KR20120052256A - 2-아미노-2-페닐-알칸올 유도체, 그 제조 및 그를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 2-아미노-2-페닐-알칸올(2-amino-2-phenyl-alkanol)의 에스테르 유도체에 관한 것으로, R1는 R3, 그들에 각각 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께, 선택적으로 질소 원자의 α 위치에서, 수소 원자 또는 선형 또는 분기형 알킬(1 내지 4C)을 포함하는 4 내지 7 원자(member)의 헤테로사이클(heterocycle) 화합물을 형성하며; R2는 H 또는 R4가 수소 원자 또는 선형 또는 분기형 알킬(1 내지 4C)인 CO-O-CHR4-OCOR5 라디칼이며; R5는 선택적으로 벤질옥시카르보닐아미노(benzyloxycarbonylamino), 아실아미노(acylamino) 또는 나머지 아미노산에 의해 치환되는 알킬 또는 헤테로사이클릭(heterocyclyl) 화합물이고; 또는 R2는 직선형 또는 분기형 알킬(1 내지 4C), 또는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, 선택적으로 형성되는 OH, 알콕시(alkoxy), 알킬티오(alkylthio), NH2, 알킬아미노(alkylamino), 또는 디알킬아미노(dialkylamino), 알킬부(alkyl parts), 5 또는 6개 원소(member)를 가지는 헤테로사이클(heterocycle) 화합물이며, 상기 치환된 알킬은 선형 또는 분기형이고, >N-R2 및 치환기 사이에 적어도 2C를 포함하고, 특별한 다른 규정이 없는 한, 알킬 또는 아실은 선형 또는 분기형(1 내지 7C)이며, 상기 에스테르 유도체는, 있다면, 그들의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 그들의 R 또는 S 형태, 또는 그들의 혼합물 상태이다.

Description

2-아미노-2-페닐-알칸올 유도체, 그 제조 및 그를 포함하는 약학 조성물{2-AMINO-2-PHENYL-ALKANOL DERIVATIVES, PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME}
본 발명은 다른 방식으로 치환되고, 특히 진통 작용(analgesic action)에 효과가 있는 2-아미노-2-페닐-알칸올 유도체(2-amino-2-phenyl-alkanol derivative)에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 유도체를 포함하는 약학 조성물뿐만 아니라 이 유도체의 제조에 관한 것이다.
국제출원 WO 99/01417에, (S) 2-메틸아미노-2-페닐-n.부틸 3,4,5-트리메톡시 벤조에이트((S) 2-methylamino-2-phenyl-n.butyl 3,4,5-trimethoxy benzoate) 및 만성통증(chronic pain)의 치료에의 이용을 기술하고 있다.
유럽출원 EP 1 110 549에, 염증질환(inflammatory disorder) 및 통증 치료에서의 트리메부틴 [(2-메틸아미노-2-페닐)부틸 3,4,5-트리메톡시 벤조에이트 말리에이트](trimebutine [(2-methylamino-2-phenyl)butyl 3,4,5-trimethoxybenzoate maleate]) 또는 그의 입체이성질체(stereoisomer)의 이용을 기술하고 있다.
영국 특허 출원 GB 1 434 826에, 다음의 구조를 가지는 아미노 알코올의 에스테르가 기술되어 있으며:
Figure pct00001
R1 내지 R3는 특히 수소 원자일 수 있고, R4는 알킬 라디칼(alkyl radical)일 수 있으며, R7은 선택적으로 1개 내지 3개의 알콕시 라디칼(alkoxy radical)로 치환된 아릴기일 수 있으며, R5 및 R6은 수소 원자, 알킬 또는 아랄킬 라디칼(aralkyl radical)을 나타내거나 그들에 부착된 질소 원자와 함께, 헤테로사이클(heterocycle)을 형성한다. 생성물은 경련방지제(anti-spasmodic agent)로서 유용하다. 영국출원은 또한 R7가 구조 -NH-R"7을 가지는 카바메이트(carbamate)를 기술하고 있다. 이렇게 구성된 아릴 카바메이트(aryl carbamate)는 진통 활성 및 항염증 활성을 가진다. 그러나, 아민에 도입된 수정은 매우 제한적이며 강력한 진통에 이를 수가 없다.
다음의 화학식의 2-아미노-2-페닐-알칸올(2-amino-2-phenyl-alkanol)의 에스테르 유도체를 발견하였고:
Figure pct00002
여기서 R1는 R3, 그들에 각각 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께, 선택적으로 질소 원자의 α 위치에서, 서로 독립적일 수 있는 하나 또는 두 개의 Ra 및 Rb 라디칼에 의해 치환되는, 4 내지 7 원소(member), 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분기형 알킬을 포함하는 헤테로사이클(heterocycle)을 형성하며,
R2는 수소 원자이고 또는 R4가 수소 원자 또는 1 내지 4C를 포함하는 선형 또는 분기형 알킬 라디칼(alkyl radical)이고 R5는 선택적으로 벤질옥시카르보닐아미노(benzyloxycarbonylamino), 아실아미노(acylamino) 또는 나머지 아미노산에 의해 치환된 알킬 라디칼(alkyl radical)이고, 또는 헤테로사이클릭(heterocyclyl) 라디칼을 나타내는 CO-O-CHR4-OCOR5 라디칼을 나타내며, 또는
R2는 1 내지 4C를 포함하는 알킬 라디칼(alkyl radical), 하이드록시(hydroxy), 알콕시(alkoxy), 알킬티오(alkylthio), 아미노(amino), 알킬아미노(alkylamino), 디알킬아미노(dialkylamino), 그들이 부착된 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 알킬부(alkyl parts), 5 또는 6개 원소(member)를 가지는 헤테로사이클(heterocycle)에 의해 치환된 2 내지 4C를 포함하는 알킬 라디칼을 나타내며, 상기 치환된 2 내지 4C 알킬 라디칼은 선형 또는 분기형 사슬에 있고 질소 원자 베어링 R2(nitrogen atom bearing R2) 및 치환기 사이에 적어도 2개의 탄소 원자를 포함하고,
그들의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라 그들의 R 또는 S 형태, 또는 그들의 혼합물에서, 있다면, 특히 만성통증(chronic pain)의 치료에서, 진통제로 특별히 관심 있는 활성을 가진다.
특별한 다른 규정이 없는 한, 알킬 또는 아실 라디칼 또는 나머지는 선형 또는 분기형이며 1개 내지 7개의 탄소 원자를 포함하며, 특히 아실 라디칼은 아세틸 라디칼(acetyl radical)일 수 있다. 아릴 라디칼(aryl radical) 또는 알랄킬 라디칼(aralkyl radical)은 페닐(phenyl), 나프틸(naphthyl), 벤질(benzyl), 페네틸(phenethyl) 또는 나프틸알킬(naphthylalkyl) 등과 같은 6 내지 10개의 원소(member)를 포함하는 모노사이클릭 라디칼 또는 바이사이클릭 라디칼 일 수 있다.
헤테로사이클릭(heterocyclyl) 라디칼은 5 내지 10개의 원소(member)를 포함하고 산소, 질소 또는 황에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자(heteroatom)를 포함하는 모노사이클릭 라디칼, 바이사이클릭 라디칼, 방향족 또는 비방향족(non-aromatic) 라디칼일 수 있다. 특히 그들은 티에닐(thienyl), 퓨릴(furyl), 피롤일(pyrrolyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피페리딜(piperidyl), 피리틸(pyridyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 디옥소릴(dioxolyl), 이미다졸일(imidazolyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 피라졸일(pyrazolyl), 테트라졸일(tetrazolyl), 피라닐(pyrannyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyrannyl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyll), 옥사졸일(oxazolyl), 티아졸일(thiazolyl), 티아지닐(thiazinyl), 모르포리닐(morpholinyl), 티오모르포리닐(thiomorpholinyl), 인돌일(indolyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 퀴놀일(quinolyl), 나프틸리디닐(naphthyridinyl) 라디칼에서 선택될 수 있다.
상술한 아미노산이 글리신, 알라닌, 루신, 이소류신, 프롤린, 발린, 페닐알라닌 또는 L 또는 D 시리즈의 H2NC(CH3)2CO2H 등과 같은 천연 아미노산 또는 비천연 아미노산에서 선택될 수 있고, 이들 그룹은 아미드 또는 카바메이트(carbamate)의 형태로 합성 반응 이전에 보호되며; 보호 라디칼(protective radical)의 보호 및 해제(release)는 T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition ISBN 978-0-471-69754-1, December 2006에 기술된 방법에 따라 실행된다.
할로겐 원자는 염소, 불소, 브롬 및 요오드에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 알킬 또는 아실 라디칼은 선형 또는 분기형이고 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다.
본 발명에 따르면, 화학식 (Ⅰ)의 2-아미노-2-페닐-알칸올(2-amino-2-phenyl-alkanol)의 에스테르 유도체는 다음의 화학식의 유도체의 작용에 의해 제조되며:
Figure pct00003
상기 Z는 다음의 화학식의, 2-아미노-2-페닐-알칸올(2-amino-2-phenyl-alkanol)의 유도체에서, 할로겐 원자, 하이드록시(hydroxy) 라디칼 또는 나머지의 반응성 에스테르(reactive ester)이며:
Figure pct00004
적합하다면, R2가 얻어진 다음의 화학식의, 2-아미노-2-페닐-알칸올(2-amino-2-phenyl-alkanol)의 에스테르 유도체의 아민의 치환에 의한, 수소 원자일 때, 상기 R1 및 R3는 상기에서 정의한 것이며, R2는 상기에서 정의한 것이고:
Figure pct00005
R1 및 R3는 상기에서 정의한 것이고,
?나트륨염, 칼륨염 또는 세슘염 R5COOCs 등과 같은 대응하는 산 R5COOH의 알카리염, 또는 또한 이 산의, 은염 또는 (예를 들면, tert-부틸 암모늄염(tert-butyl ammonium salt)과 같은) 4급 암모늄염(quaternary ammonium salt)으로 얻어진 생성물의 반응에 선행되는, 클로로알킬클로로포메이트(chloroalkylchloroformate)의 작용에 의한, R2가 -CO-O-CHR4-OCOR5인 유도체를 얻길 바랄 때, 또는
? R2가 산 할로겐화물(acid halide) 또는 다음의 구조의 반응성 에스테르(reactive ester)로의 아실화(acylation)에 의하여, 치환된 알킬인 유도체를 얻기 원할 때.
R2-CO-Z (v)
R2가 상기에서 정의한 것이고, Z가 아민으로 형성된 아미드의 환원 반응에 선행되는, 할로겐 원자 또는 나머지의 반응성 에스테르(reactive ester)이다.
화학식 (Ⅱ)의 생성물은 산 할로겐화물(acid halide) 또는 반응성 에스테르(reactive ester)와 같은 3,4,5-트리메톡시 벤조산(3,4,5-trimethoxy benzoic acid)의 반응성 유도체일 수 있다.
화학식 (Ⅲ)의 2-아미노-2-페닐-알칸올(2-amino-2-phenyl-alkanol)의 유도체의 반응은 바람직하게 R2가 수소 원자인 유도체를 이용하여 실행된다.
화학식 (Ⅱ)의 생성물이 산 할로겐화물(acid halide) 또는 반응성 에스테르(reactive ester)와 같은 3,4,5-트리메톡시 벤조산(3,4,5-trimethoxy benzoic acid)의 반응성 유도체일 때, 화학식 (Ⅱ)의 산 할로겐화물(acid halide)의 경우,화학식 (Ⅲ)의 2-아미노-2-페닐-알칸올(2-amino-2-phenyl-alkanol) 유도체에서 화학식 (Ⅱ)의 유도체의 반응은 유리하게 트리에틸아민(triethylamine), 디메틸아미노피리딘(dimethylaminopyridine), 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine) 등과 같은 질소성 염기(nitrogenous base)의 존재 하에 실행되고, 반응은 일반적으로, 바람직하게 질소 하에서 작동하는, 0 내지 70℃ 사이의 온도에서, 염화 용매(chlorinated solvent)(예를 들면, 디클로로메탄(dichloromethane), 디클로로에탄(dichlorethane), 클로로폼(chloroform))와 같은 유기 용매에서 실행된다. 그리고 화학식 (Ⅱ)의 반응성 에스테르(reactive ester)의 경우, 25 내지 150℃ 사이의 온도에서, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올의 존재 하에서, 톨루엔과 같은 유기 용매의 나트륨 메틸레이트(sodium methylate)의 존재 하에서 반응이 실행된다.
Z이 할로겐 원자일 때, 유리하게 염소 또는 브롬에서 선택된다.
화학식 (Ⅱ)의 생성물이 3,4,5-트리메톡시 벤조산(3,4,5-trimethoxy benzoic acid)일 때, 일반적으로 0 내지 70℃ 사이의 온도에서 할로겐화 용매(예를 들면, 디클로로메탄(dichloromethane), 디클로로에탄(dichlorethane), 예를 들면 클로로폼(chloroform))에서, 카르보디이미드(carbodiimide)의 존재 하에서 반응이 실행된다.
R 또는 S 형태의 화학식 (Ⅳ)의 유도체를 얻길 바랄 때, R 또는 S 형태의 화학식 (Ⅲ)의 2-아미노-2-페닐-알칸올(2-amino-2-phenyl-alkanol)의 유도체가 반응된다. R 또는 S 형태의 화학식 (Ⅳ)의 유도체는 R 또는 S 형태의 화학식 (Ⅰ)의 유도체에 이르게 한다.
R2 라디칼이 -CO-O-CHR4-OCOR5인 생성물을 얻길 바랄 때, 화학식 (Ⅳ)의 생성물에 포클로로알킬클로로포메이트(chloroalkylchloroformate)의 작용에 의해, 작업이 실행되고, -10 내지 50℃ 사이의 온도에서, 염화 용매(chlorinated solvent) (예를 들면, 디클로로메탄(dichloromethane) 디클로로에탄(dichlorethane))와 같은 또는 에테르(예를 들면, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran))와 같은 유기 용매에서 실행된다. 그것은 0 내지 60℃ 사이의 온도에서, 요오드화 나트륨(sodium iodide)의 존재 하에서 또는 부재시에, 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 염화 용매(예를 들면 디클로로메탄(dichloromethane)), 에스테르(예를 들면, 에틸 아세테이트), 방향족 탄화수소(예를 들면, 톨루엔), 니트릴(예를 들면, 아세토니트릴), 케톤(예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤) 등과 같은 유기 용매에서, 나트륨염, 칼륨염 또는 세슘염 등과 같은 대응하는 산 R5COOH의 알카리염, 또는 은염 또는 4급 암모늄염(quaternary ammonium salt)으로 얻어진 생성물의 반응에 선행된다. 예로, R1 및 R3가 질소 원소와 함께 5개의 원소(member)를 가지는 고리를 형성하는 경우 및 R2가 -CO-O-C(CH3)-O-CO-CH2NHCOCH3인 경우, 생성물이 다음의 반응식에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00006
R2가 치환된 알킬인 화학식 (Ⅰ)의 유도체를 얻길 바랄 때, 화학식 (Ⅳ)의 유도체의 아민의 아실화 반응은 0 내지 70℃ 사이의 온도에서, 할로겐화된 용매(예를 들면, 디클로로메탄(dichloromethane), 디클로로에탄(dichlorethane))에서 또는 에테르(테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran))에서 실행된다. 만약에 적합하면 하이드록시벤조트라이졸(hydroxybenzotriazole)를 이용하여 반응성 에스테르(reactive ester)가 제조될 수 있다. 0 내지 70℃ 사이의 온도에서, 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)에서, 보란(borane) 또는 알루미늄 및 리튬 수소화물의 존재 하에서 환원이 실행된다.
화학식 (Ⅱ)의 3,4,5-트리메톡시 벤조산(3,4,5-trimethoxy benzoic acid)의 유도체는 카르복시산을, 분자의 나머지를 바꾸지 않는, 그들의 반응성 유도체로 변환하는 일반 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 (Ⅲ)의 알코올의 전구체인, 2-페닐기-피롤리딘-2-카르복시산(2-phenyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid)는 상업 제품이며, 그 유도체는 이 생성물의 합성에서 유추하여 제조될 수 있다.
특히, 대응하는 산은 특히 다음의 반응 구조에 따라, A.O. Martiryosyan, S.P. Gasparyan et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol. 36(4), 416-420 (2000),　에 기술된 합성을 유추하여 제조될 수 있다:
Figure pct00007
R2가 수소일 때, 화학식 (Ⅲ)의 R1 및 R3는 가능하게 치환기 Ra와 Rb를 가지는 그들의 사이클릭 형태로 표현되며,
또는 R2가 수소 원자 이외의 것일 때, 화학식 (Ⅲ)의 R1 및 R3는 다음의 도에 따라 치환기 Ra와 Rb를 가질(bear) 수 있는 그들의 사이클릭 형태로 표현된다:
Figure pct00008
처음 단계에서 이용된 염은 트리에틸아민(triethylamine) 또는 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)과 같은 3급 아민일 수 있고, 커플링제(coupling agent)는 예를 들면 하이드록시벤조트라이졸(hydroxybenzotriazole)일 수 있다.
일반적으로, 화학식 (Ⅲ)의 유도체는 대응하는 산을 알코올로 환원하여, 그리고 특허 출원 FR 2 765 218 또는 EP 510 168에서 기술된 방법을 유추하여 제조될 수 있다. 예로, 다음의 반응 구조에 따라:
Figure pct00009
S 또는 R 형태의 화학식 (Ⅰ)의 생성물을 얻길 예정하는 경우, S 또는 R 형태의 화학식 (Ⅲ)의 2-아미노-2-페닐-알칸올(2-amino-2-phenyl-alkanol)의 유도체가 반응된다.
S 또는 R 형태의 화학식 (Ⅲ)의 2-아미노-2-페닐-알칸올(2-amino-2-phenyl-alkanol)의 유도체는 분자의 나머지에 영향을 미치지 않는, 거울상이성체(enantiomer)를 분리하는 일반 방법에 따라 분리하여 또는 유럽 특허 EP 510,168에서 기술된 방법에서 유추하여 제조될 수 있다.
그들이 존재할 때 약학적으로 허용가능한 염은 산과의 부가염일 수 있다. 특히, 무기산과의 염의 예로서 염산염(hydrochloride), 브롬화수소산염(hydrobromide), 황산염(sulphate), 인산염(phosphate) 등을 들 수 있고, 유기산과의 부가염의 예로 아세테이트(acetate), 말레이트(maleate), 푸마레이트(fumarate), 타르트레이트(tartrate), 시트레이트(citrate) 등을 들 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 유도체는 일반 방법에 따라, 특히, 크로마토그래피(chromatography) 또는 결정화에 의해 정제될 수 있다.
화학식 (Ⅰ)의 유도체는 특히 만성통증(chronic pain)에 관한 강력한 진통 작용(analgesic action) 때문에 특히 유용하다.
그들의 활성은 G.B. Brown 방법, 3H-batrachotoxinin-A benzoate binding to voltage-sensitive sodium channel: inhibition by the channel blockers tetrodotoxin and saxitoxin, J. Neurosci., 6, 2064 (1986)을 적용하여 나트륨 채널에서 체외에서(in vitro) 증명되었다. 이 체외에서(in vitro) 시험에서, 본 발명에 따른 생성물은 3.2의 농도(μM)에서 25 내지 90% 억제 활성을 나타냈다 .
이 활동은 내장통(visceral pain) 및 신경병증성 통증(neuropathic pain)의 치료에 잠재적인 효력을 가지는 진통 효력(anti-nociceptive effect)을 예언한다: Roman F.J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 289(3), 1391-97 (1999); V. Kayser et al., Life Sciences, 66(5), 433-39 (2000).
통각(nociception)에서 나트륨 채널의 중요한 역할이 문헌에서 널리 지지된다: Wood J.N. et al., Voltage-gated sodium channels and pain pathways, J. Neurobiol., 61(1), 55-71 (2004); Cox JJ. et al., Nature; 444 (7121), 894-8 (2006); Ahmad　S. et al., Hum. Mol. Genet., 16(17), 2114-21 (2007). 특히 신경병증성 통증(neuropathic pain)의 치료에서 나트륨 채널 억제의 치료 잠재력이 공지되어 있다: Devor M., Sodium channels and mechanisms of neuropathic pain., J. Pain., 7(1 Suppl 1), S3-S12 (2006). 지금까지 많은 합성물이 나트륨 채널 억제제가 통증 치료에서 이용된 치료제의 이익/위험 프로파일을 증가할 수 있다는 설명한다: Veneroni et al., Pain., 102(1-2), 17-25 (2003); Ok et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(5), 1358-61 (2006); Ilyin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 318(3), 1083-93 (2006); Jarvis et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 104 (20), 8520-5 (2007).
또한, 본 발명에 따른 생성물은 공지된 독성을 나타내지 않는다.
화학식 (Ⅰ)의 생성물 중에서, 특히 유용한 생성물은 R1이 R3, 그들 각각에 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께, 선택적으로 질소 원자의 α 위치에서, 서로 독립적일 수 있는 하나 또는 두 개의 Ra 및 Rb 라디칼에 의해 치환되는, 4 내지 7 원소(member), 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분기형 알킬을 포함하는 헤테로사이클(heterocycle)을 형성하며, R2는 수소 원자이고, 이 생성물 중에서, 특히 R1 및 R3가 각각 붙어 있는 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 4 내지 7 원소(member)를 형성하고, R2가 수소 원자인, R 또는 S 형태의, 화학식 (Ⅰ)의 2-아미노-2-페닐-알칸올(2-amino-2-phenyl-alkanol)의 에스테르 유도체, 또는 그들의 유도체 및 있다면, 약학적으로 허용가능한 염을 형성한다.
특히 다음에 열거된 생성물이 바람직하다:
3,4,5-트리메톡시-벤조산 2-페닐-아제티딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 2-phenyl-azetidin-2-yl methyl ester)
3,4,5-트리메톡시-벤조산 4-메틸-2-페닐-아제티딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 4-methyl-2-phenyl-azetidin-2-yl methyl ester)
3,4,5-트리메톡시-벤조산 4,4-디메틸-2-페닐-아제티딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 4,4-dimethyl-2-phenyl-azetidin-2-yl methyl ester)
3,4,5-트리메톡시-벤조산 2-페닐-피롤리딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 2-phenyl-pyrrolidin-2-yl methyl ester)
3,4,5-트리메톡시-벤조산 5-메틸-2-페닐-피롤리딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 5-methyl-2-phenyl-pyrrolidin-2-yl methyl ester)
3,4,5-트리메톡시-벤조산 5,5-디메틸-2-페닐-피롤리딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 5,5-dimethyl-2-phenyl-pyrrolidin-2-yl methyl ester)
3,4,5-트리메톡시-벤조산 2-페닐-피페리딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 2-phenyl-piperidin-2-yl methyl ester)
3,4,5-트리메톡시-벤조산 6-메틸-2-페닐-피페리딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 6-methyl-2-phenyl-piperidin-2-yl methyl ester)
3,4,5-트리메톡시-벤조산 6,6-디메틸-2-페닐-피페리딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 6,6-dimethyl-2-phenyl-piperidin-2-yl methyl ester)
3,4,5-트리메톡시-벤조산 2-페닐-아제판-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 2-phenyl-azepan-2-yl methyl ester)
3,4,5-트리메톡시-벤조산 7-메틸-2-페닐-아제판-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 7-methyl-2-phenyl-azepan-2-yl methyl ester)
3,4,5-트리메톡시-벤조산 7,7-디메틸-2-페닐-아제판-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 7,7-dimethyl-2-phenyl-azepan-2-yl methyl ester)
다음의 예를 본 발명을 설명한다.
다음의 예에서, 축약형은 다음을 의미한다.
DMF 디메틸포름아미드(dimethylformamide)
DMSO 디메틸술폭사이드(dimethylsulphoxide)
THF 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine)
TLC 박막 크로마토그래피(thin layer chromatography)
실시예
Figure pct00010
증류 굽은 관(distillation bend)이 제공된 3목 플라스크에서 200mg(0.001mol)의 (2-페닐피롤리딘-2-일)메탄올((2-phenylpyrrolidin-2-yl) methanol)을 6㎖의 톨루엔 및 0.4㎖의 메탄올에 녹인다. 0.026g(0.00124mol)의 3,4,5-트리메톡시-벤조산 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid methyl ester)를 반응 혼합물에 추가한다. 반응 혼합물을 130℃로 가열한 후, 61mg(0.0011 mol)의 나트륨 메톡사이드(sodium methoxide)를 추가한다. 반응 혼합물은 130℃에서 하룻밤 놓고 메탄올을 증류시킨다. 0.0266g의 3,4,5 트리메톡시-벤조산 메틸 에스테르를 더 추가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 130℃로 가열한다.
실리카(CH2Cl2/MeOH:95/5)의 TLC는, 반응이 완료된 것을 나타낸다.
반응 혼합물이 실리카 컬럼:CH2Cl2/MeOH:99/1에서 정제되어 54mg의 3,4,5-트리메톡시-벤조산(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid)의 2-페닐-피롤리딘-2-일메틸 에스테르(2-phenyl-pyrrolidin-2-ylmethyl ester) 에스테르가 노란색 오일의 형태로 생성된다(수율: 10%).
NMR 1H(300 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 1.56-2.17(m, 4H, CH2); 2.96-3.15 (m, 2H, CH2N); 3.76-3.91 (3(s), 9H, OCH3); 4.33 (dd, 2H, CH2O); 7.08 (s, 2H, ArH); 7.24-7.35 (m, 3H, ArH); 7.43-7.55 (d, 2H, ArH).
MS (ES+): [M+H]+ , m/z: 372.2
2-페닐-피롤리딘-2-일 메탄올(2-phenylpyrrolidin-2-yl methanol)은 다음 방식으로 제조될 수 있다:
질소 대기하에서 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF)(5㎖)에서 2-페닐기-피롤리딘-2-카르복시산(2-phenyl-pyrrolidine-2-carboxylic acid)(217.20mg, 0.0011358mol)을 녹인다. THF 용액에 2.3㎖의 1M 보란(borane)-THF 복합물 용액을 한 방울씩(dropwise) 추가한다. 반응 혼합물은 3시간 동안 가열하여 환류시키고 나서 아이스 배쓰(ice bath)에서 냉각시킨다.
5㎖의 5M NaOH 용액을 한 방울씩(dropwise) 추가한다. 20㎖의 메틸렌 염화물로 수상을 두 번 추출한다. 합성된 유기 상을 Na2SO4에서 건조시키고 나서 여과하고 회전 증발기에서 건조물로 농축한다. 이런 식으로, 200.0mg의 2-페닐-피롤리딘-2-일 메탄올(2-phenylpyrrolidin-2-yl methanol)을 노란색 오일의 형태로 얻는다(수율: 99%).
NMR 1H (300 MHz, CD3OD): δ(ppm) = 1.64-2.17 (m, 4H, CH2); 2.80-3.08 (m, 2H, CH2N); 3.21 (m, 1H, NH); 3.42-3.58 (m, 2H, CH2O); 3.61 (m, 1H, OH); 7.08-7.43 (m, 5H, ArH).
화학식 (Ⅰ)의 생성물을 에어로졸 또는 국소 형태(topical form) 구두 투여, 비경구 투여, 설하(perlingual) 투여 또는 항문 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 (Ⅰ)의 2-아미노-2-페닐-알칸올(2-amino-2-phenyl-alkanol) 에스테르 유도체 및/또는 염, 있다면, 순수한 상태 또는 양립할 수 있고(compatible) 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 희석제(diluent) 또는 보조제(adjuvant)와 조합된 형태의 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
이 조성물은 정제, 코팅 정제, 환약, 젤라틴 캡슐, 용액 또는 현탁액에 넣을 수 있는 분말, 또는 과립 형태의 고체 조성물의 형태, 또는 주사가능한 용액 또는 현탁액, 마실 수 있는 용액 또는 현탁액, 시럽, 에멀젼, 물 또는 파라핀 오일과 같은 비활성 희석제를 포함하는 엘릭실제(elixir), 또는 좌약(suppository), 크림, 연고(ointment) 및 로션의 형태로, 또는 분무될 수 있는 조성물 형태의 액체 조성물의 형태로 제공될 수 있다. 이런 약제 형태는 일반 방법에 따라 제조된다.
경구 투여용 고체 조성물에서, 본 발명에 따른 유효 성분이 자당, 유당, 전분 또는 그 유도체, 미세결정질 셀룰로오스, 콜로이드 실리카, 포비돈(povidone), 활석, 아라비아 고무 등과 같은 하나 이상의 비활성 희석제 또는 보조제와 혼합된다.
이 조성물은 희석제 이외에, 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)와 같은 윤활제 또는 방출 조절(controlled release)용 코팅 등과 같은 물질(substance)을 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 희석제와 같은 수성 부형제(aqueous vehicle) 또는 비-수성 부형제(non-aqueous vehicle)를 포함할 수 있고 습윤제, 감미제 또는 향미제와 같은 다른 물질도 포함할 수 있다. 비-수성 조성물은 동물성 또는 식물성, 파라핀 유도체, 글리콜, 쏘야 레시틴(soya lecithin)의 지방 물질을 포함할 수 있다.
비경구 투여 가능한 조성물은 특히 근육내 노선 또는 정맥 노선으로 투여될 수 있는 조성물이다. 비경구 투여용 조성물은 멸균 용액(sterile solution) 또는 에멀젼일 수 있다. 용매 또는 부형제(vehicle)로 다음을 이용할 수 있다: 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 기름, 특히 올리브 기름, 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올레이트.
이 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장제(isotonizing agent), 유화제, 분산제, 안정화제 및/또는 부식방지제를 포함할 수 있다.
살균은 세균 여과기, 방사선 조사 또는 가열 등을 이용하는 것과 같은, 여러 방법으로 실행될 수 있다. 조성물은 또한 멸균수 또는 다른 어떤 주사가능한 멸균 매체로 사용시 용해되는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
항문 투여용 조성물은 유효 성분 이외에, 코코아 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제(excipient)를 포함하는 좌약(suppository) 또는 항문 캡슐이다.
국소 투여용 조성물은 유효 성분 이외에, 실리콘 오일, 파라핀과 같은 호환가능한 부형제를 포함하는 패치 등일 수 있다.
조성물은 또한 에어로졸일 수 있다. 액체 에어로졸의 형태로 이용을 위해, 조성물은 안정한 멸균 용액(sterile solution) 또는 혈청 또는 다른 어떤 약학적으로 허용가능한 부형제(vehicle)에, 파이로젠이 제거된(apyrogenic) 멸균수에서 이용할 때 용해되는 고체 조성물일 수 있다. 직접 흡입하는 건조 에어로졸의 형태로 이용하기 위해, 유효 성분이 정밀하게 분할되고 희석제 또는 덱스트란, 만니톨 또는 유당 등과 같은, 30 내지 80㎛의 입도(granulometry)를 가지는 수용성 고체 부형제(vehicle)와 결합된다.
인간 치료시, 의사는 나이, 몸무게 도는 치료 대상 환자에 적당한 다른 요인에 따라, 치료에 가장 적합하다고 판단되는 복용량을 결정할 것이다. 치료 대상 환자 및 문제 질병에 따라 변할 수 있는, 일반 복용량은 예를 들면 구두 노선에 의하여 성인 1일 당 50mg 내지 2g일 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명에 따른 조성물을 설명한다.
실시예
경구 노선으로 투여되는 제제는 다음 조성물로 제조된다:
3,4,5-트리메톡시 벤조산의 2-페닐-피롤리딘-2-일 메틸 에테르(2-phenyl-pyrrolidin-2-ylmethyl ester of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid) 100 mg
락토오즈 모노하이드레이트(lactose monohydrate),
변형된 옥수수 전분(modified corn starch),
하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose),
나트륨 카르복시메틸 전분(sodium carboxymethyl starch),
타르타르산(tartaric acid),
콜로이드 실리카(colloidal silica),
마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate),
매크로골(macrogol) 4000,
이산화티타늄(titanium dioxide).

Claims (6)

  1. 다음 화학식의 2-아미노-2-페닐-알칸올(2-amino-2-phenyl-alkanol)의 에스테르 유도체로서:
    Figure pct00011

    R1는 R3, 그들에 각각 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께, 선택적으로 질소 원자의 α 위치에서, 서로 독립적일 수 있는 하나 또는 두 개의 Ra 및 Rb 라디칼에 의해 치환되는, 4 내지 7 원소(member), 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분기형 알킬을 포함하는 헤테로사이클(heterocycle)을 형성하며,
    R2는 수소 원자이고 또는 R4가 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분기형 알킬 라디칼(alkyl radical)이고 R5는 선택적으로 벤질옥시카르보닐아미노(benzyloxycarbonylamino), 아실아미노(acylamino) 또는 나머지 아미노산에 의해 치환되는 알킬 라디칼(alkyl radical)이며, 또는 헤테로사이클릭(heterocyclyl) 라디칼을 나타내는 CO-O-CHR4-OCOR5 라디칼을 나타내며, 또는
    R2는 1 내지 4C를 포함하는 알킬 라디칼(alkyl radical), 하이드록시(hydroxy), 알콕시(alkoxy), 알킬티오(alkylthio), 아미노(amino), 알킬아미노(alkylamino), 디알킬아미노(dialkylamino), 그들이 부착된 질소 원자와 함께 형성할 수 있는 알킬부(alkyl parts), 5 또는 6개 원소(member)를 가지는 헤테로사이클(heterocycle)에 의해 치환된 2 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 알킬 라디칼을 나타내며, 상기 치환된 2 내지 4C 알킬 라디칼은 선형 또는 분기형 사슬에 있고 질소 원자 베어링 R2(nitrogen atom bearing R2) 및 치환기 사이에 적어도 2개의 탄소 원자를 포함하고,
    특별한 다른 규정이 없는 한, 알킬 또는 아실 라디칼은 선형 또는 분기형이며 1개 내지 7개의 탄소 원자를 포함하며,
    상기 에스테르 유도체는 있다면, 그들의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 그들의 R 또는 S 형태, 또는 그들의 혼합물 상태인 2-아미노-2-페닐-알칸올의 에스테르 유도체.
  2. 제1항에 있어서,
    있다면, 그들의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 그들의 R 또는 S 형태, 또는 그들의 혼합물 상태에서, R1는 R3, 그들에 각각 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께, 선택적으로 질소 원자의 α 위치에서, 서로 독립적일 수 있는 하나 또는 두 개의 Ra 및 Rb 라디칼에 의해 치환되는, 4 내지 7 원소(member), 수소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분기형 알킬을 포함하는 헤테로사이클(heterocycle)을 형성하며, R2는 수소 원자인 것을 특징으로 하는 2-아미노-2-페닐-알칸올의 에스테르 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    있다면, 그들의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 그들의 R 또는 S 형태, 또는 그들의 혼합물 상태에서, R1는 R3, 그들에 각각 부착된 질소 및 탄소 원자와 함께, 4 내지 7 원소(member)를 포함하는 헤테로사이클(heterocycle)을 형성하며, R2는 수소 원자인 것을 특징으로 하는 2-아미노-2-페닐-알칸올의 에스테르 유도체.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    다음의 구조 중 하나에 대응하는 것을 특징으로 것을 특징으로 하는 2-아미노-2-페닐-알칸올의 에스테르 유도체:
    3,4,5-트리메톡시-벤조산 2-페닐-아제티딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 2-phenyl-azetidin-2-yl methyl ester),
    3,4,5-트리메톡시-벤조산 4-메틸-2-페닐-아제티딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 4-methyl-2-phenyl-azetidin-2-yl methyl ester),
    3,4,5-트리메톡시-벤조산 4,4-디메틸-2-페닐-아제티딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 4,4-dimethyl-2-phenyl-azetidin-2-yl methyl ester),
    3,4,5-트리메톡시-벤조산 2-페닐-피롤리딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 2-phenyl-pyrrolidin-2-yl methyl ester),
    3,4,5-트리메톡시-벤조산 5-메틸-2-페닐-피롤리딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 5-methyl-2-phenyl-pyrrolidin-2-yl methyl ester),
    3,4,5-트리메톡시-벤조산 5,5-디메틸-2-페닐-피롤리딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 5,5-dimethyl-2-phenyl-pyrrolidin-2-yl methyl ester),
    3,4,5-트리메톡시-벤조산 2-페닐-피페리딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 2-phenyl-piperidin-2-yl methyl ester),
    3,4,5-트리메톡시-벤조산 6-메틸-2-페닐-피페리딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 6-methyl-2-phenyl-piperidin-2-yl methyl ester),
    3,4,5-트리메톡시-벤조산 6,6-디메틸-2-페닐-피페리딘-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 6,6-dimethyl-2-phenyl-piperidin-2-yl methyl ester),
    3,4,5-트리메톡시-벤조산 2-페닐-아제판-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 2-phenyl-azepan-2-yl methyl ester),
    3,4,5-트리메톡시-벤조산 7-메틸-2-페닐-아제판-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 7-methyl-2-phenyl-azepan-2-yl methyl ester),
    3,4,5-트리메톡시-벤조산 7,7-디메틸-2-페닐-아제판-2-일 메틸 에스테르(3,4,5-trimethoxy-benzoic acid 7,7-dimethyl-2-phenyl-azepan-2-yl methyl ester).
  5. 제1항에 따른 유도체의 제조방법으로서,
    다음 화학식이 유도체인 것을 특징으로 하는 유도체의 제조방법:
    Figure pct00012

    Z는 할로겐 원자, 하이드록시(hydroxy) 라디칼 또는 나머지의 반응성 에스테르(reactive ester)이며, 다음의 화학식의, 2-아미노-2-페닐-알칸올(2-amino-2-phenyl-alkanol)의 유도체에서 반응되며:
    Figure pct00013

    R1 및 R3는 상기에서 정의한 것이며, R2는 상기에서 정의한 것이고, 적합하다면, R2가 다음의 화학식의, 얻어진 2-아미노-2-페닐-알칸올(2-amino-2-phenyl-alkanol)의 에스테르 유도체의 아민의 치환에 의한, 수소 원자일 때:
    Figure pct00014

    R1 및 R3는 상기에서 정의한 것이고,
    ?R2가 -CO-O-CHR4-OCOR5인 유도체를 얻길 바랄 때, 나트륨염, 칼륨염 또는 세슘염 R5COOCs 등과 같은 대응하는 산 R5COOH의 알카리염, 또는 또한 이 산의, 은염 또는 4급 암모늄염(quaternary ammonium salt)으로 얻어진 생성물의 반응에 선행되는, 클로로알킬클로로포메이트(chloroalkylchloroformate)의 작용에 의해,
    ? 또는 R2가 치환된 알킬인 유도체를 얻기 원할 때, 산 할로겐화물(acid halide) 또는 다음의 구조의 반응성 에스테르(reactive ester)로의 아실화(acylation)에 의하여,
    R2-CO-Z (v)
    상기 제조방법이 실행되며,
    R2가 상기에서 정의한 것이고, Z가 아민으로 형성된 아미드의 환원 반응에 선행되는, 할로겐 원자 또는 나머지의 반응성 에스테르(reactive ester)이며,
    그 후 얻어진 생성물을 약학적으로 허용가능한 염으로 변환하는 유도체의 제조방법.
  6. 순수한 상태 또는 하나 이상의 양립가능하고 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 보조제와 결합된 형태의, 제1항에 따른 적어도 하나의 생성물을 포함하는 약학 조성물.
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