. Эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что соединения общей формулы I способствуют релаксации желчных путей и подавлению спазма, что обусловливает желчегонный эффект (холерез). Пример 4. Исследование влияния соединения общей формулы I на функцию сфинктера Одди.
Исследование влияния соединения по настоящему изобретению на функционирование сфинктера Одди было исследовано на собаках под наркозом. Исследование проводили на беспородных собаках обоего пола, имеющих массу тела 6-10 кг. 45 животных случайным образом распределяли на 9 равных по составу группы (N=5), отличающихся дозировкой вводимого состава. Сформированные группы животных и информация по дозировкам соответственно описаны в таблице 2 выше. Все дозы приведены в пересчете на человека. Животным однократно внутрижелудочно вводили с помощью зонда исследуемый препарат за час до манометрии сфинктера Одди (СОМ), в соответствии с представленными в таблице 2 группами.
Затем выполняли СОМ у голодных собак, перенесших холецистэктомию и установку модифицированных канюль Томаса двенадцатиперстной кишки, центрированных напротив жёлчного сосочка.
После осторожного обнажения сосочка манометрический катетер глубоко вводили в общий желчный проток. Билиарный катетер медленно выводили через сфинктер до тех пор, пока зона высокого давления (HPZ) не была обнаружена путем мониторинга отслеживания давления, после чего положение фиксировали на время всего исследования. Измеряли давление и частоту сокращений сфинктера Одди [10].
Таблица 5. Влияние соединения общей формулы I на функцию сфинктера Одди.
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
* - достоверное отличие эффекта соединения общей формулы I (уровень значимости р<0,05) от плацебо
Результаты этого исследования демонстрируют статистически значимую (уровень значимости р<0,05) релаксацию сфинктера Одди с одновременным снижением частоты его сокращений при внутрижелудочном введении соединения общей формулы I в сравнении с плацебо (Табл.5).
Список литературы
1. Nagasaki, М.; Komori, S.; Ohashi, Н. Effect of trimebutine on voltage-activated calcium current in rabbit ileal smooth muscle cells. Br. J. Pharmacol. 1993, 110, 399.
2. Заявка WO 2013/134869 Al.
3. Патент GB 1342547 A. 4. Berge S.M., Bighley L.D., Monkhouse D.C.: «Pharmaceutical Salts» // Journal of
Pharmaceutical Sciences, V. 66, N° 1, 1977, P. 1-19.
5. P. Nuhn, A. Herrmann and M. Radman, "Synthesis of substituted benzoylacrylic acids as potential inhibitors of phospholipase A2," Pharmazie, vol. 54, no. 2, pp. 93 - 98, 1999.
6. G. Roberge and P. Brassard, "A Convenient Synthesis of Some Highly Functionalized Chromones and Indenones," Synthetic Communications, vol. 9, pp. 129 - 139, 1979.
7. U. H. Hirt, M. F. H. Schuster, A. N. French, O. G. Wiest and T. Wirth, "Chiral hypervalent organo-iodine(III) compounds," European Journal of Organic Chemistry, vol. 8, pp. 1569 - 1579, 2001.
8 de Araujo AD et al. Selenoether oxytocin analogues have analgesic properties in a mouse model of chronic abdominal pain // Nature Communications, 2014, 5, 3165.
9. Hiroshi et al. Biliary spasmolytic action of 3-(2,4,5-trieyjoxybenzoyl)propionic acid (aa-149) in dogs, Europ. J. of Pharm., 1978, v.48, pp.:309-317.
10. Satoh H. et al., Relaxing action of trepibutone (AA-149), Japan. J. Pharmacol., 1981, v.31, pp.:587-592.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение общей формулы I
Figure imgf000037_0001
где Ri, R2 представляют собой Н, С1, Вг, при этом хотя бы один из Ri, R2 является Cl или Вт.
2. Соединение по п.1, выбранное из следующих
Figure imgf000037_0002
3. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта, содержащая эффективное количество соединения по пи. 1-2 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
4. Фармацевтическая композиция по п.З, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода, выбранные из функциональной загрудинной боли пищеводного происхождения, функциональной изжоги, гиперсенситивного пищевода, кома в пищеводе, гобуса и/или функциональной дисфагии.
5. Фармацевтическая композиция по п.З, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства, выбранные из функциональной диспепсии, постпрандиального дистресс- синдрома, синдрома эпигастральной боли, расстройства, сопровождающегося отрыжкой, аэрофагии и/или чрезмерной неспецифической отрыжки.
6. Фармацевтическая композиция по п.З, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, выбранные из хронического синдрома тошноты и рвоты, синдрома циклической рвоты, каннабиноидиндуцированного рвотного синдрома и/или синдрома руминации у взрослых.
7. Фармацевтическая композиция по п.З, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, выбранные из расстройства функции кишечника, сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью, СРК, в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функционального запора, функциональной диареи, функционального вздутия живота, неспецифического функционального кишечного расстройства и/или опиоидиндуцированного запора.
8. Фармацевтическая композиция по п.З, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью, выбранные из болевого абдоминального синдрома центрального генеза и/или синдрома опиоидиндуцированной гастроинтеральной гиперплазии.
9. Фармацевтическая композиция по п.З, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди, выбранные из билиарной боли, функциональных расстройств желчного пузыря, функционального билиарного расстройства сфинктера Одди и/или функционального панкреатического расстройства сфинктера Одди.
10. Фармацевтическая композиция по п.З, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени, включая стеатогепатит с любой стадией фиброза, острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита.
11. Фармацевтическая композиция по п.З, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
12. Лекарственное средство для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта в форме таблеток или капсул, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутое средство содержит в эффективном количестве соединение по пи.1-2 или фармацевтическую композицию по п.12.
13. Лекарственное средство по п.12, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода, выбранные из функциональной загрудинной боли пищеводного происхождения, функциональной изжоги, гиперсенситивного пищевода, кома в пищеводе, гобуса и/или функциональной дисфагии.
14. Лекарственное средство по п.12, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства, выбранные из функциональной диспепсии, постпрандиального дистресс-синдрома, синдрома эпигастральной боли, расстройства, сопровождающегося отрыжкой, аэрофагии и/или чрезмерной неспецифической отрыжки.
15. Лекарственное средство по и.12, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, выбранные из хронического синдрома тошноты и рвоты, синдрома циклической рвоты, каннабиноидиндуцированного рвотного синдрома и/или синдрома руминации у взрослых.
16. Лекарственное средство по п.12, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, выбранные из расстройства функции кишечника, сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью, СРК, в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функционального запора, функциональной диареи, функционального вздутия живота, неспецифического функционального кишечного расстройства и/или опиоидиндуцированного запора.
17. Лекарственное средство по п.12, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью, выбранные из болевого абдоминального синдрома центрального генеза и/или синдрома опиоидиндуцированной гастроинтеральной гиперплазии.
18. Лекарственное средство по п.12, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди, выбранные из билиарной боли, функциональных расстройств желчного пузыря, функционального билиарного расстройства сфинктера Одди и/или функционального панкреатического расстройства сфинктера Одди.
19. Лекарственное средство по п.12, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени, включая стеатогепатит с любой стадией фиброза, острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита.
20. Лекарственное средство по п.12, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
21. Готовая лекарственная форма для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта в форме таблеток или капсул, порошка для приготовления суспензий, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, причем упомянутая готовая лекарственная форма содержит в эффективном количестве соединение по пп.1-2 или фармацевтическую композицию по п.З.
22. Готовая лекарственная форма по п.21, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода, выбранные из функциональной загрудинной боли пищеводного происхождения, функциональной изжоги, гиперсенситивного пищевода, кома в пищеводе, гобуса и/или функциональной дисфагии.
23. Готовая лекарственная форма по п.21, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства, выбранные из функциональной диспепсии, постпрандиального дистресс- синдрома, синдрома эпигастральной боли, расстройства, сопровождающегося отрыжкой, аэрофагии и/или чрезмерной неспецифической отрыжки.
24. Готовая лекарственная форма по п.21, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, выбранные из хронического синдрома тошноты и рвоты, синдрома циклической рвоты, каннабиноидиндуцированного рвотного синдрома и/или синдрома руминации у взрослых.
25. Готовая лекарственная форма по п.21, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, выбранные из расстройства функции кишечника, сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью, СРК, в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функционального запора, функциональной диареи, функционального вздутия живота, неспецифического функционального кишечного расстройства и/или опиоидиндуцированного запора.
26. Готовая лекарственная форма по п.21, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью, выбранные из болевого абдоминального синдрома центрального генеза и/или синдрома опиоидиндуцированной гастроинтеральной гиперплазии.
27. Готовая лекарственная форма по п.21, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди, выбранные из билиарной боли, функциональных расстройств желчного пузыря, функционального билиарного расстройства сфинктера Одди и/или функционального панкреатического расстройства сфинктера Одди.
28. Готовая лекарственная форма по п.21, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени, включая стеатогепатит с любой стадией фиброза, острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита.
29. Готовая лекарственная форма по п.21, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
30. Применение соединения по пп.1-2 для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
31. Применение соединения по п.30, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода, выбранные из функциональной загрудинной боли пищеводного происхождения, функциональной изжоги, гиперсенситивного пищевода, кома в пищеводе, гобуса и/или функциональной дисфагии.
32. Применение соединения по п.30, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства, выбранные из функциональной диспепсии, постпрандиального дистресс-синдрома, синдрома эпигастральной боли, расстройства, сопровождающегося отрыжкой, аэрофагии и/или чрезмерной неспецифической отрыжки.
33. Применение соединения по п.30, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, выбранные из хронического синдрома тошноты и рвоты, синдрома циклической рвоты, каннабиноидиндуцированного рвотного синдрома и/или синдрома руминации у взрослых.
34. Применение соединения по п.30, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, выбранные из расстройства функции кишечника, сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью, СРК, в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функционального запора, функциональной диареи, функционального вздутия живота, неспецифического функционального кишечного расстройства и/или опиоидиндуцированного запора.
35. Применение соединения по п.30, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью, выбранные из болевого абдоминального синдрома центрального генеза и/или синдрома опиоидиндуцированной гастроинтеральной гиперплазии.
36. Применение соединения по п.30, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди, выбранные из билиарной боли, функциональных расстройств желчного пузыря, функционального билиарного расстройства сфинктера Одди и/или функционального панкреатического расстройства сфинктера Одди.
37. Применение соединения по п.30, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени, включая стеатогепатит с любой стадией фиброза, острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита.
38. Применение соединения по п.30, где функциональные заболевания органов желудочно-кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
39. Применение фармацевтической композиции по п.З или готовой лекарственной формы по п.21 для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
40. Применение по и.39, где функциональные заболевания органов желудочно- кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода, выбранные из функциональной загрудинной боли пищеводного происхождения, функциональной изжоги, гиперсенситивного пищевода, кома в пищеводе, гобуса и/или функциональной дисфагии.
41. Применение по и.39, где функциональные заболевания органов желудочно- кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства, выбранные из функциональной диспепсии, постпрандиального дистресс-синдрома, синдрома эпигастральной боли, расстройства, сопровождающегося отрыжкой, аэрофагии и/или чрезмерной неспецифической отрыжки.
42. Применение по и.39, где функциональные заболевания органов желудочно- кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, выбранные из хронического синдрома тошноты и рвоты, синдрома циклической рвоты, каннабиноидиндуцированного рвотного синдрома и/или синдрома руминации у взрослых.
43. Применение по и.39, где функциональные заболевания органов желудочно- кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, выбранные из расстройства функции кишечника, сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью, СРК, в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функционального запора, функциональной диареи, функционального вздутия живота, неспецифического функционального кишечного расстройства и/или опиоидиндуцированного запора.
44. Применение по и.39, где функциональные заболевания органов желудочно- кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью, выбранные из болевого абдоминального синдрома центрального генеза и/или синдрома опиоидиндуцированной гастроинтеральной гиперплазии.
45. Применение по и.39, где функциональные заболевания органов желудочно- кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди, выбранные из билиарной боли, функциональных расстройств желчного пузыря, функционального билиарного расстройства сфинктера Одди и/или функционального панкреатического расстройства сфинктера Одди.
46. Применение по и.39, где функциональные заболевания органов желудочно- кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени, включая стеатогепатит с любой стадией фиброза, острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита.
47. Применение по и.39, где функциональные заболевания органов желудочно- кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
48. Применение соединения по пп.1-2 для получения фармацевтической композиции по пп. 3-11, лекарственного средства по пп. 12-20, или готовой лекарственной формы по пп. 21-29 для лечения или профилактики функциональных заболеваний желудочно-кишечного тракта.
49. Применение по и. 48, где функциональные заболевания органов желудочно- кишечного тракта представляют собой расстройства функции пищевода, выбранные из функциональной загрудинной боли пищеводного происхождения, функциональной изжоги, гиперсенситивного пищевода, кома в пищеводе, гобуса и/или функциональной дисфагии.
50. Применение по п.48, где функциональные заболевания органов желудочно- кишечного тракта представляют собой гастродуоденальные расстройства, выбранные из функциональной диспепсии, постпрандиального дистресс-синдрома, синдрома эпигастральной боли, расстройства, сопровождающегося отрыжкой, аэрофагии и/или чрезмерной неспецифической отрыжки.
51. Применение по п.48, где функциональные заболевания органов желудочно- кишечного тракта представляют собой расстройства, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, выбранные из хронического синдрома тошноты и рвоты, синдрома циклической рвоты, каннабиноидиндуцированного рвотного синдрома и/или синдрома руминации у взрослых.
52. Применение по п.48, где функциональные заболевания органов желудочно- кишечного тракта представляют собой расстройства функции кишечника, выбранные из расстройства функции кишечника, сопровождающиеся висцеральной гиперчувствительностью, СРК, в том числе СРК с преобладанием запора, СРК с преобладанием диареи, СРК, смешанный вариант, СРК неклассифицируемый, функционального запора, функциональной диареи, функционального вздутия живота, неспецифического функционального кишечного расстройства и/или опиоидиндуцированного запора.
53. Применение по п.48, где функциональные заболевания органов желудочно- кишечного тракта представляют собой расстройства центрального генеза, проявляющиеся абдоминальной болью, выбранные из болевого абдоминального синдрома центрального генеза и/или синдрома опиоидиндуцированной гастроинтеральной гиперплазии.
54. Применение по п.48, где функциональные заболевания органов желудочно- кишечного тракта представляют собой расстройства функции желчного пузыря и сфинктера Одди, выбранные из билиарной боли, функциональных расстройств желчного пузыря, функционального билиарного расстройства сфинктера Одди и/или функционального панкреатического расстройства сфинктера Одди.
55. Применение по п.48, где функциональные заболевания органов желудочно- кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне желчнокаменной болезни, холецистита, холангита, холестатических заболеваний печени различного генеза, неалкогольной и алкогольной жировой болезни печени, включая стеатогепатит с любой стадией фиброза, острых и хронических форм панкреатита, билиарного рефлюкс-гастрита и рефлюкс-эзофагита.
56. Применение по п.48, где функциональные заболевания органов желудочно- кишечного тракта представляют собой протекающие как самостоятельно, так и на фоне состояний после оперативных вмешательств на желчном пузыре и желчных путях, поджелудочной железе в т.ч. постхолецистэктомического синдрома.
PCT/RU2022/050135 2021-04-22 2022-04-21 Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение WO2022225427A1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2021111551 2021-04-22
RU2021111551A RU2777365C1 (ru) 2021-04-22 Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022225427A1 true WO2022225427A1 (ru) 2022-10-27

Family

ID=83722472

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2022/050135 WO2022225427A1 (ru) 2021-04-22 2022-04-21 Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2022225427A1 (ru)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2486174C2 (ru) * 2008-01-31 2013-06-27 Орокселль Производные 2-амино-2-фенилалканола, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их
WO2016044951A1 (en) * 2014-09-25 2016-03-31 The Hospital For Sick Children Compositions and methods for enhancing hair growth, promoting skin regeneration, and wound healing
RU2014138619A (ru) * 2012-03-12 2016-05-10 Джикеа Фарма Инк. Новые соли тримебутина на основе сульфонатов
WO2019112300A1 (ko) * 2017-12-07 2019-06-13 주식회사 포스코 강판 냉각 장치
RU2733719C1 (ru) * 2019-04-23 2020-10-06 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Комбинация для лечения функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2486174C2 (ru) * 2008-01-31 2013-06-27 Орокселль Производные 2-амино-2-фенилалканола, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их
RU2014138619A (ru) * 2012-03-12 2016-05-10 Джикеа Фарма Инк. Новые соли тримебутина на основе сульфонатов
WO2016044951A1 (en) * 2014-09-25 2016-03-31 The Hospital For Sick Children Compositions and methods for enhancing hair growth, promoting skin regeneration, and wound healing
WO2019112300A1 (ko) * 2017-12-07 2019-06-13 주식회사 포스코 강판 냉각 장치
RU2733719C1 (ru) * 2019-04-23 2020-10-06 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Комбинация для лечения функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHERRY L. MORISETTE ET AL.: "High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, vol. 56, 2004, pages 275 - 300, XP002475812 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2145958C1 (ru) 3,4,4-трехзамещенные пиперидинил-n-алкилкарбоксилаты и промежуточные соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
ES2432169T3 (es) Derivados de buprenorfina y usos de los mismos
JP2005524715A (ja) 新規２−（α−ヒドロキシペンチル）ベンゾエート、その調製およびその使用
JPH10101565A (ja) 胃腸血行障害を治療および予防するための医薬製剤を製造するためのベンズアゼピン−ｎ−酢酸誘導体の使用
PT2307420E (pt) Pró-fármacos de di-éster de nalmefeno
WO2008128431A1 (fr) Dérivés de l-stépholidine (l-spd), leurs procédés de préparation et d&#39;utilisation
PT723544E (pt) Carbamatos de alcoxialquilo de imidazo¬1,2-a|piridinas
US20160317479A1 (en) Method of treating or preventing pain
JPH0776174B2 (ja) 医薬組成物および処置法
US10759809B2 (en) Deuterated compound and medical use thereof
RU2777365C1 (ru) Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение
WO2017105382A1 (en) Crystalline forms of quinolone analogs and their salts
RU2733719C1 (ru) Комбинация для лечения функциональных заболеваний органов желудочно-кишечного тракта
WO2022225427A1 (ru) Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение
RU2752086C1 (ru) Новое соединение [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата 4-метил-2н-хромен-2-он-7-илсульфат и его применение
JP7050336B2 (ja) 重水素化化合物及びその医薬的用途
JP2013504555A (ja) 疼痛の治療又は予防方法
WO2019232662A1 (zh) 一类具有抗癌活性的吲嗪类化合物及其衍生物
US5288898A (en) N-methylphenylserine alkyl ester derivatives and uses thereof
KR102509190B1 (ko) 트리메부틴 말레산염의 다형체 및 이의 사용방법
WO2021019350A1 (en) Composition and methods for the treatment of anal and rectal disorders
US4122199A (en) Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in treatment of coughs
US4370331A (en) L-Glaucine containing composition for cough relief
EA044213B1 (ru) Новое соединение [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата 4-метил-2н-хромен-2-он-7-илсульфат и его применение

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22792099

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202392968

Country of ref document: EA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 22792099

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1