WO2014133412A2 - (3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения - Google Patents

(3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
WO2014133412A2
WO2014133412A2 PCT/RU2014/000085 RU2014000085W WO2014133412A2 WO 2014133412 A2 WO2014133412 A2 WO 2014133412A2 RU 2014000085 W RU2014000085 W RU 2014000085W WO 2014133412 A2 WO2014133412 A2 WO 2014133412A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
influenza
cyclohex
ethylpropoxy
pharmaceutically acceptable
general formula
Prior art date
Application number
PCT/RU2014/000085
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2014133412A3 (ru
Inventor
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Original Assignee
Ivachtchenko Alexandre Vasilievich
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ivachtchenko Alexandre Vasilievich filed Critical Ivachtchenko Alexandre Vasilievich
Publication of WO2014133412A2 publication Critical patent/WO2014133412A2/ru
Publication of WO2014133412A3 publication Critical patent/WO2014133412A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to previously unknown (3R, 4R, 5S) -4-AMHHO-5- (2.2-difluoroacetylamino) -3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-carbonic acid and its esters, or their pharmaceutically acceptable salts crystalline forms and / or hydrates that are of interest as drug substances for the creation of new drugs for the prevention and treatment of influenza, to methods for their preparation and use.
  • the most well-known drugs intended for the prevention and treatment of influenza are (31?., 41, 58) -5-amino-3-alkyloxy-4-acetylamino-cyclohex-1-ene carboxylic acids of the general formula A1, moreover, the most active of which is ( ⁇ , 41?., 55) -5-amino-4-acetylamino-3- (1-ethyl-nropoxy) -cyclohex-1-en-carboxylic acid a of formula A2, which, based on resolving data of its complex with influenza virus iuraminidase, is effectively associated with the active price of the enzyme [C. U. -690
  • Oseltamivir carboxylate A3 ethyl ester known as oseltamivir phosphate g or Tamiflu (Oseltamivir Phosphate, Tamiflu) [J. C. Rohloff, K. M. Kent, M. J. Postich, et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 4545.
  • Ei means —C0 2 H; Gi is —N (H) (C (NH) (NH 2 )); T
  • the resulting compounds are used as inhibitors of viral or bacterial neuraminidases for the treatment or prophylaxis of influenza virus infection.
  • C alkyl which are of interest as medicinal substances for the creation of new drugs intended for the prevention and treatment of influenza.
  • R is hydrogen, C] -C 7 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl or C 2 -C 7 alkyl iyl optionally substituted with C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, pyridyl, C
  • Alkpl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1 to 10 carbon volumes in a chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl” substituents.
  • Alkyl may have one or more identical or different substituents ("alkyl substituents") including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano. hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbnyl, alkylthio.
  • 1 1 rsdpr 1 and 1 natural alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, p-propyl, iso-propyl, i-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-nesshyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxy, txycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl methoxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbenylmethyl.
  • alkyl substituents are cycloalkyl, aryl, gstsroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarboyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarboyloxyalkyl, aral.
  • Hydrate means a stschiometric or non-stoichiometric composition of a compound or its salt with water.
  • “Actual ingredient” means a physiologically active thing ⁇ in synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, which has pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture of a medicinal product (agent).
  • “Medicinal product (preparation)” a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition), in the form of tablets, capsules of injections, ointments, and other finished forms intended to restore, correct, or alter physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.
  • Neuropeptidase is an enzyme common to animals and a number of microorganisms. It is a hl and hydrolase that cleaves alpha-ketosidical bound sialic acids 1Y or glycoproteins, glycolipids and oligosaccharides. Many of the microorganisms containing neuraminidase are pathogenic to humans and other animals, including poultry, horses, pigs and seals. Such pathogens include the influenza virus. Neuramipidase is associated with the pathogens of the influenza virus. Presumably she is contributing elution of newly synthesized virions from infected cells and the movement of the virus (due to its hydrolase active ⁇ and) through the mucus of the respiratory tract.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising a compound of formula 1 and at least one of excipients selected from a group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, bedding, auxiliary, dispensing and perceptive means of delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial f agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • excipients selected from a group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, bedding, auxiliary, dispensing and perceptive means of delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeten
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl cnnp i, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like.
  • the prolonged action of the composition can be achieved by means of ages that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethylolate).
  • excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like.
  • grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubrikash are magnesium stsarate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • a pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with the active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form. as a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, new capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal forms of administration, aerosols, implant, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular , intravenous, itranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be prepared in situ during the process of isolation, isolation or purification of the compounds, or prepared specially. In particular, base salts can be prepared on the basis of the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, t osilag, citrates, malea, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by the reaction of purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized.
  • Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, bicarbonate and sodium hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • Amines and amino acids having sufficient basicity to form a stable salt and suitable for medical use are selected as organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained.
  • Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicycloxylamine, piperazip.
  • tgilmiperidine tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. Except ⁇ ⁇ .
  • tetraalkylammonium hydroxides for example, choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, could be used.
  • amino acids the main amino acids, lysine, ornithype, and arginine, can be used.
  • the subject of this invention is a compound of general formula 1, which is previously unknown (ZK, 4K., 55) -5-amino-4- (2,2-difluoroacetamlamino) - 3- (1-ethylpropoxy) cyclohex- 1 -carboxylic acids (R - II) and its esters (R - C
  • R represents hydrogen, C
  • the new compounds of general formula 1, as the authors found, are more stable compounds than compounds of general formula C. They are stable when stored in organic solvents (alcohol, THF, methylene chloride) and MOI VI can be easily purified to pharmacopoeial purity. Their salts, for example, mesylates, are also highly stable when stored in air and in solution.
  • a more preferred compound is me1Ilsulfonagil mil (3R, 4R, 5S) - 5-amino-4- (2,2-difluoro c-1-C11 carboxylate 1.1
  • new compounds of the general formula 1, or their pharmaceutically acceptable salts, crystalline forms and / or hydrates represent! It is a drug source for the preparation of pharmaceutical compositions and finished dosage forms for the prevention and treatment of influenza in warm-blooded animals and humans.
  • a more preferred drug principle is ethyl (3R, 4R, 5S) -5-aMnno-4- (2,2-difgoracetylamino) -3- (1-egylpropoxy) cyclohex-1-methylcarboxylate of methyl sulfone g of the formula 1.1.
  • New compounds are low toxic.
  • the lethal dose (LD 5 THER) is> 5000 mg / kg
  • LD 50 has a value of 422 mg / kg.
  • the maximum tolerated dose (MTD) for male CD 1 mice with a single oral administration of a methanesulfonate of formula 1.1 was MTD of 2599 mg / kg
  • MTD 182 mg / kg.
  • the subject of this invention is a pharmaceutical composition in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package comprising, as a medicine, a compound of general formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form and / or hydrate thereof, in a therapeutically effective amount.
  • Pharmaceutical compositions may include pharmaceutically acceptable recipients.
  • pharmaceutically acceptable excipients is meant 1 diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field.
  • the pharmaceutical composition, along with the compound of general formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form and / or hydrate thereof, of the present invention may include other active substances, including those having anti-influenza activity, provided that they do not cause undesirable effects.
  • the use of the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice it can be mixed with traditional pharmaceutical carriers.
  • the carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical industry to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless agents; corrheitis; taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricating agents, and all other agents are used.
  • composition having anti-influenza activity and for the prevention and treatment of i pmina in animals and humans.
  • a method for preparing a pharmaceutical composition comprises admixing with an inert excipient and / or solvent at least one drug of the general formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form and / or hydrate thereof, in a therapeutically effective amount.
  • the subject of this invention is also a medicinal product having anti-influenza activity in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package intended for the prevention of treatment of influenza in humans and warm-blooded animals, including an influenza drug principle (substance) of the general formula 1 or a pharmaceutical composition. comprising a new drug onset of general formula 1 in a therapeutically effective amount.
  • a pharmaceutically acceptable package intended for the prevention of treatment of influenza in humans and warm-blooded animals, including an influenza drug principle (substance) of the general formula 1 or a pharmaceutical composition. comprising a new drug onset of general formula 1 in a therapeutically effective amount.
  • a therapeutic cocktail for treating influenza, along with a medicament for the present invention, may include other known drugs for treating influenza, or drugs that enhance the patient’s immune system.
  • the subject of the present invention is also a method for irofiliki and treatment of influenza in animals and humans, according to which the patient is given a new medicament, or a new pharmaceutical composition, or a new drug medium v in this invention in an effective amount.
  • Medicines or pharmaceutical compositions may be administered via an inhaler, oral or parenteral (e.g., intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically).
  • the clinical dosage of a drug of general formula 1 or a pharmaceutical composition of the invention in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on the age, gender and stage of the disease the patient, with em, the daily dose in adults is usually 10 ⁇ 500 mg, preferably 50 ⁇ 300 mg. Therefore, during the preparation of the pharmaceutical composition of the medicament of the present invention in the form of dosage units, it is necessary to take into account the above effective dosage, and each dosage unit of the preparation must contain! 10 ⁇ 500 mg of the agent of general formula 1, preferably 50 ⁇ 300 mg. In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably about one to six grams and times).
  • FIG. 1 Weight change of mice in a model of influenza pneumonia.
  • Example 1 General method for the preparation of C] -C 3 alkyl (3R, 4R, 5S) -4-AM H IIO-5- (2,2-difluoroacetylamiio) -3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-sicarboxylates of the formula 1.
  • the reaction mass is stirred for 3 hours at room temperature and then 3 hours at 70 ° C. Kosh the role of the reaction is carried out by LC-MS. At the end of the reaction, the solvents are distilled off.
  • the resulting product of formula 1 is purified, if necessary, chromatographically.
  • the compounds of general formula 1 are dissolved in dichloromethane, methanesulfonic KHCJIO I V is added to the resulting solution.
  • the precipitate formed is filtered off by washing with dichloromethane and dried in vacuo.
  • any of the esters of general formula 1 could be subjected to alkaline hydrolysis, in particular of the present invention: to a solution of 100 mg of methyl (ZK, 41, 58) -4-Lino-5- (2,2-difluoroacetylamino) -3- (1-ethylpropoxy) -cyclohex-1-encarboxylase of the formula 1.2 0.5 ml of 5% UOI I is added to 1 ml of dioxane and the resulting mixture is stirred until the end of the reaction (15-60 min).
  • Example 2 The study of the protivovirus activity of the compounds of the general formula 1 in a model of influenza pneumonia in mice. Pre-weighed mice and (females non-linear, average weight 12-15 g) were infected with intrapasaly under mild ether anesthesia with the influenza virus A / Aichi / 2/69 (H3N2) (10 LD 5 schreib in 50 ⁇ l). In a preliminary experiment, LD 50 was determined by titration of the allantoic virus in the same mice, which were then used in the main experiment. The following treatment regimen for the compounds was used: 24 hours before infection, 1 hour before infection, 24 hours later, and then 1 time per day for 5 days.
  • mice For oral administration introductions used a disposable insulin syringe with a special needle (laiage). investigated the effect of 50 mg / kg / day of compounds in a volume of 100 ⁇ l.
  • the group of "viral control” and in the groups “treated with compounds” of General formula 1 there were 10 mice each. The treated and control animals were monitored daily; in the first 5 days after infection, mice were weighed every day, then every other day.
  • the chemotherapeutic activity of the compounds in the mouse influenza pneumonia model was assessed by the protection against death of a viral infection and the weight loss in the groups of animals treated with the drug compared to the cattle group. The decrease or increase in weight was calculated separately for each mouse and expressed as a percentage. At the same time, the weight of the animal before infection was taken as 100%. For all mice of the same group, the average percentage loss or weight gain was determined.
  • the dose of the virus is determined containing 10 LD 50 in a volume of 100 ⁇ l. All animals in the experiment are infected with this dose of the virus.
  • the efficacy of the compounds of the general formula 1 in the mouse influenza pneumonia model was estimated based on the number of animals surviving after virus infection, average life expectancy and weight change of infected animals.
  • the anti-influenza efficacy of the studied preparations of general formula 1 is expressed in a decrease in the rate of weight loss in the groups of treated mice compared to the group of “viral control”.
  • Animal weight loss is one of the clinical signs of the manifestation of influenza pneumonia. A greater weight loss vividly indicates a more severe course of the disease. Mice were weighed at 1, 2, 3, 4, 5 days after infection, and then every other day until the 15th day of observation. It was found (Fig. 1) that in the viral control group, the animals lost the most weight 5 days after infection. Unlike virus control in the groups of animals treated with all of these compounds of the general formula 1, on average, weight loss was not observed. Starting from day 7, the living in groups treated with compounds actively and stably gained weight.
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к неизвестным ранее (3R,4R,5S)-4-Амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновой кислоте и ее эфирам, общей формулы 1, или их фармацевтически приемлемым солям, кристаллическим формам и/или гидратам, которые представляют интерес в качестве лекарственных субстанций для создания новых препаратов, предназначенных для профилактики и лечения гриппа, к способам их получения и применения, где R представляет собой водород, C1-C3алкил.

Description

(3R,4R,5S)-4-AMHIIO-5-(2,2- iHcl>TOPAUETMJIAMHHO)-3-( l- ЭТИЛПРОПОКСИ)-1ДОКЛОГЕКС-1-ЕНКАРБОНОВЛЯ КИСЛО А И ЕЕ ЗФИРЫ,
СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕН ИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
06лас п Ί ехники
Данное изобретение о тносится к неизвестным ранее (3R,4R,5S)-4-AMHHO-5-(2.2- дифторацетиламино)-3-( 1-этилпропокси)-циклогекс- 1 -енкарбоновой кислоте и ее эфирам, или их фармацевтически приемлемым солям, кристаллическим формам и/или гидратам, которые представляю т интерес в качестве лекарственных субстанций для создания новых препаратов, предназначенных для профилактики и лечения гриппа, к способам их получения и применения.
Предшествующий уровень техники
Наиболее известными из препаратов, предназначенных для профилактики и лечения гриппа являются (31?.,41 ,58)-5-амино-3-алкилокси-4-ацетиламино-циклогекс- 1 -ен- карбоновые кислоты общей формулы А1 , причем, наиболее активной из них является (З ,41?.,55)-5-амино-4-ацетиламино-3-( 1 -этил-нропокси)-циклогекс- 1 -ен-карбоновая кислот а формулы А2, которая, на основании реш геностру урных данных ее комплекса с иейраминидазой вируса гриппа, эффективно связывается с активным цен ι ром фермента [С. U. -690 |.
Figure imgf000002_0001
R ~ H, Ci- С7 алкил. Этиловый эфир озельтамивир карбоксилата A3, известный как озельтамивир фосфа г или Тамифлю (Oseltamivir Phosphate, Tamiflu) [J. С. Rohloff, К. M. Kent, М. J. Postich, et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 4545. |, является предшественником кислоты Λ2 и извес тым противогриппозным препаратом [https://integrity.thomson-pharma.com/]
В источнике RU 21 81357 (публикация международной заявки W0 1996026933) используются соединения общей формул
Figure imgf000003_0001
В
где, среди прочего, (a) Ei означает -C02H; Gi означает -N(H)(C(NH)(NH2)); Т| означает -N(H)(Ac); Ui означает -CI 120H; (b) Ei означает -C02H; Gi означае т -NH2; Т| означает -N(H)(Ac); Ui означает -CH20H; (с) Е, означает -СН2ОН, -CH2OTMS, -С02Н или -СНО; G, означает -N3; Ti означает -N(H)(Ac); и U i означает -Cl l2OCH2Ph; (d) i означает -C02H или -C02CH3; G| означает -NH2; | означает -N(I l)(Ac); и U | означает -С1 ОН.
Получаемые соединения используют ся в качест ве ингиби юров вирусных или бактериальных нейраминидаз, для лечения или профилактики инфекции вируса гриппа.
Исследования in vitro проводились согласно описанным методикам тестов (например.
Warner and O' Brien, Biochemistry, vol 18, No 13, pp. 2783-2787, 1979).
Недавно же были открыты (ЗК,4К,58)-4-амино-5-(2,2-дифторапс 1 иламиио)-3-( 1 -
-)тилпропокси)-циклогекс- 1 -епкарбоновая кислота формулы С (R = 1 1) и ее эфиры (R - C i-
С алкил), которые представляют интерес в качестве лекарственных субстанций для создания новых препаратов, предназначенных для профилактики и лечения гриппа.
Кислота С (R = Н) является лекарством (ингибитором нейраминидазы г риппа), а ее офиры
(R Н) являются про-лекарствами [Патент РФ 2469020],
Figure imgf000004_0001
С
где: R представляет собой водород, С] -С7алкил, С2-С7алкенил или С2-С7алкииил, необязательно замещенные С3-С6циклоалкилом, фенилом, пиридилом, С|-С3алкокси.
Недостатком этого ряда соединений С (R ф Н) является трудность получения чистого пролскарства, в частности С (R = С2Н5) так как при снятии Бок защиты на последней стадии его синтеза образуется эфир С (R = С2Н5), содержащий замет ное количество примесей ог которых практически не удается освободиться. Это затрудняет получение лекарственного кандидата и проведение клинических исследований.
Поиск новых соединений, обладающих высокой противогриппозной активное i io и пониженной токсичностью, для противогриппозных лекарственных препаратов, по- прежнему, является одним из основных направлений создания новых фармаколо! ических средств для лечения гриппа. В этой связи актуальным является разработка ноных противогриппозных субстанций, в том числе новых соединений, фармацевтических композиций и лекарственных препаратов, а т акже способов их получения и применения.
Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, ко торые использованы в описании данного изобретения.
«Алкпл» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1 - 10 а томами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имее т один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил може т иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей») включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано. гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбнил, алкилтио. ге 1 ероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфоншп сч сроаралкилокси. алкоксикарбоиил, аралкоксикарбоиил, ге героаралкилокси карбонил. 1 1рсдпоч 1 ителы1ымн алкильными группами являются мстил, трифторметил, циклопропилмстил, циклопентилметил, этил, п-пропил, изо-пропил, и-бутил, трет-бутил, н-пснтил, З-нсш ил, метоксиэтил, карбоксиметил, ме гоксикарбонилмстил, э тксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил мет оксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбнилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гстсроарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбоиил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбоиил, аралкоксикарбоиил, гетероаралкилоксикарбонил.
«Гидрат» означает стсхиометрическую или нестехиометрическую композицию соединения или его соли с водой.
«Акт ивный ингредиент» (лекарственное начало, лекарст венная субстанция лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещее ι во синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь вещест в в виде фармацевтической композиции), в виде таблеток капсул инъекций, мазей и др. готовых форм предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Нейрамипидаза» (сиалидаза, ацилнейраминил гидролаза, НС 3.2.1 .18) является обычным для животных и ряда микроорганизмов ферментом. Она представляет собой гл и ко гидролазу, которая отщепляет альфакетосидикалыю связанные сиаловые кисло 1 Ы o r гликопротеинов, гликолипидов и олигосахаридов. Многие из микроорганизмов, содержащих нейраминидазу, патогенны по отношению к человеку и другим животным, включая птицу, лошадей, свиней и тюленей. Такие патогенные организмы включают вирус гриппа. Нейрамипидаза связана с патогсппостыо вируса гриппа. Предположительно она содействует элюированию вновь синтезированных вирионов из инфицированных клеток и движению вируса (благодаря ее гидролазной активное ι и) через слизь респираторного тракта.
«Фармацевт ическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из эксципиентов, выбранных из груп пы, состящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, пост елей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие аген ты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый cnnp i , полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агеш ов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средст в доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолсат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикашов являются стсарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для пероралыюго, сублингвального, транедермалыюго, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректалыюго введения активного начала, одного или в комбинации с друг им активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения. в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желат иновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные раст воры или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплап га ш, местные, транедермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, иитраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе сишеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально, В частности, соли оснований могу г быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кисло ш. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, т озилагы, цитраты, малеа , фумарат ы, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты. бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1 - 19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кисло ш с подходящим основанием, при этом могут бьп ь синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из ко юрых могу т быт ь получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут бы ть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, тримет иламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогсксиламин, пиперазип. тгилмиперидин, трис(гидроксиметил)аминоме ган и подобные им. Кроме Ί ΓΟ. ДЛЯ солеобразования могут бы гь использованы гидроокиси тетраалкиламмоиия, например, кие как, холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качее ше аминокислот могут бьп ь использованы основные аминокислоты - лизин, орнитип и аргинин.
Предметом данного изобретения вл й ся соединение общей формулы 1 , представляющее собой неизвест ные ранее (ЗК,4К.,55)-5-амино-4-(2,2-дифторацетнламино)- 3-( 1 -этилпропокси)-циклогекс- 1 -енкарбоновые кислоты (R - I I) и ее эфиры (R - С|- С3алкил), или их фармацевтически приемлемые соли, кристаллические формы и/или гидраты,
Figure imgf000008_0001
1
где R представляет собой водород, С|-С3 алкил.
Авторы неожиданно обнаружили, что эти соединения, имеющие структуру, отличную от структуры известных ингибиторов нейраминидазы гриппа, например, соединения С [Патент РФ 2469020], проявили высокую эффективность при лечении гриппа на мышиной модели гриппозной пневмонии.
Новые соединения общей формулы 1, как установили авторы, являются более стабильными соединениями, чем соединения общей формулы С. Они стабильны при хранении в органических растворителях (спирт, ТГФ, хлористый метилен) и легко MOI V I быть очищены до фармакопейной чистоты. Их соли, например, мезилаты, отличаю тся также высокой стабильностью при хранении на воздухе и в растворе. Более предпочтительным соединением является ме1Илсульфонаг мил (3R,4R,5S)- 5-амино-4-(2,2-дифтора с-1-С11карбоксилата 1.1
Figure imgf000009_0001
Соединения общей формулы 1 получают, исходя из известных -)гил (3R,4R,5S)-5- азидо-4-амино-3-(1-этилпрогюкси)-циклогскс-1-спкарбоксилатов 2, которые использую!ся в качестве промежуточных продуктов в способах получения ингибитора нейраминидазы озельтамивира, описанных в таких источниках, как WO 1999014185, WO2011021223 и WO2009078813, например, по следующей схеме.
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
5 1
Схема.
Согласно данному изобретению новые соединения общей формулы 1 , или их фармацевтически приемлемые соли, кристаллические формы и/или гидраты, представляю ! собой лекарственное начало для приготовления фармацевтической композиции и готовых лекарственных форм для профилактики и лечения гриппа у теплокровных животных и людей.
Более предпочтительным лекарственным началом является этил (3R,4R,5S)-5-aMnno- 4-(2,2-дифгорацетиламино)-3-( 1 -эгилпропокси)-циклогекс- 1 -енкарбоксилат метилсульфона г формулы 1.1.
Новые соединения малотоксичны. Так, например, при однокра шом внутрижелудочном введении метансульфоната формулы 1.1 самцам мышей C 1 летальная доза (ЛД5о) имеет значение > 5000 мг/кг, а при однократном внуфивенном введении метансульфоната формулы 1.1 ЛД50 имеет значение 422 мг/кг. Максимально переносимая доза (МТД) для самцов мышей CD 1 при однократном пероралыюм введении метансульфоната формулы 1.1 составила МТД - 2599 мг/кг, а при однократном внутривенном введении метансульфоната формулы 1.1 - МТД— 182 мг/кг.
Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенная в фармацевтически приемлемую упаковку, включающая в качестве лекарственного начала соединение общей формулы 1 , или его фармацевтически приемлемую соль, кристаллическую форму и/или гидрат, в терапевтически эффективном количестве. Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые жеципиенты. Под фармацевтически приемлемыми экспициентами подразумеваю 1 ся применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные аген ты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с соединением общей формулы 1 , или его фармацевтически приемлемой солью, кристаллической формой и/или гидратом, по настоящему изобретению может включая и другие активные субстанции, в том числе, обладающие противогриппозной активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.
При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.
Носители, используемые в фармацевтической композиций по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавш ели, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригеит ы вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агеш ы, аш исеш ические агенты.
Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, обладающая про тивогриппозной активностью и предназначенная для профилактики и лечения i pmina у животных и людей.
Способ получения фармацевтической композиции включает смешение с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одного лекарст венною начала общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, кристаллической формы и/или гидрата, в терапевтически эффективном количестве.
Предметом данного изобретения является также лекарственное средст о, обладающее противогриппозной активностью, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, предназначенное для профилактики лечения гриппа у людей и теплокровных животных, включающее в свой состав противогриппозное лекарственное начало (субстанцию) общей формулы 1 или фармацевжческую композицию. включающую новое лекарственное начало общей формулы 1 в терапевтически эффективном количестве.
Терапевтический коктейль для лечения гриппа, наряду с лекарственным средством но данному изобретению, может включать другие известные препараты, предназначенные для лечения гриппа, или препараты, усиливающие иммунную систему пациента.
Предметом данного изобретения является т акже способ ирофилам ики и лечения гриппа у животных и людей, согласно которому пациенту вводят новое лекарст венное начало, или новую фармацевтическую композицию, или повое лекарственное среде ι во но данному изобретению в эффективном количестве.
Лекарственные средства или фармацевтические композиции могут вводиться через ингалятор, пероралыю или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка лекарственного средст ва общей формулы 1 или фармацевтической композиции по данному изобретению у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевт ической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при э юм суточная доза у взрослых обычно составляет 10 ~ 500 мг, предпочтительно - 50 ~ 300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержа! ь 10 ~ 500 мг средства общей формулы 1 предпоч тительно - 50 ~ 300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно— о г одного до шест и раз).
Лучший вариант осущес шленин изобре тши
Данное изобретение поясняе 1 Ся чертежами.
Фиг. 1. Изменение веса мышей в модели гриппозной пневмонии.
Данное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Общий способ получения С]-С3алкил (3R,4R,5S)-4-AM H IIO-5-(2,2- дифторацетиламиио)-3-( 1 -этилпропокси)-циклогскс- 1 -сикарбоксилатов формулы 1. К смеси исходного Ci-Сзалкил (3/ /?,55)-5-азидо-4-амино-3-( 1 -этилпропокси)циклогскс- 1 - енкарбоксилата 2 и триэтиламина (3 экв.) в дихлорме гане добавляют 15%-ный избыток Вос-ангидрида и перемешивают реакционную массу при комнатной температуре до окончания реакции (контроль за ходом реакции осуществляют мет одом ТСХ). По окончании реакции растворитель отгоняют, полученное масло растворяют в шлаце те, промывают 5% раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и затем в вакууме. К полученному Ci-Сзалкил (ЗЛ,4/^,55)-5-азидо-4-(/77/7е/л-бутоксикарбоииламино)- 3-( 1 -этилпропокси)циклогскс- 1 -енкарбоксилату 3 в смеси ТГФ и воды (6: 1 , соответственно) добавляют 10%-ный избыток трифенилфосфина. Реакционную массу перемешивают 3 часа при комнатной температуре и затем 3 часа при 70°С. Кош роль за ходом реакции осуществляют методом LC-MS. По окончании реакции растворители отгоняют. Полученный продукт 4 в количестве 0.1 моля в ТГФ добавляют гидрохлорид N1- (( гиламино)метилен)-Л^^ 3-диметилпроиан- 1 ,3-диамин ( 1 .1 экв.), 1 //- бепзо[йГ|[1 ,2,311риазол- 1 -ол ( 1 . 1 экв.), ^этил-уУ-изоиропилпроиан-2-амин (3.1 экв.) и затем прикапывают при охлаждении на ледяной бане 1.1 экв. 2,2-дифторуксусной кисло ш. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании реакции растворитель о тгоняют, полученное масло растворяют в этилацетатс. промывают 5% раствором NaHC03, сушат над Na2S04, растворитель упаривают в вакууме. Получают Ci-Сзалкил (3/?,4Л,55 -4-(/?7/?еш-бутоксикарбониламино)-5-(2,2- дифторацетиламино)-3-( 1 -этилпропокси)циклогекс- 1 -енкарбоксилат 5, ко трый растворяют в 30% дифторуксусной кислоте в дихлорметане. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре до окончания реакции. Контроль за ходом реакции осуществляют методом LC-MS. Полученный продукт формулы 1 в случае необходимости очищают хроматографически. Для получения мсзилатов соединения общей формулы 1 растворяю т в дихлорметане, к полученному раствору прибавляют метансульфоновую KHCJIO I V. Выпавший осадок отфильтровывают промываю дихлорме таном и сушат в вакууме. Получают C i-Сзалкил (31 ,41 .58)-4-Лми1Ю-5-(2,2-дифторацс гилами11о)-3-( I - этилпропокси)-циклогекс- 1 -енкарбоксилат метансульфонаты 1 *СНз803П.
Этил (31 ,4 ,58)-4-Лмино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-( 1 -этилпропокси)-циклогекс- 1 - енкарбоксилат мстаисульфонат 1.1 : LC MS m/z (М+Н)+ 349; Ή ЯМР (DMSO-dft). 400 МГц: 8.95 (д, J = 9,2 Гц, 11 1), 8.10 (с, ЗН), 6.75 (с, 1 Н), 6.23 (т, J - 53.6 Гц. 1 1 1). 4.34 (с, 1 Н), 4.15 (уш, ЗН), 3.46 (с, 1 Н), 3.19 (с, 111), 2.56 (м, 111), 2.50 (с, 2Н), 1 .54 (м, 4Н), 1 .22 (м, ЗП). 0.86 (м, 6Н). Метил (Зт 1 ,58)-4-Амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-( 1 -э 1 илпропокси)- циклогекс- 1 -енкарбоксилат метансульфонат 1.2-CH3SOjH: LC MS m/z (M+H) 335. Пропил (З ,4 ,58)-4-Амино-5-(2,2-дифторацстиламино)-3-( 1 -этилпропокси)-циклогекс- 1 - енкарбоксилат метансульфонат 1.3-СНз80з11: LC MS m/z (M+I 1)+ 362.
Для получения (ЗЯ,41 ,55)-4-Амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-( 1 - тилпропокси)- циклогекс- 1 -енкарбоновой кислоты 1.4 любой из эфиров общей формулы 1 может бы п. подвергнут щелочному гидролизу, в частности по настоящему изобретению: к раствору 100 мг метил (ЗК,41 ,58)-4-Лмино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-( 1 -этилпропокси)- циклогекс- 1 -енкарбоксилага формулы 1.2 в 1 мл диоксана добавляют 0.5 мл 5% UOI I и перемешивают полученную смесь до окончания реакции ( 15-60 мин). Кон троль за ходом реакции осуществляют методом LC MS: m/z (М+Ы)+ 321. По окончании реакции щелочь пассивируют эквивалентным количеством уксусной кислоты, расч вори гель отгоняю т и выделяют целевой продукт методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с выходом > 85 %.
Пример 2. Изучение прот ивогриппозной активности соединений общей формулы 1 на модели гриппозной пневмонии мышей. Предварительно взвешенные мыш и (самки нелинейные, средний вес 12-15 г) инфицировались интрапазалыю под легким эфирным наркозом вирусом гриппа А/Аичи/2/69 (H3N2) ( 10 ЛД5о в 50 мкл). В предварительном опыте было проведено определение ЛД50 путем титрования аллантоисного вируса на таких же мышах, которые затем использовались в основном опыте. Была использована следующая схема лечения соединениями: за 24 часа до инфицирования, за 1 час до инфицирования, через 24 часа и далее 1 раз в день в течение 5 дней. Для пероралыюг о введения использовали одноразовый инсулииовый шприц со специальной иглой (лаиаж). исследовался эффект 50 мг/кг/день соединений в объеме 100 мкл. В группе «вирусного контроля» и в группах «леченых соединениями» общей формулы 1 было по 10 мышей в каждой. За лечеными и контрольными живот ными велось ежедневное наблюдение, в первые 5 дней после инфицирования мышей взвешивали каждый день, далее через день. Химиотерапевтическую активность соединений на модели гриппозной пневмонии мышей оценивали по показа телю защи ты от смер 1 ел ыюй вирусной инфекции, и снижению веса в группах животных, леченых препаратом по сравнению с кош рольной группой. Уменьшение или увеличение веса рассчитывалось о тдельно для каждой мыши и выражалось в процентах. При этом за 100% принимался вес - животного перед инфицированием. Для всех мышей одной группы определялось среднее значение процента потери или увеличения веса.
В предварительном опыте определяют дозу вируса, содержащую 10 ЛД50 в объеме 100 мкл. Всех животных в опыте заражают этой дозой вируса. Эффективность действия соединений общей формулы 1 па модели гриппозной пневмонии мышей оценивалась но количеству животных, выживших после инфицирования вирусом, средней продолжительности жизни и изменению веса инфицированных животных.
Было установлено, что на 7-й день наблюдения все мыши, зараженные вирусом и не прошедшие лечение указанными соединениями (группа «вирусного кош роля»), погибли.
Проведенные эксперименты показали, что к последнему дню гибели живо тых из группы «вирусного контроля» лечение указанными соединениями общей формулы 1 и животных из групп «леченных соединениями» позволило полностью предотвратить их гибель.
Противогриппозная эффективность изученных препаратов общей формулы 1 выражается в снижении темпов потери веса в группах леченных мышей по сравнению с группой «вирусного контроля». Потеря веса животного является одним из клинических признаков проявления гриппозной пневмонии. Большее снижение веса живо того свидетельствует о более тяжелом протекании заболевания. Взвешивание мышей проводилось на 1 , 2, 3, 4, 5 дни после инфицирования, а далее через день до 15 дня наблюдения. Было установлено (Фиг. 1 ), что в группе вирусного контроля животные больше всего теряли вес на 5 день после инфицирования. В отличие от вирусного контроля в группах животных, проходящих лечение всеми указанными соединениями общей формулы 1, в среднем не наблюдалось потери веса. Начиная с 7 дня, нес живо шые в группах «леченных соединениями» активно и стабильно набирали в весе.
Таким образом, показана высокая эффективное! ь лечения гриппозной пневмонии мышей соединениями общей формулы 1.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемая соль, кристаллическая форма или гидраг,
Figure imgf000017_0001
1
где R представляет собой водород, Ci-Сз алкил.
2. Соединение по п.1 , представляющее собой м ил (3R,4R,5S)-5-aMHno-4-(2,2- дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1 -еикарбоксилат мстилсульфонат формулы 1.1
сн„ ен
Figure imgf000017_0002
1.1
3. Активный ингредиент, обладающий противогриппозной акт ивнос тью, для приготовления фармацевт ической композиции и лекарст венных форм, представляющий собой соединение общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемую соль, кристаллическую форму или гидрат.
4. Активный ингредиент по п. 3, представляющий собой этил (3R,4R,5S)-5-aM nno-4- (2,2-дифторацетиламино)-3-( 1 -этилпропокси)-циклогекс- 1 -енкарбоксилат мсгилсульфонат формулы 1.1.
5. Фармацевтическая композиция, обладающая противогриппозной активностью, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающая активный ингредиент по п. 3 в терапевтически эффект ивном количестве и по крайне мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
6. Способ профилактики и лечения гриппа, включающий введение в эффективном количестве активного ингредиента по любому из п. п. 3, 4 или фармацевтической композиции по п. 5.
PCT/RU2014/000085 2013-02-27 2014-02-07 (3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения WO2014133412A2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013108674/04A RU2520836C1 (ru) 2013-02-27 2013-02-27 (3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения
RU2013108674 2013-02-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2014133412A2 true WO2014133412A2 (ru) 2014-09-04
WO2014133412A3 WO2014133412A3 (ru) 2015-02-12

Family

ID=51218015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2014/000085 WO2014133412A2 (ru) 2013-02-27 2014-02-07 (3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2520836C1 (ru)
WO (1) WO2014133412A2 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999014185A1 (en) * 1997-09-17 1999-03-25 Gilead Sciences, Inc. Compounds containing six-membered rings, processes for their preparation, and their use as medicaments
RU2469020C1 (ru) * 2011-11-08 2012-12-10 Александр Васильевич Иващенко (3r,4r,5s)-5-амино-4-ациламино-3-(1-этил-пропокси)-циклогекс-1-ен-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0799082A4 (en) * 1994-12-19 1998-12-30 Mobil Oil Corp PROCESS FOR HYDROISOMERIZATION OF WAXES
PT934939E (pt) * 1996-08-13 2003-07-31 Sankyo Co Compostos de acido neuraminico
MX2012007166A (es) * 2009-12-22 2012-07-23 Marinomed Biotechnologie Gmbh Composicion antiviral sinergica y su uso.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999014185A1 (en) * 1997-09-17 1999-03-25 Gilead Sciences, Inc. Compounds containing six-membered rings, processes for their preparation, and their use as medicaments
RU2469020C1 (ru) * 2011-11-08 2012-12-10 Александр Васильевич Иващенко (3r,4r,5s)-5-амино-4-ациламино-3-(1-этил-пропокси)-циклогекс-1-ен-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения

Also Published As

Publication number Publication date
RU2520836C1 (ru) 2014-06-27
WO2014133412A3 (ru) 2015-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2790924C (en) Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds
EP2970104B1 (en) Bicyclic analgesic compounds
WO2018096504A1 (en) Cbd prodrugs, compositions, and methods of administering cbd and cbd prodrugs
RU2489422C1 (ru) Фторзамещенные (3r,4r,5s)-5-гуанидино-4-ациламино-3-(пентан-3-илокси)циклогексен-1-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения
RU2469020C1 (ru) (3r,4r,5s)-5-амино-4-ациламино-3-(1-этил-пропокси)-циклогекс-1-ен-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения
EP3166960B1 (en) Low substituted polymyxins and compositions thereof
US6664267B1 (en) Crystalline fluoroquinolone arginine salt form
JP6275644B2 (ja) Ｎ−［２−（｛２−［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］−２−オキソエチル｝アミノ）−２−メチルプロピル］−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキサミドの結晶
CN101100474A (zh) 含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物、其制备方法及用途
RU2520836C1 (ru) (3r,4r,5s)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота и ее эфиры, способ их получения и применения
JP2010520236A (ja) リソフィリンアナログとその使用法
RU2732417C1 (ru) Производные фенотиазина и способы их применения
JPH05105627A (ja) 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法
CA2988593A1 (en) Drug delivery and imaging chemical conjugate, formulations and methods of use thereof
CN101220055B (zh) 一种含磷酸酯基的氟喹诺酮化合物的制备方法
CN116162128A (zh) 一种抗病毒感染的核苷衍生物及其制备方法与用途
EA044132B1 (ru) Новые производные полиолов, их применение, фармацевтическая композиция на их основе
US8722719B2 (en) Amine compound and use for same
JPH09227559A (ja) スピロ置換三環性複素環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14756230

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2