RU2486174C2 - Производные 2-амино-2-фенилалканола, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents

Производные 2-амино-2-фенилалканола, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDF

Info

Publication number
RU2486174C2
RU2486174C2 RU2010136307A RU2010136307A RU2486174C2 RU 2486174 C2 RU2486174 C2 RU 2486174C2 RU 2010136307 A RU2010136307 A RU 2010136307A RU 2010136307 A RU2010136307 A RU 2010136307A RU 2486174 C2 RU2486174 C2 RU 2486174C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
general formula
radical
amino
alkyl
linear
Prior art date
Application number
RU2010136307A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010136307A (ru
Inventor
Алексис Дени
Жан ПАШО
Кристоф ДИНИ
Original Assignee
Орокселль
Алексис Дени
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Орокселль, Алексис Дени filed Critical Орокселль
Publication of RU2010136307A publication Critical patent/RU2010136307A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2486174C2 publication Critical patent/RU2486174C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/48—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C333/00—Derivatives of thiocarbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C333/02—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof
    • C07C333/04—Monothiocarbamic acids; Derivatives thereof having nitrogen atoms of thiocarbamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C07D317/40—Vinylene carbonate; Substituted vinylene carbonates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным 2-амино-2-фенил-алканола, обладающим анальгетической активностью. В формуле (I):
Figure 00000040
R1 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкильный радикал, содержащий от 2 до 4 С в линейной или разветвленной цепи, замещенный гидрокси, алкокси, алкилтио, ацилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбамоилокси, алкоксикарбониламино, уреидо или алкилуреидо, R2 представляет собой -CO-R радикал, -CO-Y-R4 радикал, или R2 представляет собой алкильный радикал, содержащий от 2 до 4 С, замещенный гидрокси, алкокси, алкилтио, ацилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкильные остатки которого могут образовывать с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, имеющий 5 или 6 членов, необязательно несущий еще один гетероатом, выбранный из кислорода или азота, или замещенный алкилкарбамоилокси, алкоксикарбониламино, уреидо или алкилуреидо, при это следует понимать, что выше упомянутый замещенный алкильный радикал представляет собой линейную или разветвленную цепь и содержит, по меньшей мере, 2 атома углерода между атомом азота, несущим R2 и заместитель; R3 представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи. Значения радикалов R, R4, R5, Y приведены в формуле изобретения. Изобретение также относится к получению указанных соединений и к фармацевтической композиции, содержащей их. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 17 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к различным образом замещенным производным 2-амино-2-фенил-алканола, которые, в частности, применимы главным образом из-за их анальгезирующего действия. Настоящее изобретение также относится к получению данных производных, а также фармацевтических композиций, содержащих их.
(S) 2-метиламино-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоат и его применение в лечении хронической боли было описано в международной заявке WO 99/01417.
Применение тримебутина, 2-диметиламино-2-фенилбутил-3,4,5-триметокси-бензоата водородистого малеата, или его стереоизомеров в лечении воспалительных нарушений и боли было описано в европейской заявке EP 1110549.
Сложные эфиры аминоспиртов с приведенной ниже структурой описаны в Патентной заявке Соединенного Королевства GB 1434826:
Figure 00000001
в которой с R1 по R3 могут представлять собой, в частности, атом водорода, R4 может представлять собой алкильный радикал, R7 может представлять собой арил, необязательно замещенный от 1 до 3 алкоксильными радикалами, и R5 и R6 представляют собой атом водорода, алкильный или аралкильный радикал или образуют гетероцикл вместе с атомом азота, к которому они присоединены. Данные продукты применимы в качестве спазмолитиков. Заявка Соединенного Королевства также описывает карбаматы, в которых R7 имеет структуру -NH-R"7. Образованные таким образом арилкарбаматы имеют анальгетическую и противовоспалительную активность. Однако подобные модификации амина были весьма ограниченными и не способны были приводить к эффективным анальгетикам.
В настоящее время обнаружено, что производные сложного эфира 2-амино-2-фенил-алканола общей формулы:
Figure 00000002
где
R1 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкильный радикал, содержащий от 2 до 4 C в линейной или разветвленной цепи, замещенный гидрокси, алкокси, алкилтио, ацилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбамоилокси, алкоксикарбониламино, уреидо или алкилуреидо,
R2 представляет собой -CO-R радикал, в котором R представляет собой атом водорода, алкильный радикал, арил, гетероциклил, бензил или гетероциклилметильный радикал, -CO-Y-R4 радикал, в котором Y представляет собой гетероатом, выбранный из -O-, -S-, -NH-, -Nalk-, где alk представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 C, а R4 выбирают из алкильного, арильного, аралкильного или гетероциклилалкильного радикалов, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена, или гидроксильного, алкильного радикалов, содержащих от 1 до 4 C в линейной или разветвленной цепи, алкокси, алкилтио, ациламиноалкилтио, алкоксикарбонила или ациламино, алкильные остатки которых содержат от 1 до 4 C в линейной или разветвленной цепи, или оксо, или может быть замещен R5COO- радикалом, в котором R5 представляет собой алкильный радикал, необязательно замещенный бензилоксикарбониламино, ациламино или аминокислотным остатком, или представляет собой гетероциклильный радикал, или
R2 представляет собой алкильный радикал, содержащий от 2 до 4 C, замещенный гидрокси, алкокси, алкилтио, ацилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкильные остатки которого могут образовывать с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, имеющий 5 или 6 членов, необязательно несущий еще один гетероатом, выбранный из кислорода или азота, или замещенный алкилкарбамоилокси, алкоксикарбониламино, уреидо или алкилуреидо, при это следует понимать, что выше упомянутый замещенный алкильный радикал представляет собой линейную или разветвленную цепь и содержит, по меньшей мере, 2 атома углерода между атомом азота, несущим R2 и заместителем;
R3 представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, в их R или S формах или их смеси, а также их фармацевтически приемлемые соли, если таковые существуют, имеют особенно ценную активность в качестве анальгетиков, в частности, в лечении хронической боли.
Следует понимать, что, если не упомянуто специально, то алкильные или ацильные радикалы или остатки являются линейными или разветвленными и содержат от 1 до 7 атомов углерода, в частности, ацильные радикалы могут быть ацетильными радикалами. Арильные или аралкильные радикалы могут быть моно или бициклическими радикалами, содержащими от 6 до 10 членов, например, фенил, нафтил, бензил, фенетил или нафтилалкил.
Следует понимать, что гетероциклильные радикалы могут быть моно или бициклическими радикалами, ароматическими или неароматическими, содержащими от 5 до 10 членов, и, содержащими от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы. В частности они могут быть выбраны из тиенильного, фурильного, пирролильного, пирролидинильного, пиперидильного, пиридильного, пиразинильного, пиримидинильного, пиридазинильного, пиперазинильного, диоксолильного, имидазолильного, имидазолинильного, пиразолильного, тетразолильного, пиранильного, тетрагидропиранильного, тетрагидрофуранильного, оксазолильного, тиазолильного, тиазинильного, морфолинильного, тиоморфолинильного, индолильного, индолизинильного, хинолильного, нафтиридинильного радикалов.
Следует понимать, что аминокислоты, упомянутые выше, могут быть, в частности, выбраны из глицина, аланина, лейцина, изолейцина, пролина, валина, фенилаланина в L или D формах, и что данные группы защищаются перед реакциями синтеза, в виде амидов или карбаматов; защита и освобождение защищенных радикалов осуществляется в соответствии со способами, описанными T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition ISBN 978-0-471-69754-1, December 2006.
Атомы галогена выбирают из хлора, фтора, брома и иода.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления данного изобретения, алкильный или ацильный радикалы являются линейными или разветвленными и содержат от 1 до 4 атомов углерода.
В соответствии с данным изобретением производные сложного эфира 2-амино-2-фенил-алканола общей формулы (I) получают посредством действия производного общей формулы:
Figure 00000003
в которой Z представляет собой атом галогена, гидроксильный радикал или остаток реакционно-способного сложного эфира, на производное 2-амино-2-фенилалканола общей формулы:
Figure 00000004
в которой R1 и R3 определены выше, а R'2 представляет собой атом водорода или определено выше как R2, после чего следует, по необходимости, если один из R'2 или R1 представляет собой атом водорода, замещение аминогруппы полученного производного сложного эфира 2-амино-2-фенил-алканола общей формулы:
Figure 00000005
в которой R1, R'2 и R3 определены выше;
либо, если R'2 представляет собой H, и если необходимо получить производные, в которых R2 представляет собой -CO-R, посредством действия реакционно-способного производного кислоты общей формулы
Figure 00000006
в которой R определено выше;
либо, если R'2 представляет собой H, и необходимо получить производные, в которых R2 представляет собой -CO-Y-R4, при этом Y представляет собой O, S, NH или Nalk,
- либо посредством действия фосгена, после чего следует реакция со спиртом, тиолом или амином общей формулы:
Figure 00000007
в которой R4 представляет собой необязательно замещенный алкильный радикал и, в котором, при необходимости, функциональные группы, которые могут замещаться в ходе реакции, предварительно защищаются, или арил, аралкил или гетероциклилалкильный радикал, а Y представляет собой атом кислорода или серы, или NH или Nalk радикал
- либо посредством действия галоида общей формулы:
Figure 00000008
в которой R4 определен выше, представляет собой предпочтительно разветвленный арил или алкил, Y представляет собой атом кислорода или серы, а Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно хлор,
- либо, если необходимо получить радикал R4, несущий заместитель -C(alk)-O-CO-R5, в котором alk определен в п.2, а R5 определен в п.1, посредством действия хлоралкилхлорформиата, после чего следует реакция полученного продукта с солью щелочного металла соответствующей кислоты R5COOH, например, натриевой солью, калиевой солью или цезиевой солью соответствующей кислоты: R5COOCs, или в качестве альтернативы серебряной солью или солью четвертичного аммония (например, трет-бутиламмониевой солью) выше упомянутой кислоты;
либо, если R'2 представляет собой H, и если необходимо получить производные, в которых R2 представляет собой замещенный алкил, или было получено производное общей формулы (IV), в котором R1 представляет собой атом водорода, а R'2 определено как R2, и если необходимо получить продукт общей формулы (I), в котором R1 представляет собой необязательно замещенный алкил, посредством ацилирования галогенангидридом или реакционно- способным сложным эфиром со структурой:
Figure 00000009
или
Figure 00000010
в которой R1 или R2 определены выше, а Z представляет собой атом галогена или остаток реакционно-способного эфира, после чего следует восстановление образовавшегося амида до амина;
либо также, если было получено производное общей формулы (IV), в которой R1 представляет собой атом водорода, а R'2 определено как R2, и если необходимо получить продукт общей формулы (I), в которой R1 представляет собой алкил, посредством действия галогенированного производного формулы
Figure 00000011
в которой R1 представляет собой алкильный радикал, а X представляет собой атом галогена или сульфоновый радикал, в присутствии основания.
Продукт общей формулы (II) может представлять собой реакционно-способное производное 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, такое как галогенангидрид или реакционно-способный эфир.
Реакция производного 2-амино-2-фенилалканола общей формулы (III) осуществляется предпочтительно с применением производного, в котором R'2 представляет собой атом водорода. Если продукт общей формулы (II) представляет собой реакционно-способное производное 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, такое как галогенангидрид или реакционно-способный сложный эфир, то реакция производного общей формулы (II) с производным 2-амино-2-фенил алканола общей формулы (III) осуществляется преимущественно в присутствии азотсодержащего основания, такого как, например, триэтиламин, диметиламинопиридин, диизопропилэтиламин в случае галогенангидрида формулы (II), и данная реакция обычно осуществляется в органическом растворителе, таком как хлорированный растворитель (дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, например), при температуре, лежащей в диапазоне от 0 до 70°C, предпочтительно в атмосфере азота. А в случае реакционно-способного сложного эфира формулы (II), в присутствии метилата натрия в органическом растворителе, таком как толуол, в присутствии спирта, такого как метанол или этанол, при температуре, лежащей в диапазоне от 25 до 150°C. Если Z представляет собой атом галогена, то он предпочтительно выбирается из хлора или брома. Если продукт общей формулы (II) представляет собой 3,4,5-триметоксибензойную кислоту, то реакция обычно осуществляется в присутствии карбодиимида, в галогенированном растворителе (дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, например), при температуре, лежащей в диапазоне от 0 до 70°C.
Следует понимать, что, если необходимо получить производное общей формулы (IV) в R или S форме, то реакции подвергают производное 2-амино-2-фенилалканола общей формулы (III) в R или S форме. Также следует понимать, что производные общей формулы (IV) в R или S форме приводят к производным общей формулы (I) в R или S форме.
Замещение аминогруппы производного общей формулы (IV) посредством действия реакционно-способного производного кислоты общей формулы (V) предпочтительно осуществляется с применением галогенангидрида или сложного эфира, в частности, реакционно-способного сложного эфира, предпочтительно в присутствии конденсационного агента, такого как третичный амин (триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин, в частности). Данную реакцию обычно осуществляют в органическом растворителе, таком как хлорированный растворитель (дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, например), при температуре, лежащей в диапазоне от 0 до 70°C. Если необходимо получить производное, в котором R2 представляет собой формил, то реакция предпочтительно проводится посредством действия сложного эфира, разбавленного при помощи растворителя.
Реакция спирта или тиола общей формулы (VI) осуществляется после действия фосгена на аминогруппу производного общей формулы (IV), (в виде раствора в ароматическом растворителе, таком как, например, толуол), в органическом растворителе, таком как галогенированный растворитель (например, хлорированный растворитель, такой как дихлорметан, дихлорэтан или хлороформ) в присутствии четвертичного амина (триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин, в частности) при температуре, лежащей в диапазоне от 0 до 25°C. Реакция спирта или тиола общей формулы (VI) осуществляется посредством добавления производного общей формулы (VI) в присутствии третичного амина, как упомянуто выше, при температуре, лежащей в диапазоне от 0 до 70°C, в галогенированном растворителе (дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, например). Предпочтительно в атмосфере азота. Следует понимать, что если существует опасность того, что заместители будут замещаться в ходе реакции, то последние защищаются предварительно. Защита и освобождение защищенных радикалов осуществляется в соответствии со способами, описанными T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition ISBN 978-0-471-69754-1, December 2006.
Реакция производного общей формулы (VII) с аминогруппой производного общей формулы (IV) осуществляется в присутствии конденсационного агента, такого как третичный амин (триэтиламин, диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин, в частности). Данную реакцию обычно осуществляют в органическом растворителе, таком как хлорированный растворитель (дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, например), или тетрагидрофуран, при температуре, лежащей в диапазоне от 0 до 70°C. Предпочтительно данная реакция проводится в атмосфере азота.
Если необходимо получить соединение, в котором радикал R4 имеет заместитель -C(alk)-O-CO-R5, то реакцию проводят посредством действия хлоралкилхлорформиата на соединение общей формулы (IV), и данную реакцию проводят в органическом растворителе, таком как хлорированный растворитель (дихлорметан, дихлорэтан, например), или, таком как простой эфир (тетрагидрофуран, например), при температуре от -10 до 50°C. После этого следует реакция полученного соединения со щелочной солью соответствующей кислоты R5COOH, например, натриевой солью, калиевой солью или цезиевой солью, серебряной солью или солью четвертичного аммония, в органическом растворителе, таком как, например, амид, такой как диметилформамид, хлорированный растворитель (дихлорметан, например), сложный эфир (этилацетат, например), ароматический углеводород (толуол, например), нитрил (ацетонитрил, например), кетон (ацетон, метилэтилэтилкетон, например), необязательно в присутствии иодида натрия, при температуре от 0 до 60°C.
Если необходимо получить соединение общей формулы (I), в котором R2 представляет собой замещенный алкил или в котором R1 представляет собой необязательно замещенный алкил, то реакцию алкилирования аминогруппы производного общей формулы (IV) проводят в галогенированном растворителе (дихлорметан, дихлорэтан, например) или в простом эфире (тетрагидрофуран), при температуре, лежащей в диапазоне от 0 до 70°C. При необходимости, реакционно-способный сложный эфир можно получить при помощи гидроксибензотриазола. Восстановление проводят в присутствии борана в тетрагидрофуране, при температуре, лежащей в диапазоне от 0 до 70°C.
Реакцию продукта формулы (IX) осуществляют с применением галогенированного производного, в котором галоген выбирают из хлора, брома или иода, или с применением сульфонового производного, такого как тозилат, мезилат или трифлат, в присутствии основания, такого как щелочной карбонат (NaHCO3 или KHCO3, например).
Производные 3,4,5-триметоксибензойной кислоты общей формулы (II) можно получить в соответствии с обычными способами превращения карбоновых кислот в их реакционно-способные производные, которые не изменяют остальную часть молекулы.
Производные общей формулы (III) можно получить в соответствии со способом, описанным в патентных заявках FR 2765218 или EP 510168 или по аналогии со способом, описанным в данных заявках.
Галогенированные производные общей формулы (VII) можно получить посредством действия фосгена на соответствующий спирт или тиол общей формулы (VI). Данную реакцию осуществляют при условиях аналогичных условиям, описанным ранее для действия фосгена на аминогруппу производного общей формулы (IV).
Следует понимать, что, если необходимо получить продукт общей формулы (I) в S или R форме, то реакции подвергают производное 2-амино-2-фенилалканола общей формулы (III) в S или R форме.
Производные 2-амино-2-фенил алканола общей формулы (III) в S или R форме можно получить в соответствии со способом, описанным в европейском патенте EP 510168, или посредством разделения в соответствии со стандартными способами разделения энантиомеров, которые не воздействуют на остальную часть молекулы.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть дополнительными солями с кислотами, если таковые существуют. В частности, соли с минеральными кислотами, такими как, например, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты или соли присоединения органических кислот, такие как, например, ацетаты, малеаты, фумараты, тартраты, цитраты.
Производные общей формулы (I) могут быть очищены в соответствии с обычными способами, в частности, посредством хроматографии или посредством кристаллизации.
Производные общей формулы (I) особенно применимы благодаря их эффективной анальгетической активности, в частности, при хронической боли.
Их активность была продемонстрирована in vitro при исследовании ингибирования натриевых каналов по способу из G. B. Brown, 3H-batrachotoxinin-A benzoate binding to voltage-sensitive sodium channels: inhibition by the channel blockers tetrodotoxin and saxitoxin, J. Neurosci., 6, 2064 (1986). В данном исследовании in vitro, продукты в соответствии с данным изобретением показали ингибирующие активности от 25 до 90% при концентрациях 3,2 (M).
Более того, их активность in vivo была продемонстрирована на крысах в исследовании боли с короткой и длинной фазой, вызванной формалином, с применением способа взятого из Wheeler-Aceto et al., psychopharmacology, 104, 35-44 (1991). В данном способе продукт Примера 4 проявил активность и при короткой фазе, и при длинной в дозе 39,3 мг/кг при подкожном пути введения. Активность in vivo также была продемонстрирована в исследовании абдоминальной боли, посредством ирритации и растяжения толстой кишки у крыс в соответствии со способом аналогичным способу, описанному в Langlois et al., Euro. J. Pharmacol., 324, 211-217 (1997). В данном исследовании продукт Примера 4 проявил активность у крыс при дозах от 13,1 мг/кг до 26,2 мг/кг при подкожном пути введения.
Более того, было показано, после в.в. инъекции крысам, что периоды полувыведения некоторых продуктов в соответствии с настоящим изобретением являются особенно длительными.
Наконец, продукты в соответствии с данным изобретением не проявляют токсичности. Фактически, у мыши при внутрибрюшинном пути введения в дозах 26,2 мг/кг при 7 введениях, повторяющихся в течение 2 дней, и у крысы при пероральном пути введения в дозах 39,3 мг/кг, не наблюдалось ни смертности, ни признаков аномального поведения.
Особенно применимы продукты общей формулы (I), здесь и далее называемой (Ia), в которой R1 и R3 определены выше, а R2 в -NR1R2 представляет собой -CO-O-R4 радикал, в котором R4 имеет структуру:
Figure 00000012
при этом alk представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, а R5 определен в общей формуле (I), или здесь и далее называемой (Ia'), в которой R3 определен выше, и в -NR1R2 R1 представляет собой атом водорода, а R2 представляет собой -CO-R радикал, который определен выше.
А из продуктов общей формулы (Ia) и (Ia') более предпочтительными являются продукты общей формулы (Ia), в которой R1 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода (в частности, метил) или 2-метоксиэтильный радикал.
Также предпочтительными являются продукты общей формулы (I), здесь и далее называемой (Ib), в которой R1 и R3 определены выше, а R2 в -NR1R2 представляет собой замещенный алкильный радикал, как определено выше для R2 в общей формуле (I).
Перечисленные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
В примерах, которые следуют ниже, применяемые аббревиатуры имеют следующие значения:
ДМФА - диметилформамид
ДМСО - диметилсульфоксид
ТГФ - тетрагидрофуран
DIPEA - N,N-диизопропилэтиламин
ТСХ - тонкослойная хроматография.
Пример 1. Синтез ORC012
Figure 00000013
0,300 г (0,8 ммоль, 1 экв.) (S) 2-метиламино-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата и 0,442 г (2,4 ммоль, 3 экв.) гидрохлорид никотиноилхлорида помещают в атмосферу азота, затем суспендируют в 3 мл безводного 1,2-дихлорэтана. Затем добавляют 0,4 мл (2,4 ммоль, 3 экв.) N,N-диизопропилэтиламина. Перемешивание поддерживают в течение 20 часов при температуре окружающей среды.
Полученную реакционную смесь обрабатывают 6 мл насыщенного раствора NaHCO3, затем экстрагируют 12 мл дихлорметана. Органическую фазу снова промывают 6 мл насыщенного раствора NaHCO3, затем сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают досуха. Полученный остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (градиент этилацетат/циклогексан от 3:7 до 6:4, по объему), для того чтобы получить 0,189 г (46%) ожидаемого продукта (S) 2-(метил-3-пиридилкарбониламино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата в виде белой пены.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц):
δ м.д.=0,93 (т, J=7,6 Гц, 3H, CH3); 2,27 (м, 1H, диастереотопный CH2); 2,52 (м, 1H, диастереотопный CH2); 2,91 (с, 3H, NCH3); 3,77 (с, 6H, 2×OCH3); 3,82 (с, 3H, OCH3); 5,03 (д, J=11,5 Гц, 1H, OCH2); 5,24 (д, J=11,5 Гц, 1H, OCH2); 7,10-7,40 (м, 8H, ArH); 7,73 (д, J=7,8 Гц, 1H, ArH); 8,57 (д, J=4,9 Гц, 1H, ArH); 8,66 (м, 1H, ArH). LC-MS (ES): m/z=479 (M+H)+. Rf (SiO2, дихлорметан/метанол 98:2): 0,36.
(S) 2-метиламино-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоат можно получить в соответствии со способом, описанным в заявках FR 2765218 и EP 0510168.
Пример 2. Синтез ORC011:
Figure 00000014
Стадия 1:
1,17 г (2,83 ммоль; 1 экв.) (S) 2-метиламино-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата помещают в атмосферу азота, затем растворяют в 1 мл 1,2-дихлорэтана. Затем медленно по каплям добавляют 0,77 мл (8,50 ммоль; 3 экв.) хлорметилхлороформиата. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 6 часов при температуре окружающей среды, затем обрабатывают 10 мл насыщенного раствора NaHCO3, затем экстрагируют 20 мл дихлорметана. Органическую фазу снова промывают 10 мл насыщенного раствора NaHCO3, сушат над Na2SO4, фильтруют, затем выпаривают досуха.
Полученный остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (этилацетат/циклогексан 2:8, по объему), для того чтобы получить 0,830 г (63%) ожидаемого продукта (S) 2-(хлорметоксикарбонилметиламино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м.д.=0,92 (т, J=7,2 Гц, 3H, CH3); 2,24 (м, 1H, диастереотопный CH2); 2,45 (м, 1H, диастереотопный CH2); 3,03 (с(шир), 3H, NCH3); 3,89 (с, 6H, 2×OCH3); 3,91 (с, 3H, OCH3); 4,99 (с(шир), 2H, OCH2); 5,71 (с(шир), 2H, ClCH2); 7,19-7,37 (м, 7H, ArH). MS (Cl, NH3): m/z (%)=483 [(M+NH4)+, 65], 465 [(M+•), 10], 343 [(MH-C3O2NClH5)+, 100]. Rf (SiO2, этилацетат/циклогексан, 3:7): 0,41
Стадия 2:
0,289 г (0,62 ммоль; 1 экв.) (S) 2-(хлорметоксикарбонилметил амино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата помещают в раствор в 10,2 мл N,N-диметилформамида, затем помещают при 0°C. Затем медленно добавляют беловатую суспензию 0,125 г (0,62 ммоль; 1 экв.) ацетата цезия в 4,1 мл N,N-диметилформамида. Перемешивание поддерживают в течение 17 часов при температуре окружающей среды.
Затем добавляют дополнительно 0,038 г (0,18 ммоль; 0,3 экв.) ацетата цезия, и продолжают перемешивание в течение 7 часов при температуре окружающей среды.
Затем полученную реакционную смесь разбавляют в 20 мл этилацетата. Органическую фазу промывают 2×12 мл NaHCO3 (10%), 2×12 мл водой и 12 мл насыщенного раствора NaCl, сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают досуха.
Полученный остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (градиент этилацетат/циклогексан от 1:9 до 3:7, по объему), для того чтобы получить 0,065 г (20%) ожидаемого продукта (S) 2-(ацетоксиметоксикарбонилметиламино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м.д.=0,80 (т, J=6,5 Гц, 3H, CH3); 1,92 (с, 3H, CH3CO); 2,13 (с(шир), 1H, диастереотопный CH2); 2,35 (м, 1H, диастереотопный CH2); 2,93 (с(шир), 3H, NCH3); 3,80 (с, 6H, 2×OCH3); 3,82 (с, 3H, OCH3); 4,82 (д, J=10,6 Гц, 1H, диастереотопный CH2); 4,96 (м, 1H, диастереотопный OCH2); 5,57 (с(шир), 2H, OCH2O); 7,10-7,27 (м, 7H, ArH). MS (CI, NH3): m/z (%)=479 [(M+NH4-C2H5)+, 100], 285 [15], 230 [15].
Rf (SiO2, этилацетат/циклогексан 3:7): 0,21.
Пример 3. Синтез ORC007:
Figure 00000015
0,40 г (1,07 ммоль; 1 экв.) (S) 2-метиламино-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата помещают в атмосферу азота, затем помещают в раствор в 53 мл дихлорметана. Затем добавляют 1,3 мл (2,53 ммоль; 2,36 экв.) раствора при 20% фосгена в толуоле, затем добавляют 0,16 мл (1,18 ммоль; 1,1 экв.) триэтиламина. Перемешивание поддерживают в течение 22 часов при температуре окружающей среды. Затем добавляют 0,69 г (5,35 ммоль; 5 экв.) 4-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-она. По прошествии еще 24 часов при температуре окружающей среды полученную реакционную смесь промывают 2×40 мл водой и 1×40 мл 1M HCl. Полученную органическую фазу сушат над Na2S04, фильтруют, затем выпаривают досуха.
Полученный остаток очищают посредством 2 флэш-хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан, затем этилацетат/циклогексан от 1:9 до 3:7, по объему), для того чтобы получить 0,085 г (15%) ожидаемого продукта (S) 2-(5-метил-1,3-диоксол-2-он-4-илметиламино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц):
δ м.д.=0,78 (т, J=7,2 Гц, 3H, CH3); 1,94 (с, 3H, CH3); 2,02 (м, 1H, диастереотопный CH2); 2,32 (м, 1H, диастереотопный CH2); 3,02 (с(шир), 3H, NCH3); 3,80 (с, 6H, 2×OCH3); 3,82 (с, 3H, OCH3); 4,64 (с(шир), 2H, OCH2Csp2); 4,80 (м, 1H, диастереотопный OCH2); 4,93 (м, 1H, диастереотопный OCH2); 7,10-7,27 (м, 7H, ArH).
MS (CI, NH3): m/z (%)=547 [(M+NH4)+, 5], 479 [80], 260 [100].
Rf (SiO2, дихлорметан/метанол, 98:2): 0,16.
Пример 4. Синтез ORC020
Figure 00000016
Стадия 1:
(S) 2-метиламино-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоат (1,49 г; 4,0 ммоль; 1 экв.) помещают в раствор в 40 мл дихлорметана в 100 мл трехгорлой колбе в токе азота. Раствор охлаждают до 0°C. Затем добавляют раствор фосгена в толуоле при 20% (4,95 мл; 9,4 ммоль; 2,4 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (730 мкл; 4,4 ммоль; 1,1 экв.) при температуре, не превышая 5°C. Ледяную баню удаляют, и полученную смесь перемешивают в течение 20 часов. Получают (S) 2-(хлорформилметиламино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоат.
Стадия 2:
2,53 мл 4-метоксибензилового спирта (20 ммоль; 10 экв.) помещают в раствор в 10 мл дихлорметана, затем добавляют по каплям половину объема полученной реакционной смеси (871,8 мг; 2 ммоль; 1 экв.) (S) 2-(хлорформилметиламино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата (стадия 1), т.е. 20 мл полученного раствора. После 1 часа при температуре окружающей среды добавляют N,N-диизопропилэтиламин (1,30 мл; 8 ммоль; 4 экв.), затем перемешивание поддерживают в течение 20 часов. Полученную реакционную смесь приливают в 20 мл насыщенного раствора NH4Cl (pH=7-8). После декантирования водную фазу экстрагируют 2×20 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют и промывают 2×20 мл насыщенного раствора NH4Cl (pH=7, затем pH=6), и 20 мл полунасыщенного раствора NaCl, затем сушат Na2SO4. Неочищенный продукт очищают на силикагеле (35 частей, элюент этилацетат/циклогексан 7/3), для того чтобы получить прозрачное масло (S) 2-(4-метоксибензилоксикарбонилметиламино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата (15%; 170 мг). Полученное масло растворяют в 1 мл эфира и 1 мл пентана, для того чтобы получить эмульсию, которая будет устойчивой. Колбу охлаждают в течение 2 часов при 4°C, затем удаляют супернатант растворителя при помощи пастеровской пипетки. Твердое вещество сушат при помощи лопастного насоса, для того чтобы получить белую пену.
Rf (SiO2, этилацетат/циклогексан 7:3): 0,42
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м.д.=0,86 (т, J=7,3 Гц, 3H); 2,16 (кв.д, J=7,3 Гц и 14,8 Гц, 1H, CH2); 2,38 (кв.д, J=7,3 Гц и 14,8 Гц, 1H, CH2); 3,09 (шир.с, 3H); 3,80 (c, 3H); 3,87 (c, 6H); 3,91 (c, 3H); 4,93 (мл, 4H); 6,79 (м, 2H); 7,05 (мл, 1H); 7,18 (м, 2H); 7,30 (м, 6H).
MS (CI, NH3): m/z=555 [(M+NH4)+], 537, 494, 463, 268.
Пример 5. Синтез ORC009:
Figure 00000017
0,081 г (0,54 ммоль; 1 экв.) 4-ацетамидофенола в атмосфере азота помещают в суспензию в 3,6 мл безводного этилацетата и помещают в условия при температуре 0°C. Затем добавляют 0,43 мл (0,82 ммоль; 1,54 экв.) 20% раствора фосгена в толуоле. Затем добавляют (также при 0°C) 0,075 мл (0,54 ммоль; 1 экв.) триэтиламина. Затем смесь помещают в условия при температуре окружающей среды. Через 1 час добавляют 0,40 г (1,07 ммоль; 2 экв.) (S) 2-метиламино-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата. Перемешивание продолжают в течение 18 часов при температуре окружающей среды.
Полученную реакционную смесь разбавляют в 5 мл этилацетата, затем промывают 8 мл воды и 8 мл 1M HCl. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют, затем выпаривают досуха.
Полученный остаток очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (градиент от дихлорметана до дихлорметан/метанол 9:1, по объему). Полученный продукт измельчают в порошок дважды в 1,5 мл пентан/эфир 1:1, для того чтобы получить 0,092 г (31%) белого твердого вещества (S) 2-(4-ацетиламинофенилоксикарбонил метиламино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата.
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м.д.=0,86 (т, J=6,8 Гц, 3H, CH3); 2,02 (c, 3H, CH3CO); 2,18 (м, 1H, диастереотопный CH2); 2,43 (м, 1H, диастереотопный CH2); 3,06 (с(b), 3H, NCH3); 3,79 (c, 6H, 2×OCH3); 3,83 (c, 3H, OCH3); 4,87 (д, J=11,1Гц, 1H, диастереотопный CH2); 5,03 (м, 1H, диастереотопный CH2); 6,70 (с(b), 1H, NH); 7,14-7,37 (м, 11H, ArH).
MS (CI, NH3): m/z (%)=568 [(M+NH4)+, 90], 374 [(MH-C9O3NH8)+, 10], 343 [(MH-C10О3N2H11)+, 40].
Rf (SiO2, дихлорметан/метанол 98:2): 0,28
Пример 6. Синтез ORC021
Figure 00000018
400 мкл (2,4 ммоль; 3 экв.) DIPEA добавляют по каплям при температуре окружающей среды в атмосфере азота к раствору 300 мг (0,8 ммоль; 1 экв.) (S) 2-метиламино-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата в 3 мл дихлорметана, затем добавляют по каплям 337 мкл (2,4 ммоль; 3 экв.) 4-хлорфенилхлорформиата. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 70 часов. Полученную реакционную смесь приливают в 30 мл насыщенного раствора NaHCO3 (pH=7), затем экстрагируют 30 мл дихлорметана, затем 10 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают 20 мл насыщенного раствора NaCl (pH=7-8), затем сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха, для того чтобы получить масло. Последнее очищают на колонке с силикагелем (50 частей; элюент этилацетат/циклогексан 2/8). Полученное масло охлаждают до -50°C в атмосфере азота, для того чтобы осадить продукт, добавляют 2×2 мл пентана. Затем полученный продукт сушат под вакуумом в течение 1 часа, для того чтобы получить белый порошок, содержащий 4% растворителя, который не возможно выпарить до конца. Полученный порошок растворяют в 1 мл CH2Cl2, затем выпаривают досуха, для того чтобы получить белую пену (S) 2-(4-хлорфеноксикарбонилметиламино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата (360 мг, 85%) после вакуумирования в течение 20 часов.
Rf (SiO2, этилацетат/циклогексан 4:6): 0,66
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ м.д.=0,94 (т, J=7,4 Гц, 3H); 2,27 (м, 1H, CH2); 2,51 (кв.д, J=7,4 Гц и 14,6 Гц, 1H, CH2); 3,20 (шир.с, 3H); 3,88 (c, 6H); 3,92 (c, 3H); 5,00 (дд, J=10,4 Гц и J=61,1 Гц, 2H, CH2); 6,80 (шир.с, 2H); 7,23 (шир.м, 3H); 7,29 (м, 2H); 7,38 (м, 4H).
MS (CI, NH3): m/z=545 [(M+NH4)+], 343, 195.
Пример 7. Синтез ORC018:
Figure 00000019
N,N-диизопропилэтиламин (0,4 мл; 2,4 ммоль; 3 экв.) добавляют по каплям при температуре окружающей среды в атмосфере азота к раствору (S) 2-метиламино-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата (300 мг; 0,8 ммоль; 1 экв.) в дихлорэтане, затем по каплям добавляют этилхлортиоформиат (260 мкл; 2,4 ммоль; 3 экв.). Перемешивание поддерживают при температуре окружающей среды в течение 70 часов. Полученную реакционную смесь приливают в 30 мл насыщенного раствора NaHCO3 (pH=7), затем экстрагируют 30 мл дихлорметана и 10 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают 20 мл насыщенного раствора NaCl (pH=7-8), затем сушат над Na2SO4 и выпаривают досуха. Полученное масло растворяют в 3 мл эфира, затем при мягком нагревании добавляют 3 мл пентана. Полученный мутный раствор держат холодным в течение 20 часов, затем удаляют супернатант при помощи пипетки. Данную операцию проводят дважды 5 мл эфир/пентан. Затем полученные кристаллы сушат в колбе, для того чтобы получить белый порошок (S) 2-(этилтиокарбонилметиламино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата (251 мг, 68%).
Rf (SiO2, этилацетат/циклогексан 1:3): 0,50.
1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ м.д.=0,93 (т, J=7,4 Гц, 3H); 1,24 (т, J=7,3 Гц, 3H); 2,22 (кв.д, J=7,4 Гц и 14,3 Гц, 1H, CH2); 2,41 (кв.д, J=7,4 Гц и 14,3 Гц, 1H, CH2); 2,83 (кв., J=7,3 Гц, 2H); 3,02 (c, 3H); 3,88 (c, 6H); 3,90 (c, 3H); 4,99 (д, J=11,3 Гц, 1H, CH2); 5,11 (д, J=11,3 Гц, 1H, CH2); 7,16 (шир.с, 2H); 7,26 (м, 1H); 7,34 (м, 4H).
MS (CI, NH3): m/z=479 [(M+NH4)+], 462 [(M+H)+], 343, 250.
Пример 8. Синтез ORC033
Figure 00000020
Никотиновую кислоту (0,081 г, 0,00064 моль) растворяют в ДМФА (1 мл) в атмосфере азота. Добавляют фторид цезия (0,098 г, 0,00064 моль), и полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 минут. Полученный раствор охлаждают до 0°C и добавляют по каплям (S) 2-(хлорметоксикарбонилметиламино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоат (100,0 мг, 0,0002146 моль), предварительно растворенный в ДМФА (1 мл). Полученную смесь нагревают при 70°C в течение 17 часов.
После охлаждения добавляют этилацетат (5 мл), и органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO3, затем насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают, для того чтобы получить 120 мг желтого масла. Полученный продукт очищают [(SiO2; циклогексан/AcOEt (3/7)], для того чтобы получить 86 мг (S)-2-(никотинилокси-метоксикарбонилметиламино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметокси-бензоата в виде аморфного белого твердого вещества.
ТСХ: SiO2, циклогексан/AcOEt (3/7) Rf 0,37
ЯМР 1H (CDCl3): δ 0,86 (3H, т, J=7,55 Гц, CH3-CH2), 2,10-2,22 (1H, м, CH-CH3), 2,40-2,48 (1H, м, CH-CH3), 3,09 (3H, шир.с, NCH3), 3,85-3,88 (9H, д, J=9,79 Гц, 3 OCH3), 4,88-4,95 (2H, шир.д, J=9,61 Гц, CH2-O), 5,91 (2H, шир.с, CH2), 7,14 (2H, с, Harom), 7,25-7,39 (8H, м, Harom), 8,20 (1H, шир.с, Hpyr), 8,77-8,80 (1H, дд, J1=1,69 Гц, J2=4,89 Гц, Hpyr), 9,15 (1H, шир.с, Hpyr).
MS (ES+): [M+H]+, m/z: 552
Пример 9. Синтез ORC035
Figure 00000021
N-карбобензилоксиглицин (0,20 г, 0,00096 моль) растворяют в ДМФА (2 мл) в атмосфере азота. Добавляют фторид натрия (0,15 г, 0,00096 моль) и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре окружающей среды.
Полученную смесь охлаждают до 0°C и добавляют по каплям (S) 2-(хлорметоксикарбонилметиламино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоат (150,0 мг, 0,0003219 моль) в растворе в ДМФА (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают при 70°C в течение 2 часов. После охлаждения добавляют этилацетат (8 мл), и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 мл), затем насыщенным раствором хлорида натрия (3 мл), затем органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют, затем выпаривают, для того чтобы получить желтое масло. Полученный продукт очищают: SiO2, циклогексан/AcOEt (7/3 затем 6/4), для того чтобы получить 197 мг (S)-2-[(2-бензилоксикарбониламино-ацетоксиметоксикарбонил)-метиламино]-2-фенил-бутилового сложного эфира 3,4,5-триметокси-бензойной кислоты в виде желтого масла.
ТСХ: SiO2, циклогексан/AcOEt (3/7) Rf 0,50
ЯМР 1H (CDCl3): δ м.д.=0,85 (3H, т, J=7,53 Гц, CH3-CH2), 2,08-2,27 (1H, м, CH-СН3), 2,36-2,46 (1H, м, СН-СН3), 3,05 (3Н, шир.с, NCH3), 3,85-3,90 (9Н, д, J=8,29 Гц, 3 OCH3), 4,86 (2H, шир.с, CH2-O), 5,11-5,20 (4H, м, 2 CH2), 5,70 (2H, шир.с, CH2), 7,16 (2H, с, Harom), 7,25-7,40 (10H, м, Harom)
MS (ES+) [M+Na]+, m/z: 638
Пример 10. Синтез ORC036
Figure 00000022
N-ацетил-глицин (0,075 г, 0,00064 моль) растворяют в ДМФА (1 мл, 0,01 моль) в атмосфере азота. Добавляют фторид цезия (0,098 г, 0,00064 моль), и полученную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре окружающей среды. Полученную смесь охлаждают до 0°C и по каплям добавляют (S) 2-(хлорметоксикарбонил метиламино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоат (100,0 мг, 0,0002146 моль) в растворе в ДМФА (1 мл). Полученную реакционную смесь нагревают при 70°C в течение 17 часов.
После охлаждения добавляют этилацетат (5 мл), и органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (2 мл), и, наконец, сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают, для того чтобы получить (S)-2-[(2-ацетиламино-ацетоксиметоксикарбонил)-метиламино]-2-фенил-бутиловый сложный эфир 3,4,5-триметокси-бензойной кислоты в виде желтого масла (205 мг).
ТСХ: SiO2, циклогексан/AcOEt (1/9) Rf 0,34
ЯМР 1H (CDCl3): δ м.д.=0,86 (3H, т, J=7,34 Гц, CH3-CH2), 2,04 (3H, с, CH3-CO), 2,18-2,26 (1H, м, CH-CH3), 2,32-2,57 (1H, м, CH-CH3), 3,05 (3H, шир.с, NCH3), 3,86-3,90 (9H, д, J=6,97 Гц, 3 OCH3), 3,96 (2H, шир.с, CH2), 4,83-4.90 (1H, шир.д, J=10,54 Гц, CH-O), 5,03-5,06 (1H, шир.с, CH-O), 5,66-5,74 (2H, шир.с, CH2), 5,91-5,95 (1H, шир.с), 7,17 (2H, с, Harom), 7,24-7,37 (5H, м, Harom).
MS (ES+) [M+Na]+, m/z: 546
Пример 11. Синтез ORC037
Figure 00000023
Стадия 1:
(S)-2-амино-2-фенил-бутан-1-ол (15,0 г, 0,0908 моль) растворяют в метиленхлориде (150 мл) в атмосфере азота. Добавляют 1-гидроксибензотриазол (13,5 г, 0,0998 моль), метоксиукcусную кислоту (7,82 мл, 0,0998 моль) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (19,5 г, 0,0998 моль). Полученный бесцветный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 дней.
Полученную смесь промывают 0,1н. HCl (100 мл) и затем насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, для того чтобы получить 22,4 г оранжевого масла, которое подвергают хроматографии: SiO2, CH2Cl2/MeOH (99/1 и 98/2), для того чтобы получить 13,12 г слегка желтоватого твердого вещества.
ЯМР 1H (CDCl3) δ 0,83 (3H, т, J=7,34 Гц, CH3-CH2), 1,97-2,18 (2H, м, CH2-CH3), 3,49 (3H, с, OCH3), 3,82-4,10 (4H, м, 2 CH2), 5,03 (1H, т, J=6,78 Гц, OH), 7,09 (1H, шир.с, NH), 7,28-7,42 (5H, м, Harom).
Стадия 2:
13,120 г, 0,055290 моль (N-((S)-1-гидроксиметил-1-фенил-пропил)-2-метокси-ацетамида) растворяют в ТГФ (100 мл), в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждают до 10°C, затем добавляют по каплям боран-диметил сульфидный комплекс (16 мл, 0,16 моль). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 дней. Медленно добавляют 70 мл метанола, и полученный раствор перемешивают в течение 15 минут. Добавляют 100 мл 10% раствора карбоната калия, затем добавляют 400 мл этилацетата. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют, затем выпаривают, для того чтобы получить 12,4 г желтого масла.
ЯМР 1H (CDCl3): δ м.д.=0,69 (3H, т, J=7,34 Гц, CH3-CH2), 1,73-1,82 (1H, м), 1,90-2,01 (1H, м), 2,53-2,67 (2H, м, CH2), 3,30 (3H, с, OCH3), 3,48 (2H, м, CH2), 3,86-3,98 (2H, дд, J1=10,90 Гц, J2=15,07 Гц), 7,24-7,40 (5H, м, Harom).
Стадия 3:
12,40 г (0,05553 моль), ((S)-2-(2-метокси-этиламино)-2-фенил-бутан-1-ола) помещают в колбу, снабженную отводом для дистиллята, затем растворяют в смеси толуол (400 мл)/этанол (20 мл).
Добавляют 18,71 г (0,08107 моль) метилового сложного эфира 3,4,5-триметокси-бензойной кислоты. Затем полученный раствор нагревают до 130°C.
Порциями добавляют 1,5 г, 0,028 моль метилата натрия при 130°C. Полученную белую суспензию перемешивают при 130°C в течение 17 часов. Порциями добавляют еще 1,0 г метилата натрия при 130°C, и полученную суспензию перемешивают в течение еще 3 часов.
После охлаждения полученную реакционную смесь выпаривают, затем смешивают с 3н. раствором NaOH (200 мл).
Полученную смесь перемешивают в течение 15 минут, затем экстрагируют этилацетатом (300 мл).
Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия (200 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают, для того чтобы получить 18,6 г оранжевого масла.
Полученный продукт очищают: SiO2, CH2Cl2, затем CH2Cl2/MeOH (95/5), для того чтобы получить 8,3 г желтого масла.
ТСХ: SiO2, CH2Cl2/MeOH (95/5) Rf 0,41
ЯМР 1H (CDCl3): δ м.д.=0,80 (3H, т, J=7,34 Гц, CH3-CH2), 1,82-1,93 (2H, м), 2,51-2,57 (1H, м), 2,64-2,72 (1H, м), 3,31 (3H, с, OCH3), 3,46-3,51 (2H, м, CH2), 3,85-3,90 (9H, д, J=8,47 Гц, 3 OCH3), 4,51-4,67 (2H, дд, Jl=11,11 Гц, J2=24,30 Гц), 7,21-7,53 (7H, м, Harom).
MS (ES+) [M+H]+, m/z: 417
(S) 2-амино-2-фенил-н-бутанол можно получить в соответствии со способом, описанным в заявках FR 2765218 и EP 510168.
Пример 12. Синтез ORC050
Figure 00000024
Стадия 1
(S)-2-метиламино-2-фенил-бутиловый сложный эфир 3,4,5-триметокси-бензойной кислоты (2,0 г, 0,0054 моль) растворяют в метиленхлориде (20 мл) в атмосфере азота. Добавляют 1-гидроксибензотриазол (796 мг, 0,00589 моль), метоксиуксусную кислоту (541 мг, 0,00589 моль) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорид (1150 мг, 0,00589 моль). Бесцветный раствор перемешивают при 40°C в течение 2 дней. Полученную смесь промывают 0,1н хлористоводородной кислотой (20 мл), затем насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл). Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают, для того чтобы получить 1,84 г желтого масла. Полученный продукт очищают: SiO2, циклогексан/AcOEt (1/1), для того чтобы получить 796 мг желтого масла.
ТСХ: SiO2, циклогексан/AcOEt (1/1) Rf 0,65
ЯМР 1H (CDCl3): δ м.д.=0,91 (3H, т, J=7,34 Гц, CH3-CH2), 2,18-2,26 (1H, м), 2,38-2,46 (1H, м), 2,94 (3H, с, NCH3), 3,41 (3H, с, OCH3), 3,85-3,90 (9H, д, J=9,79 Гц, 3 OCH3), 4,09 (2H, шир.с, CH2), 4,99 (1H, д, J=11,49 Гц), 5,25 (1H, д, J=11,49 Гц), 7,11 (2H, с, Harom), 7,21-7,39 (5H, м, Harom).
Стадия 2:
335 мг предварительно полученного продукта растворяют в ТГФ (1 мл). Добавляют по каплям 0,28 мл (0,0030 моль) боран-диметил сульфидного комплекса, и полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют метанол (0,7 мл), и полученный раствор перемешивают в течение 30 минут. Добавляют 10% раствор карбоната калия (1 мл), а затем 3 мл этилацетата (3 мл). Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия (1 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют и выпаривают, для того чтобы получить 135 мг слегка желтоватого масла. Полученный продукт очищают: SiO2, циклогексан/AcOEt (7/3), для того получить 221 мг (S)-2-[(2-метокси-этил)-метиламино]-2-фенил-бутилового эфира 3,4,5-триметокси-бензойной кислоты в виде бесцветного масла.
ЯМР 1H (CDCl3): δ м.д.=0,68 (3H, т, J=7,34 Гц, CH3-CH2), 1,87 (2H, кв., J=7,35 Гц, CH2-CH3), 2,44 (3H, с, NCH3), 2,84 (2H, т, J=6,59 Гц, CH2), 3,28 (3H, с, OCH3), 3,44 (2H, т, J=6,59 Гц), 3,82-3,90 (9H, д, J=16,58 Гц, 3 OCH3), 4,75-4,84 (2H, дд, J1=3,77 Гц, J2=11,87 Гц, CH2), 7,21-7,50 (7H, м, Harom).
MS (ES+) [M+H]+, m/z: 431
Пример 13. Синтез ORC051
Figure 00000025
Стадия 1
200,0 мг (0,0005356 моль) (R) 2-(хлорметоксикарбонилметил амино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата растворяют в метиленхлориде (1,0 мл) в атмосфере азота. Бесцветный раствор охлаждают до -1°C, и добавляют по каплям хлорметилхлорформиат (210 мг, 0,0016 моль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Затем бесцветный раствор охлаждают до -5°C, и снова по каплям добавляют хлорметилхлорформиат (0,106 мг, 1,5 экв.). Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Полученную смесь охлаждают до 0°C, и снова по каплям добавляют хлорметилхлорформиат (106 мг, 1,5 экв.). Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов, затем нагревают при 40°C в течение 1 часа, затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 часов.
Органическую фазу обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната (3,0 мл) после того, как было добавлено 3 мл метиленхлорида. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия (3,0 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют, затем выпаривают, для того чтобы получить 150 мг слегка желтого масла.
ЯМР 1H (CDCl3): δ м.д.=0,90 (3H, т, J=1,34 Гц, CH3-CH2), 2,17-2,24 (1H, м, CH-CH3), 2,36-2,46 (1H, м, CH-CH3), 3,01 (3H, шир.с, NCH3), 3,87-3,89 (9H, д, J=5,84 Гц, 3 OCH3), 4,93-4,97 (2H, шир.д, J=10,55 Гц, CH2-O), 5,69 (2H, шир.с, CH2-Cl), 7,17 (2H, с, Harom), 7,25-7,36 (5H, м, Harom).
Стадия 2:
(R)-2-(хлорметоксикарбонил-метиламино)-2-фенил-бутиловый сложный эфир 3,4,5-триметокси-бензойной кислоты (150,0 мг, 0,0003219 моль) растворяют в ДМФА (2,0 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждают до 0°C, и по каплям добавляют ацетат натрия (195 мг, 0,000965 моль), растворенный в ДМФА (2,0 мл). Полученную смесь нагревают при 70°C в течение 15 часов. После охлаждения добавляют этилацетат (13,0 мл) и насыщенный раствор бикарбоната (13,0 мл).
Полученную смесь перемешивают в течение 15 минут при температуре окружающей среды. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют, затем выпаривают, для того чтобы получить желтое масло. Полученный продукт очищают на колонке: SiO2, Циклогексан/AcOEt (8/2), для того чтобы получить, после выпаривания, 116 мг (R)-2-(ацетоксиметоксикарбонил-метиламино)-2-фенил-н-бутилового сложного эфира 3,4,5-триметокси-бензойной кислоты в виде желтого масла.
ТСХ: SiO2, Циклогексан/AcOEt (1/1) Rf: 0,64
ЯМР 1H (CDCl3): δ м.д.=0,87 (3H, т, J=7,34 Гц, CH3-CH2), 1,99 (3H, шир.с, CH3-CO), 2,14-2,23 (1H, м, CH-CH3), 2,40-2,47 (1H, м, CH-CH3), 3,01 (3H, шир.с, NCH3), 3,87-3,89 (9H, д, J=5,65 Гц, 3 OCH3), 4,87-4,92 (2H, шир.д, J=10,73 Гц, CH2-O), 5,65 (2H, шир.с, CH2-Cl), 7,17 (2H, с, Harom), 7,25-7,36 (5H, м, Harom).
MS (ES+) [M+NH4]+, m/z: 507
Пример 14. Синтез ORC052
Figure 00000026
Стадия 1:
В химическом реакторе растворяют гидроксид натрия (17,120 г, 0,42803 моль) в воде (74 мл, 4,1 моль), затем добавляют порциями (5R)-5-этил-5-фенилимидазолидин-2,4-дион (20,0 г, 0,0979 моль). Полученную реакционную смесь нагревают при 130°C при перемешивании в течение 48 часов. Данную смесь охлаждают, и образуется белый осадок.
Уровень pH доводят до 7, затем осадок промывают этилацетатом. Полученную смесь разбавляют в 300 мл воды, охлажденной до 0°C. Уровень pH доводят до 1 при помощи 12M HCl (50,0 мл). Полученный осадок полностью растворяют. Поддерживая смесь при 0°C, уровень pH доводят до 7 при помощи 20 мл раствора 5н. NaOH, для того чтобы получить белый осадок. Полученную смесь фильтруют, осадок промывают водой (150 мл), затем сушат под вакуумом при 40°C, для того чтобы получить 22,8 г белого твердого вещества.
ЯМР 1H (MeOD): δ м.д.=1,06 (3H, т, J=7,34 Гц, CH3-CH2), 2,30-2,38 (2H, м, CH2-CH3), 7,33-7,46 (3H, м, Harom), 7,55-7,59 (2H, м, Harom).
Стадия 2:
(2R)-2-амино-2-фенилбутановую кислоту (21,60 г, 0,1205 моль) растворяют в ТГФ (200 мл) в атмосфере азота. По каплям добавляют боран-ТГФ 1M в растворе ТГФ (94 мл, 0,96 моль).
Полученную смесь нагревают при 70°C при перемешивании в течение 48 часов. По каплям добавляют боран-ТГФ 1M в растворе ТГФ (47 мл, 4 экв.). Полученную смесь нагревают при 70°C в течение 2 часов. Операцию повторяют.
В конце концов, полученную смесь охлаждают до 0°C, затем добавляют насыщенный раствор бикарбоната натрия (100,0 мл). После добавления метиленхлорида органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, в конце концов, сушат над Na2SO4, затем фильтруют и выпаривают, для того чтобы получить 13,06 г слегка желтоватого твердого вещества.
ЯМР 1H (MeOD): δ м.д.=0,59 (3H, т, J=7,34 Гц, CH3-CH2), 1,57-1,69 (1H, м, CH-CH3), 1,71-1,84 (1H, м, CH-CH3), 3,52-3,61 (2H, дд, J1=10,92 Гц, J2=4,14 Гц, CH2-OH), 7,09-7,33 (5H, м, Harom).
Стадия 3:
(R)-2-амино-2-фенил-бутан-1-ол (13,060 г, 0,079040 моль) растворяют в метиленхлориде (300 мл) в атмосфере азота. Метоксиуксусную кислоту (7,99 г, 0,0869 моль), 1-гидроксибензотриазол (11,8 г, 0,0870 моль) и N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, (HCl) (16,70 г, 0,08537 моль) добавляют непосредственно к смеси с минимальным количеством метиленхлорида. Полученный раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 17 часов. Полученную смесь промывают 0,1M HCl (300,0 мл). Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (3 раза 200,0 мл).
Органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия (600,0 мл), сушат над Na2SO4, фильтруют, затем выпаривают, для того чтобы получить 14 г желтого масла. Полученный продукт очищают: SiO2, CH2Cl2/MeOH (99/1, 98/2, 100% MeOH), для того чтобы получить 5,17 г слегка желтоватого масла.
ЯМР 1H (CDCl3): δ м.д.=0,83 (3H, т, J=7,34 Гц, CH3-CH2), 1,96-2,16 (2H, м, CH2-CH3), 3,49 (3H, с, OCH3), 3,82-4,10 (4H, м, 2 CH2), 5,03 (1H, т, J=6,78 Гц, OH), 7,09 (1H, шир.с, NH), 7,26-7,42 (5H, м, Harom).
Стадия 4:
N-(1-гидроксиметил-1-фенил-пропил)-2-метокси-ацетамид (5,170 г, 0,02179 моль) растворяют в ТГФ (50,0 мл) в атмосфере азота. Полученный раствор охлаждают до 10°C, затем добавляют по каплям боран-диметил сульфидный комплекс (6,2 мл, 0,065 моль). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 часов. Полученный раствор охлаждают до 10°C, затем добавляют по каплям боран-диметил сульфидный комплекс (6,2 мл, 3 экв.). Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 часов. Затем полученную смесь охлаждают до 0°C, и добавляют по каплям метанол (27,0 мл). К полученной смеси добавляют 40 мл 10% раствора карбоната калия, затем 80 мл этилацетата. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Na2SO4, фильтруют, затем выпаривают, для того чтобы получить 4,92 г желтого масла.
ЯМР 1H (CDCl3): δ м.д.=0,66 (3H, т, J=7,34 Гц, CH3-CH2), 1,53-1,69 (1H, м), 1,73-1,89 (1H, м), 2,40-2,60 (2H, м, CH2), 3,36 (3H, с, OCH3), 3,43-3,48 (2H, м, CH2), 3,72-3,88 (2H, дд, J1=10,90 Гц, J2 =15,07 Гц), 7,21-7,40 (5H, м, Harom).
Стадия 5:
(R)-2-(2-метокси-этиламино)-2-фенил-бутан-1-ол (4,840 г, 0,02167 моль) растворяют в смеси толуол (150 мл)/метанол (7,60 мл) в колбе, оснащенной отводом для дистиллята. Добавляют метиловый сложный эфир 3,4,5-триметокси-бензойной кислоты (5,50 г, 0,0238 моль), и полученную смесь нагревают до 130°C. Порциями добавляют метилат натрия (0,58 г, 0,011 моль), и полученную смесь перемешивают при 130°C в течение 3 часов.
Снова добавляют порциями метилат натрия (0,47 г, 0,0087 моль), и смесь перемешивают при 130°C в течение 15 часов. Полученную смесь охлаждают и затем выпаривают. Добавляют 70 мл 3M водного раствора гидроксида натрия, затем полученную смесь перемешивают в течение 15 минут, перед тем как экстрагировать этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над Na2SO4, фильтруют, затем выпаривают, для того чтобы получить 8,87 г оранжевого масла. Полученный продукт очищают на колонке: SiO2, циклогексан/AcOEt (9/1, 8/2, затем 100% AcOEt), для того чтобы получить 4,37 г (R)-2-(2-метокси-этиламино)-2-фенил-бутилового сложного эфира 3,4,5-триметокси-бензойной кислоты в виде слегка желтоватого масла.
ТСХ: SiO2 CH2Cl2/MeOH (95/5); Rf: 0,34
ЯМР 1H(CDCl3), δ м.д.=0,80 (3H, т, J=7,34 Гц, CH3-CH2), 1,79-1,95 (2H, м), 2,50-2,57 (1H, м), 2,64-2,72 (1H, м), 3,31 (3H, с, OCH3), 3,46-3,51 (2H, м, CH2), 3,86-3,89 (9H, д, J=8,28 Гц, 3 OCH3), 4,51-4,67 (2H, дд, J1=11,11 Гц, J2=24,30 Гц), 7,21-7,53 (7H, m, Harom).
MS (ES+) [M+H]+, m/z: 417.
Пример 15. Синтез ORC055
Figure 00000027
Стадия 1:
500 мг (1,34 ммоль; 1,0 экв.) (S) 2-метиламино-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата растворяют в 1 мл дихлорметана в атмосфере азота. Полученную смесь охлаждают до 2°C. При данной температуре по каплям добавляют 440 мкл (4,0 ммоль; 3,0 экв.) α-хлорэтилхлорформиата. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Данную реакцию контролируют посредством ТСХ. Дихлорметан выпаривают в атмосфере азота. Полученный остаток в виде бесцветного масла применяют на следующей стадии без очистки.
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м.д.=0,94 (м, 3H, CH3); 1,59 (м, 3H, CH3); 2,22 (м, 1H, диастереотопный CH2); 2,45 (м, 1H, диастереотопный CH2); 3,08 (шир., 3H, NCH3); 3,90 (с, 3H, OCH3); 3,91 (с, 3H, OCH3); 3,92 (с, 3H, OCH3); 5,00 (шир., 2H, OCH2); 6,48 (шир., 1H, ClCH); 7,19-7,39 (м, 7H, ArH).
Rf (SiO2, циклогексан/этилацетат, 6/4): 0,8
Стадия 2:
(S) 2-[(1-хлор-этоксикарбонил)-метиламино]-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметокси-бензоат, полученный на предыдущей стадии, растворяют в 2 мл N,N-диметилформамида. Добавляют 807 мг (3,67 ммоль, 2,7 экв.) изобутирата цезия. Полученную смесь перемешивают при 55°C в течение ночи. Данную реакцию контролируют посредством ТСХ.
К смеси добавляют 10 мл воды. Полученный продукт экстрагируют этилацетатом (3 раза 10 мл), затем органическую фазу промывают последовательно водой и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл). Органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют, затем концентрируют досуха, для того чтобы получить коричневое масло. Полученное масло очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат: 85/15), для того чтобы получить 105 мг ожидаемого продукта (S) 2-[(l-изобутирилокси-этоксикарбонил)-метиламино]-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметокси-бензоата в виде бесцветного масла (выход=15%).
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м.д.=0,91 (м, 3H, CH3 этил); 1,10 (м, 6H, 2×CH3 изопропил); 2,2 (шир., 2H, CH2 этил); 2,4 (шир, 3H, CH3CH); 3,05 (шир, 4H, CH3N+CH изопропил); 3,89 (с, 6H, CH3O); 3,89 (с, 6H, CH3O); 3,91 (с, 3Н, СН3О); 4,89-4,98 (шир, 2H, OCH2); 6,71 (шир, 1H, OCHO); 7,17-7,39 (м, 7H, ArH).
Rf (SiO2, циклогексан/этилацетат, 6/4): 0,9
MS (ES+) [M+NH4]+, m/z: 549,2
Пример 16. Синтез ORC056
Figure 00000028
Стадия 1:
2 г (5,4 ммоль; 1,0 экв.) (S) 2-метиламино-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоата растворяют в 4 мл дихлорметана в атмосфере азота. Полученную смесь охлаждают до 2°C. При данной температуре добавляют по каплям 884 мкл (8,0 ммоль; 1,5 экв.) α-хлорэтилхлорформиата. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Данную реакцию контролируют посредством ТСХ. Дихлорметан выпаривают в атмосфере азота. Полученный остаток в виде бесцветного масла применяют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м.д.=0,94 (м, 3H, CH3); 1,59 (м, 3H, CH3); 2,22 (м, 1H, диастереотопный CH2); 2,45 (м, 1H, диастереотопный CH2); 3,08 (шир, 3H, NCH3); 3,90 (с, 3H, OCH3); 3,91 (с, 3H, OCH3); 3,92 (с, 3H, OCH3); 5,00 (шир, 2H, OCH2); 6,48 (шир, 1H, ClCH); 7,19-7,39 (м, 7H, ArH).
(SiO2, циклогексан/этилацетат, 6/4): 0,8
Стадия 2:
(S) 2-[(1-хлор-этоксикарбонил)-метиламино]-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметокси-бензоат, полученный на предыдущей стадии, растворяют в 3 мл N,N-диметилформамида. Добавляют 2,0 г (8,03 ммоль, 1,5 экв.) (ацетиламино)ацетата цезия. Полученную смесь перемешивают при 55°C в течение ночи. Данную реакцию контролируют посредством ТСХ.
К смеси добавляют 20 мл воды. Полученный продукт экстрагируют этилацетатом (3 раза 50 мл), затем органическую фазу промывают последовательно водой и насыщенным раствором хлорида натрия (10 мл). Органические фазы сушат над Na2SO4, фильтруют, затем концентрируют досуха, для того чтобы получить коричневое масло. Полученное масло очищают посредством флэш-хроматографии на силикагеле (элюент: циклогексан/этилацетат: 3/7), для того чтобы получить 200 мг ожидаемого продукта (S) 2-{[1-(2-ацетиламино-ацетокси)-этоксикарбонил]-метиламино}-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметокси-бензоата в виде коричневого твердого вещества (выход=7%).
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): δ м.д.=0,81 (м, 3Н, CH3 этил); 1,94 (с, 3Н, CH3CO); 2,15 (м, 2H, CH2 этил); 2,35 (м, 3H, CH3CH); 3,0 (шир, 3H, CH3N); 3,90 (м, 9H, OCH3); 4,80 (м, 2H, OCH2); 5,95 (шир, 2H, CH2N); 6,65 (шир, 1H, OCHO); 7,10-7,30 (м, 7H, ArH).
Rf (SiO2, циклогексан/этилацетат, 3/7): 0,2
[M+NH4]+, m/z: 578,2
Продукты общей формулы (I) можно вводить пероральным, парентеральным, перлингвальным, ректальным способом, в виде аэрозолей или в форме для местного применения.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим, по меньшей мере, одно производное сложного эфира 2-амино-2-фенил-алканола общей формулы (I) и/или его соли, если они существуют, в чистом виде или в комбинированной форме с одним или более подходящими и фармацевтически приемлемыми разбавителями или вспомогательными веществами.
Данные композиции могут быть представлены в виде твердых композиций, в частности, в виде таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, пилюль, желатиновых капсул, порошков, из которых необходимо приготовить раствор или суспензию, или гранул, или в виде жидких композиций, таких как растворы или суспензии для инъекций, растворы или суспензии для питья, сиропы, эмульсии, эликсиры, содержащие разбавители, такие как вода или парафиновое масло, или в виде суппозиториев, кремов, мазей и лосьонов, или также в виде композиций для распыления. Данные фармацевтические формы получают в соответствии с обычными способами.
В твердых композициях для перорального введения активный ингредиент в соответствии с данным изобретением смешивают с одним или более инертными разбавителями или вспомогательными веществами, такими как, например, сахароза, лактоза, крахмал или его производные, микрокристаллическая целлюлоза, коллоидная окись кремния, повидон, тальк, аравийская камедь. Данные композиции могут содержать и другие вещества, кроме разбавителей, например, лубрикант, такой как стеарат магния или покрытие, предназначенное для контролируемого высвобождения.
Жидкие композиции, жидкости для перорального введения могут содержать водные или неводные среды, такие как разбавители, и могут также содержать и другие вещества, такие как, например, увлажняющие вещества, подсластители или ароматизаторы. Неводные композиции могут содержать жиры животного или растительного происхождения, парафиновые производные, гликоли, соевый лецитин.
Композиции, которые можно вводить парентеральным способом, более конкретно представляют собой композиции, которые можно вводить внутримышечным или внутривенным способом. Композиции для парентерального введения могут представлять собой стерильные растворы или эмульсии. В качестве растворителя или среды можно применять растворитель или среду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности, оливковое масло, органические эфиры для инъекций, например, этилолеат.
Данные композиции также могут содержать вспомогательные вещества, в частности, увлажняющие, изотонические, эмульгирующие, диспергирующие и стабилизирующие агенты и/или консерванты.
Стерилизацию можно осуществлять несколькими способами, например, при помощи бактериологического фильтра, посредством облучения или посредством нагревания. Данные композиции также можно получить в виде стерильных твердых композиций, которые растворяют в стерильной воде или любой другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед применением.
Композиции для ректального введения представляют собой суппозитории или ректальные капсулы, содержащие, кроме активного ингредиента, вспомогательные вещества, такие как какао масло, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.
Композиции для местного применения могут представлять собой, например, пластыри, содержащие подходящие вспомогательные вещества, такие как кремниевое масло, парафин, а также активный ингредиент.
Композиции могут также представлять собой аэрозоли. Для применения в форме жидких аэрозолей данные композиции могут представлять собой устойчивые стерильные растворы или твердые композиции, растворяемые непосредственно перед применением в апирогенной стерильной воде, сыворотке или любой другой фармацевтически приемлемой среде. Для применения в виде сухих аэрозолей, предназначенных для непосредственных ингаляций, активный ингредиент тонко измельчают и объединяют с разбавителем или водорастворимой твердой средой, имеющей размер частиц от 30 до 80 пм, например, декстран, маннит или лактоза.
При лечении человека врач-терапевт будет определять условный режим дозировки, наиболее подходящий для лечения в соответствии с возрастом, массой тела и другими факторами, относящимися к пациенту, которого необходимо лечить. Обычная доза, варьируемая в зависимости от пациента, которого лечат, и соответствующего нарушения, может составлять, например, от 50 мг до 2 г в день для взрослого человека при пероральном пути введения.
Приведенный ниже пример иллюстрирует композицию в соответствии с данным изобретением.
Пример:
Готовят состав, который можно вводить пероральным способом, содержащий приведенную ниже композицию:
(S) 2(хлорметоксикарбонилметил-амино)-2-фенил-н-бутил-3,4,5-триметоксибензоат - 100 мг,
лактозы моногидрат,
модифицированный маисовый крахмал,
гидроксипропилметилцеллюлоза,
натрий-карбоксиметиловый крахмал,
винная кислота,
коллоидная окись кремния,
стеарат магния,
макрогол 4000,
диоксид титана.

Claims (6)

1. Сложно-эфирное производное 2-амино-2-фенил-алканола общей формулы
Figure 00000029

где R1 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкильный радикал, содержащий от 2 до 4 С в линейной или разветвленной цепи, замещенный гидрокси, алкокси, алкилтио, ацилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкилкарбамоилокси, алкоксикарбониламино, уреидо или алкилуреидо,
R2 представляет собой -CO-R радикал, в котором R представляет собой алкильный радикал, арил, гетероциклил, бензил или гетероциклилметильный радикал, -CO-Y-R4 радикал, в котором Y представляет собой гетероатом, выбранный и -O-, -S-,
-NH-, -Nalk-, где alk представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 С, a R4 выбирают из алкильного, арильного, аралкильного или гетероциклилалкильного радикалов, которые могут быть замещены одним или более атомами галогена, или гидроксильного, алкильного радикалов, содержащих от 1 до 4 С в линейной или разветвленной цепи, алкокси, алкилтио, ациламиноалкилтио, алкоксикарбонила или ациламино, алкильные остатки которых содержат от 1 до 4 С в линейной или разветвленной цепи, или оксо, или может быть замещен R5COO- радикалом, в котором R5 представляет собой алкильный радикал, необязательно замещенный бензилоксикарбониламино, ациламино или аминокислотным остатком, или представляет собой гетероциклильный радикал, или
R2 представляет собой алкильный радикал, содержащий от 2 до 4 С, замещенный гидрокси, алкокси, алкилтио, ацилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алкильные остатки которого могут образовывать с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, имеющий 5 или 6 членов, необязательно несущий еще один гетероатом, выбранный из кислорода или азота, или замещенный алкилкарбамоилокси, алкоксикарбониламино, уреидо или алкилуреидо, при этом следует понимать, что выше упомянутый замещенный алкильный радикал представляет собой линейную или разветвленную цепь и содержит, по меньшей мере, 2 атома углерода между атомом азота, несущим R2 и заместитель;
R3 представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, в их R или S формах или их смеси, а также их фармацевтически приемлемые соли, если таковые существуют, где
если не упомянуто специально, то алкильные или ацильные радикалы или остатки являются линейными или разветвленными и содержат от 1 до 7 атомов углерода;
арильные или аралкильные радикалы могут быть моно- или бициклическими радикалами, содержащими от 6 до 10 членов;
гетероциклильные радикалы могут быть моно- или бициклическими радикалами, ароматическими или неароматическими, содержащими от 5 до 10 членов и содержащими от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы.
2. Производное сложного эфира 2-амино-2-фенил-алканола по п.1, отличающееся тем, что оно соответствует либо формуле (Iа), соответствующей общей формуле (I), в которой R1 и R3 определены по п.1, a R2 в -NR1R2 представляет собой -CO-O-R4 радикал, в котором R4 имеет структуру
Figure 00000030

причем alk представляет собой алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, a R5 определен по п.1; или отличающееся тем, что оно соответствует (Iа'), соответствующей общей формуле (I), в которой R3 определен по п.1, и в -NR1R2 R1 представляет собой атом водорода, а R2 представляет собой -CO-R радикал, который определен по п.1.
3. Производное сложного эфира 2-амино-2-фенил-алканола по п.2, отличающееся тем, что оно соответствует общей формуле (Iа), в которой R1 представляет собой атом водорода, алкильный радикал, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, предпочтительно метильный или 2-метоксиэтильный радикал, a R2 и R3 определены по п.2.
4. Производное сложного эфира 2-амино-2-фенил-алканола по п.1, отличающееся тем, что оно соответствует формуле (Ib) общей формулы (I), в которой R1 и R3 определены по п.1, a R2 в -NR1R2 представляет собой замещенный алкильный радикал, как определено для R2 по п.1.
5. Способ получения производного по п.1, отличающийся тем, что на производное общей формулы
Figure 00000031

в которой Z представляет собой атом галогена, гидроксильный радикал или остаток реакционно-способного сложного эфира, действуют 2-амино-2-фенилалканолом общей формулы
Figure 00000032

в которой R1 и R3 определены выше, a R'2 представляет собой атом водорода или определено выше как R2 по п.1, после чего следует, по необходимости, если один из R'2 или R1 представляет собой атом водорода, замещение аминогруппы полученного производного сложного эфира 2-амино-2-фенил-алканола общей формулы
Figure 00000033

в которой R1, R'2 и R3 определены выше;
либо, если R'2 представляет собой Н, и если необходимо получить производные, в которых R2 представляет собой -CO-R, посредством действия галогенангидрида общей формулы
Figure 00000034

в которой R определено по п.1;
либо, если R'2 представляет собой Н, и необходимо получить производные, в которых R2 представляет собой -CO-Y-R4, при этом Y представляет собой О, S, NH или Nalk,
- либо посредством действия фосгена, после чего следует реакция со спиртом или тиолом общей формулы
Figure 00000035

в которой R4 представляет собой необязательно замещенный алкильный радикал, и в котором при необходимости функциональные группы, которые могут замещаться в ходе реакции, предварительно защищаются, или арил, аралкил или гетероциклилалкильный радикал, a Y представляет собой атом кислорода или серы,
- либо посредством действия галоида общей формулы
Figure 00000036

в которой R4 определен по п.1, представляет собой предпочтительно арил или линейный или разветвленный алкил, Y представляет собой атом кислорода или серы, а Hal представляет собой атом галогена, предпочтительно хлор,
- либо, если необходимо получить радикал R4, несущий заместитель -C(alk)-O-CO-R5, в котором alk определен по п.2, a R5 определен по п.1, посредством действия хлоралкилхлорформиата, после чего следует реакция полученного продукта с солью щелочного металла соответствующей кислоты R5COOH, или в качестве альтернативы серебряной солью или солью четвертичного аммония вышеупомянутой кислоты;
либо, если R'2 представляет собой Н, и если необходимо получить производные, в которых R5 представляет собой замещенный алкил, или было получено производное общей формулы (IV), в котором R1 представляет собой атом водорода, а R'2 определено как R2 по п.1, и если необходимо получить продукт общей формулы (I), в котором R1 представляет собой необязательно замещенный алкил, посредством ацилирования галогенангидридом или реакционно-способным эфиром со структурой
Figure 00000037

или
Figure 00000038

в которой R1 или R2 определены выше, a Z представляет собой атом галогена или остаток реакционно-способного сложного эфира, после чего следует восстановление образовавшегося амида до амина;
либо также, если было получено производное общей формулы (IV), в которой R1 представляет собой атом водорода, a R'2 определено как R2 по п.1, и если необходимо получить продукт общей формулы (I), в которой R1 представляет собой алкил, посредством действия галогенированного производного формулы
Figure 00000039

в которой R1 представляет собой алкильный радикал, а Х представляет собой атом галогена или сульфоновый радикал, в присутствии основания,
затем полученный продукт необязательно превращают в фармацевтически приемлемую соль, если таковые существуют, где
если не упомянуто специально, то алкильные или ацильные радикалы или остатки являются линейными или разветвленными и содержат от 1 до 7 атомов углерода;
арильные или аралкильные радикалы могут быть моно- или бициклическими радикалами, содержащими от 6 до 10 членов;
гетероциклильные радикалы могут быть моно- или бициклическими радикалами, ароматическими или неароматическими, содержащими от 5 до 10 членов и содержащими от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая анальгетической активностью, содержащая, по меньшей мере, один продукт по п.1, в чистом виде или в комбинации с одним или более подходящими и фармацевтически приемлемыми разбавителями или вспомогательными веществами.
RU2010136307A 2008-01-31 2009-01-30 Производные 2-амино-2-фенилалканола, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их RU2486174C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0800521A FR2927076B1 (fr) 2008-01-31 2008-01-31 Derives de 2-amino-2-phenyl-alkanol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR0800521 2008-01-31
US8482908P 2008-07-30 2008-07-30
US61/084,829 2008-07-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010136307A RU2010136307A (ru) 2012-03-10
RU2486174C2 true RU2486174C2 (ru) 2013-06-27

Family

ID=39273809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010136307A RU2486174C2 (ru) 2008-01-31 2009-01-30 Производные 2-амино-2-фенилалканола, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8217075B2 (ru)
EP (1) EP2252575B1 (ru)
JP (1) JP5497665B2 (ru)
KR (1) KR20110103834A (ru)
CN (1) CN101932552B (ru)
AU (1) AU2009224558B2 (ru)
BR (1) BRPI0907097A2 (ru)
CA (1) CA2712489A1 (ru)
DK (1) DK2252575T3 (ru)
ES (1) ES2400080T3 (ru)
FR (1) FR2927076B1 (ru)
GE (1) GEP20125563B (ru)
HK (1) HK1147090A1 (ru)
IL (1) IL206936A (ru)
MA (1) MA32125B1 (ru)
MX (1) MX2010008430A (ru)
MY (1) MY152406A (ru)
NZ (1) NZ587677A (ru)
PL (1) PL2252575T3 (ru)
PT (1) PT2252575E (ru)
RU (1) RU2486174C2 (ru)
TW (1) TWI393561B (ru)
UA (1) UA101013C2 (ru)
WO (1) WO2009112703A1 (ru)
ZA (1) ZA201005316B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2777365C1 (ru) * 2021-04-22 2022-08-02 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение
WO2022225427A1 (ru) * 2021-04-22 2022-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2948660B1 (fr) * 2009-07-30 2011-08-19 Oroxcell Derives de 2-amino-2-phenyl-alkanol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN102276487B (zh) * 2011-06-29 2013-06-12 岳阳亚王精细化工有限公司 一种曲美布汀的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1434826A (en) * 1973-11-14 1976-05-05 Gallardo Antonio Sa Esters and carbamates of aminoalkanols
FR2669333B1 (fr) 1990-11-16 1993-03-19 Univ Rouen Procede de separation des enantiomeres des 5-aryl-5-alkylhydantouines.
FR2765218B1 (fr) 1997-06-30 1999-08-13 Jouveinal Inst Rech Le (s) 3,4,5-trimethoxybenzoate de 2-methylamino-2-phenyl-n- butyle, son application au traitement des douleurs chroniques
EP1110549A1 (en) * 1999-12-23 2001-06-27 Warner-Lambert Company Use of trimebutine for treating pain
SV2001000242A (es) * 1999-12-23 2001-10-25 Warner Lambert Co Combinacion de trimebutina con un analgesico derivado del opio
TW200524868A (en) * 2003-07-31 2005-08-01 Zeria Pharm Co Ltd Benzylamine derivatives
RU2008152751A (ru) * 2006-06-06 2010-07-20 Антиб Терапьютикс Инк. (Ca) Соли тримебутина и n-десметилтримебутина

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ARNAUD MARTIN ET AL., "Synthesis of methylamino-2-phenyl-2-butyl-3,4,5-trimethoxybenzoate, the main bioactive metabolite of trimebutine maleate", Arzneimittel-forschung, 50(6), 2000, pp.544-549. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2777365C1 (ru) * 2021-04-22 2022-08-02 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение
WO2022225427A1 (ru) * 2021-04-22 2022-10-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новые соли [2-(диметиламино)-2-фенилбутил]-3,4,5-триметоксибензоата и их применение

Also Published As

Publication number Publication date
CN101932552A (zh) 2010-12-29
KR20110103834A (ko) 2011-09-21
AU2009224558A1 (en) 2009-09-17
IL206936A0 (en) 2010-12-30
TW200942230A (en) 2009-10-16
FR2927076B1 (fr) 2010-03-26
MY152406A (en) 2014-09-30
WO2009112703A1 (fr) 2009-09-17
CA2712489A1 (en) 2009-09-17
JP2011510961A (ja) 2011-04-07
PT2252575E (pt) 2013-03-05
UA101013C2 (ru) 2013-02-25
EP2252575A1 (fr) 2010-11-24
MA32125B1 (fr) 2011-03-01
NZ587677A (en) 2012-06-29
BRPI0907097A2 (pt) 2015-07-07
PL2252575T3 (pl) 2013-05-31
GEP20125563B (en) 2012-06-25
ES2400080T3 (es) 2013-04-05
IL206936A (en) 2013-08-29
WO2009112703A8 (fr) 2009-12-03
AU2009224558B2 (en) 2013-05-02
FR2927076A1 (fr) 2009-08-07
ZA201005316B (en) 2011-10-26
EP2252575B1 (fr) 2012-12-19
US20090197924A1 (en) 2009-08-06
HK1147090A1 (ru) 2011-07-29
RU2010136307A (ru) 2012-03-10
JP5497665B2 (ja) 2014-05-21
CN101932552B (zh) 2014-06-18
TWI393561B (zh) 2013-04-21
US8217075B2 (en) 2012-07-10
DK2252575T3 (da) 2013-02-18
MX2010008430A (es) 2010-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5959065B2 (ja) ネプリライシン阻害剤としての置換アミノ酪酸誘導体
ES2916845T3 (es) Proceso para la preparación de remimazolam y formas en estado sólido de sales de remimazolam
ES2380135T3 (es) Método de preparación de derivados de fenilalanina que tienen esqueleto de quinazolinadiona e intermedios para su preparación
US8754225B2 (en) Process for preparing a biphenyl-2-ylcarbamic acid
US9815803B2 (en) Process for the preparation of substituted cycloserines
US11702452B2 (en) Process for making arylomycin ring analogs
RU2486174C2 (ru) Производные 2-амино-2-фенилалканола, их получение и фармацевтические композиции, содержащие их
JP2017057215A (ja) ４−アミノ−５−ビフェニル−４−イル−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−ペンタン酸化合物を調製する方法
CA2813571A1 (en) Substituted 2-(9h-purin-9-yl) acetic acid analogues as inhibitors of stat3
JPWO2019235553A1 (ja) アゼチジン誘導体及びそのプロドラッグ
ES2912409T3 (es) Intermedios y procesos para la preparación de linagliptina y sus sales
WO2012026529A1 (ja) イソキノリン誘導体又はその塩の新規製造方法
US8436192B2 (en) 2-amino-2-phenyl-alkanol derivatives, preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing same
JP7279134B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
CN109593068B (zh) 一种RORγ抑制剂的中间体及其制备方法
AU2008267287A1 (en) N5-(2-ethoxyethyl)-N3-(2-pyridinyl)-3,5-piperidinedicarboxamide derivatives for use as renin inhibitors
WO2019146113A1 (en) Process for production of 2-chloro-4-nitroimidazole derivatives
WO2003000662A2 (en) Chiral preparation of a diastereomeric compound

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150131