JP2019532967A - フェノチアジン誘導体及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(ここで、Oligoは、[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2、及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S−C1〜C4アルキル基であり;
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数であり、そして、Oligoが−[CH2CH2O]n−R3(ここで、nが12又は13であり、R3はメチル基である)である場合には、Xは、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oである。)
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2、及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S−C1〜C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数である。)
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S〜C1−C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数である。)
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及びCH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S−C1〜C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数である。)
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S−C1〜C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数であり、そして、Oligoが−[CH2CH2O]n−R3(ここで、nが12又は13であり、R3がメチル基である)である場合には、Xは、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oである。)
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、或いは−S−C1〜C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数である。)
WO2002098949A1に従って例えば、H−[CH2CH2O]n−CH3(n=3、6、9又は12)などのmPEGを調製し、H−[CH2CH2O]16−CH3は、Alfa Aesarから購入された。TFP、PCP、NDP及びNDTは、従来の方法(米国特許番号2,902,484)にて調製された。上記のスキーム1は、化合物1−1、1−2、1−3、1−4、1−5、2−1、2−2、2−3、2−4、3−1、3−2、3−3及び3−4の調製を示す。
0℃で、H−[CH2CH2O]n−CH3(n=3、6、12、16又は9、2.00 mmol)をジクロロメタン(DCM、6 mL)又はテトラヒドロフラン(THF)/水(4.6 mL/1.4 mL)に溶かした溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(TsCl、2.10 mmol)及び水酸化カリウム(KOH、8.02 mmol)を加えた。反応混合物を室温で22時間撹拌した後、DCM(30 mL)及びH2O(20 mL)で希釈した。水層を分離してDCM(30 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過して減圧蒸発させた。シリカゲルカラムで残留物を精製し、Ts−O−[CH2CH2O]n−CH3(n=3、6、12、16又は9、化合物1−1、1−2、1−3、1−4又は1−5)を得た。
0℃で、アルゴン雰囲気下にて、CH3O−[CH2CH2O]n−H(n=3、6、12又は16,2.00 mmol)及びピリジン(Py,4.0 mmol)を無水DCM(5 mL)に溶かした撹拌溶液に、4−ニトロフェニルクロロホルメート(2.80 mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、混合物をDCM(40 mL)で希釈し、1N HCl(20 mL)及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、4−ニトロフェニル−[CH2CH2O]n−CH3カーボネート((n=3、6、12又は16;化合物2−1、2−2、2−3又は2−4)を得た。
CH3O−[CH2CH2O]n−H(n=3、6、12又は16;12.18 mmol)及びブロモ酢酸(13.4 mmol)をTHF(24 mL)に溶かした溶液に、水素化ナトリウム(NaH、油中57〜63%、48.72 mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。1N HCl(50 mL)を添加することにより過剰の水素化ナトリウムをクエンチした。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水溶液を酢酸エチル(30 mL×3)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮し、酢酸−CH2O−[CH2CH2O]n−CH3(n=3、6、12又は16;化合物3−1、3−2、3−3又は3−4)を得た。
上記のスキーム2は、NDP又はNDT複合体の調製を示す。
室温で、アルゴンガス雰囲気下にて、NDP又はNDT(3.99 mmol)及びTs−O−[CH2CH2O]n−CH3(4.30 mmol、化合物1−1(n=3)、1−2(n=6)、1−3(n=12)又は1−4(n=16))を脱水アセトン又はアセトニトリル(CH3CN)(50 mL)に溶かした撹拌溶液に、炭酸カリウム(K2CO3,20 mmol)を加えた。20時間還流させた後、混合物をアセトンで希釈し、ろ過で沈殿を除去した。溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物4−1a、4−2a、4−3a、4−4a、4−1b、4−2b、4−3b又は4−4bを得た。
室温で、アルゴン雰囲気下にて、NDP又はNDT(3.0 mmol)及び4−ニトロフェニル−[CH2CH2O]n−CH3カーボネート(2.5 mmol,化合物2−1(n=3)、2−2(n=6)、2−3(n=12)又は2−4(n=16))をTHF(10 mL)に溶かした撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(DIEPA)(4.6 mmol)を加え、反応混合物を20時間還流させた。溶媒を減圧蒸発し、シリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物5−1a、5−2a、5−3a、5−4a、5−1b、5−2b、5−3b又は5−4bを得た。
0℃で、NDP又はNDT(2.77mmol)及び酢酸−CH2O−[CH2CH2O]n−CH3(3.66 mmol,化合物3−1(n=3)、3−2(n=6)、3−3(n=12)又は3−4(n=16))をDCM(14 mL)に溶かした溶液に、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC,4.1 mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP,0.262 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で21時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物6−1a、6−2a、6−3a、6−4a、6−1b、6−2b、6−3b又は6−4bを得た。
上記のスキーム3は、Ts−O−[CH2CH(OCH3)CH2O]m−CH3の調製を示した。化合物7をアルカリ性条件下でメチル化し、化合物8を得た。酸性条件下で完全な脱保護を行い、化合物9を得た。末端アルコールをシリル基で保護し、次いで、標準的なプロトコルで化合物10をメチル化し、化合物11を得た。TBAFを使用して完全な脱保護を行い、化合物12を得た後、モノTHP保護により化合物13を得た。化合物13をメチル化し、その後、酸性条件下で脱保護し、化合物15を得た。化合物15をトシル化し、Ts−O−[CH2CH(OCH3)CH2O]3−CH3(化合物16)を得た。
従来の方法(Nemoto et al., Chem. Lett., 2010, 39, 856−857)に従い、トリグリセロール(HO−[CH2CH(OH)CH2O]3−H)から化合物7を調製した。1H NMR(400 MHz, [D6]アセトン):δ 1.28(s, 6 H, CH3),1.33(s, 6 H, CH3),2.83(s, 1 H, OH),3.50(ddd, J=31.8, 10.1, 5.5 Hz, ddd, J=17.4, 11.9, 6.3 Hz, 8 H),3.75(td, J=4.9, 1.5 Hz, 1 H),3.69(dd, J=8.2, 6.3 Hz, 2 H),4.00(dd, J=8.2, 6.4 Hz, 2 H),3.84(m, 1 H),4.19(q, J =11.9, 6.3 Hz, 2 H)。
0℃で、化合物7(10 g,31.21 mmol)をTHF(104 mL)に溶かした溶液に、NaH(2.25 mg,56.25 mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃でヨウ化メチル(CH3I、2.6 mL,41.76 mmol)を徐々に加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=1:2及び1:1)で溶出し、化合物8(10.2g、収率98%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.33(s, 6H),1.39(s, 6H),3.73−3.33(m, 14H),4.04−4.01(m, 2H),4.26−4.22(m, 2H)。
室温で、化合物8(10.2 g、30.5 mmol)をMeOH(60 mL)に溶かした溶液に、DOWEX H+樹脂(4.8 g)を加えた。得られた溶液を17時間還流撹拌し、ろ過した。濾液を減圧濃縮して化合物9(7.66 g,収率99%)を得た。1H NMR(400 MHz, CD3OD):δ 3.31−3.75(m, 18H)。
室温で、化合物9(7.66 g,30.12 mmol)をDCM(280 mL)に溶かした溶液に、トリエチルアミン(Et3N,17.6 mL,126.27 mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP,1.84 g,15.06 mmol)を加え、その後、0℃でtert-ブチルジフェニルクロロシラン(TBDPSCl,16.66 mL,64.07 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=1:1、1:2及び1:3)で溶出し、化合物10(16.9 g,収率77%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3)の化学シフト:δ 1.01(s, 18H),2.72(s, 1H),3.88−3.30(m, 19H),7.42−7.34(m, 12H),7.64−7.62(m, 8H)。
0℃で、化合物10(16.9 g,23.11 mmol)をTHF(80 mL)に溶かした溶液に、NaH(3 g,75 mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃でヨウ化メチル(3.6 mL,57.83 mmol)を徐々に添加した。得られた溶液を室温で20時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=2:7)で溶出し、化合物11(15.3 g、収率87%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.01(s, 18H),3.27−3.75(m, 24H),7.34−7.40(m, 12H),7.64−7.66(m, 8H)。
0℃で、化合物11(15.3 g,20.15 mmol)をTHF(100 mL)に溶かした溶液に、1.0 M フッ化テトラブチルアンモニウ(TBAF)のTHF溶液(60 mL,60.0 mmol)を徐々に添加した。溶液を室温で7時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=1:1)、EtOAc/アセトン(v/v=1:4)及びDCM/MeOH(v/v=9:1)で溶出し、化合物12(5.5 g,収率97%)を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3):δ 3.28−3.73(m, 26H)。
0℃で、アルゴン雰囲気下にて、化合物12(5.03 g,17.82 mmol)をDCM(37 mL)に溶かした撹拌溶液に、ジヒドロピラン(DHP, 1.3 mL, 16.88 mmol)及びp−トルエンスルホン酸(pTSA, 598 mg, 3.14 mmol)を徐々に添加した。溶液を室温で22時間撹拌し、水に注ぎ、NaHCO3水溶液及びDCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/ヘキサン(v/v=1:1.5及び1:1)及びMeOH:DCM(v/v=1:9)で溶出し、化合物13(2.98 g,収率57%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.59−1.80(m, 6H),2.35−2.36(m, 1H),3.33−3.82(m, 26H),4.58(m, 1H)。
0℃で、化合物13(3.2 g,8.73 mmol)をTHF(44 mL)に溶かした溶液に、NaH(700 mg,17.5 mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃でヨウ化メチル(0.82 mL,13.17 mmol)を徐々に添加した。溶液を室温で18時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=1:1)及びアセトン/ヘキサン(v/v=1:2)で溶出し、化合物14(3.27 g,収率98%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.51−1.81(m, 6H),3.33−3.82(m, 29H),4.58(m, 1H)。
0℃で、化合物14(3.27 g,8.59 mmol)をMeOH(40 mL)に溶かした溶液に、pTSA(165 mg,0.87 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で20時間撹拌し、水に注ぎ、NaHCO3水溶液及びDCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、化合物15(2.39 g,収率94%)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 2.31−2.32(m, 1H),3.33−3.82(m, 27H)。
0℃で、化合物15(529 mg,1.78 mmol)をTHF(6 mL)及び水(2 mL)に溶かした溶液に、KOH(410 mg, 6.21 mmol)及びTsCl(510 mg, 2.68 mmol)を加えた。溶液を室温で17時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、EtOAc/ヘキサン(v/v=1.5:1与4:1)で溶出したシリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物16(Ts−O−[CH2CH(OCH3)CH2O]3−CH3,780 mg,収率97%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 2.43(s, 3H),3.30−3.61(m, 25H),4.00−4.04(m, 1H),4.12−4.15(m, 1H),7.32(d, 2H),7.77(d, 2H)。
上記のスキーム4は、Ts−O−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OCH3)CH2O]3−CH3(化合物19−1(n=3)及び化合物19−2(n=9))の調製を示す。化合物15をアルカリ性条件下でカップリングし、化合物17を得た。酸性条件下で脱保護を行い、化合物18−1を得た。化合物18−1をトシル化し、化合物19−1を得た。アルカリ性条件下でカップリングし、化合物20を得た。H2及びPd/Cで脱保護を行い、化合物18−2を得た。化合物18−2をトシル化し、化合物19−2を得た。
化合物15(1.8 g,6.07 mmol)をTHF(20 mL)に溶かした溶液に、0℃で、NaH( 465 mg, 11.63 mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃で2−(2−(2−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(Ts−O−[CH2CH2O]3−THP,3.58 mL,9.22 mmol)のTHF(10 mL)の溶液を徐々に添加した。溶液を室温で20時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで粗生成物を精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=3:1)及びアセトン/ヘキサン(v/v=1:2及び1:1)で溶出し、化合物17(2.78 g,収率89%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.55−1.82(m, 6H),3.33−3.87(m, 41H),4.60−4.61(m, 1H)。
化合物17(2.78 g,5.42 mmol)をMeOH(30 mL)に溶かした溶液に、0℃で、pTSA(110 mg,0.578 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で20時間撹拌し、水に注ぎ、NaHCO3水溶液及びDCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、化合物18−1(2.24 g,収率97%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 3.33−3.71(m, 37H),2.00(m, 1H)。
化合物18−1(2.24 g,5.23 mmol)をTHF(22 mL)及び水(7 mL)に溶かした溶液に、0℃で、KOH(1.38 g, 20.9 mmol)及びTsCl(1.5 g, 7.87 mmol)を加えた。溶液を室温で18時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムで精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=3:1及び4:1)及びアセトン/DCM(v/v=1:2)で溶出し、化合物19−1(2.95 g,収率97%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 2.42(s, 3H),3.33−3.67(m, 10H),3.33−3.67(m, 37H),4.13(t, J=4.8 Hz, 2H), 7.31(d, 2H),7.77(d, 2H)。
1−フェニル−2,5,8,11,14,17−ヘキサオキサノナデカン−19−オール(Bn−O−[CH2CH2O]6−H、913 mg,2.45 mmol)をTHF(8 mL)に溶かした溶液に、0℃で、NaH(202 mg, 5.05 mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。0℃で、混合物に、化合物19−1(1.74 g,2.99 mmol)をTHF(5 mL)に溶かした溶液を、徐々に添加した。溶液を35℃で20時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/DCM(v/v=1:2)及びMeOH/DCM(v/v=1:15、1:10及び1:8)で溶出し、化合物20(1.88 g,収率98%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 3.33−3.65(m, 63H),4.54(s, 2H),7.26−7.32(m, 5H)。
化合物20(1.88 g,0.085 mmol)をMeOH(1.8 mL)に溶かした溶液を、大気圧、室温で、水素雰囲気下、10% パラジウム炭素(10重量%,200 mg)で18時間処理した。セライトによりろ過して触媒を除去した。濾液を減圧濃縮して、化合物18−2(1.64 g,収率99%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 3.33−3.71(m, 63H)。
化合物18−2(1.64 g,2.37 mmol)をTHF(9 mL)及び水(3 mL)に溶かした溶液に、0℃で、KOH(619 g, 9.38 mmol)及びTsCl(727 mg, 3.81 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で19時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/アセトン(v/v=3:1)及びMeOH/DCM(v/v=1:15、1:10及び1:8)で溶出し、化合物19−2(1.85 g,収率93%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 2.42(s, 3H),3.33−3.67(m, 61H),4.13(t, J=4.4 Hz, 2H),7.31(d, 2H),7.77(d, 2H)。
上記のスキーム5は、CH3−O−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OCH3)CH2O]3−Ts(化合物23−1(n =3)及び23−2(n =9))の一般的な調製を示す。化合物13をアルカリ性条件下でカップリングし、化合物21−1(n=3)又は21−2(n=9)を得た。酸性条件下で脱保護を行い、化合物22−1(n=3)又は22−2(n=9)を得た。化合物22−1(n=3)又は22−2(n=9)をそれぞれトシル化し、化合物23−1(n=3)又は23−2(n=9)を得た。
化合物13(1.45 g,3.96 mmol)をTHF(15 mL)に溶かした溶液に、0℃で、NaH(320 mg, 8.0 mmol)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した後、0℃で、化合物1−1(n=3)又は1−5(n=9)(5.97 mmol)のTHF(5 mL)の溶液を徐々に添加した。溶液を室温で20時間撹拌し、水に注ぎ、DMFで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物21−1又は21−2を得た。
化合物21−1又は21−2(3.76 mmol)をMeOH(19 mL)に溶かした溶液に、0℃で、pTSA(90 mg,0.47 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で20時間撹拌し、水に注ぎ、NaHCO3水溶液及びDCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮して、化合物22−1又は22−2を得た。
化合物22−1又は22−2(3.73 mmol)をTHF(15 mL)及び水(5 mL)に溶かした溶液に、0℃で、KOH(1.0 g, 15.22 mmol)及びTsCl(1.09 g, 5.72 mmol)を加えた。得られた溶液を室温で18時間撹拌し、水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過した。濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、化合物23−1又は23−2を得た。
化合物23−2:1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 2.42(s, 3H),3.29−3.79(m, 61H),3.99−4.14(m, 2H),7.32(d, J=7.6 Hz, 2H),7.77(d, J=7.6 Hz, 2H)。
化合物16(447 mg,0.99 mmol)及びNDP(486 mg、1.35 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶かした溶液に、室温で、炭酸カリウム(685 mg,4.96 mmol)を加えた。溶液を還流下で22時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/DCM(v/v=1:2)及びMeOH/DCM(v/v=1:12及び1:9)で溶出し、化合物24a(375 mg、収率59%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.92(t, J=6.8 Hz, 2H),2.42−2.45(m, 10H),3.33−3.65(m, 27H),3.87(t, J=6.8 Hz, 2H),6.82−7.13(m, 7H)。
化合物16(327 mg,0.726 mmol)及びNDT(430 mg,1.09 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶かした溶液に、室温で、炭酸カリウム(505 mg,3.65 mmol)を加えた。溶液を還流下で22時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。順相カラムで残留物を精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=3:1)及びMeOH/DCM(v/v=1:12及び1:9)で溶出し、化合物24b(168 mg,収率34%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.91(t, J=6.8 Hz, 2H),2.41−2.46(m, 10H),3.33−3.65(m, 27H),3.92(t, J=6.8 Hz, 2H),6.88−7.18(m, 7H)。
化合物19−1(607 mg,1.04 mmol)及びNDP(492 mg,1.37 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶かした溶液に、室温で、K2CO3(752 mg,5.44 mmol)を加えた。溶液を還流下で20時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/DCM(v/v=2:3)及びMeOH/DCM(v/v=1:15,1:12及び1:8)で溶出し、化合物25−1a(550 mg,収率68%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.91(t, J=6.8 Hz, 2H),2.42−2.57(m, 10H),3.33−3.61(m, 39H),3.86(t, J=6.8 Hz, 2H),6.82−7.14(m, 7H)。
化合物19−1(606 mg,1.04 mmol)及びNDT(541 mg,1.37 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶かした溶液に、室温で、K2CO3(735 mg,4.96 mmol)を加えた。溶液を還流下で20時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/DCM(v/v=1:2及び2:3)及びMeOH/DCM(v/v=1:12及び1:8)で溶出し、化合物25−1b(702 mg,収率84%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.91(t, J=6.8 Hz, 2H),2.43−2.56(m, 10H),3.33−3.65(m, 39H),3.92(t, J=6.8 Hz, 2H),6.88−7.17(m, 7H)。
化合物19−2(898 mg,1.027 mmol)及びNDP(524 mg,1.456 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶かした溶液に、室温で、K2CO3(751 mg,5.433 mmol)を加えた。得られた溶液を還流下で20時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/DCM(v/v=1:1)及びMeOH/DCM(v/v=v/v=1:20,1:12及び1:8)で溶出し、化合物25−2a(738 mg,収率69%)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.91(t, J=6.8 Hz, 2H),2.42−2.56(m, 10H),3.33−3.61(m, 63H),3.86(t, J=6.8 Hz, 2H),6.82−7.14(m, 7H)。
化合物19−2(905 mg,1.035 mmol)及びNDT(558 mg,1.418 mmol)をアセトニトリル(5 mL)に溶かした溶液に、室温で、K2CO3(760 mg,5.5 mmol)を加えた。得られた溶液を還流下で20時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムによって精製し、アセトン/DCM(v/v=1:2)及びMeOH/DCM(v/v=1:15,1:10及び1:8)で溶出し、化合物25−2b(1.01 g,収率91%)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.91(t, J=6.4 Hz, 2H),2.43−2.56(m, 10H),3.34−3.62(m, 63H),3.92(t, J=6.8 Hz, 2H),6.88−7.17(m, 7H)。
化合物23−1(1.1 g,1.89 mmol)及びNDP(980 mg,2.72 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶かした溶液に、室温で、K2CO3(1.31 g,9.48 mmol)を加えた。溶液を還流下で1日撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/DCM(v/v=1:2及び1:1)及びMeOH/DCM(v/v=1:22、1:15及び1:8)で溶出し、化合物26−1a(711 mg,収率49%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.91(t, J=6.4 Hz, 2H),2.41−2.45(m, 10H),3.33−3.63(m, 39H),3.86(t, J=6.4 Hz, 2H),6.82−7.12(m, 7H)。
化合物23−1(1.3 g,2.23 mmol)及びNDT(1.14 g,2.90 mmol)をアセトニトリル(12 mL)に溶かした溶液に、室温で、炭酸カリウム(1.55 g,11.21 mmol)を加えた。得られた溶液を還流下で20時間撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/ヘキサン(v/v=3:1)、アセトン/DCM(v/v=1:2)及びMeOH/DCM(v/v=1:15及び1:8)で溶出し、化合物26−1b(649 mg,収率36%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.91(t, J=6.4 Hz, 2H),2.42−2.44(m, 10H),3.33−3.63(m, 39H),3.92(t, J=6.4 Hz, 2H),6.88−7.18(m, 7H)。
化合物23−2(1.1 g,1.3 mmol)及びNDP(688 mg,2.90 mmol)をアセトニトリル(7 mL)に溶かした溶液に、室温で、K2CO3(898 mg,6.5 mmol)を加えた。得られた溶液を還流下で1日撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/DCM(v/v=1:1)及びMeOH/DCM(v/v=1:20,1:12及び1:8)で溶出し、化合物26−2a(564 mg,収率42%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.91(t, J=6.4 Hz, 2H),2.43−2.56(m, 10H),3.33−3.62(m, 63H),3.86(t, J=6.4 Hz, 2H),6.82−7.13(m, 7H)。
化合物23−2(1.14 g,1.346 mmol)及びNDT(737 mg,2.0 mmol)をアセトニトリル(7 mL)に溶かした溶液に、室温で、K2CO3(930 mg,6.7 mmol)を加えた。得られた溶液を還流下で1日撹拌し、ろ過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、アセトン/DCM(v/v=1:1)及びMeOH/DCM(v/v=1:20,1:12及び1:8)で溶出し、化合物26−2b(623 mg,収率43%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 1.92(t, J=6.4 Hz, 2H),2.43−2.56(m, 10H),3.33−3.62(m, 63H),3.93(t, J=6.4 Hz, 2H),6.88−7.16(m, 7H)。
上記のスキーム7は、化合物33a及び33bの調製を示す。ベンジル基で保護されたトリグリセロールをモノTHP保護により化合物28を得た。化合物28は、更に保護され、化合物29を得た。標準的なプロトコルでTHPを除去し、化合物30を得た後、トシル化されて化合物31を得た。H2及びPd/Cを使用して完全な脱保護を行い、化合物32を得た。アルカリ性条件下で化合物32及びNDP又はNDTをカップリングし、化合物33a又は化合物33bを得た。
従来の方法(Hamada, M. et al., Synthesis. 2008, 22, 3663−3669)に従って化合物7から化合物27を調製した。1H NMR(400 MHz, CDCl3):δ 2.25(br, 2H),3.56−3.72(m, 15H),4.54−4.70(m, 6H),7.25−7.38(m, 15H)。
化合物27(9.50 g,18.6 mmol)及びPTSA(0.586 g,3.08 mmol)をDCM(120 mL)に溶かした溶液に、0℃で、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.40 mL,15.4 mmol)のDCM(30 mL)の溶液を徐々に加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水及びDCMで希釈した。水層をDCM(150 mL×3)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除去し、溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ヘキサン/EtOAc(v/v=2:1、1:1及び1:4)、EtOAc/アセトン(v/v=4:1)及びDCM/MeOH(v/v=9:1)で溶出し、化合物28(5.18 g,収率57%)を得た。1H NMR(CDCl3, 400MHz):δ 1.47−1.58(m, 4H),1.65−1.69(m, 4H),1.79(d, J= 9.6 Hz, 4H),3.44−3.59(m, 11 H),3.72−3.84(m, 8H),4.45(s, 2 H),4.66(s, 6H),7.23−7.34(m, 15 H)。
化合物28(5.18 g,8.71 mmol)をTHF(60 mL)に溶かした溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(0.871 g,21.8 mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。懸濁液に臭化ベンジル(1.35 mL,11.3 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、反応混合物を水でクエンチし、DCMで希釈した。水層をDCM(100 mL×3)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除去し、溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ヘキサン/EtOAc(v/v=5:1、3:1及び1:1)で溶出し、化合物29(5.59 g,収率94%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.41−1.82(m, 6H),3.40−3.90(m, 17H),4.50−4.52(m, 2H),4.57−4.60(m, 1H),4.65−4.70(m, 6H),7.20−7.38(m, 20H)。
化合物29(5.58 g,8.15 mmol)をMeOH(55 mL)に溶かした溶液に、室温で、pTSA(0.155 g,0.815 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液でクエンチし、DCM(60 mL×3)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除去し、溶媒を減圧蒸発した、化合物30(4.87 g,収率99%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.12−2.20(m, 1H),3.40−3.80(m, 15H),4.50−4.80(m, 8H),7.20−7.38(m, 20H)。
化合物30(4.86 g,8.09 mmol)をDCM(25 mL)に溶かした溶液に、0℃で、p-トルエンスルホニルクロリド(2.31 g,12.1 mmol)及び水酸化カリウム(1.82 g,32.4 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM(100 mL)及び水(80 mL)で希釈し、水層を分離し、DCM(100 mL×2)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過により乾燥剤を除去し、溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、ヘキサン/EtOAc(v/v=4:1、3:1及び2:1)で溶出し、化合物31(5.31 g,収率87%)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.38(s, 3H),3.40−3.80(m, 13H),4.00−4.10(m, 1H),4.10−4.20(m, 1H),4.40−4.80(m, 8H),7.20−7.38(m, 22H),7.73(d, J=8.0 Hz, 2H)。
化合物31(0.573 g,0.759 mmol)をMeOH(5 mL)に溶かした溶液に、室温で、Pd/C(0.081 g,0.076 mmol)を加え、反応混合物を室温、H2(1 atm)下で22時間撹拌した。反応混合物をMeOHで希釈し、ろ過した。溶媒を減圧蒸発し、化合物32(299 mg,定量的)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.20(brs, 3H),2.42(s, 3H),3.40−4.10(m, 15H),4.55(brs, 1H),7.33(d, J=8.0 Hz, 2H),7.76(d, J=8.0 Hz, 2H)。
NDP(0.355 g,0.987 mmol)及び化合物32(0.284 g,0.720 mmol)をアセトニトリル(4 mL)に溶かした撹拌溶液に、室温で、アルゴン雰囲気下、K2CO3(0.525 g,3.80 mmol)を加えた。反応混合物を18時間還流させ、DCMで希釈し、ろ過した。溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/MeOH(v/v=2:1及び1:1)で溶出し、化合物33a(243 mg,収率58%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.89(t, J=6.4 Hz, 2H),2.20−2.50(m, 14H),3.30−4.00(m, 17H),6.82−7.14(m, 7H)。
NDT(0.550 g,1.40 mmol)及び化合物32(0.424 g,1.07 mmol)をアセトニトリル(8 mL)に溶かした撹拌溶液に、室温で、アルゴン雰囲気下、K2CO3(0.739 g,5.35 mmol)を加えた。反応混合物を20時間還流させ、アセトンで希釈し、ろ過し、DCMで洗浄した。溶媒を減圧蒸発した。シリカゲルカラムで残留物を精製し、EtOAc/MeOH(v/v=2:1及び1:1)で溶出し、化合物33b(310 mg,収率47%)を得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.90(t, J=6.8 Hz, 2H),2.20−2.50(m, 14H),3.36−3.90(m, 15H),3.93(t, J=6.8 Hz, 2H),6.87−7.17(m, 7H)。
ヒト非小細胞肺がん(NSCLC)細胞株(例えば、A549、H441GL及びH1299)、結腸がん細胞株(例えば、HCT116及びDLD1)、乳がん細胞株(例えば、MCF7及びMDA−MB−231)及び膵臓がん細胞株(例えば、PANC−1和SUIT−2)は、細胞毒性試験に用いられた。これらのNSCLC細胞株は、上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤(例えば、ゲフィチニブ)に対する固有の抵抗性を有する。A549及びH441GLは、EGFR野生型腺癌細胞株である。H1299は、EGFR野生型大細胞癌細胞株である。HCT116及びDLD1は、転移性結腸細胞株である。MCF7は、ホルモン反応性乳がん細胞株である。MDA−MB−231は、乳癌トリプルネガティブ細胞株である。PANC−1は、転移性腺癌細胞株である。SUIT−2は、膵管腺癌細胞株である。
細胞を96ウェルプレートに1ウェルあたり2000細胞の密度で3通りにプレーティングした。各ウェル中の細胞を3日目に(適当なプレーティング効率および活力を確保するように)異なる濃度(0〜50 μM)の各被験化合物で48時間処置した。
試験1及び試験2に示されるように、被験化合物の処置は、マウス肺がんモデルにおいてゲフィチニブ耐性H441の腫瘍形成を阻害した。
H441GL細胞(リン酸緩衝生理食塩水100 μLあたり1×106細胞/注射液)は、NOD/SCID マウス(雌性、4〜6週齢)の右脇腹中に皮下注射し。マウスを腫瘍増殖のために2週間与えた。注射後3週目の初日に、担癌マウスを無作為に対照群(DMSO ビヒクル、腹腔内(i.p.)注射)及び被験化合物処置群(5 mg/kg/日、5日/週、i.p.注射)に分けた。両群の腫瘍形成を、10週間にわたってキャリパーを用いて毎週測定した。腫瘍サイズの変化は、3週目からの倍率変化として表した。この試験では、各試験週の終わりに各マウスの体重も記録した。
表4
試験1と同様のマウス試験を実施して表5に記載の化合物を評価した。この試験では、1日の用量は、5 mg/kgではなく0.0127 mmol/kgであった。マウス試験における化合物が腫瘍サイズに与える影響の結果は、表5に一括して示した。表5に示されるように、ビヒクル対照群と比較して、全ての被験化合物は、13週目までに、腫瘍増殖を阻害して遅延させた。これらの化合物のうち、化合物4−2bは、最も大きな腫瘍増殖阻害効果を示した。さらに、被験化合物で処置されたマウスの体重は、対照群と比較して有意に異ならなかった(データは示されない)。
表5
Claims (66)
- 式(Ia)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S−C1〜C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数であり、そして、Oligoが−[CH2CH2O]n−R3(ここで、nが12又は13であり、R3がメチル基である)である場合には、Xは、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oである。) - Rは、ハロゲン又は1つ又は複数のFで置換されたC1〜C4アルキル基である請求項1に記載の化合物。
- Rは、Cl、CF3、SCH3又はHである請求項1に記載の化合物。
- Xは、結合手である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Xは、C(O)O、C(O)CH2O又はC(O)である請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2及び−[CH2CH2O]n−R3から選ばれるオリゴマーである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるコオリゴマーである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- nは、3、6、9、12又は16である請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- mは、3、6又は9である請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- Oligoがコオリゴマーである場合には、mとnの合計は、16以下、12以下又は9以下である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- 各R1は、それぞれ独立してH又はメチル基である請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は、H又はメチル基である請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R3は、H又はメチル基である請求項1〜6及び8〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 癌を治療する方法であって、治療上有効な量の請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
- 癌を治療する方法であって、治療上有効な量の式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S−C1〜C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1−C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数である。) - 前記癌は、肺がん、結腸がん、乳がん、又は膵臓がんである請求項16又は17に記載の方法。
- さらに、前記対象に追加の抗癌剤を投与する請求項16〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加の抗癌剤は、シスプラチン又はゲフィチニブである請求項19に記載の方法。
- 非小細胞肺がん(NSCLC)を治療する方法であって、治療上有効な量の、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む方法。
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S−C1〜C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数である。) - 前記非小細胞肺がんは、腺癌、扁平上皮がん又は大細胞癌である請求項21に記載の方法。
- 前記非小細胞肺がんは、少なくとも1種の先行療法に抵抗性又は難治性を示す請求項21又は22に記載の方法。
- 前記非小細胞肺がんは、化学療法に抵抗性を示す請求項23に記載の方法。
- 前記非小細胞肺がんは、上皮成長因子受容体−チロシンキナーゼ阻害剤(EGFR−TKI)に抵抗性を示す請求項24に記載の方法。
- 前記非小細胞肺がんは、がん幹細胞様細胞(CSC)を発現する請求項21〜25のいずれか1項に記載の方法。
- さらに、前記対象に追加の抗癌剤を投与することを含む請求項21〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 前記追加の抗癌剤は、シスプラチン、ゲフィチニブ又はそれらの組み合わせである請求項27に記載の方法。
- Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーである請求項21〜28のいずれか1項に記載の方法。
- Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2である請求項21〜28のいずれか1項に記載の方法。
- Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるコオリゴマーである請求項21〜28のいずれか1項に記載の方法。
- Oligoは、−[CH2CH2O]n−R3であり、Xは、結合手であり、且つnは、6、7、8、9、10、11、14、15又は16である請求項21〜28のいずれか1項に記載の方法。
- Xは、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oである請求項21〜31のいずれか1項に記載の方法。
- Rは、ハロゲン又は1つ又は複数のFで置換されたC1〜C4アルキル基である請求項21〜33のいずれか1項に記載の方法。
- Rは、Cl、CF3、SCH3又はHである請求項21〜33のいずれか1項に記載の方法。
- 各R1は、独立してH又はメチル基である請求項21〜31のいずれか1項に記載の方法。
- R2は、H又はメチル基である請求項21〜31のいずれか1項に記載の方法。
- R3は、H又はメチル基である請求項21〜28及び32のいずれか1項に記載の方法。
- 癌の治療に使用するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- 癌の治療に使用するための、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S−C1〜C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数である。) - 前記癌は、肺がん、結腸がん、乳がん、又は膵臓がんである請求項41又は42に記載の用途のための化合物。
- 前記化合物は、追加の抗癌剤と組み合わせて投与するのに適する請求項41〜43のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 前記追加の抗癌剤は、シスプラチン又はゲフィチニブである請求項44に記載の用途のための化合物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物の、癌を治療するための薬物の調製における用途。
- 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の、癌を治療するための薬物の調製における用途。
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S−C1〜C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数である。) - 前記癌は、肺がん、結腸がん、乳がん、又は膵臓がんである請求項46又は47に記載の用途。
- 前記薬物は、追加の抗癌剤と組み合わせて投与するのに適する請求項46〜48のいずれか1項に記載の用途。
- 前記追加の抗癌剤は、シスプラチン又はゲフィチニブである請求項49に記載の用途。
- 非小細胞肺がん(NSCLC)の治療に使用するための式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1−C4アルキル基、又は−S−C1−C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立してH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数である。) - 前記非小細胞肺がんは、腺癌、扁平上皮がん又は大細胞癌である請求項51に記載の用途のための化合物。
- 前記非小細胞肺がんは、少なくとも1種の先行療法に抵抗性又は難治性を示す請求項51又は52に記載の用途のための化合物。
- 前記非小細胞肺がんは、化学療法に抵抗性を示す請求項53に記載の用途のための化合物。
- 前記非小細胞肺がんは、上皮成長因子受容体−チロシンキナーゼ阻害剤(EGFR−TKI)に抵抗性を示す請求項54に記載の用途のための化合物。
- 前記非小細胞肺がんは、癌幹細胞様細胞(CSC)を発現する請求項51〜55のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 前記化合物は、追加の抗癌剤と組み合わせて投与するのに適する請求項51〜56のいずれか1項に記載の用途のための化合物。
- 前記追加の抗癌剤は、シスプラチン、ゲフィチニブ又はそれらの組み合わせである請求項57に記載の用途のための化合物。
- 式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩の、癌を治療するための薬物の調製における用途。
(ここで、Oligoは、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2、−[CH2CH2O]n−R3、−[CH2CH(OR1)CH2O]m−[CH2CH2O]n−R2及び−[CH2CH2O]n−[CH2CH(OR1)CH2O]m−R2から選ばれるオリゴマー又はコオリゴマーであり、
Rは、H、ハロゲン、1つ又は複数のハロゲンで置換されたC1〜C4アルキル基、又は−S−C1〜C4アルキル基であり、
R1、R2及びR3は、それぞれ独立にH又はC1〜C4アルキル基であり、
Xは、結合手、C(O)、C(O)O又はC(O)CH2Oであり、
mは、2〜16の整数であり、且つ
nは、3〜16の整数である。) - 前記非小細胞肺がんは、腺癌、扁平上皮がん又は大細胞癌である請求項59に記載の用途。
- 前記非小細胞肺がんは、少なくとも1種の先行療法に抵抗性又は難治性を示す請求項59又は60に記載の用途。
- 前記非小細胞肺がんは、化学療法に抵抗性を示す請求項61に記載の用途。
- 前記非小細胞肺がんは、上皮成長因子受容体−チロシンキナーゼ阻害剤(EGFR−TKI)に抵抗性を示す請求項62に記載の用途。
- 前記非小細胞肺がんは、がん幹細胞様細胞(CSC)を発現する請求項59〜63のいずれか1項に記載の用途。
- 前記薬物は、追加の抗癌剤と組み合わせて投与するのに適する請求項59〜64のいずれか1項に記載の用途。
- 前記追加の抗癌剤は、シスプラチン、ゲフィチニブ又はそれらの組み合わせである請求項65に記載の用途。
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