TWI393561B - ２－胺基－２苯基－烷醇，其製造方法，以及含此化合物之醫藥組成物 - Google Patents

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Description

2-胺基-2苯基-烷醇，其製造方法，以及含此化合物 之醫藥組成物
本發明係有關於各種替代的2-胺基-2-苯基-烷醇衍生物(2-amino-2-phenyl-alkanol derivative)，其具有非常有用的止痛作用。本發明也是有關於製造上述衍生物及包含上述衍生物的醫藥組成物(pharmaceutical composition)的方法。
國際申請WO 99/01417已揭露(S)2-甲基胺基苯基-2-苯基-n.丁基3,4,5-三甲氧基苯甲酸酯((S)2-methylamino-2-phenyl-n. butyl 3,4,5-trimethoxy benzoate)，且應用上述組成於處理慢性痛(Chronic pain)。
歐洲申請EP 1,110,549已揭露奇布丁2-二甲胺-2-苯丁基-3,4,5-三甲氧基-苯甲酸酯氫縮蘋果酸鹽(trimebutine 2-dimethylamino-2-phenylbutyl-3,4,5-trimethoxy-ben zoate hydrogen maleate)或其立體異構物，用以處理發炎失調及止痛。
UK專利申請GB 1,434,826揭露一種胺基醇的酯化合物(ester of amino alcohol)，具有下列結構：
其中R1 至R3 可特別是氫原子，R4 可為烷基自由基，R7 可為由1至3個烷氧自由基(alkoxy radical)任選取代的芳基(aryl)，以及R5 及R6 表示氫原子、烷基(alkyl)或芳烷基(aralkyl)自由基(radical)，或為與氮原子連接至其所連接而形成的雜環(heterocycle)。產品可作為抗抽筋劑(anti-spasmodic agent)。此公開文件也說明胺基甲酸酯(carbamate)其R7 具有-NH-R"7 的結構。因此芳基胺基甲酸酯(arylcarbamate)具有止痛及抗炎的作用。然而，對胺(amine)的修改有受到限制，而無法用作非常有效的止痛劑。
目前已發現2-胺基-2苯基-烷醇酯衍生物(2-amino-2-phenyl-alkanol easter derivative)，以下列通式表示：
其中：R1 係氫原子、含有1至4個直鏈或支鏈碳原子的烷基、由羥基(hydroxy)、烷氧基(alkoxy)、烷巰基(alkylthio)、醯氧基(acyloxy)、胺基(amino)、烷胺基(alkylamino)、二烷基胺基(dialkylamino)、烷胺甲醯基氧基(alkylcarbamoyloxy)、烷氧基羰基胺基(alkoxycarbonylamino)、脲基(ureido)或烷脲基(alkylureido)所取代之含有2至4個直鏈或支鏈碳原子的烷基。
R2 係-CO-R自由基，其中R係氫原子、烷基、芳基(aryl)、雜環(heterocyclyl)、苯甲基(benzyl)或異環甲基(heterocyclylmethyl)自由基，或者R2 係CO-Y-R4 基，其中Y係擇自-O-、-S-、-NH-、-Nalk-的異原子，其中alk係含有1至4個碳之直鏈或支鏈的烷基，且R4 係擇自烷基(alkyl)、芳基、芳烷基(aralkyl)或雜環基烷基(heterocyclylalkyl)自由基，R4 可由一或更多個鹵素原子或羥基(hydroxy)、含有直鏈或支鏈之1至4個碳的烷基自由基、烷氧基(alkoxy)、烷巰基(alkylthio)、醯基氨烷巰基(acylaminoalkylthio)、烷氧羰基(alkoxycarbonyl)、或其烷基殘餘物含有直或支鏈之1至4個碳的醯胺(acylamino)、或羰基(oxo)所取代，或R4 能夠由R5 COO-基所取代，其中R5 係烷基，烷基係由芐氧羰基氨基(benzyloxycarbonylamino)、醯胺(acylamino)所任選取代，或由胺基酸殘基(amino acid residue)所任選取代，或R5 表現為雜環(heterocyclyl)自由基，或是R2 係含有2至4個碳的烷基，由羥基(hydroxy)、烷氧基(alkoxy)、烷巰基(alkylthio)、醯氧基(acyloxy)、胺基(amino)、烷胺基(alkylamino)、二烷基胺基(dialkylamino)其烷基殘基能與所連接至的氮原子形成組成、具有5或6員(member)的雜環(heterocycle)，或R2 具有任何其他擇自氧或氮的異原子(heteroatom)，或-R2 由烷胺甲醯基氧基(alkylcarbamoyloxy)、烷氧基羰基胺基(alkoxycarbonylamino)、脲基(ureido)或烷脲基(alkylureido)所取代，應了解的是，所述取代的烷基係直或支鏈且含有至少2個介於帶有R2 的氮原子及取代基的碳原子；R3 係含有直或支鏈之1至4個碳原子的烷基，當於R或S形式的2-胺基-2苯基-烷醇酯衍生物(2-amino-2-phenyl-alkanol easter derivative)存在時，或當2-胺基-2苯基-烷醇酯衍生物(2-amino-2-phenyl-alkanol easter derivative)與其醫藥上可接受的鹽形成混合物時，具有特別有效的止痛作用，特別係用來處理慢性痛時。
要了解的是除非特別提到，烷基或醯基自由基(acyl radical)或殘基係直或支鏈且含有1至7個碳原子，特別係醯基自由基可為乙醯基(acetyl)自由基。芳基(aryl)或芳烷基(aralkyl)自由基可為單或二環自由基，含有6至10員，舉例而言，苯基(phenyl)、萘基(naphthyl)、苯甲基(benzyl)、苯乙基(phenethyl)或脂肪族烷基(naphthylalkyl)。
要了解的是雜環(heterocyclyl)自由基可為或不是單或雙環自由基或芳香族(aromatic)，含有5至10員且含有1至4個擇自氧、氮或硫(sulphur)的異原子(heteroatom)。特別是雜環(heterocyclyl)自由基可擇自塞吩(thienyl)、呋喃基(furyl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡咯烷基哌啶吡啶基(pyrrolidinyl piperidyl pyridyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、嗒基(pyridazinyl)、二乙二胺基(piperazinyl)、二噁基(dioxolyl)、咪唑基(imidazolyl)、咪唑啉基(imidazolinyl)、唑基(pyrazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、pyrannyl、tetrahydropyrannyl、四氫喃基(tetrahydrofuranyl)、噁唑基(oxazolyl)、噁唑基(thiazolyl)、噻嗪基(thiazinyl)、嗎基(morpholinyl)、硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、吲哚基(indolyl)、吲哚嗪基(indolizinyl)、喹啉基(quinolyl)、吩噁嗪基(naphthyridinyl)自由基。
要了解的是上述胺基酸(amino acid)可特別是擇自L或D系列(series)的甘胺酸(glycine)、丙胺酸(alanine)、亮胺酸(leucine)、異白胺酸(isoleucine)、脯胺酸(proline)、纈胺酸(valine)、苯丙氨酸(phenylalanine)，且這些基團在合成反應前被保護，胺基酸具有醯胺(amide)或胺基甲酸酯(carbamate)的形式；保護自由基的保護及釋放係根據T.W. Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,4th Edition ISBN 978-0-471-69754-1,December 2006所述的方法發生。
鹵素原子擇自氯、氟、溴及碘。
根據本發明的較佳實施例，烷基(alkyl)或醯基(acyl)自由基係直鏈或支鏈，且含有1至4個碳原子。
根據本發明，通式為(I)的2-胺基-2苯基-烷醇酯衍生物(2-amino-2-phenyl-alkanol ester derivatives)係由通式為下列所式的衍生物反應製備得：
其中Z為鹵素原子、羥基(hydroxy)自由基或反應酯的殘基，與通式為下列所式之2-胺基-2苯基-烷醇(2-amino-2-phenyl alkanol)衍生物進行反應：
其中R1 及R3 係如先前所定義，且R’2 係氫原子或如先前R2 所定義，之後若可以，為當R’2 或R1 的其中一個係氫原子，由所得到之通式為下列所式的2-胺基-2苯基-烷醇酯衍生物(2-amino-2-phenyl-alkanol ester derivative)的胺(amine)所取代：
其中R1 及R’2 及R3 係如上所定義。
‧或者，當R’2 係H，且當期望得到衍生物其R2 為-CO-R時，利用通式為以下所示之酸的反應衍生物的反應：
R-COOH　(V)
其中R係如先前所定義，‧或者，當R’2 係H，且期望得到衍生物其R2 為-CO-Y-R4 時，Y為O、S、NH或Nalk，-或者，在與光氣(phosgene)反應之後，與通式為下列所式的醇(alcohol)、硫醇基(thiol)或胺(amine)進行反應：
R4 -YH　(VI)
其中R4 為任選取代的烷基(alkyl)自由基且可於反應中被轉換成適合的官能基而預先保護，或R4 為芳基(aryl)、芳烷基(aralkyl)或雜環基烷基(heterocyclylalkyl)自由基，且Y係氧或硫磺原子，或NH或Nalk自由基-或者是，藉由通式為以下所示的鹵化物(halide)反應：
R4 -Y-COHal　(VII)
其中R4 係如先前所定義，較佳為支鏈芳基(aryl)或烷基(alkyl)，Y係氧或硫磺原子，且Hal係氫原子，較佳為氯，-或者是，當期望由與氯烷酯氯仿(chloroalkylchloroformate)反應得到具有-C(alk)-O-CO-R5 取代基的R4 自由基的自由基時，其中alk係如上所定義，接著將所得到的產物與相關的酸R5 COOH的鹼性鹽(alkaline salt)反應，舉例而言，相關酸：R5 COOCs的鈉鹽、鉀鹽或銫鹽，或者所述酸的銀鹽(silver salt)或季銨鹽(quaternary ammonium salt)(例如四丁基銨鹽(tert-butyl ammonium salt))，‧或者是，當R’2 係H，且當期望得到的R2 係取代的烷基的衍生物，或是當已得到通式為(IV)的衍生物，其中R1 係氫原子且R’2 係如R2 所定義，且期望得到通式為(I)的產物，其中R1 係藉由以酸鹵化物或結構為以下所示之反應酯所醯化而任選取代的烷基：
R2 -CO-Z　(VIIIa)
或
R1 -CO-Z　(VIIIb)
其中R1 或R2 係如上所定義，且Z係鹵素原子或反應酯的殘基，接著將醯胺(amide)形成胺(amine)以減少醯胺(amide)。
‧或者也可以，當得到通式為(IV)的衍生物，其中R1 係氫原子且R’2 係如R2 所定義時，且當期望得到通式為(I)的產品，其中R1 係烷基時，藉由與結構為如下所示的鹵化衍生物(halogenated derivative)反應
R1 -X　(IX)
其中於鹼中，R1 係烷基(alkyl)自由基且X係鹵素原子或硫自由基。
通式為(II)的產品可為反應的3,4,5-三甲氧基苯甲酸(3,4,5-trimethoxy benzoic acid)衍生物，例如酸鹵化物(acid halide)或反應酯。
通式為(III)的2-胺基-2苯基烷醇(2-amino-2-phenyl alkanol)衍生物的反應較佳係利用其R’2 係氫原子的衍生物。
當通式為(II)的產品為3,4,5-三甲氧基苯甲酸(3,4,5-trimethoxy benzoic acid)的反應衍生物，例如酸鹵化物(acid halide)或反應酯時，當通式為(II)的衍生物與通式為(III)的2-胺基-2苯基烷醇(2-amino-2-phenyl alkanol)衍生物的反應時，較佳是在含氮基底的環境下發生，舉例而言，在通式為(II)的酸鹵化物(acid halide)的例子中的三乙胺(triethylamine)、二甲基胺吡啶(dimethylaminopyridine)、二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)，且反應一般係在例如氣化(chlorinated)溶劑(例如二氯甲烷(dichloromethane)、二氯乙烷(dichlorethane)、三氯甲烷(chloroform))的有機溶劑內，溫度介於0及70℃之間，較佳在氮氣環境下操作而發生。且在式子為(II)的反應酯的例子中，係在溶於例如甲苯(toluene)之有機溶劑內的甲氧基鈉(sodium methylate)，有機溶劑例如為甲苯(toluene)存在於例如甲醇(methanol)或乙醇(ethanol)的醇(alcohol)中，且溫度介於25及150℃之間進行反應。
當Z係鹵素原子時，Z較佳係選自氯或溴。
當通式為(II)的產品係3,4,5-三甲氧基苯甲酸(3,-4,5-trimethoxy benzoic acid)時，反應較佳係在碳二亞胺(carbodiimide)的存在下、於鹵化(halogenated)溶液(例如二氯甲烷(dichloromethane)、二氯乙烷(dichlorethane)、三氯甲烷(chloroform)中，溫度介於0及70℃之間的條件下進行。
要了解的是當期望得到R或S式之通式為(IV)的衍生物時，係與R或S式之通式為(III)之2-胺基-2苯基烷醇(2-amino-2-phenyl alkanol)的衍生物反應。也要了解的是，R或S式之通式為(IV)的衍生物導致R或S式之通式為(I)的衍生物。
藉由通式為(V)之酸的衍生物的作用取代通式為(IV)之衍生物的胺(amine)，較佳係利用酸鹵化物(acid halide)或酯(ester)，特別係反應性的酯(ester)進行反應，較佳係於例如三級胺(tertiary amine)(特別係三乙胺(triethylamine)、二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)或二甲基胺吡啶(dimethylaminopyridine)之濃縮劑(condensation agent)的存在下進行反應。反應通常係於例如氯化(chlorinated)溶劑(例如二氯甲烷(dichloromethane)、二氯乙烷(dichlorethane)、三氯甲烷(chloroform))之有機溶劑內進行，溫度介於0及70℃之間。當期望得到衍生物其R2 係甲醯基(formyl)時，較佳係利用酯(ester)進行反應，免除使用溶劑。
於光氣(phosgene)在通式為(IV)之衍生物的胺(amine)上反應後，對通式為(VI)的醇(alcohol)或硫醇基(thiol)進行反應，反應係(於例如甲苯(toluene)之芳香族(aromatic)溶劑內的溶液內)於例如鹵化(halogenated)溶劑(例如二氯甲烷(dichloromethane)、二氯乙烷(dichlorethane)或三氯甲烷(chloroform)的氯化溶劑)的有機溶劑內，於三級胺(tertiary amine)(特別係三乙胺(triethylamine)、二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)、二甲基胺吡啶(dimethylaminopyridine))的存在下，溫度介於0至25℃之間。於上述三級胺(tertiary amine)的存在下，利用加入通式為(VI)的衍生物的方式對通式為(VI)之醇(alcohol)或硫醇基(thiol)進行反應，溫度介於0至70℃之間，在鹵化溶劑(例如二氯甲烷(dichloromethane)、二氯乙烷(dichlorethane)、三氯甲烷(chloroform))內進行。反應較佳於氮環境下進行操作。應了解的是當取代基在反應過程中有被改變的風險時，會預先保護後者。係根據T.W. Greene及P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,4th Edition ISBN 978-0-471-69754-1,December 2006所述之方法進行對保護自由基(protective radicals)的保護及釋放。
通式為(VII)之衍生物及通式為(IV)之衍生物的胺(amine)的反應係於例如三級胺(tertiary amine)(特別係三乙胺(triethylamine)、二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)、二甲基胺吡啶(dimethylaminopyridine))之縮合劑的存在下進行。反應一般係於例如氯化(chlorinated)溶劑(例如二氯甲烷(dichloromethane)、二氯乙烷(dichlorethane)、三氯甲烷(chloroform))或四氫呋喃(tetrahydrofuran)之有機溶劑內進行，溫度介於0至70℃之間。較佳於氮環境下進行操作。
當期望得到一化合物其R4 自由基具有-C(alk)-O-CO-R5 取代基時，係藉由氯烷氯甲酸酯(chloroalkylchloroformate)於通式為(IV)之化合物上進行反應，且反應係於例如氯化(chlorinated)溶劑(例如二氯甲烷(dichloromethane)、二氯乙烷(dichlorethane))或例如乙醚(ether)(例如四氫呋喃(tetrahydrofuran))之有機溶劑內進行，溫度介於-10至50℃之間。接著使所得化合物與例如鈉鹽(sodium salt)、鉀鹽(potassium salt)或銫鹽(caesium salt)之對應酸R5 COOH的鹼性鹽(alkaline salt)、銀鹽(silver salt)或四基氨鹽基的反應，於有機溶劑內進行，舉例而言，例如二甲基甲醯胺(dimethylformamide)的醯胺(amide)、氯化(chlorinated)溶劑(例如二氯甲烷(dichloromethane))、酯(ester)(例如醋酸(ethyl acetate))、芳香族碳氫(aromatic hydrocarbon)(例如甲苯(toluene))、腈基(nitrile)(例如乙睛(acetonitrile))、酮(ketone)(例如丙酮(acetone)、甲基乙基酮(methyl ethyl ketone))，任選於的於碘化鈉(sodium iodide)存在的環境下進行，溫度介於0至60℃之間。
當期望得到通式(I)之化合物，其中R2 係取代的烷基(alkyl)，或其中R1 係任選取代的烷基(alkyl)時，通式為(IV)之衍生物的胺(amine)其烷化(alkylation)反應係於鹵化(halogenated)溶劑(例如二氯甲烷(dichloromethane)、二氯乙烷(dichlorethane))或乙醚(ether)(四氫呋喃(tetrahydrofuran))內進行，溫度介於0至70℃之間。若有必要，反應性之酯(ester)可利用羥基苯並三唑(hydroxybenzotriazole)準備。還原反應係在於四氫呋喃(tetrahydrofuran)內之硼烷(borane)的存在下進行，溫度介於0至70℃之間。
通式為(IX)之產品的反應係利用鹵化(halogenated)衍生物進行，上述鹵化衍生物的鹵素係擇自氯(chlorine)、溴(bromine)或碘(iodine)，或者是，反應係利用例如甲苯磺酸鹽(tosylate)、甲矽雷特(mesylate)或三氟甲酸鹽(triflate)之磺酸(sulphonic)衍生物，於例如鹼性碳酸(alkaline carbonate)(例如NaHCO3 或KHCO3 )之鹼的存在下進行。
通式為(II)之3,4,5-三甲氧基苯甲酸(3,4,5-trimethoxy benzoic acid)酸的衍生物可根據一般將羰酸(carboxylic acid)轉換成其反應的衍生物，且其未改變分子的其餘部分的方法製備。
通式為(III)之衍生物可根據專利申請FR 2,765,218或EP 510,168所述之方法，或類似於上述公開文件內所述的方法製備。
通式為(VII)之鹵化(halogenated)衍生物可利用將通式為(VI)之相關醇(alcohol)或硫醇基(thiol)與位於其上的光氣(phosgene)反應製備。
反應係於相似於前述用以使位於通式為(IV)之衍生物的胺(amine)其上方的光氣(phosgene)反應的環境下進行操作。
要了解的是，當期望得到S或R式之通式為(I)的產品時，係將S或R式之通式為(III)的2-胺基-2苯基烷醇(2-amino-2-phenyl alkanol)予以反應。
S或R式之通式為(III)的2-胺基-2苯基烷醇(2-amino-2-phenyl alkanol)衍生物可根據歐洲專利EP 510,168所述之方法，或一般分離對映體(enantiomer)而不影響分子其餘部分的分離方法製備。
當2-胺基-2苯基烷醇(2-amino-2-phenyl alkanol)衍生物存在時，醫藥上可接受的鹽可為具有酸的附加鹽。特別係具有礦物酸(mineral acid)的鹽，例如具有例如氯氫(hydrochlride)、氫溴酸(hydrobromides)、硫酸(sulphates)、磷酸(phosphates)之有機酸的鹽，或具有例如醋酸(acetates)、馬來酸(maleates)、反丁烯二酸(fumarate)、酒石酸鹽(tartrate)、檸檬酸(citrates)之有機酸的附加鹽。
通式為(I)的衍生物可根據一般方法，特別是色層分析或結晶法進行純化步驟。
通式為(I)的衍生物具有非常有效的止痛作用，特別係針對長期疼痛特別有用噓。
通式為(I)的衍生物的作用已使用G. B. Brown的方法之抑制鈉通道的試管in vitro 測試中被證實，3 H-batrachotoxinin-A benzoate綁至感壓鈉通道(voltage-sensitive sodium channels)：由河魨毒素(tetrodotoxin)及蛤蚌毒素(saxitoxin)抑制的通道阻擋物抑制，J. Neurosci.,6 ,2064(1986)。於測試中的活體(In vivo )中，根據發明的產物已證實於濃度3.2(M)時具有介於25及90%之間的抑制作用。
再者，於活體(In vivo )中，藥物的作用已證實於福馬林造成的短期及長期的疼痛的鼠體測試，測試方法係取自於Wheeler-Aceto等人的方法，psychopharmacology,104 ,35-44(1991)。於產品之例子4的方法中，產品證實了以皮下注射39.3mg/kg的劑量時的短期及長期作用。活體(In vivo )作用也已被證實於腹部疼痛測試，方法係利用Langlois et al.,Euro. J. Pharmacol.,324 ,211-217(1997)中所述的方法於老鼠內的結腸進行刺激及延伸。於測試中，對老鼠皮下注射劑量為26.2mg/kg之例子4的產品，於老鼠中的作用係大於13.1mg/kg。
再者，已證實了根據本發明的一些產品於老鼠進行活體注射後其半衰期非常高。
最後，根據本發明的產品並未顯示毒性。實際上，以超過兩天重複於腹膜內注入26.2mg/kg之劑量7次的鼠體內，及以39.3mg/kg之劑量口服的老鼠內，未發現異常的死亡及悲事。
特別有效的產品係通式為(I)的產品，(I)此後稱作(Ia)，其中R1 及R3 係如之前所定義，且於-NR1 R2 中的R2 為-CO-O-R4 自由基，其中R4 具有以下結構：
-C(alk)-O-CO-R5 (X)
alk為含有直或支鏈之1至6個碳的烷基，且R5 係如於通式(I)中所定義，或者之後稱(I)為(Ia’)，其中R3 係如之前所定義，且於-NR1 R2 中的R1 為氫原子，且R2 為如之前所定義之-CO-R基。
於通式為(Ia)及(Ia’)的產品中，通式為(Ia)之產品較佳的為，其中R1 係氫原子、含有1至4個碳原子(特別係甲基(methyl))之烷基(alkyl)或2-甲氧乙基(2-methoxyethyl)自由基。
較佳的亦為通式為(I)的產品，此後稱作(Ib)，其中R1 及R3 如先前所定義，且於-NR1 R2 中的R2 係取代的烷基(alkyl)，上述取代的烷基係如先前所述於通式(I)內之R2所定義。
以下例子說明本發明。
於下述的例子中，所使用的縮寫字具有以下意思：
DMF二甲基甲醯胺(dimethylformamide)
DMSO二甲基亞碸(dimethylsulphoxide)
THF四氫呋喃(tetrahydrofuran)
DIPEA(N ,N -二異丙基乙胺(N ,N -diisopropylethylamine))
TLC色層分析法(thin layer chromatography)例子1 ORC012
將0.300g(0.8mmol,1eq.)(S)2-甲基胺基-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-methylamino-2-phenyl-n-butyl3,4,5-trimethoxybenzoate)及0.442g(2.4mmol,3 eq.)菸鹼醯基氯化氫氯酸(nicotinoyl chloride hydrochloride)置放於氮氣下，接著擱置於3ml乾1,2-二氯乙烷(dry 1,2-dichloroethane)中。接著加入0.4ml(2.4mmol,3 eq.)N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)。於室溫攪拌20小時。
以6ml飽和NaHCO3 進行反應混合，接著利用12ml二氯甲烷(dichloromethane)萃取。再以6ml飽合NaHCO3 洗有機相，接著以Na2 SO4 進行乾燥，過濾並揮發至乾燥。於矽土膠(醋酸(ethyl acetate)/環己烷(cyclohexane)，變化率3:7v/v至6:4v/v)上進行快閃色層層析純化所得到之殘餘物，以能夠產生0.189g(46%)白色之(S)2-(甲基3-吡啶基胺基)-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-(methyl 3-pyridylcarbonyl amino)-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)的期望產品。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz):
δ(ppm)=0.93(t,J=7.6Hz,3H,CH3 );2.27(m,1H,diastereotopic CH2 );2.52(m,1H,diastereotopic CH2 );2.91(s,3H,NCH3 );3.77(s,6H,2xOCH3 );3.82(s,3H,OCH3 );5.03(d,J=11.5Hz,1H,OCH2 );5.24(d,J=11.5Hz,1H,OCH2 );7.10-7.40(m,8H,ArH);7.73(d,J=7.8Hz,1H,ArH);8.57(d,J=4.9Hz,1H,ArH);8.66(m,1H,ArH).LC-MS(ES):m/z=479(M+H)+ .Rf (SiO2 ,dichloromethane/methanol 98:2):0.36.
可根據申請FR 2,765,218及EP 0510,168中所述的方法製備(S)2-甲基胺基-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-methylamino-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)。
方法2合成ORC011：
步驟1:
將1.17g(2.83mmol;1eq.)(S)2-甲基胺基-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-methylamino-2-phenyl-n-butyl3,4,5-trimethoxybenzoate)置放於氮氣下，接著溶解於1ml 1,2-二氯乙烷(1,2-dichloroethane)。接著緩慢滴加0.77ml(8.50mmol;3eq.)氯甲基氯仿(chloromethyl chloroformate)。於室溫下攪拌反應混合物6小時，接著以10ml飽合NaHCO3 處理，然後利用20ml二氯甲烷(dichloromethane)萃取。再以10ml飽合NaHCO3 洗有機相，然後以Na2 SO4 乾燥，過濾接著揮發至乾燥。
於矽土膠(醋酸(ethyl acetate)/環己烷(cyclohexane)，2:8v/v)上進行快閃色層層析純化所得到之殘餘物，以產生0.830g(63%)具有無色油型態之(S)2-(氯甲基氧基羰基甲基胺基)-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-(chloromethoxycarbonyl methyl amino)-2-phenyl-n-butyl　3,4,5-trimethoxybenzoate)的期望產品。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz):δ(ppm)=0.92(t,J=7.2Hz,3H,CH3 );2.24(m,1H,diastereotopic CH2 );2.45(m,1H,diastereotopic CH2 );3.03(s(b),3H,NCH3 );3.89(s,6H,2xOCH3 )；3.91(s,3H,OCH3 );4.99(s(b),2H,OCH2 );5.71(s(b),2H,ClCH2 );7.19-7.37(m,7H,ArH). MS(CI,NH3 ):m/z(%)=483[(M+NH4 )+ ,65],465[(M+ ),10],343[(MH-C3 O2 NClH5 )+ ,100]. Rf (SiO2 ,ethyl acetate/cyclohexane,3:7):0.41
步驟2：
將0.289g(0.62mmol;1eq.)之(S)2-(氯甲基氧基羰基甲基胺基)-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)　2-(chloromethoxycarbonyl methyl amino)-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)置放於10.2ml N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)內的溶液中，接著置放於0℃的環境下。接著緩慢加入略白色之於4.1ml N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)中的0.125g(0.62mmol;1eq.)醋酸銫(caesium acetate)的懸浮液。於室溫下維持攪拌17小時。
接著加入額外之0.038g(0.18mmol;0.3eq.)的醋酸銫(caesium acetate)，並於室溫下連續攪拌7小時。
接著以20ml的醋酸(ethyl acetate)稀釋反應混合物。以2 x 12ml(NaHCO3 )(10%)、2x12ml水及12ml飽和NaCl洗有機相，以Na2 SO4 乾燥，過濾及揮發至乾燥。
於矽土膠(醋酸(ethyl acetate)/環己烷(cyclohexane)，變化率1:9v/v至3:7v/v)上進行快閃色層層析以純化所得到之殘餘物，以產生0.065g(20%)具有無色油型態之(S)2-(乙醯氧基甲基氧基羰基甲基胺基)-2-苯基-n-丁基　3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-(acetoxymethoxycarbonyl methyl amino)-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)的期望產品。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz):δ(ppm)=0.80(t,J=6.5Hz,3H,CH3 );1.92(s,3H,CH3 CO);2.13(s(b),1H,diastereotopic CH2 );2.35(m,1H,diastereotopic CH2 );2.93(s(b),3H,NCH3 );3.80(s,6H,2xOCH3 );3.82(s,3H,OCH3 );4.82(d,J=10.6Hz,1H,diastereotopic CH2 );4.96(m,1H,diastereotopic OCH2 );5.57(s(b),2H,OCH2 O);7.10-7.27(m,7H,ArH).MS(CI,NH3 ):m/z(%)=479[(M+NH4 -C2 H5 )+ ,100],285[15],230[15].
Rf (SiO2 ,ethyl acetate/cyclohexane 3:7):0.21.
例子3合成ORC007:
將0.40g(1.07mmol;1eq.)(S)2-甲基胺基-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-methylamino-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)置放於氮氣中，接著置放於53ml二氯甲烷(dichloromethane)的溶液中。接著加入1.3ml(2.53mmol;2.36eq.)20%之於甲苯(toluene)中的光氣(phosgene)溶液，然後加入0.16ml(1.18mmol;1.1eq.)三乙胺(triethylamine)。於室溫下維持攪拌22小時。接著加入0.69g(5.35mmol;5eq.)4-(羥甲基)-5-甲基-1,3-二氧-2-酮(4-(hydroxymethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one)。於室溫之額外的24小時後，以2 x 40ml水及1 x 40ml 1M HCl洗反應混合物。以Na2 SO4 乾燥有機相，然後過濾接著揮發至乾燥。
於矽土膠(二氯甲烷(dichloromethane)接著醋酸(ethyl acetate)/環己烷(cyclohexane)，變化率1:9v/v至3:7v/v)上進行2次快閃色層層析以純化所得到之殘餘物，以產生0.085g(15%)具有無色油型態之(S)2-(5-甲基-1,3-二氧-2-酮-4-基甲基胺基)-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-(5-methyl-1,3-dioxol-2-one-4-yl methyl amino)-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)的期望產品。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz):
δ(ppm)=0.78(t,J=7.2Hz,3H,CH3 );1.94(s,3H,CH3 );2.02(m,1H,diastereotopic CH2 );2.32(m,1H,diastereotopic CH2 );3.02(s(b),3H,NCH3 );3.80(s,6H,2xOCH3 );3.82(s,3H,OCH3 );4.64(s(b),2H,OCH2 Csp2 );4.80(m,1H,diastereotopic OCH2 );4.93(m,1H,diastereotopic OCH2 );7.10-7.27(m,7H,ArH).MS(CI,NH3 ):m/z(%)=547[(M+NH4 )+ ,5],479[80],260[100].
Rf (SiO2 ,dichloromethane/methanol,98:2):0.16.例子4合成ORC020
步驟1:
於氮氣流體下，將(S)2-甲基胺基-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-methylamino-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)(1.49g;4.0mmoles;1 eq.)置放於100ml三頸瓶(three-necked flask)中之40ml二氯甲烷(dichloromethane)的溶液內。將溶液冷卻至0℃。加入於20%(4.95ml；9.4mmoles;2.4eq.)之甲苯(toluene)中的光氣(phosgene)溶液，接著於不超過5℃的環境下加入(730μl;4.4mmoles;1.1eq.)N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)。移開冰浴並攪拌混合液20小時。得到(S)2-(醯氯酉太酸酐甲基胺基)-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-(chloroformyl methyl amino)-2-phenyl-n-butyl3,4,5-trimethoxybenzoate)。
步驟2:
將2.53ml 4-甲氧基醇(4-methoxybenzyl alcohol)(20mmoles;10eq.)置放於10ml二氯甲烷(dichloromethane)溶液中，接著將(S)2-(醯氯酉太酸酐甲基胺基)-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-(chloroformyl methyl amino)-2-phenyl-n-butyl3,4,5-trimethoxybenzoate)(步驟1)之反應混合物(871.8mg;2mmoles;1eq.)的一半體積，例如20ml所得到的溶液滴入。於置室溫環境下1小時後，加入N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)(1.30ml;8mmoles;4eq.)，接著維持攪拌20小時。將反應混合物倒至20ml的NH4 Cl飽和溶液(pH=7-8)內。於倒入後，利用2x20ml二氯甲烷(dichloromethane)萃取溶液相。混合(combined)有機相，並以2x20ml飽和NH4 Cl溶液(pH=7接著pH=6)以及20ml半飽和NaCl溶液洗有機相，接著利用Na2 SO4 進行乾燥。然後以矽土膠(35段，洗提液醋酸(ethyl acetate)/環己烷(cyclohexane)，7/3)純化粗質產品，以得到透明油之(S)2-(4-甲氧基芐氧羰基甲基胺基)-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸((S)2-(4-methoxybenzyloxycarbonyl methyl amino)-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)(15%;170mg)的期望產品。以1ml乙醚(ether)及1ml戊烷(pentanein)的順序取出油以得到存留的乳狀液。將瓶子冷卻至4℃2小時，接著利用巴斯特滴管(Pasteur pipette)移出溶液浮在表面(層)的東西。利用葉輪泵(vane pump)乾燥固體以產生白色泡沫材料。
Rf (SiO2 ,ethyl acetate/cyclohexane 7:3):0.42
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz):
δ(ppm)=0.86(t,J=7.3Hz,3H);2.16(qd,J=7.3Hz and 14.8Hz,1H,CH2 );2.38(qd,J=7.3Hz and 14.8Hz,1H,CH2 );3.09(bs,3H);3.80(s,3H);3.87(s,6H);3.91(s,3H);4.93(ml,4H);6.79(m,2H);7.05(ml,1H);7.18(m,2H);7.30(m,6H).
MS(CI,NH3 );m/z=555[(M+NH4 )+ ],537,494,463,268.
例子5 合成ORC009:
於氮氣下將0.081g(0.54mmol;1 eq.)4-乙醯胺基苯酚(4-acetamidophenol)置放於3.6ml乾醋酸(ethyl acetate)懸浮液中，且置放至0℃的環境下。接著加入0.43ml(0.82mmol;1.54 eq.)20%之於甲苯(toluene)中的光氣(phosgene)溶液。接著加入(仍為0℃)0.075ml(0.54mmol;1 eq.)三乙胺(triethylamine)。接著將混合物置於室溫下。於1小時後，加入0.40g(1.07mmol;2 eq.)(S)2-甲基胺基-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-methylamino-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)。於室溫下維持攪拌18小時。
以5ml醋酸(ethyl acetate)稀釋反應混合物，接著以8ml水及8ml 1M HCl洗反應混合物。以Na2 SO4 乾燥有機相，然後過濾接著揮發至乾燥。
於矽土膠(二氯甲烷(dichloromethane)對二氯甲烷(dichloromethane)/甲醇(methanol)之變化率9:1v/v)上進行快閃色層層析純化所得到之殘餘物。於1.5ml之1:1的戊烷(pentane)/乙醚(ether)中研磨所得到的產品兩次，以產生0.092g(31%)白色固體之(S)2-(4-乙醯基胺基苯基氧基羰基甲基胺基)-5-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-(4-acetylaminophenyloxycarbonyl methylamino)-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)。
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz):δ(ppm)=0.86(t,J=6.8Hz,3H,CH3 );2.02(s,3H,CH3 CO);2.18(m,1H,diastereotopic CH2 );2.43(m,1H,diastereotopic CH2 );3.06(s(b),3H,NCH3 );3.79(s,6H,2xOCH3 );3.83(s,3H,OCH3 );4.87(d,J=11.1Hz,1H,diastereotopic CH2 );5.03(m,1H,diastereotopic CH2 );6.70(s(b),1H,NH);7.14-7.37(m,11H,ArH).
MS(CI,NH3 ):m/z(%)=568[(M+NH4)+ ,90],374[(MH-C9 O3 NH8 )+ ,10],343[(MH-C10 O3 N2 H11 )+ ,40].
Rf (SiO2 ,dichloromethane/methanol 98:2):0.28例子6合成ORC021
於室溫下，於氮氣下將400μl(2.4mmoles;3 eq.)DIPEA滴至於3ml二氯甲烷(dichloromethane)中之300mg(0.8mmoles;1 eq.)(S)2-甲基胺基-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-methylamino-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)的溶液內，接著滴入337μl(2.4mmoles;3 eq.)4-氯苯基氯甲酸酯(4-chlorophenyl chloroformate)。於室溫下攪拌混合物70小時。將反應混合物倒至30ml飽和NaHCO3 (pH=7)中，接著以30ml二氯甲烷(dichloromethane)及接著以10ml二氯甲烷(dichloromethane)萃取反應混合物。以20ml飽合NaCl(pH=7-8)洗有機相，接著以Na2 SO4 乾燥並揮發至乾燥以產生油。以矽土膠柱(50段；洗提液為醋酸(ethyl acetate)/環己烷(cyclohexane)2/8)純化所得到的油。於氮氣下將得到的油冷卻至-50℃，以沉降產品，加入2 x 2ml戊烷(pentane)。接著於真空下乾燥產品1小時，以產生白色粉末，其含有4%無法揮發掉的溶劑。將粉末溶於1ml CH2 Cl2 中，接著於抽真空20小時後，揮發至乾燥以生成白色泡沫的(S)2-(4-氯苯氧基羰基甲基胺基)-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-(4-chlorophenoxycarbonyl methyl amino)-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)(360mg,85%))。
Rf (SiO2 ,ethyl acetate/cyclohexane 4:6):0.66
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz):
δ(ppm)=0.94(t,J=7.4Hz,3H);2.27(m,1H,CH2 );2.51(qd,J=7.4Hz and 14.6Hz,1H,CH2 );3.20(bs,3H);3.88(s,6H);3.92(s,3H);5.00(dd,J=10.4Hz and J=61.1Hz,2H,CH2 );6.80(bs,2H);7.23(bm,3H);7.29(m,2H);7.38(m,4H).
MS(CI,NH3 ):m/z=545[(M+NH4 )+ ],343,195.
例子7合成ORC018：
於室溫下，於氮氣下將N,N-二異丙基乙胺(N,N-diisopropylethylamine)(0.4ml;2.4mmoles;3eq.)滴至於二氯乙烷(dichloroethane)中之(S)2-甲基胺基-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-methylamino-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)(300mg;0.8mmoles;1 eq.)的溶液內，接著滴入氯硫甲酸乙酯(ethyl chlorothioformate)(260μl;2.4mmoles;3 eq.)。於室溫維持攪拌70小時。將反應混合物倒入30ml飽合NaHCO3 (pH=7)中，接著以30ml二氯甲烷(dichloromethane)及10ml二氯甲烷(dichloromethane)進行萃取。以20ml飽合NaCl(pH=7-8)洗有機相，接著以Na2 SO4 乾燥，且揮發至乾燥。將所得到的油溶於3ml乙醚(ether)中，接著在輕微的加溫下，滴入3ml戊烷(pentane)。將混濁的溶液維持冷卻20小時接著以移液管移動浮在表層的東西。以5ml乙醚/戊烷(ether/pentane)進行操作兩次。接著於燒瓶內乾燥結晶物以得到(S)2-(乙基硫基羰基甲基胺基)-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-(ethylthiocarbonyl methyl amino)-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)(251mg,68%)的白色粉末。
Rf (SiO2 ,ethyl acetate/cyclohexane 1:3):0.50.
1 H-NMR(CDCl3 ,400MHz):δ(ppm)=0.93(t,J=7.4Hz,3H);1.24(t,J=7.3Hz,3H);2.22(qd,J=7.4Hz and 14.3Hz,1H,CH2 );2.41(qd,J=7.4Hz and 14.3Hz,1H,CH2 );2.83(q,J=7.3Hz,2H);3.02(s，3H);3.88(s,6H);3.90(s,3H);4.99(d,J=11.3Hz,1H,CH2 );5.11(d,J=11.3Hz,1H,CH2 );7.16(bs,2H)；7.26(m,1H);7.34(m,4H).
MS(CI,NH3 ):m/z=479[(M+NH4 )+ ],462[(M+H)+ ],343,250.
例子8 ORC033
於氮氣氣氛下將菸鹼酸(nicotinic acid)(0.081g,0.00064mol)溶於DMF(1mL)。加入氟化銫(Caesium fluoride)(0.098g,0.00064mol)並於室溫下攪拌溶液15分鐘。將溶液冷卻至0℃並滴入先前溶解於DMF(1mL)內的(S)2-(氯甲基氧基羰基甲基胺基)-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-(chloromethoxycarbonyl methyl amino)-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)(100.0mg,0.0002146mol)。將混合物加熱至70℃ 17小時。
於冷卻後，加入醋酸(ethyl acetate)(5mL)，且以NaHCO3 飽合溶液接著以氯化鈉(sodium chloride)飽合溶液洗有機相。以Na2 SO4 乾燥有機相，然後過濾且揮發有機相以產生120mg黃色油。將產品純化[(SiO2 ；環己烷(cyclohexane)/AcOEt(3/7)]以產生86mg非結晶白色固體的(S)-2-(菸鹼氧基-甲基氧基羰基甲基胺基)-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)-2-(nicotinyloxy-methoxycarbonyl methyl amino)-2-phenyl-n-buty 3,4,5-trimethoxy-benzoate)。
‧TLC:SiO2 ,cyclohexane/AcOEt(3/7)Rf 0.37
‧NMR 1H(CDCl3 ):δ0.86(3H,t,J=7.55Hz,CH3 -CH2 ),2.10-2.22(1H,m,CH-CH3 ),2.40-2.48(1H,m,CH-CH3 ),3.09(3H,br s,NCH3 ),3.85-3.88(9H,d,J=9.79Hz,3 OCH3 ),4.88-4.95(2H,br d,J=9.61Hz,CH2 -O),5.91(2H,br s,CH2 ),7.14(2H,s,Harom ),7.25-7.39(8H,m,Harom ),8.20(1H,br s,Hpyr ),8.77-8.80(1H,dd,J1=1.69Hz,J2=4.89Hz,Hpyr ),9.15(1H,br s,Hpyr ).
‧MS(ES+):[M+H]+ ,m/z:552
例子9 ORC035
於氮氣氣氛下將N-羧甲基氨基甲酸苄酯(N-carbobenzy loxyglycine)(0.20g,0.00096mol)溶解於DMF(2mL)中。加入氟化鈉(sodium fluoride)(0.15g,0.00096mol)，並於常溫下攪拌混合物15分鐘。
將混合物冷卻至0℃，並將溶解於DMF(2mL)中的(S)2-(氯甲基氧基羰基甲基胺基)-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-(chloromethoxycarbonyl methyl amino)-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)(150.0mg,0.0003219mol)滴入。於70℃下攪拌反應混合物2小時。於冷卻後，加入醋酸(ethyl acetate)(8mL)，並以碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)飽和水溶液(3mL)接著以氯化鈉(sodium chloride)飽和溶液(3mL)洗有機相，接著以Na2 SO4 乾燥有機相，過濾然後揮發有機相以產生黃色油。將產品純化：SiO2 ，環己烷(cyclohexane)/AcOEt(7/3接著6/4)以產生197mg3,4,5-三甲氧基苯甲酸酯-苯甲酸(S)-2-[(2-芐氧羰基氨基-乙醯氧基甲基氧基羰基)-甲基-胺基]-2-苯基-丁基-酯(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid(S)-2-[(2-benzyloxycarbonylamino-acetoxymethoxycarbonyl)-methyl-amino]-2-phenyl-but y-easter)的黃色油。
TLC:SiO2 ,cyclohexane/AcOEt(3/7)Rf 0.50
NMR1 H(CDCl3 ):δ(ppm)=0.85(3H,t,J =7.53Hz,CH3 -CH2 ),2.08-2.27(1H,m,CH-CH3 ),2.36-2.46(1H,m,CH-CH3 ),3.05(3H,br s,NCH3 ),3.85-3.90(9H,d,J =8.29Hz,3 OCH3 ),4.86(2H,br s,CH2 -O),5.11-5.20(4H,m,2CH2 ),5.70(2H,br s,CH2 ),7.16(2H,s,Harom ),7.25-7.40(10H,m,Harom )
MS(ES+)[M+Na]+ ，m/z:638
例子10. ORC036
於氮氣氣氛下將N-乙醯-甘胺酸(N-acetyl-glycine)(0.075g,0.00064mol)溶解於DMF(1mL,0.01mol)內。加入氟化銫(Caesium fluoride)(0.098g,0.00064mol)並於室溫下攪拌混合物15分鐘。將混合物冷卻至0℃，並將溶解於DMF(1mL)內之(S)2-(氯甲基氧基羰基甲基胺基)-2-苯基-n-丁基 3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-(chloromethoxycarbonyl methyl amino)-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)(100.0mg,0.0002146mol)的溶液滴入。將反應混合物加熱於70℃17小時。
於冷卻後，加入醋酸(ethyl acetate)(5mL)，且以碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)飽和水溶液然後以氯化鈉(sodium chloride)(2mL)飽和水溶液洗有機相，最後以Na2 SO4 乾燥有機相，然後過濾及揮發有機相以產生3,4,5-三甲氧基-苯甲酸(S)-2-[(2-乙醯基胺基-乙醯氧基甲基氧基羰基)-甲基-胺基]-2-苯基-丁基酯(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid(S)-2-[(2-acetylamino-acetoxymethoxycarbonyl)-methyl-amino]-2-phenyl-but yl easter)的黃色油(205mg)。
TLC:SiO2 ,cyclohexane/AcOEt(1/9)Rf 0.34
NMR1 H(CDCl3 ):δ(ppm)=0.86(3H,t,J=7.34Hz,CH3 -CH2 ),2.04(3H,s,CH3 -CO),2.18-2.26(1H,m,CH-CH3 ),2.32-2.57(1H,m,CH-CH3 ),3.05(3H,br s,NCH3 ),3.86-3.90(9H,d,J=6.97Hz,3 OCH3 ),3.96(2H,br s,CH2 ),4.83-4.90(1H,br d,J=10.54Hz,CH-O),5.03-5.06(1H,br s,CH-O),5.66-5.74(2H,br s,CH2 ),5.91-5.95(1H,br s),7.17(2H,s,Harom ),7.24-7.37(5H,m,Harom ).
MS(ES+)[M+Na]+ ,m/z:546
例子11:ORC037
步驟1:
於氮氣氣氛下將(S)-2-胺基-2-苯基-丁-1-酮((S)-2-amino-2-phenyl-butan-1-ol)(15.0g,0.0908mol)溶解於二氯甲烷(methylene chloride)(150mL)內。加入1-羥基苯並三唑(1-hydroxybenzotriazole)(13.5g,0.0998mol)、甲氧基乙酸(methoxyacetic acid)(7.82mL,0.0998mol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基氰胺氫氯酸(N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide hydrochloride)(19.5g,0.0998mol)。將得到的無色溶液於室溫下攪拌4天。
以0.1N HCl(100mL)然後以氯化鈉(sodium chloride)飽和溶液(100mL)洗混合物。以Na2 SO4 乾燥有機相，然後過濾及濃縮有機相以產生22.4g橘色油，以層析法將其分層：SiO2 ,CH2 Cl2 /MeOH(99/1以及98/2)以產生13.12g淡黃色固體。
NMR1 H(CDCl3 )：δ0.83(3H,t,J =7.34Hz，CH3 -CH2 ),1.97-2.18(2H,m,CH2 -CH3 ),3.49(3H,s,OCH3 ),3.82-4.10(4H,m,2CH2 ),5.03(1H,t,J =6.78Hz,OH),7.09(1H,br s,NH),7.28-7.42(5H,m,Harom ).
步驟2:
於氮氣氣氛下將13.120g，0.055290mol N-((S)-1-羥甲基-1-苯基-丙基)-2-甲氧基-乙醯胺(N-((S)-1-hydroxymethyl-1-phenyl-propyl)-2-methoxy-acetamide)溶解於THF(100mL)內。將溶液冷卻至10℃，接著滴入硼烷-二甲硫(borane-dimethyl sulphide)化合物(16mL,0.16mol)。於室溫下攪拌混合物2天。慢慢加入70mL甲醇(methanol)且攪拌溶液15分鐘。加入100mL的10%碳酸鉀(potassium carbonate)溶液，接著加入400mL醋酸(ethyl acetate)。以氯化鈉(sodium chloride)飽和溶液(100mL)洗有機相，以Na2 SO4 乾燥、過濾然後揮發有機相以產生12.4g黃色油。
NMR1 H(CDCl3 ):δ(ppm)=0.69(3H,t,J =7.34Hz,CH3 -CH2 ),1.73-1.82(1H,m),1.90-2.01(1H,m),2.53-2.67(2H,m,CH2 ),3.30(3H,s,OCH3 ),3.48(2H,m,CH2 ),3.86-3.98(2H,dd,J 1 =10.90Hz,J 2 =15.07Hz),7.24-7.40(5H,m,Harom ).
步驟3:
將12.40g(0.05553mol)(S)-2-(2-甲氧基-乙基胺基)-2-苯基-丁-1-酮((S)-2-(2-methoxy-ethylamino)-2-phenyl-butan-1-ol)導入至裝置有蒸餾裝置的燒瓶內，接著以甲苯(toluene)(400mL)/乙醇(ethanol)(20mL)混合物溶解。
加入18.71g(0.08107mol)3,4,5-三甲氧基-苯甲酸(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid)的甲酯(methyl ester)。接著將溶液加熱至130℃。
於130℃下分多次將1.5g，0.028mol甲氧基鈉(sodium methylate)加入。於130℃攪拌所得到的白色懸浮物17小時。再次分多次將1.0g甲氧基鈉(sodium methylate)加入，並於130℃攪拌所得到的懸浮物3小時。
於冷卻後，揮發反應混合物，然後以3N NaOH溶液(200mL)取出。
攪拌混合物15分鐘，然後以醋酸(ethyl acetate)(300mL)進行萃取步驟。
利用氯化鈉(sodium chloride)飽和溶液(200mL)洗有機相，利用Na2 SO4 乾燥有機相，然後過濾及揮發有機相以產生18.6g橘色油。
將產品純化：SiO2 ,CH2 Cl2 然後CH2 Cl2 /MeOH(95/5)以產生8.3g 3,4,5-三甲氧基-苯甲酸(S)-2-(2-甲氧基-乙基胺基)-2-苯基-丁基酯(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid(S)-2-(2-methoxy-ethylamino)-2-phenyl-butyl easter)的黃色油。
TLC:SiO2 ,CH2 Cl2 /MeOH(95/5)Rf 0.41
NMR1 H(CDC13):δ(ppm)=0.80(3H,t,J=7.34Hz,CH3-CH2),1.82-1.93(2H,m),2.51-2.57(1H,m),2.64-2.72(1H,m),3.31(3H,s,OCH3 ),3.46-3.51(2H,m,CH2 ),3.85-3.90(9H,d,J=8.47Hz,30CH3 ),4,51-4.67(2H,dd,J1=11.11Hz,J2=24.30Hz),7.21-7.53(7H,m,Harom ).
MS(ES+)[M+H]+ ,m/z:417
可根據申請FR 2765218及EP 510168所述的方法製備(S)2-胺基-2-苯基-正丁醇((S)2-amino-2-phenyl-n-butanol)。
例子12:ORC050
步驟1
於氮氣氣氛下將3,4,5-三甲氧基-苯甲酸(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid)(2.0g,0.0054mol)的(S)-2-甲基胺基-2-苯基-丁酯((S)-2-methylamino-2-phenyl-butyl ester)溶解於二氯甲烷(methylene chloride)(20mL)內。加入1-羥基苯並三唑(1-hydroxybenzotriazole)(796mg,0.00589mol)、甲氧基乙酸(methoxyacetic acid)(541mg,0.00589mol)、及N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基氰胺氫氯酸(N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide hydrochloride)(1150mg,0.00589mol)。於40℃攪拌無色溶液2天。以0.1N鹽酸(hydrochloric acid)(20mL)，然後以氯化鈉(sodium chloride)飽和溶液(20mL)洗混合物。以Na2 SO4 乾燥有機相，接著過濾然後揮發有機相以產生1.84g黃色油。對產品進行純化：SiO2 ，環己烷(cyclohexane)/AcOEt(1/1)以產生796mg黃色油。
TLC:SiO2 ,cyclohexane/AcOEt(1/1)Rf 0.65
NMR1 H(CDCl3 ):δ(ppm)=0.91(3H,t,J=7.34Hz,CH3 -CH2 ),2.18-2.26(1H,m),2.38-2.46(1H,m),2.94(3H,s,NCH3 ),3.41(3H,s,OCH3 ),3.85-3.90(9H,d,J=9.79Hz,3OCH3 ),4.09(2H,br s,CH2 ),4.99(1H,d,J=11.49Hz),5.25(1H,d,J=11.49Hz),7.11(2H,s,Harom ),7.21-7.39(5H,m,Harom ).
步驟2：
將335mg先前的產品溶解於THF(1mL)。滴入0.28mL(0.0030mol)硼烷-二甲硫(borane-dimethyl sulphide)化合物，並於室溫下攪拌混合物3天。將甲醇(methanol)(0.7mL)加至反應混合物內,且攪拌溶液30分鐘。加入10%碳酸鉀(potassium carbonate)溶液(1mL)，接著加入3mL-醋酸(ethyl acetate)(3mL)。以氯化鈉-(sodium chloride)飽和溶液(1mL)洗有機相,以Na2 SO4 乾燥有機相，過濾及揮發有機相以產生135mg淡黃色油。
將產品純化：SiO2 ,環己烷(cyclohexane)/AcOEt(7/3)以產生221mg 3,4,5-三甲氧基-苯甲酸(S)-2-[(2-甲氧基-乙基)-甲基胺基]-2-苯基-丁基酯(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid(S)-2-[(2-methoxy-ethyl)-methyl amino]-2-phenyl-butyl ester)的無色油。
NMR1 H(CDCl3 ):δ(ppm)=0.68(3H,t,J =7.34Hz,CH3 -CH2 ),1.87(2H,q,J =7.35Hz,CH2 -CH3 ),2.44(3H,s,NCH3 ),2.84(2H,t,J =6.59Hz,CH2 ),3.28(3H,s,OCH3 ),3.44(2H,t,J =6.59Hz),3.82-3.90(9H,d,J =16.58Hz,3 OCH3 ),4.75-4.84(2H,dd,J 1 =3.77Hz,J 2 =11.87Hz,CH2 ),7.21-7.50(7H,m,Harom ). MS(ES+)[M+H]+ ,m/z:431
例子13:ORC051
步驟1
於氮氣環境下將200.0mg(0.0005356mol)(R)2-(氯甲基氧基羰基甲基胺基)-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((R)2-(chloromethoxycarbonyl methyl amino)-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)溶解於二氯甲烷(methylene chloride)(1.0mL)。冷卻無色溶液至-1℃,並滴入氯甲基氯仿(chloromethyl chloroformate)(210mg,0.0016mol)。於室溫下攪拌反應混合物17小時。冷卻無色溶液至-5℃,並再次滴入氯甲基氯仿(chloromethyl chloroformate)(0.106mg,1.5eq)。於室溫下攪拌反應混合物3小時。冷卻混合物至0℃,並再次滴入氯甲基氯仿(chloromethyl chloroformate)(106mg,1.5 eq)。於室溫下攪拌溶液2小時，接著加熱至40℃ 1小時，然後於室溫下攪拌15小時。
於加入3mL二氯甲烷(methylene chloride)後，以重碳酸鹽(bicarbonate)(3.0mL)飽和溶液處理有機相。以氯化鈉(sodium chloride)(3.0mL)清洗有機相，以Na2 SO4 乾燥有機相，接著過濾然後揮發有機相以產生150mg淡黃色油。
NMR1 H(CDCl3 ):δ(ppm)=0.90(3H,t,J =7.34Hz,CH3 -CH2 ),2.17-2.24(1H,m,CH-CH3 ),2.36-2.46(1H,m,CH-CH3 ),3.01(3H,br s,NCH3 ),3.87-3.89(9H,d,J =5.84Hz,3 OCH3 ),4.93-4.97(2H,br d,J =10.55Hz,CH2 -O),5.69(2H,br s,CH2 -Cl),7.17(2H,s,Harom ),7.25-7.36(5H,m,Harom ).
步驟2:
於氮氣環境下，將3,4,5-三甲氧基-苯甲酸(R)-2-(氯甲基氧基-羰基-甲基-胺基)-2-苯基-丁酯(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid(R)-2-(chloromethoxy-carbonyl-methyl-amino)-2-phenyl-butyl ester)(150.0mg,0.0003219mol)溶解於DMF(2.0mL)中。冷卻溶液至0℃，並滴入溶解於DMF(2.0mL)中的醋酸鈉(sodium acetate)(195mg,0.000965mol)。加熱混合物至70℃ 15小時。於冷卻後，加入醋酸(ethyl acetate)(13.0mL)及重碳酸鹽(bicarbonate)飽和溶液(13.0mL)。
於室溫下攪拌混合物15分鐘。以氯化鈉(sodium chloride)飽和溶液(10mL)清洗有機相，以NaSO4 乾燥有機相，接著過濾然後揮發有機相以產生黃色油。藉由柱：SiO2 ,環己烷(cyclohexane)/AcOEt(8/2)純化所得到的產品以於揮發後產生116mg 3,4,5-三甲氧基-苯甲酸(R)-2-(乙醯氧基甲基氧基羰基-甲基-胺基)-2-苯基-丁基酯(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid(R)-2-(acetoxymethoxycarbonyl-methyl-amino)-2-phenyl-but yl ester)的黃色油。
TLC:SiO2 ,Cyclohexane/AcOEt(1/1)Rf:0.64
NMR1 H(CDCl3 ):δ(ppm)=0.87(3H,t,J=7.34Hz,CH3 -CH2 ),1.99(3H,br s,CH3 -CO),2.14-2.23(1H,m,CH-CH3 ),2.40-2.47(1H,m,CH-CH3 ),3.01(3H,br s,NCH3 ),3.87-3.89(9H,d,J=5.65Hz,3 OCH3 ),4.87-4.92(2H,br d,J；10.73Hz,CH2 -O),5.65(2H,br s,CH2 -Cl),7.17(2H,s,Harom ),7.25-7.36(5H,m,Harom ).
MS(ES+)[M+NH4 ]+ ,m/z:507
例子14:ORC 052
步驟1:
於壓力鍋內，將氫氧化鈉(sodium hydroxide)(17.120g,0.42803mol)溶解於水(74mL,4.1mol)中，接著分次將(5R)-5-乙基-5-苯基咪唑烷-2,4-二酮((5R)-5-ethyl-5-phenylimidazolidine-2,4-dione)(20.0g,0.0979mol)加入。於攪拌48小時下加熱反應混合物至130℃。冷卻混合物並形成白色沉澱物。
將pH調至7，然後利用醋酸(ethyl acetate)洗沉澱物。將混合物稀釋至300mL冷卻至0℃的水中。以12M HCl(50.0mL)調整pH至1。沉澱物完全溶解。當混合物維持在0℃，以20mL 5N NaOH溶液調整pH至7，以得到白色沉澱物。過濾混合物，以水(150mL)清洗沉澱物，然後於40℃的真空環境下乾燥沉澱物以產生22.8g白色固體。
NMR1 H(MeOD):δ(ppm)=1.06(3H,t,J =7.34Hz,CH3 -CH2 ),2.30-2.38(2H,m,CH2 -CH3 ),7.33-7.46(3H,m,Harom ),7.55-7.59(2H,m,Harom ).
步驟2:
於氮氣環境下將(2R)-2-氨基-2-苯基丁酸((2R)-2-amino-2-phenylbutanoic acid)(21.60g,0.1205mol)溶解於THF(200mL)中。滴入於THF(94mL,0.96mol)內之溶液中的硼烷(Borane)-THF 1M。
於攪拌48小時下加熱混合物至70℃。滴入於THF(47mL,4 eq)內之溶液中的Borane-THF 1M。加熱混合物至70℃2個小時。重複上述操作。
最後將混合物冷卻至0℃，然後加入碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)飽和溶液(100.0mL)。於加入二氯甲烷(methylene chloride)後，以氯化鈉(sodium chloride)飽和溶液清洗、最後以Na2 SO4 乾燥、然後過濾及揮發有機相以產生13.06g淡黃色固體。
NMR1 H(MeOD):δ(ppm)=0.59(3H,t,J =7.34Hz,CH3 -CH2 ),1.57-1.69(1H,m,CH-CH3 ),1.71-1.84(1H,m,CH-CH3 ),3.52-3.61(2H,dd,J 1 =10.92HZ,J 2 =4.14Hz,CH2 -OH),7.09-7.33(5H,m,Harom ).
步驟3:
於氮氣環境下將(2R)2-胺基-2-苯基-丁-1-酮((2R)2-amino-2-phenyl-butan-1ol)(13.060g,0.079040mol)溶解於二氯甲烷(metbylene chloride)(300mL)。利用微量的二氯甲烷(metbylene chloride)將甲氧基乙酸(Methoxy acetic acid)(7.99g,0.0869mol)、1-羥基苯並三唑(1-hydroxybenzotriazole)(11.8g,0.0870mol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基氰胺(N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide),HCl(16.70g,0.08537mol)直接加入至混合物中。於室溫下攪拌溶液17小時。以0.1M HCl(300.0mL)清洗混合物。以二氯甲烷(metbylene chloride)(3次200.0mL)萃取水相。
化合、以氯化鈉(sodium chloride)飽和溶液(600.0mL)清洗、以Na2 SO4 乾燥、過濾然後揮發有機相以產生14g黃色油。純化產品：SiO2 ,CH2 Cl2 /MeOH(99/1,98/2,100%MeOH)以產生5.17淡黃色油。
NMR1 H(CDCl3 ):δ(ppm)=0.83(3H,t,J =7.34Hz,CH3 -CH2 ),1.96-2.16(2H,m,CH2 -CH3 ),3.49(3H,s,OCH3 ),3.82-4.10(4H,m,2 CH2 ),5.03(1H,t,J =6.78Hz,OH),7.09(1H,br s,NH),7.26-7.42(5H,m,Harom ).
步驟4:
於氮氣環境下將N-(1-羥甲基-1-苯基-丙基)-2-甲氧基-乙醯胺(N-(1-hydroxymethyl-1-phenyl-propyl)-2-methoxy-acetamide)(5.170g,0.02179mol)溶解於THF(50.0mL)中。冷卻溶液至10℃，然後滴入硼烷-二甲硫(borane-dimethyl sulphide)合成物(6.2mL,0.065mol)。於室溫下攪拌混合物24小時。冷卻溶液至10℃，然後滴入硼烷-二甲硫(borane-dimethyl sulphide)合成物(6.2mL,3 eq)。於室溫下攪拌混合物3小時。然後冷卻混合物至0℃，並滴入甲醇(methanol)(27.0mL)。加入40mL 10%碳酸鉀(potassium carbonate)溶液，然後加入80mL醋酸(ethyl acetate)至混合物中。以醋酸(ethyl acetate)萃取水相。以氯化鈉(sodium chloride)飽和溶液清洗、以Na2 SO4 乾燥-、過濾然後揮發有機相以產生4.92g黃色油。
NMR1 H(CDCl3 ):δ(ppm)=0.66(3H,t,J =7.34Hz,CH3 -CH2 ),1.53-1.69(1H,m),1.73-1.89(1H,m),2.40-2.60(2H,m,CH2 ),3.36(3H,s,OCH3 ),3.43-3.48(2H,m,CH2 ),3.72-3.88(2H,dd,J 1 =10.90Hz,J 2 =15.07Hz),7.21-7.40(5H,m,Harom ).
步驟5：
將(2R)2-(2-甲氧基-乙基胺基)-2-苯基-丁-1-酮((2R)2-(2-methoxy-ethylamino)-2-phenyl-butan-1-ol)(4.840g,0.02167mol)溶解於位於架設有蒸餾彎體之燒瓶內的甲苯(toluene)(150mL)/甲醇(methanol)(7.60mL)混合物內。加入3,4,5-三甲氧基-苯甲酸(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid(5.50g,0.0238mol))之甲酯(methyl ester)(5.50g,0.0238mol)，然後加熱混合物至130℃。分次加入甲氧基鈉(sodium methylate)(0.58g,0.011mol)，並於130℃攪拌混合物3小時。
再次分次加入甲氧基鈉(sodium methylate)(0.47g,0.0087mol)，並於130℃攪拌混合物15小時。冷卻然候揮發混合物。加入70mL 3M氫氧化鈉(sodium hydroxide)水相溶液，然後在以醋酸(ethyl acetate)萃取混合物前，攪拌混合物15分鐘。以氯化鈉(sodium chloride)飽和溶液清洗、以Na2 SO4 乾燥、過濾然後揮發有機相以產生8.87g橘色油。利用柱：SiO2 ,環己烷(cyclohexane)/AcOEt(9/1,8/2)然後100% AcOEt純化產品以產生4.37g 3,4,5-三甲氧基-苯甲酸(R)-2-(2-甲氧基-乙基胺基)-2-苯基-丁基酯(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid(R)-2-(2-methoxy-ethylamino)-2-phenyl-butyl ester)的淡黃色油。
TLC:SiO2 CH2 Cl2 /MeOH(95/5);Rf:0.34
NMR1 H(CDCl3),δ(ppm)=0.80(3H,t,J=7.34Hz,CH3 -CH2 ),1.79-1.95(2H,m),2.50-2.57(1H,m),2.64-2.72(1H,m),3.31(3H,s,OCH3 ),3.46-3.51(2H,m,CH2 ),3.86-3.89(9H,d,J=8.28Hz,3 OCH3 ),4.51-4.67(2H,dd,J1=11.11Hz,J2=24.30Hz),7.21-7.53(7H,m,Harom ).
MS(ES+)[M+H]+ ,m/z:417.
例子15:ORC055
步驟1:
於氮氣下將500mg(1.34mmol;1.0 eq.)(S)2-甲基胺基-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-methylamino-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)溶解於1ml二氯甲烷(dichloromethane)。冷卻混合物至2℃。於此溫度，滴入440μl(4.0mmol;3.0 eq.)α-氯乙基氯甲酸酯(α-chloroethyl chloroformate)。於室溫下攪拌混合物5小時。利用TLC監控反應。於氮氣下將二氯甲烷(dichloromethane)揮發掉。所得到之具有無色油型態的殘餘物會於下述步驟中使用，不需額外的純化步驟。
1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz):δ(ppm)=0.94(m,3H,CH3 );1.59(m,3H,CH3 );2.22(m,1H,diastereotopic CH2 );2.45(m,1H,diastereotopic CH2 );3.08(br,3H,NCH3 );3.90(s,3H,OCH3 );3.91(s,3H,OCH3 );3.92(s,3H,OCH3 );5.00(br,2H,OCH2 );6.48(br,1H,ClCH);7.19-7.39(m,7H,ArH).
Rf (SiO2 ,Cyclohexane/Ethyl acetate,6/4):0.8
步驟2:
將於前述步驟中所得到的(S)2-[(1-氯-乙基氧基羰基)-甲基-胺基]-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-[(1-chloro-ethoxycarbonyl)-methyl-amino]-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxy-benzoate)溶解於2mL N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)。加入807mg(3.67mmol,2.7 eq.)銫異丁酯(caesium isobutyrate)。於55℃攪拌混合物一整晚。利用TLC觀察反應。
將10ml水加入混合物中。以醋酸(ethyl acetate)(10mL 3次)萃取產品,然後連續以水及氯化鈉(sodium chloride)飽和溶液(15mL)清洗有機相。以Na2 SO4 乾燥、過濾然後濃縮有機相至乾燥以產生褐色油。利用柱：SiO2 ,環己烷(cyclohexane)/AcOEt(9/1,8/2)然後100% AcOEt)純化產品以產生褐色油。於矽土膠(洗提液：環己烷(cyclohexane)/醋酸(ethyl acetate):85/15)上進行快閃色層層析純化油，以產生105mg具有無色油型態之(S)2-[(1-異丁醯氧基-乙氧羰基)-甲基-胺基]-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-[(1-isobutyryloxy-ethoxycarbonyl)-methyl-amino]-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxy-benzoate)的期望產品(產率=15%)。
1 H-NMR(CDCl3,300MHz):δ(ppm)=0.91(m,3H,CH3 ethyl);1.10(m,6H,2 x CH3 isopropyl);2.2(br,2H,CH2 ethyl);2.4(br,3H,CH3 CH);3.05(br,4H,CH3 N+CH isopropyl);3.89(s,6H,CH3 O);3.89(s,6H,CH3 O);3.91(s,3H,CH3 O);4.89-4.98(br,2H,OCH2 );6.71(br,1H,OCHO);7.17-7.39(m,7H,ArH).
Rf (SiO2 ,cyclohexane/ethyl acetate,6/4):0.9 MS(ES+)[M+NH4]+ ,m/z:549.2
例子16:ORC056
步驟1:
於氮氣下將2g(5.4mmol;1.0eq.)(S)2-甲基胺基-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-methylamino-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)溶解於4ml二氯甲烷(dichloromethane)中。將混合物冷卻至2℃。於此溫度，滴入884μl(8.0mmol;1.5eq.)α-氯乙基氯甲酸酯(α-chloroethyl chloroformate)。於室溫下攪拌混合物5小時。以TLC觀察反應。於氮氣下將二氯甲烷(dichloromethane)揮發掉。所得到具有無色油型態之殘餘物不需額外的純化步驟，會於下述步驟使用。
1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz):δ(ppm)=0.94(m,3H,CH3 );1.59(m,3H,CH3 );2.22(m,1H,diastereotopic CH2 );2.45(m,1H,diastereotopic CH2 );3.08(br,3H,NCH3 );3.90(s,3H,OCH3 );3.91(s,3H,OCH3 );3.92(s,3H,OCH3 );5.00(br,2H,OCH2 );6.48(br,1H,ClCH);7.19-7.39(m,7H,ArH).
Rf (siO2 ,cyclohexane/ethyl acetate,6/4):0.8
步驟2:
將於先前步驟中所得到之(S)2-[(1-氯-乙基氧基羰基)-甲基-胺基]-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-[(1-chloro-ethoxycarbonyl)-methyl-amino]-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxy-benzoate)溶解於3mL N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)中。加入2.0g(8.03mmol,1.5eq.)銫(乙醯胺基)醋酸(caesium(acetylamino)acetate)。於55℃攪拌混合物一整晚。利用TLC觀察反應。
將20ml水加至混合物。以醋酸(ethyl acetate)(3次50mL)萃取產品，然後連續以水及氯化鈉(sodium chloride)飽和溶液(10mL)清洗有機相。以Na2 SO4 乾燥、過濾然後濃縮有機相至乾燥以產生8.87g褐色油。於矽土膠(洗提液：環己烷(cyclohexane)/醋酸(ethyl acetate):3/7)上進行快閃色層層析純化油,以產生200mg具有褐色固體型態之(S)2-{[1-(2-乙醯胺基-乙醯氧基)-甲基氧基羰基]-甲基-胺基}-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-{[1-(2-acetylamino-acetoxy)-ethoxycarbonyl]-methyl-amino}-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxy-benzoate)的期望產品(產率=7%)。
1 H-NMR(CDCl3 ,300MHz):δ(ppm)=0.81(m,3H,CH3 ethyl);1.94(s,3H,CH3 CO);2.15(m,2H,CH2 ethyl);2.35(m,3H,CH3 CH);3.0(br,3H,CH3 N);3.90(m,9H,OCH3 );4.80(m,2H,OCH2 );5.95(br,2H,CH2 N);6.65(br,1H,OCHO);7.10-7.30(m,7H,ArH).
Rf (SiO2 ,cyclohexane/ethyl acetate,3/7):0.2
[M+NH4 ]+ ,m/z:578.2
通式為(I)的產品可藉由口服、非經腸(parenteral)、非口服(perlingual)、直腸途徑，以氣溶膠或局部的形式。
本發明亦係有關於藥組成，上述藥組成包含至少一個通式為(I)之2-胺基-2苯基-烷醇(2-amino-2-phenyl-alkanol)的酯衍生物及或其他鹽，當上述藥組成存在時，為純態或為具有一或更多個適合且醫藥可接受之稀釋液或佐藥的混合形式。
這些化合物可以固體化合物的形式存在，特別是藥片、塗佈藥片、藥丸、凝膠膠囊的形式，或粉末形式以置於溶液中或懸浮液中，或細粒，或液體化合物的形式，例如血管注射劑溶液或懸浮液、可喝的溶液或懸浮液、糖漿、乳膠、包含鏈金藥的稀釋液，例如水或鏈烷油，或以栓劑、乳霜、軟膏及乳液的形式，或也為噴霧化合物。這些藥的型態係根據一般方法形成。
於用以口服的固態化合物中，根據本發明之有效組成係與一或更多個惰性稀釋物或佐藥混合，例如蔗糖、乳糖、澱粉或其衍生物，微晶纖維素、膠狀矽土、聚維酮(povidone)、滑石(talc)、阿拉伯膠(gum arabic)。
這些化合物可含有除了稀釋劑的物質，舉例而言，例如硬脂酸鎂(magnesium stearate)之潤滑劑，或用於控制釋放之塗佈料。
用以口服投藥的液化合物液體可含有溶液或非溶液的媒介，例如稀釋劑，且可含有其他物質，例如濕潤劑、增甜劑或調味劑。非溶液的化合物可含有動物或植物源的脂肪物質、鏈烷衍生物、乙二醇、大豆卵磷脂。
可經由非口服途徑供給的化合物更特別可為經由肌內的或靜脈內的途徑供給的化合物。供非經腸投藥之化合物可為無菌溶液或乳膠。可使用溶液或藥物、丙二醇、聚乙二醇、植物油、特別係橄欖油、血管注射劑有機酯，例如油酸乙酯。
這些化合物可含有佐藥，特別係濕潤的、等滲壓的、使乳化的、分散劑及穩定劑及/或防腐劑。
可利用一些方式進行殺菌，舉例而言，利用細菌學上的過濾器、照射或加熱。化合物可製備成具有無菌固體化合物的形式，其可於使用時溶於無菌水或任何其他無菌血管注射劑媒介質。
用於直腸投藥之化合物為栓劑或直腸膠囊，含有，除了活性組成、輔藥，例如椰子油、半合成甘油酯或聚乙二醇。
用以局部投藥之化合物可為例如含有例如矽油、鏈烷之檢測用之輔藥的貼片。
化合物可為氣溶膠。用以具有液體氣溶膠之型態，化合物可為穩定的無菌的溶液或固體化合物，其於使用時溶於非焦化無菌水、免疫血清或任何其他藥接受的藥物。以具有乾氣溶膠之直接吸入的形式使用時，將活性組成研成粉末且與稀釋的或水溶性固體藥物混合，具有30至80pm的晶粒，例如葡萄聚糖、甘露糖醇或乳糖。
於人體療法中，開業醫師會計算對病人最適合之劑量制度認定，根據年齡、體重及其他有關對於處理病患的因素。一般劑量會根據所對待之病患及不規則之詢問改變，舉例而言，對成人可為一天50mg至2g的口服途徑。
以下例子說明根據本發明的化合物。例子：
所製備的式子可由口服途徑攝取，其具有以下組成：
(S)2-(氯甲基氧基羰基甲基胺基)-2-苯基-n-丁基3,4,5-三甲基苯甲酸酯((S)2-(chloromethoxycarbonyl methyl amino)-2-phenyl-n-butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate)………………………　100mg
單水乳糖(lactose monohydrate)，改質玉米澱粉(modified maize starch)，羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)，鈉羥甲基澱粉(sodium carboxymethyl starch)，酒石酸(tartaric acid)，矽膠(colloidal silica)，硬脂酸鎂(magnesium stearate)，聚乙(烯)二醇(macrogol)4000，二氧化鈦(titanium dioxide)。

Claims (7)

  1. 一種2-胺基-2苯基-烷醇(2-amino-2-phenyl-alkanol)酯，以下列通式表示： 其中：R1 係氫原子(hydrogen atom)、含有直或支鏈之1至4個碳原子的烷基自由基(alkyl radical)、含有直或支鏈之2至4個碳原子的烷基自由基(alkyl radical)，R1 係由羥基(hydroxy)、烷氧基(alkoxy)、烷巰基(alkylthio)、醯氧基(acyloxy)、胺基(amino)、烷胺基(alkylamino)、二烷基胺基(dialkylamino)、烷胺甲醯基氧基(alkylcarbamoyloxy)、烷氧基羰基胺基(alkoxycarbonylamino)、脲基(ureido)或烷脲基(alkylureido)所取代，R2 為-CO-R自由基，其中R為烷基自由基(alkyl radical)、芳基(aryl)、雜環(heterocyclyl)、苯甲基(benzyl)或異環甲基(heterocyclylmethyl)自由基，或者，R2 為CO-Y-R4 自由基，其中Y為選自於-O-、-S-、-NH-、-Nalk-的異原子(heteroatom)，其中alk為含有1至4個碳原子之直或支鏈的烷基(alkyl)自由基，且R4 係選自於烷基(alkyl)、芳基(aryl)、芳烷基(aralkyl)或雜 環基烷基(heterocyclylalkyl)自由基，R4 可由一或更多個鹵素原子(halogen atom)或羥基(hydroxy)所取代，或由含有直或支鏈之1至4個碳原子的烷基(alkyl)自由基所取代，或由烷氧基(alkoxy)、烷巰基(alkylthio)、醯基氨烷巰基(acylaminoalkylthio)、烷氧羰基(alkoxycarbonyl)或醯胺(acylamino)所取代，R4 的烷(alkyl)殘基含有直或支鏈之1至4個碳原子，或羰基(oxo)，或可由R5 COO-自由基所取代，其中R5 為由芐氧羰基氨基(benzyloxycarbonylamino)、醯胺(acylamino)或由胺基酸殘基(amino acid residue)所任選取代的烷基(alkyl)自由基，或者R5 顯示雜環基(heterocyclyl)自由基，或者，R2 係含有2至4個碳原子的烷基(alkyl)自由基，由烷胺甲醯基氧基(alkylcarbamoyloxy)、烷氧基羰基胺基(alkoxycarbonylamiho)、脲基(ureido)、烷脲基(alkylureido)、羥基(hydroxy)、烷氧基(alkoxy)、烷巰基(alkylthio)、醯氧基(acyloxy)、胺基(amino)、烷胺基(alkylamino)、二烷基胺基(dialkylamino)、N-吡咯烷基(N-pyrrolidinyle)、哌啶(piperidino)、N-哌嗪基(N-piperazinyle)、或N-嗎啉基(N-morpholinyle)所取代，了解的是，上述取代的烷基自由基係直或支鏈，且含有至少2個位於帶有R2 之氮原子及取代基之間的碳原子；R3 為含有直或支鏈之1至4個碳原子的烷基(alkyl)自由基，當上述分子存在時，係以R或S形式存在，或與上述 分子的醫藥可接受的鹽混合存在。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之2-胺基-2苯基-烷醇酯，特徵在於該2-胺基-2苯基-烷醇酯相符於通式(I)，其中R1 及R3 係如申請專利範圍第1項中所定義，-NR1 R2 中的R2 係-CO-O-R4 自由基，其中R4 的結構為：C(alk)-O-CO-R5 (X)alk為含有直或支鏈之1至6個碳原子的烷基(alkyl)自由基，且R5 係如申請專利範圍第1項中所定義，或者特徵在於該2-胺基-2苯基-烷醇酯相符於通式(I)，其中R3 係如申請專利範圍第1項中所定義，且-NR1 R2 中的R1 係氫原子，且R2 為如申請專利範圍第1項中所定義的-CO-R自由基。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之2-胺基-2苯基-烷醇酯，特徵在於該2-胺基-2苯基-烷醇酯相符於通式(I)，其中R1 為氫原子、含有1至4個碳原子的烷基(alkyl)自由基，或2-甲氧乙基(2-methoxyethyl)自由基，且R2 及R3 係如申請專利範圍第2項中所定義。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之2-胺基-2苯基-烷醇酯，特徵在於該2-胺基-2苯基-烷醇酯相符於通式(I)，其中R1為甲基(methyl)，且R2及R3係如申請專利範圍第2項中所定義。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之2-胺基-2苯基-烷醇酯，特徵在於該2-胺基-2苯基-烷醇酯相符於通式(I)，其中R1 及R3 係如申請專利範圍第1項中所定義，且-NR1 R2 中 的R2 係由係如申請專利範圍第1項中用以定義R2 的取代的烷基(alkyl)自由基。
  6. 一種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法，特徵在於以下列通式表示的化合物： 其中Z為鹵素原子、羥基(hydroxy)自由基或反應性酯(reactive ester)的殘基，Z與以下列通式表示的2-胺基-2苯基-烷醇(2-amino-2-phenyl alkanol)反應： 其中R1 及R3 係如申請專利範圍第1項所定義，且R’2 為氫原子或如申請專利範圍第1項中所定義的R2 ，然後，如果R1或R’2 需要取代基，當R’2 或R1 中的其中一個係氫原子時，係藉由所得到之以下列通式表示的2-胺基-2苯基-烷醇(2-amino-2-phenyl-alkanol)酯的胺(amine)取代： 其中R1 及R2 及R3 係如上述通式(Ⅲ)所定義，˙或是，當R’2 為H，且當期望得到R2 係-CO-R的化 合物時，係藉由與下列通式表示的酸的反應化合物反應R-COOH (V)其中R係如申請專利範圍第1項所定義，˙或者，當R’2 係H，且期望得到化合物，該化合物的R2 係-CO-Y-R4 ，Y係O、S、NH或Nalk時-係藉由與光氣(phosgene)反應，然後與以下列通式表示的醇(alcohol)或硫醇基(thiol)反應：R4 -YH (VI)其中R4 係任選的取代的烷基(alkyl)自由基，可適當的事先保護R4 於反應中會被改變的官能基，或者R4 為芳基(aryl)、芳烷基(aralkyl)或雜環基烷基(heterocyclylalkyl)自由基，且Y係氧或硫(sulphur)原子，或NH或Nalk自由基，-或者，係藉由與以下列通式表示的鹵化物(halide)反應：R4 -Y-COHal (VII)其中R4 係如申請專利範圍第1項中所定義，為支鏈芳基(aryl)或烷基(alkyl)，Y為氧或硫(sulphur)原子，且Hal為鹵素原子(halogen atom)，-或者，當期望得到帶有-C(alk)-O-CO-R5 取代基的R4 自由基，alk係如申請專利範圍第2項中所定義，且R5 係如申請專利範圍第1項中所定義時，係藉由與氯烷氯甲酸酯(chloroalkylchloroformate)反應，然後將所得到的產物與符合於酸R5 COOH的鹼性鹽(alkaline salt)反應，或 者與所述酸的銀鹽(silver salt)或季銨鹽(quaternary ammonium salt)反應，˙或者，當R’2 係H，且期望得到R2 係取代的烷基(alkyl)的化合物時，或者，當已得到通式為(IV)的化合物，其中R1 係氫原子，R’2 係如申請專利範圍第1項中所定義的R2 ，且期望得到通式為(I)的產品，其中R1 係任選的取代的烷基(alkyl)時，係藉由酸鹵化物(acid halide)或結構為下列所示的反應酯的醯化：R2 -CO-Z (VIIIa)或R1 -CO-Z (VIIIb)其中R1 或R2 係如申請專利範圍第1項所定義，且Z為鹵素原子或反應酯的殘基，然後藉由醯胺(amide)的還原作用，其中醯胺(amide)變成胺(amine)，˙也或者是，當已得到通式為(IV)的化合物，其中R1 係氫原子且R’2 係如申請專利範圍第1項內所定義的R2 ，且期望得到通式為(I)的產品，其中R1 係烷基(alkyl)時，係藉由與以下列式子表示的鹵化(halogenated)化合物反應，R1 -X (IX)其中於鹼的存在下，R1 係烷基(alkyl)自由基，且X係鹵素原子或磺酸(sulphonic)自由基，當上述分子存在時，將任選所得到的產品轉化成醫藥可接受的鹽。
  7. 一種醫藥組成物，含有至少一個根據申請專利範圍第1項的產品，於純態或與一或更多個相容且醫藥可接受之稀釋劑或佐藥混合。
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