KR102388412B1 - 페노티아진 유도체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 페노티아진 유도체, 예컨대 페노티아진 화합물의 콘쥬게이트뿐만 아니라 그의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암, 예컨대 폐암, 대장암, 유방암 또는 췌장암을 치료하기 위한 상기 화합물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.

Description

페노티아진 유도체 및 이의 사용 방법
본 출원은 2016 년 10 월 17 일자로 출원된 미국 특허 출원 제15/295,769호의 계속 출원이고, 현재 미국 특허 제 9,695,138 호인 2017 년 6 월 16 일자 출원된 미국 특허 출원 제15/625,118호의 우선권 및 그 이익을 청구하고, 에 기재되어 있으며, 이들 각각의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.
대부분의 비소세포 폐암 (NSCLC) 환자는 전신 요법을 필요로 하는 수술 불가능한 질환이 있다. 화학 요법, 예를 들어 표피 성장 인자 수용체-티로신 키나아제 억제제 (EGFR-TKI), 에 대한 내성은 전신성 비소세포 폐암의 치료에 있어 주요한 문제이다. 예를 들어, 화학 요법 내성은 암 줄기 유사 세포 (cancer stem-like cell, CSC) 이론에 의해 설명될 수 있다. 암 줄기 유사 세포는 줄기 세포 특성, 예를 들어 자가 재생, 강화된 이식 및 스트레스 및 약물 내성을 보유하는 것으로 나타났으며, 이 모두가 암 재발 및 암 전이와 관련되어 있다 (Yeh 등, Am. J. Respir. Crit Care Med. 186, 1180 (2012)). 암 치료를 위해 신약이 필요하다.
암 줄기 유사 세포는 줄기 세포 특성, 예를 들어 자가 재생, 강화된 이식 및 스트레스 및 약물 내성을 보유하는 것으로 나타났으며, 이 모두가 암 재발 및 암 전이와 관련되어 있다 (Yeh 등, Am. J. Respir. Crit Care Med. 186, 1180 (2012)). 암 치료를 위해 신약이 필요하다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 페노티아진 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure 112019050678796-pct00001
(Ia),
상기 화학식에서 Oligo는 -[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2, -[CH2CH2O]n-R3, -[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2, 및 -[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2 로 이루어진 군에서 선택된 올리고머 또는 코-올리고머(co-oligomer)이고;
R은 H, 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 -S-C1-C4 알킬이고;
R1, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 결합, C(O), C(O)O 또는 C(O)CH2O 이고;
m은 2 내지 16 의 정수이고,
n 은 3 내지 16 의 정수이고, Oligo가 -[CH2CH2O]n-R3 이고, 여기서 n은 12 또는 13 이고 R3 는 메틸인 경우, X는 C(O), C(O)O 또는 C(O)CH2O 이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암(예를 들어, 비소세포 폐암, 즉 NSCLC와 같은 폐암, 대장암, 유방암, 또는 췌장암)을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상에게 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다:
Figure 112019050678796-pct00002
(I),
상기 화학식에서 Oligo는 -[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2, -[CH2CH2O]n-R3, -[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2, 및 -[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2 로 이루어진 군에서 선택된 올리고머 또는 코-올리고머이고;
R 은 H, 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 -S-C1-C4 알킬이고;
R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X 는 결합, C(O), C(O)O, 또는 C(O)CH2O 이고;
m 은 2 내지 16 의 정수이고;
n 은 3 내지 16 의 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암(예를 들어, 비소세포 폐암, 즉 NSCLC와 같은 폐암, 대장암, 유방암, 또는 췌장암) 치료용인 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 특징으로 한다:
Figure 112019050678796-pct00003
(I),
상기 화학식에서 Oligo는 -[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2, -[CH2CH2O]n-R3, -[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2, 및 -[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2로 이루어진 군에서 선택된 올리고머 또는 코-올리고머이고;
R 은 H, 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 -S-C1-C4 알킬이고;
R1, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X 는 결합, C(O), C(O)O, 또는 C(O)CH2O 이고;
m 은 2 내지 16 의 정수이고;
n 은 3 내지 16 의 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 암 (예를 들어, 비소세포 폐암, 즉 NSCLC와 같은 폐암, 대장암, 유방암, 또는 췌장암) 치료용 약제의 제조에의 용도를 특징으로 한다:
Figure 112019050678796-pct00004
(I),
상기 화학식에서 Oligo는 -[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2, -[CH2CH2O]n-R3, -[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2, 및 -[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2 로 이루어진 군에서 선택된 올리고머 또는 코-올리고머이고;
R은 H, 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 -S-C1-C4 알킬이고;
R1, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 결합, C(O), C(O)O 또는 C(O)CH2O 이고;
m은 2 내지 16 의 정수이고,
n 은 3 내지 16 의 정수이다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 인간 NSCLC 세포, 예를 들어 H441GL (ATCC® HTB-174TM), A549 (ATCC® CCL-185TM) 또는 H1299 (ATCC ® CCL-5803TM)에 세포독성을 갖는다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 약 15 μM 이하, 약 10 μM 이하, 약 5 μM 이하, 약 1 μM 이하, 약 500 nM 이하, 약 300 nM 이하, 약 200 nM 이하, 약 100 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 25 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하, 또는 약 1 nM 이하의 IC50 값을 갖는 NSCLC 세포의 억제제이다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 인간 암세포, 예를 들어 HCT116, DLD1, MCF7, MDA-MB-231, PANC-1 또는 SUIT-2에 대해 세포 독성을 갖는다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 약 15 μM 이하, 약 10 μM 이하, 약 5 μM 이하, 약 1 μM 이하, 약 500 nM 이하, 약 300 nM 이하, 약 200 nM 이하, 약 100 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 25 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하 또는 약 1 nM 이하의 IC50 값을 갖는 인간 암세포 (예를 들어 대장암 세포, 유방암 세포 및 췌장암 세포)의 억제제이다.
특정 구현예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 암 줄기 유사- 세포의 선택적인 억제제이다. 또 다른 구현예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 항-종양 효과를 가지며 비소세포 폐암 세포에서 암 줄기 유사 세포의 성장을 억제한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 암 줄기 유사 세포-관련 유전자 발현을 역전시키는 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 특징으로 한다.
한 구현예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 폐암 약물 내성을 극복한다. 또 다른 구현예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 NSCLC 약물 내성을 극복한다. 또 다른 구현예에서, 상기 NSCLC 세포는 상피 세포 성장 인자 수용체-티로신 키나아제 억제제 (EGFR-TKI) 내성을 나타낸다.
특정 구현예에서, 본 발명은 저항성 폐암 세포, 예를 들면 H441GL, A549 또는 H1299에 시너지 세포 독성 효과를 제공하는, 시스플라틴 또는 게피티닙과 같은 다른 항암제와 병용된 하나 이상의 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 본 명세서에 기술된 하나 이상의 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
한 구현예에서, 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 동위 원소로 표지된다.
예를 들어, 중수소 표지된 화합물은 당업계에서 인정된 다양한 기술 중 임의의 것을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 중수소로 표지된 본 명세서에 기술된 상기 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 본 명세서에 나열된 화합물은 비-중수소 표지 시약을 용이하게 입수 가능한 중수소 표지 시약으로 대체하여 본 명세서에 기술된 공정을 실시함으로써 일반적으로 제조될 수 있다.
한 구현예에서, 상기 폐암은 NSCLC이다. 특정 구현예에서, 비소세포 폐암은 선암종(adenocarcinoma), 편평 세포 암종(carcinoma) 또는 대형 세포 암종이다.
한 구현예에서, 상기 암은 대장암, 유방암 또는 췌장암이다.
한 구현예에서, 상기 대상은 인간 또는 비인간 동물이다.
달리 언급되지 않는 한, 치료 방법의 임의의 설명은 본 명세서에 기술된 치료법을 제공하기 위해 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 사용하거나 다른 항암제, 예를 들어 시스플라틴 또는 게피티닙과의 병용하는 것뿐만 아니라, 그러한 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약물을 제조 또는 생산하기 위해 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 사용하거나 다른 항암제, 예를 들어 시스플라틴 또는 게피티닙과의 병용하는 것을 포함한다.
상기 치료법은 인간 또는 설치류 및 기타 질병 모델을 포함한 비인간 동물의 치료를 포함한다. 본 명세서에 기술된 방법은 CSC의 억제를 통해 암을 치료 또는 예방하기 위한 적합한 후보를 식별하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 개시는 또한 CSC의 억제제를 식별하는 방법을 제공한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시 내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서, 단수 형태는 문맥이 다르게 지시하지 않는 한 복수를 포함한다. 여기에 기술된 것과 유사한 또는 동등한 방법 및 재료가 본 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 적합한 방법 및 재료는 이하에 기술된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 기타 참고 문헌은 참조로 포함된다. 본 명세서에 인용된 참고문헌은 본 발명의 선행 기술로 인정되지 않는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 개시가 통제할 것이다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한하려는 것은 아니다. 본 명세서에 개시된 화합물의 화학구조 및 명칭 간에 상충되는 경우, 화학구조가 통제할 것이다.
본 개시의 다른 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 청구 범위로부터 명백해질 것이다.
항히스타민성, 항염증성, 진통성 및 항콜린성 효과 이외에, 프로클로르페라진(PCP) 및 트리플루오페라진(TFP)과 같은 특정 페노티아진 화합물은 인간 NSCLC 세포주 내에서 CSC의 성장을 억제함으로써 항-종양 효과를 갖는 것으로 나타났다(예를 들어, US 2014/0294994, WO2013/060305 및 WO2015/184794 참조). PCP는 NSCLC 세포에 세포 독성을 나타내었다(예를 들어, WO2015/184794 참조). 유사하게, TFP 및 N-데스메틸프로클로르페라진 (10-[3-(1-피페라지닐)프로필]-2-클로로-10H-페노티아진(NDP)) 또한 NSCLC 세포에 세포 독성을 나타내었다 (Yeh 등, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 186, 1180 (2012), WO2013/060305 및 WO2015/184794 참조). PCP, TFP, NDP 및 N-데스메틸 트리플루오페라진 (NDT)의 구조는 아래 표에 나타내었다.
화합물-구조
PCP-
Figure 112019050678796-pct00005
NDP-
Figure 112019050678796-pct00006
TFP-
Figure 112019050678796-pct00007
NDT-
Figure 112019050678796-pct00008
프로메타진의 콘쥬게이트는 메톡시폴리에틸렌글리콜 (mPEG) 로 N-데스메틸 프로메타진을 N-알킬화하여 합성되었고(예를 들어 US 2012/0046279 참조), H1 수용체에 대한 높은 친화성 결합을 보이는 것으로 나타났다. 그러나, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 콘쥬게이션은 프로메타진의 결합 친화력을 감소시켰다. 또한, mPEG의 크기가 증가함에 따라, 결합 친화성이 감소되었다. 아미드 결합을 통한 N-데스메틸 페노티아진의 mPEG 콘쥬게이트가 또한 보고되었다(예를 들어, Roberts 등, Adv.Drug Delivery Rev. 2002, 54, 459 및 US 2005/0080075 참조).
본 발명은 화학 요법 약물 내성에서 겪게되는 문제점을 회피하는 신규한 올리고머-페노티아진 콘쥬게이트를 제공한다. 본 명세서에 개시된 올리고머-페노티아진 콘쥬게이트의 장점은 약물-내성 암세포에 대한 향상된 세포 독성을 포함하여, 개선된 암 치료 방법에 도달한다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 개시된 화합물의 합성 방법, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 다양한 용도를 제공한다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112019050678796-pct00009
(Ia),
상기 화학식에서 Oligo는 -[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2, -[CH2CH2O]n-R3, -[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2, 및 -[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2 로 이루어진 군에서 선택된 올리고머 또는 코-올리고머이고;
R은 H, 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 -S-C1-C4 알킬이고;
R1, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 결합, C(O), C(O)O 또는 C(O)CH2O 이고;
m은 2 내지 16 의 정수이고,
n 은 3 내지 16 의 정수이고, Oligo가 -[CH2CH2O]n-R3 이고, 여기서 n은 12 또는 13 이고 R3 는 메틸인 경우, X는 C(O), C(O)O 또는 C(O)CH2O 이다.
상기 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 적용 가능한 경우 다음의 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다:
예를 들어, R은 할로 또는 하나 이상의 F로 치환된 C1-C4 알킬이다.
예를 들어, R은 Cl, CF3, SCH3 또는 H이다.
예를 들어, R은 Cl 이다.
예를 들어, R은 CF3 이다.
예를 들어, R은 SCH3 이다.
예를 들어, X는 결합이다.
예를 들어, X는 C(O)O 이다.
예를 들어, X는 C(O)CH2O 이다.
예를 들어, X는 C(O) 이다.
예를 들어, Oligo는 -[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2 및 -[CH2CH2O]n-R3 중에서 선택된 올리고머이다.
예를 들어, Oligo는 -[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2 및 -[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2 중에서 선택된 코-올리고머이다.
예를 들어, n은 3, 6, 9, 12 또는 16 이다.
예를 들어, n은 3 내지 11의 범위이고, 예를 들어 n은 3,4,5,6,7,8,9,10 또는 11이다.
예를 들어, n은 3 내지 9의 범위이고, 예를 들어 n은 3,4,5,6,7,8 또는 9이다.
예를 들어, n은 14 내지 16의 범위이고, 예를 들어 n은 14, 15 또는 16이다.
예를 들어, n은 3, 6 또는 9 이다.
예를 들어, m은 2 내지 9의 범위이고, 예를 들어 m은 2,3,4,5,6,7,8 또는 9이다.
예를 들어, m은 2 내지 6의 범위이고, 예를 들어 m은 2,3,4,5 또는 6이다.
예를 들어, m은 6 내지 12의 범위이고, 예를 들어 m은 6,7,8,9,10,11 또는 12이다.
예를 들어, m은 12 내지 16의 범위이고, 예를 들어 m은 12,13,14,15 또는 16이다.
예를 들어, m은 3, 6 또는 9 이다.
예를 들어, m은 3이다.
예를 들어, m은 3 이고 n은 3 내지 9의 범위이다(예를 들어 n은 3, 6 또는 9이다).
예를 들어, Oligo가 코-올리고머 일 때, m 과 n의 합은 16 이하, 12 이하 또는 9 이하이다. 예를 들어, m과 n의 합은 5 내지 16의 범위이다(예를 들어, 합은 5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15 또는 16이다).
예를 들어, 각각의 R1 은 독립적으로 H 또는 메틸이다.
예를 들어, 각각의 R1 은 H 이다.
예를 들어, 각각의 R1 은 메틸이다.
예를 들어, R2 는 H 또는 메틸이다.
예를 들어, R2 는 H 이다.
예를 들어, R2 는 메틸이다.
예를 들어, R3 은 H이다.
예를 들어, R3 은 메틸이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (Ia)의 화합물을 치료가 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 (Ia)의 화합물의 암 치료에의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조에의 사용을 위한 상기 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에게 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.
Figure 112019050678796-pct00010
(I),
상기 화학식에서 Oligo는 -[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2, -[CH2CH2O]n-R3, -[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2, 및 -[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2 로 이루어진 군에서 선택된 올리고머 또는 코-올리고머(co-oligomer)이고;
R은 H, 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 -S-C1-C4 알킬이고;
R1, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
X는 결합, C(O), C(O)O 또는 C(O)CH2O 이고;
m 은 2 내지 16 의 정수이고;
n 은 3 내지 16 의 정수이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 암 치료에의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암 치료용 약제의 제조에의 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 명세서에 개시된 방법, 용도 또는 화합물은 적용 가능한 경우 다음의 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다:
예를 들어, 암은 폐암이다.
예를 들어, 암은 비소세포 폐암이다.
예를 들어, 비소세포 폐암은 선암종, 편평 세포 암종 또는 대형 세포 암종이다.
예를 들어, 암은 대장암이고,
예를 들어, 암은 유방암이며,
예를 들어, 암은 췌장암이다.
예를 들어, 대상은 인간이다.
예를 들어, 본 발명의 방법은 항암제를 대상에게 투여하는 것을 더 포함한다. 예를 들어, 본 발명에서 사용하기 위한 화합물은 추가의 항암제와 함께 투여하기에 적합하다. 예를 들어, 본 발명의 의약은 추가의 항암제와 병용하여 투여하기에 적합하다.
예를 들어, 상기 추가의 항암제는 시스플라틴, 게피티닙 또는 이들의 조합물이다.
예를 들어, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 NSCLC 세포에 세포 독성이다. 예를 들어, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 H441GL (ATCC HTB-174TM), A549 (ATCC CCL-185TM) 또는 H1299 (ATCC CCL-5803)와 같은 NSCLC 세포에 약 15 μM 이하, 약 10 μM 이하, 약 5 μM 이하, 약 1 μM 이하, 약 500 nM 이하, 약 300 nM 이하, 약 200 nM 이하, 약 100 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 25 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하 또는 약 1 nM 이하의 세포 억제 IC50 값을 갖는 억제제이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 암, 예를 들어 폐암 (예컨대, NSCLC)을 치료하는 방법을 특징으로 하며, 이 방법은 치료를 필요로 하는 대상에게 화학식 (I) 또는 (Ia) 의 화합물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 암, 예를 들어 폐암(예컨대, NSCLC)의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물을 특징으로 한다. 또 다른 측면에서, 본 발명은 암, 예컨대 폐암 (예컨대, NSCLC)의 치료를 위한 의약의 제조에의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 용도를 특징으로 한다.
예를 들어, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 NSCLC 세포, 예를 들어 H441GL, A549 또는 H1299 세포를 억제한다. 예를 들어, NSCLC 세포는 EGFR-TKI 내성을 나타낸다. 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC) 세포는 암 줄기-유사 세포 (CSC) 관련 유전자 발현을 나타낸다.
한 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 다른 항암제, 예컨대 시스플라틴 또는 게피티닙과 병용된다.
예를 들어, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 암세포에 대해 세포 독성이다. 예를 들어, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 HCT116 (ATCC® CCL-247TM) 또는 DLD1 (ATCC® CCL-221TM)과 같은 대장암 세포, MCF7 (ATCC® HTB-22TM) 또는 MDA-MB-231 (ATCC® HTB-26TM) 와 같은 유방암 세포, 및 PANC-1 (ATCC® CRL-1469TM) 또는 SUIT-2와 같은 췌장암 세포에 대해 약 15 μM 이하, 약 10 μM 이하, 약 5 μM 이하, 약 1 μM 이하, 약 500 nM 이하, 약 300 nM 이하, 약 200 nM 이하, 약 100 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 25 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하 또는 약 1 nM 이하의 세포 억제 IC50 값을 갖는 억제제이다.
임의의 이론에 구속되지 않고, 본 명세서에 개시된 화학식 I 또는 Ia의 의도된 화합물은 CSC 를 선택적으로 억제함으로써 암(예를 들어, 비소세포 폐암, 대장암, 유방암 또는 췌장암)을 치료할 수 있다고 믿어진다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 제조 방법을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 표 1 에 기재된 화합물 또는 그의 염을 포함한다.
화합물 번호 구조 화합물 명칭
5-1a
Figure 112019050678796-pct00011
 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸 4-(3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트
5-2a
Figure 112019050678796-pct00012
 2,5,8,11,14,17-헥사옥사노나데칸-19-일 4-(3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트
5-3a
Figure 112019050678796-pct00013
 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사헵타트리아콘탄-37-일4-(3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트
5-4a
Figure 112019050678796-pct00014
 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47-헥사데카옥사노나테트라콘탄 -49-일 4-(3-(2-클로로-10H- 페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트
5-1b
Figure 112019050678796-pct00015
 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸 4-(3-(2-(트리플루오로메틸)-10H- 페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트
5-2b
Figure 112019050678796-pct00016
 2,5,8,11,14,17-헥사옥사노나데칸-19-일 4-(3-(2-(트리플루오로메틸)-10H- 페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트
5-3b
Figure 112019050678796-pct00017
 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사헵타트리아콘탄 -37-일 4-(3-(2-(트리플루오로메틸)-10H- 페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트
5-4b
Figure 112019050678796-pct00018
 2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47-헥사데카옥사노나테트라콘탄 -49-일 4-(3-(2-(트리플루오로메틸)-10H- 페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-카르복실레이트
4-1a
Figure 112019050678796-pct00019
 2-클로로-10-(3-(4-(2-(2-(2- 메톡시에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노티아진
4-2a
Figure 112019050678796-pct00020
 10-(3-(4-(2,5,8,11,14,17-헥사옥사노나데칸 -19-일)피페라진-1-일)프로필)-2-클로로-10H-페노티아진
4-3a
Figure 112019050678796-pct00021
 10-(3-(4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사헵타트리아콘탄 -37-일)피페라진-1-일)프로필)-2-클로로-10H-페노티아진
4-4a
Figure 112019050678796-pct00022
 10-(3-(4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47-헥사데카옥사노나테트라콘탄 49-일)피페라진-1-일)프로필)-2-클로로-10H-페노티아진
4-1b
Figure 112019050678796-pct00023
 10-(3-(4-(2-(2-(2- 메톡시에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진
4-2b
Figure 112019050678796-pct00024
 10-(3-(4-(2,5,8,11,14,17-헥사옥사노나데칸 -19-일)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진
4-3b
Figure 112019050678796-pct00025
 10-(3-(4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35-도데카옥사헵타트리아콘탄 -37-일)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진
4-4b
Figure 112019050678796-pct00026
 10-(3-(4-(2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47-헥사데카옥사노나테트라콘탄 -49-일)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진
6-1a
Figure 112019050678796-pct00027
 13-(4-(3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-온
6-2a
Figure 112019050678796-pct00028
 22-(4-(3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-일)-2,5,8,11,14,17,20-헵타옥사도코산-22-온
6-3a
Figure 112019050678796-pct00029
 40-(4-(3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-일)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38-트리데카옥사테트라콘탄-40-온
6-4a
Figure 112019050678796-pct00030
 52-(4-(3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-일)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-헵타데카옥사도펜타콘탄-52-온
6-1b
Figure 112019050678796-pct00031
 13-(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)-10H- 페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-일)-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-온
6-2b
Figure 112019050678796-pct00032
 22-(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)-10H- 페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-일)-2,5,8,11,14,17,20-헵타옥사도코산-22-온
6-3b
Figure 112019050678796-pct00033
 40-(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)-10H- 페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-일)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38-트리데카옥사테트라콘탄 -40-온
6-4b
Figure 112019050678796-pct00034
 52-(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)-10H- 페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-일)-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,32,35,38,41,44,47,50-헵타데카옥사도펜타콘탄-52-온
24a
Figure 112019050678796-pct00035
 2-클로로-10-(3-(4-(3-(3-(2,3-디메톡시프로폭시)-2-메톡시프로폭시)-2-메톡시프로필)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노티아진
24b
Figure 112019050678796-pct00036
 10-(3-(4-(3-(3-(2,3- 디메톡시프로폭시)-2-메톡시프로폭시)-2-메톡시프로필)피페라진-1-일)프로필)-2-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진
25-1a
Figure 112019050678796-pct00037
 2-클로로-10-(3-(4-(4,8,12-트리메톡시-2,6,10,14,17,20-헥사옥사도코산-22-일)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노티아진
25-1b
Figure 112019050678796-pct00038
 2-(트리플루오로메틸)-10-(3-(4-(4,8,12-트리메톡시-2,6,10,14,17,20-헥사옥사도코산-22-일)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노티아진
25-2a
Figure 112019050678796-pct00039
 2-클로로-10-(3-(4-(4,8,12-트리메톡시 -2,6,10,14,17,20,23,26,29,32,35,38-도데카옥사테트라콘탄-40- 일)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노티아진
25-2b
Figure 112019050678796-pct00040
 2-(트리플루오로메틸)-10-(3-(4-(4,8,12-트리메톡시-2,6,10,14,17,20,23,26,29,32,35,38-도데카옥사테트라콘탄-40-일)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노티아진
26-1a
Figure 112019050678796-pct00041
 2-클로로-10-(3-(4-(13,17,21-트리메톡시-2,5,8,11,15,19-헥사옥사도코산-22- 일)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노티아진
26-1b
Figure 112019050678796-pct00042
 2-(트리플루오로메틸)-10-(3-(4-(13,17,21-트리메톡시-2,5,8,11,15,19-헥사옥사도코산-22-일)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노티아진
26-2a
Figure 112019050678796-pct00043
 2-클로로-10-(3-(4-(31,35,39-트리메톡시-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,33,37-도데카옥사테트라콘탄-40-일)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노티아진
26-2b
Figure 112019050678796-pct00044
 2-(트리플루오로메틸)-10-(3-(4-(31,35,39-트리메톡시-2,5,8,11,14,17,20,23,26,29,33,37-도데카옥사테트라콘탄-40-일)피페라진-1-일)프로필)-10H-페노티아진
33a
Figure 112019050678796-pct00045
 3-(3-(3-(4-(3-(2-클로로-10H-페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-일)-2-히드록시프로폭시)-2- 히드록시프로폭시)프로판-1,2-디올
33b
Figure 112019050678796-pct00046
 3-(2-히드록시-3-(2-히드록시-3-(4-(3-(2-(트리플루오로메틸)-10H-페노티아진-10-일)프로필)피페라진-1-일)프로폭시)프로폭시)프로판-1,2-디올
이하의 상세한 설명 및 청구 범위에서 "a", "an" 및 "the"의 사용은 본 명세서에서 달리 지시되지 않거나 문맥에 의해 명백히 부인되지 않는 한 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 용어 "포함하는(comprising)", "갖는", "포함하는(including)" 및 "함유하는"은 달리 언급되지 않는 한 열린 용어(즉, "포함하지만 이에 제한되지 않음"을 의미함)로 해석되어야 한다. 또한, "포함하는" 또는 다른 개방형(open-ended) 용어가 구현예에서 사용될 때마다, 동일한 구현예는 "본질적으로 이루어진"이라는 중간형 용어 또는 "구성된"의 폐쇄형 용어를 사용하여 더 좁게 청구될 수 있음을 이해해야 한다.
용어 "및/또는"은 본 명세서에서 다르게 지시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하는 것으로 사용된다.
본 명세서에 사용된 "알킬", "C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬" 또는 "C1-C6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 직쇄 (선형) 포화 지방족 탄화수소기 및 C3, C4, C5 또는 C6 분지형 포화 지방족 탄화수소기를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 또는 C6 알킬기를 포함하는 것으로 의도된다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 또는 n-헥실과 같은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 잔기(moiety)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 6 개 이하의 탄소 원자 (예를 들어, 직쇄의 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6)를 갖고, 또 다른 구현예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 4 개 이하의 탄소 원자를 가진다.
본 명세서에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 의미한다. 용어 "퍼할로겐화(perhalogenated)"는 일반적으로 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 잔기를 의미한다. 용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않고 치환으로 안정한 화합물이 되는 한, 지정된 원자상의 임의의 하나 이상의 수소 원자가 제시된 그룹으로부터 선택된 것으로 대체됨을 의미한다. 치환체가 옥소 또는 케토 (즉, =O) 인 경우, 원자상의 2 개의 수소 원자가 대체된다. "안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지의 분리 및 효과적인 치료제로의 제제화(formulation)를 견디기에 충분히 견고한 화합물을 의미한다.
임의의 변수 (예를 들어, R, R1, R2 또는 R3)가 화합물에 대한 임의의 성분 또는 화학식에서 2 회 이상 나타나는 경우, 각 경우의 그의 정의는 모든 다른 경우에서 그의 정의와 무관하다. 따라서, 예를 들어, 한 작용기가 0-2 R1 잔기로 치환된 것으로 나타난다면, 그 작용기는 선택적으로 2 개 이하의 R1 잔기로 치환될 수 있고, 각 경우의 R1은 R1의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은 허용될 수 있지만, 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 그의 원자의 결합 순서 또는 공간에서 원자의 배열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간에서 원자의 배열이 다른 이성질체는 "입체 이성질체"라 칭한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체는 "부분 입체 이성질체"로 칭하며, 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 입체 이성질체는 "거울상 이성질체" 또는 때때로 광학 이성질체로 칭한다. 동량의 반대 키랄성의 개별적인 거울상 이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라 칭한다.
4 개의 동일하지 않은 치환체에 결합된 탄소 원자는 "키랄 중심"으로 지칭된다.
"키랄 이성질체"는 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 둘 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 개별적인 부분 입체 이성질체 또는 "부분 입체 이성질 혼합물"로 지칭되는 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재할 때, 입체 이성질체는 키랄 중심의 절대 배열(R 또는 S)에 의해 특성화될 수 있다. 절대 배열은 키랄 중심에 결합된 치환체의 공간 배치를 의미한다. 판단을 위한 키랄 중심에 부착된 치환체는 Cahn, Ingold 및 Prelog의 서열 규칙에 따라 등급이 매겨진다. (Cahn 등, Angew. Chem. Inter. Edit 1966, 5, 385, errata 511, Cahn 등, Angew.Chem.1966, 78, 413, Cahn and Ingold, J. Chem. SCO. 1951 London), 612, Cahn 등, Experientia 1956, 12, 81, Cahn, J.Chem.Text.1964, 41, 116).
본 개시 내용의 화합물은 상이한 키랄 이성질체 또는 기하 이성질체로 나타낼 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 화합물이 키랄성 이성질체 형태 또는 기하 이성질체 형태를 갖는 경우, 모든 이성질체 형태는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 의도되며, 화합물의 명명은 임의의 이성질체 형태를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 적용 가능한 경우 화합물 자체뿐만 아니라 그의 염 및 그의 용매화물을 포함한다. 염은, 예를 들어, 음이온과, 아릴- 또는 헤테로아릴- 치환된 벤젠 화합물 상의 양으로 하전된 작용기 (예: 아미노) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 음이온은 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 살리실레이트, 락테이트, 나프탈렌설포네이트 및 아세테이트 (예: 트리플루오로아세테이트)를 포함한다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 음이온"이란 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성하기에 적합한 음이온을 의미한다. 마찬가지로, 염은 양이온과, 아릴- 또는 헤테로 아릴- 치환된 벤젠 화합물 상의 음으로 하전된 작용기 (예: 카르복실레이트) 사이에 형성될 수 있다. 적합한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온 및 테트라메틸암모늄 이온과 같은 암모늄 양이온을 포함한다. 아릴- 또는 헤테로 아릴- 치환된 벤젠 화합물은 또한 4 차 질소 원자를 함유하는 그의 염을 포함한다. 염 형태에서, 화합물 대 염의 양이온 또는 음이온의 비가 1:1 또는 1:1 이외의 임의의 비율, 예를 들어 3:1, 2:1, 1:2 또는 1:3일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화된 또는 비수화된 (무수물) 형태 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 가두어 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다. 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 물질의 한 분자가 결합하여 형성되는데, 여기서 물은 그것의 분자 상태를 H2O로 유지한다.
본 개시는 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위 원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위 원소는 원자 번호는 같지만 질량수가 다른 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 제한 없이, 수소의 동위 원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위 원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
특정 구현예에서, "병용 요법"은 각각의 치료제가 상이한 시간에 투여되는 순차적인 방식으로 둘 이상의 치료제를 투여하는 것뿐만 아니라, 이들 치료제, 또는 적어도 2 종의 치료제를 동시에 또는 실질적으로 동시에 투여하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 동시 투여는, 예를 들어, 각각의 치료제를 고정 비율로 갖는 단일 캡슐 또는 다수의 각 치료제에 대한 단일 캡슐을 대상에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 각 치료제의 순차적 또는 실질적 동시 투여는 구강 경로, 정맥 내 경로, 근육 내 경로 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하는 임의의 적절한 경로에 의해 수행될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 치료제는 동일한 경로 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제 1 치료제는 정맥 주사에 의해 투여될 수 있는 반면, 조합의 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 다르게는, 예를 들어, 모든 치료제를 경구 투여하거나 모든 치료제를 정맥 내 투여할 수 있다. 치료제는 또한 교대로 투여될 수 있다.
본 명세서의 특정 측면에서, "병용 요법"은 또한 다른 생물학적 활성 성분 및 비약물 요법 (예를 들어, 수술 또는 방사선 요법)과 추가로 조합하여 전술한 바와 같은 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 측면에서, 본 명세서에 기술된 병용 요법은 질환 또는 암의 치료에 시너지 효과를 초래할 수 있다. "시너지 효과"는 조합된 치료제의 효능이 단독 투여된 임의의 약제 효과의 합보다 큰 경우로 정의된다. 시너지 효과는 또한 임의의 화합물 또는 다른 치료제를 단일 제제로서 투여해서는 달성될 수 없는 효과일 수 있다. 시너지 효과는 종양 크기를 감소시키거나, 종양 성장을 억제하거나, 또는 대상의 생존을 증가시킴으로써 암을 치료하는 효과를 포함할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 시너지 효과는 또한 암세포 생존력 감소, 암세포 사멸 유도, 암세포 성장 억제 또는 지연을 포함할 수 있다.
병용 요법은 2 종 이상의 제제를 투여함으로써, 예를 들어 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 각각 별도로 제형화 및 투여하거나, 또는 하나의 제형으로 둘 이상의 제제를 투여함으로써 달성될 수 있다. 다른 조합도 병용 요법에 포함된다. 예를 들어, 2 가지 제제를 함께 제형화할 수 있고 제 3 제제를 함유하는 별도의 제형과 함께 투여할 수 있다. 병용 요법에서 둘 이상의 제제를 동시에 투여할 수 있지만, 반드시 필요한 것은 아니다. 예를 들어, 제 1 제제 (또는 제제의 조합)의 투여는 제 2 제제 (또는 제제의 조합)의 투여보다 수 분, 수 시간, 수 일 또는 수 주 선행할 수 있다. 따라서, 둘 이상의 제제는 서로 수분 내에 또는 서로 1, 2, 3, 6, 9, 12, 15, 18 또는 24 시간 내에 또는 서로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 일 내에 또는 서로 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 주 내에 투여될 수 있다. 어떤 경우에는 더 긴 간격이 가능하다. 많은 경우에, 병용 요법에서 사용되는 2 종 이상의 약제가 동시에 환자의 신체 내에 존재하는 것이 바람직하지만, 반드시 필요한 것은 아니다.
본 발명은 또한 암(예: 폐암, 대장암, 유방암 또는 췌장암)을 치료 또는 예방하기 위한 투여량으로 약제학적으로 적합한 담체 또는 부형제(들)와 혼합된, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 본 명세서에 개시된 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 한 측면에서, 본 발명은 또한 폐암을 치료 또는 예방하기 위한 투여량으로 약제학적으로 적합한 본 명세서에 개시된 담체 또는 부형제(들)와 혼합된, 본 발명의 임의의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 다른 치료제 또는 치료학적 모달리티(modality)와 동시에, 순차적으로 또는 교대로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 약제학적 조성물은 다른 항암제, 예컨대 시스플라틴 또는 게피티닙과 병용 투여된다.
"약제학적 조성물"은 대상에게 투여하기에 적합한 형태로 본 발명의 화합물을 함유하는 제형이다. 본 발명의 화합물 및 본 명세서에 기술된 하나 이상의 다른 치료제는 각각 제형화되거나, 활성 성분의 임의의 조합으로 복수의 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 투여 경로는 각각의 약제학적 조성물의 투여 형태에 기초하여 적절히 선택될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물 및 본 명세서에 기술된 하나 이상의 다른 치료제는 하나의 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 벌크 또는 단위 투약 형태이다. 단위 투약 형태는 예를 들어, 캡슐, IV 백, 정제, 에어로졸 흡입기 상의 단일 펌프 또는 바이알을 포함하는 다양한 형태 중 임의의 형태이다. 조성물의 단위 투약 중의 활성 성분(예를 들어, 개시된 화합물 또는 그의 염, 수화물, 용매화물 또는 이성질체의 제형)의 양은 유효량이며, 관련된 특정 치료법에 따라 다양하다. 당업자는 때때로 환자의 연령 및 상태에 따라 복용량에 일상적인 변화를 취할 필요가 있음을 이해할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 의존할 것이다. 구강, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내(intraperitoneal), 흡입(inhalational), 협측(buccal), 설하, 흉강 내(intrapleural), 척수강 내, 비내 등을 포함하는 다양한 경로가 고려된다. 본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 일부 구현예에서, 활성 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및 필요한 임의의 방부제, 완충제 또는 추진제와 멸균 조건 하에서 혼합된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 문구 "약제학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람과 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 음이온, 양이온, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투여 형태를 의미하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응한다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"는 일반적으로 안전하고, 비독성이고, 생물학적으로도 다른 방식으로도 바람직하지 않은 것은 아닌 제약 조성물을 제조하는데 유용한 부형제를 의미하며, 수의학적 용도 및 인간 약제학적 용도에 허용 가능한 부형제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 의도된 투여 경로와 양립할 수 있도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어, 정맥 내, 피내, 피하, 경구(예를 들어, 흡입), 경피 (국소) 및 점막 투여를 포함한다. 비경구, 피내 또는 피하 투여에 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 주사용 증류수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매와 같은 살균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충액, 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 장력(tonicity) 조절제. pH는 염산 또는 수산화 나트륨과 같은 산 또는 염기로 조절될 수 있다. 비경구제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 일회용 주사기 또는 반복 투여 바이알에 넣을 수 있다.
본 발명의 조성물은 화학 요법 치료를 위해 현재 사용되는 많은 공지된 방법으로 대상에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 암의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 종양 내로 직접 주입되거나, 혈류 또는 체강 내로 주입되거나, 경구로 복용되거나 패치로 피부를 통해 적용될 수 있다. 선택된 복용량은 효과적인 치료를성하기에 충분해야 하지만 용인할 수 없는 부작용을 일으킬 정도로 높아서는 안 된다. 질환(예를 들어, 암, 전암(precancer) 등)의 상태 및 환자의 건강은 치료 동안 및 치료 후 합리적인 기간 동안 면밀히 모니터 되어야 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 확인된 질병 또는 상태를 치료, 개선 또는 예방하거나 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내는 약제의 양을 지칭한다. 효과는 당 업계에 공지된 임의의 분석 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상을 위한 정확한 유효량은 대상의 체중, 체격 및 건강에 달려 있다. 상태의 성질과 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합을 포함한다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 임상의의 기술과 판단 범위 내에 있는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
특정 구현예에서, 조합으로 사용되는 각 약제의 치료적 유효량은 각 약제 단독의 단일 요법과 비교하여, 조합으로 사용될 때 더 낮을 것이다. 이러한 보다 낮은 치료적 유효량은 치료 요법의 보다 낮은 독성을 제공할 수 있다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 먼저 세포, 예를 들어 CSC, 배양 분석법으로, 또는 동물 모델, 일반적으로 쥐, 생쥐, 토끼, 개, 돼지, 또는 원숭이에서 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 이러한 정보는 인간에게 유용한 투여량과 투여 경로를 결정하는데 사용될 수 있다. 치료/예방 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 방법, 예를 들어 ED50 (집단의 50 %에 치료적으로 유효한 용량) 및 LD50 (집단의 50 %에 치명적인 투여량)에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 복용량 비율은 치료 지수이며, LD50/ED50 비율로 표현할 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 약제학적 조성물이 바람직하다. 투여량은 사용된 투여 형태, 환자의 민감도 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다.
투여량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질병 상태의 심각도, 대상의 일반적인 건강 상태, 대상의 나이, 체중 및 성별, 식이요법, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 장시간 작용하는 약제학적 조성물은 특정 제제의 반감기 및 제거율에 따라 3 내지 4 일마다, 매주마다 또는 매 2 주에 1 회 투여될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정화(drage-making), 레비게이팅(levigating), 유화, 캡슐화, 포획(entrapping) 또는 동결 건조(lyophilizing) 프로세스에 의해 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 활성 화합물의 약제학적으로 사용될 수 있는 제제(preparation)로의 가공을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화 될 수 있다. 물론, 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다.
활성 화합물은 임플란트 및 미세 캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어된 방출 제형과 같은, 신체로부터의 급속 제거로부터 화합물을 보호할 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제조될 수 있다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생체적합성 중합체가 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
치료적 적용에서, 본 명세서에 기술된 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물, 본 명세서에 기술된 다른 치료제, 본 명세서의 화합물을 포함하는 조성물 및 하나 이상의 다른 치료제, 또는 본 발명에 따라 사용되는 약제학적 조성물의 투여량은 선택된 투여량에 영향을 미치는 다른 요인들 중, 제제(agent), 수혜 환자의 연령, 체중 및 임상 상태, 및 치료를 시행하는 임상의 또는 의사의 경험 및 판단에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 투여량은 종양의 성장을 늦추며, 바람직하게는 퇴행시키고, 또한 바람직하게는 암의 완전한 퇴행을 야기하기에 충분해야 한다. 투여량은 1일에 약 0.017 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 범위일 수 있다. 바람직한 측면에서, 투여량은 단일, 분할 또는 연속 투여량(투여량은 환자 체중 (kg), 신체 표면적 (㎡), 연령(세)에 따라 조절될 수 있다)에 대해 1일에 약 0.067 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 범위 일 수 있다. 약제의 유효량은 임상의 또는 다른 자격있는 관찰자가 주목했을 때 객관적으로 식별 가능한 개선을 제공하는 것이다. 예를 들어, 환자의 종양의 퇴행은 종양의 직경과 관련하여 측정될 수 있다. 종양의 직경 감소는 퇴행을 나타낸다. 퇴행은 또한 치료가 중단된 후 종양이 재발하지 않는 것으로 나타난다. 본 명세서에서 사용된 용어 "효과적인 방식의 투여량(dosage effective manner)"은 대상 또는 세포에서 원하는 생물학적 효과를 생성하는 활성 화합물의 양을 지칭한다.
약학 조성물은 투여 지침과 함께 용기, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가로 염을 형성할 수 있다. 이러한 모든 형태는 또한 청구된 개시의 범위 내에서 고려된다.
본 명세서에서 사용된 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물(parent compound)이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 본 발명의 화합물의 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기(mineral) 또는 유기산염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 그러한 통상적인 무독성 염은 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 설폰산, 아세트산, 아스코르빈산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 1,2-에탄 설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산(glycollyarsanilic), 헥실레조르신산, 하이드라밤산, 브롬산, 염산, 아이오딘산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 젖산, 락토비오닉산, 라우릴설폰산, 말레산, 말릭산, 만델산, 메탄 설폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투로닉산, 프로피온산, 살리실산, 스테아릭산, 서브아세트산(subacetic), 숙신산, 설파민산, 설파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 설폰산 및 통상적으로 발생하는 아민산, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등 으로부터 선택된 무기산 및 유기산으로부터 유도된 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 언급은 동일한 염의 본 명세서에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체)를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들어 약제학적으로 허용 가능한 에스테르로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물 내의 알코올기는 상응하는 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 프로피오네이트 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다.
화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구, 비내, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강 내, 피하, 근육 내, 정맥 내, 직장 내, 흉강 내, 경막 내 및 비경구로 투여된다. 한 구현예에서, 화합물은 경구 투여된다. 당업자는 특정 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.
개시된 본 발명의 화합물의 제형 및 투여 기술은 Remington:Pharmacacy 제 19 판, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)에서 찾을 수 있다. 한 구현예에서, 본 명세서에 기술된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합하여 약제학적 제제(preparation)로 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체는 불활성 고체 충진제 또는 희석제 및 살균된 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본 명세서에 기술된 범위의 바람직한 투여량을 제공하기에 충분한 양으로 그러한 약제학적 조성물 중에 존재할 것이다.
본 명세서에서 사용된 모든 백분율 및 비는, 달리 지시되지 않는 한, 중량 기준이다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은 다른 실시예로부터 명백하다. 제공된 실시예는 본 발명의 실시에 유용한 다른 구성 요소 및 방법을 설명한다. 실시예는 청구된 개시를 제한하지 않는다. 본 명세서에 기초하여, 당업자는 본 발명의 실시에 유용한 다른 구성 요소 및 방법론을 식별하고 사용할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료를 필요로 하는 대상"은 폐암을 가진 대상, 또는 전체 집단에 비해 그러한 장애가 발생할 위험이 증가된 대상이다. 치료를 필요로 하는 대상은 전암성(precancerous) 질환을 가질 수 있다. "대상"은 포유류를 포함한다. 포유류는 예를 들어 인간, 영장류, 조류, 마우스, 쥐(rat), 닭, 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지와 같은 임의의 포유류일 수 있다. 바람직하게는, 포유류는 인간이다.
본 발명의 대상은 폐암으로 진단을 받았거나, 폐암 증상이 있거나, 또는 폐암을 발전시킬 위험이 있는 임의의 인간 대상을 포함한다. 본 발명의 대상은 화학 요법 내성, 예를 들어 표피 성장 인자 수용체-티로신 키나아제 억제제 (EGFR-TKI) 내성을 나타내는 임의의 인간 대상을 포함한다.
치료를 필요로 하는 대상은 난치성 또는 내성암 (즉, 치료에 반응하지 않거나 치료에 아직 반응하지 않은 암)을 가질 수 있다. 암은 치료 시작 시 내성이 있거나 치료 중 내성이 될 수 있다. 일부 실시 측면에서, 치료를 필요로 하는 대상은 가장 최근의 치료법에서 완화된 암 재발을 갖는다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 대상은 암 치료를 위한 모든 공지된 효과적인 치료법을 수령하고 실패하였다. 일부 구현예에서, 치료를 필요로 하는 대상은 적어도 하나의 이전 치료를 받았다. 특정 구현예에서, 이전의 치료법은 단일 요법이다. 특정 구현예에서, 이전의 치료법은 병용 요법이다.
본 명세서에서 사용된 "치료하는" 또는 "치료하다" 는 질환, 상태 또는 장애를 퇴치하기 위한 환자의 관리 및 돌봄을 설명하고, 질환, 상태 또는 장애의 증상 또는 합병증을 경감시키거나 질환, 상태 또는 장애를 제거하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 용매화물의 투여를 포함한다. 용어 "치료하다"는 시험관내(in vitro) 세포 또는 동물 모델의 치료를 포함할 수 있다.
암은 거의 임의의 징후 또는 증상을 유발할 수 있는 질병군이다. 징후와 증상은 암의 위치, 암의 크기, 주변 기관이나 구조에 미치는 영향에 따라 다르다. 암이 전파 (전이, metastasize)되면 인체의 다른 부위에 나타날 수 있는데, 예를 들어 폐암이 근처 장기 또는 구조에 전파된 경우이다.
본 명세서의 암은 난치성 또는 내성 암 (즉, 치료에 반응하지 않거나 치료에 아직 반응하지 않은 암) 일 수 있다. 본 개시의 암은 적어도 하나의 이전의 치료에 내성이거나 난치성일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 암은 화학 요법에 내성일 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양의 크기를 감소시킬 수 있다. 종양의 크기 감소는 "종양 퇴행 (tumor regression)"이라고도 한다. 치료 후, 종양 크기는 치료 전의 크기에 비해 바람직하게는 5 % 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 종양 크기가 10 % 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 20 % 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 30 % 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 40 % 이상 감소하고; 더욱 바람직하게는 50 % 이상 감소하고; 가장 바람직하게는 75 % 이상으로 감소한다. 종양의 크기는 재현 가능한 모든 측정 방법으로 측정할 수 있다. 종양의 크기는 종양의 직경으로 측정할 수 있다.
암을 치료하면 종양의 부피가 줄어들 수 있다. 치료 후, 종양 부피는 치료 전의 크기에 비해 바람직하게는 5 % 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 종양 부피가 10 % 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 20 % 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 30 % 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 40 % 이상 감소하고; 더욱 바람직하게는 50 % 이상 감소하고; 가장 바람직하게는 75 % 이상으로 감소한다. 종양 부피는 재현 가능한 모든 측정 방법으로 측정할 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양의 수를 감소시킨다. 치료 후, 종양 수는 치료 전의 수에 비해 바람직하게는 5 % 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 종양 수가 10 % 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 20 % 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 30 % 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 40 % 이상 감소하고; 더욱 바람직하게는 50 % 이상 감소하고; 가장 바람직하게는 75 % 이상 감소한다. 종양의 수는 재현 가능한 모든 측정 방법으로 측정할 수 있다. 종양의 수는 육안으로 또는 특정 배율로 보이는 종양을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는 지정된 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x 또는 50x다.
암을 치료하는 것은 원발성 종양 부위(primary tumor site)로부터 먼 다른 조직 또는 장기에서 전이성 병변의 수를 감소시킬 수 있다. 치료 후, 전이성 병변의 수는 치료 전의 수에 비해 바람직하게는 5 % 이상 감소하고; 보다 바람직하게는, 전이성 병변의 수가 10 % 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 20 % 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 30 % 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 40 % 이상 감소하고; 더욱 바람직하게는 50 % 이상 감소하고; 가장 바람직하게는 75 % 이상 감소한다. 전이성 병변의 수는 재현 가능한 측정 방법으로 측정할 수 있다. 전이성 병변의 수는 육안으로 또는 특정 배율로 보이는 전이성 병변을 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직하게는 지정된 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x 또는 50x다.
암을 치료하는 것은 치료받지 않은 대상 집단과 비교하여 치료받은 대상 집단의 평균 생존 기간을 증가시킬 수 있다. 바람직하게는 평균 생존 기간이 30일 이상; 보다 바람직하게는 60 일 이상; 보다 바람직하게는 90 일 이상; 가장 바람직하게는 120 일 이상 증가한다. 집단의 평균 생존 기간의 증가는 재현 가능한 모든 수단에 의해 측정 될 수 있다. 집단의 평균 생존 기간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물로 치료 개시 후 집단에 대해 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다. 한 집단의 평균 생존 기간의 증가는, 예를 들어, 한 집단에 대해 활성 화합물로 1 차 치료를 완료한 후 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 유사체 또는 유도체가 아닌 약물의 단일 요법을 받은 집단과 비교하여 치료받은 대상 집단의 평균 생존 기간을 증가시킬 수 있다. 바람직하게는 평균 생존 기간이 30 일 이상; 보다 바람직하게는 60 일 이상; 보다 바람직하게는 90 일 이상; 가장 바람직하게는 120 일 이상 증가한다. 한 집단의 평균 생존 기간의 증가는 재현 가능한 모든 수단에 의해 측정될 수 있다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어, 활성 화합물로 치료 개시 후 집단에 대해 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다. 한 집단의 평균 생존 기간의 증가는, 예를 들어, 한 집단에 대해 활성 화합물로 1 차 치료를 완료한 후 평균 생존 길이를 계산함으로써 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 성장 속도를 감소시킬 수 있다. 치료 후, 종양 성장 속도는 치료 전의 수에 비해 바람직하게는 적어도 5 % 감소하고; 종양 성장 속도는 보다 바람직하게는 적어도 10 % 감소하고; 더욱 바람직하게는 적어도 20 % 감소하고; 더욱 바람직하게는 적어도 30 % 감소하고; 보다 바람직하게는 적어도 40 % 감소하고; 더욱 바람직하게는 적어도 50 % 감소하고; 훨씬 더 바람직하게는 적어도 50 % 감소하고; 가장 바람직하게는 적어도 75 % 감소한다. 종양 성장 속도는 재현 가능한 모든 측정 방법으로 측정할 수 있다. 종양 성장 속도는 단위 시간당 종양 직경의 변화에 따라 측정될 수 있다.
암을 치료하는 것은 종양 재성장을 감소시킬 수 있다. 치료 후, 종양 재성장은 바람직하게는 5 % 미만; 종양 재성장은 보다 바람직하게는 10 % 미만; 보다 바람직하게는 20 % 미만; 보다 바람직하게는 30 % 미만; 보다 바람직하게는 40 % 미만; 보다 바람직하게는 50 % 미만; 훨씬 더 바람직하게는 50 % 미만; 가장 바람직하게는 75 % 미만이다. 종양 재성장은 재현 가능한 모든 측정 방법으로 측정 할 수 있다. 종양 재성장은, 예를 들어, 치료 후 초기 종양 수축 이후 종양의 직경 증가를 측정함으로써 측정된다. 종양 재성장의 감소는 치료가 중단된 후 종양이 재발하지 않음으로써 나타난다.
암 또는 세포 증식성 장애를 치료하는 것은 세포 사멸을 초래할 수 있으며, 바람직하게는 세포 사멸은 집단 내 세포의 수의 적어도 10 %의 감소를 초래한다. 세포 사멸은 보다 바람직하게는 적어도 20 %의 감소; 보다 바람직하게는 적어도 30 %의 감소; 보다 바람직하게는 적어도 40 %의 감소; 보다 바람직하게는 적어도 50 %의 감소; 가장 바람직하게는 적어도 75 %의 감소를 의미한다. 집단 내의 세포의 수는 당업자에게 임의의 재현 가능한 수단에 의해 측정될 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 기술된 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 합성 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 실시예에 나타낸 것뿐만 아니라 하기 반응식에 따라 본 발명의 다양한 개시 화합물의 상세한 합성 방법을 제공한다.
상세한 설명을 통해, 조성물이 특정 성분을 가지거나, 포함하거나, 또는 함유하는 것으로 기술되는 경우, 조성물은 또한 열거된 성분으로 본질적으로 구성되거나 구성되는 것으로 고려한다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 가지거나, 포함하거나, 함유하는 것으로 기술되는 경우, 상기 공정은 또한 열거된 공정 단계로 본질적으로 구성되거나 구성된다. 또한, 특정 동작을 수행하기 위한 단계 또는 순서는 본 발명이 작동 가능한 한 중요하지 않다는 것을 이해하여야 한다. 또한, 2 개 이상의 단계 또는 동작이 동시에 수행될 수 있다.
본 발명의 합성 방법은 다양한 작용기를 용인하므로, 다양한 치환된 출발 물질을 사용할 수 있다. 어떤 경우에는 화합물을 그의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 더 전환시키는 것이 바람직할 수도 있지만, 상기 방법은 일반적으로 전체 공정의 말단에서 또는 말단 부근에서 원하는 최종 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 시판되는 출발 물질, 문헌에서 공지된 화합물을 사용하여 다양한 방법으로 제조되거나, 또는 당업계의 숙련가에게 공지되거나 본 명세서의 개시에 비추어 당업자에게 명백할 표준 합성 방법 및 절차를 사용하여 용이하게 제조된 중간체로부터 제조될 수 있다. 유기 분자 및 관능기 변형 및 조작의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 절차는 관련 과학 문헌 또는 해당 분야의 표준 교과서에서 얻을 수 있다. 어떤 하나 또는 여러 출처에 제한되지는 않지만, Smith, M. B., March, J., March의 심화 유기 화학: 반응, 메커니즘 및 구조, 5th edition, John Wiley & Sons: New York, 2001; Greene, T.W., Wuts, P.G. M., 유기 합성에서의 보호기, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999; R. Larock, 포괄적인 유기 변환, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser 와 Fieser의 유기 합성을 위한 시약, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., 유기 합성을 위한 시약 사전, John Wiley and Sons (1995)와 같은 권위있는 문헌은 본 명세서에 참조로 포함되어 있으며, 당업계에 공지된 유용하고 인정받은 유기 합성의 참고 문헌이다. 하기 합성 방법의 설명은 본 발명의 화합물의 제조를 위한 일반적인 절차를 설명하기 위한 것이지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 익숙한 다양한 방법에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 본 명세서에 기술된 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 시판중인 출발 물질 또는 문헌 절차를 사용하여 제조할 수 있는 출발 물질로부터 하기 반응식 1 내지 7에 예시된 절차에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1 내지 7에서의 변수 (예를 들어, R 및 n 등)는 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 기술된 임의의 화학식에서 정의된 바와 같다.
당업자는 본 명세서에 기술된 반응 순서 및 합성 반응식 도중에 보호기(protecting group)의 도입 및 제거와 같은 특정 단계의 순서가 변경될 수 있음을 주목할 것이다.
당업자는 특정 작용기(group)가 반응 조건으로부터 보호기의 사용을 통한 보호를 필요로 할 수 있음을 인식할 것이다. 보호기는 또한 분자 내의 유사한 관능기를 구별하는 데 사용될 수 있다. 보호기의 목록 및 보호기를 도입하고 제거하는 방법은 Greene, T.W., Wuts, P.G. M., 유기 합성에서의 보호기, 3rd edition, John Wiley & Sons: New York, 1999.에서 찾을 수 있다.
바람직한 보호기는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
히드록실 잔기를 위해: TBDPS, 벤질, THP
본 명세서에 기술된 반응식에서, 다수의 입체 이성질체가 생성될 수 있다. 구체적인 입체 이성질체가 언급되지 않은 경우, 이는 반응으로부터 생성될 수 있는 모든 가능한 입체 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 반응이 하나의 이성질체를 우선적으로 제공하도록 최적화되거나 단일한 이성질체를 생성하도록 새로운 반응식이 고안될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 혼합물이 생성되면, 예비 박층 크로마토그래피, 예비 HPLC, 예비 키랄 HPLC 또는 예비 SFC와 같은 기술을 사용하여 이성질체를 분리할 수 있다.
하기 반응식 1은 화합물 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 3-1, 3-2, 3-3 및 3-4의 제조를 도시한다.
반응식 1
Figure 112019050678796-pct00047
상기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 유기 용매 중의 CH3O-[CH2CH2O]n-H (n=3, 6, 9, 12, 또는 16) 용액에, 예를 들어, (1) 디클로로메탄 (DCM) 또는 테트라하이드로푸란 (THF)/물, 토실 클로라이드 (TsCl) 및 수산화칼륨을, (2) 무수 DCM 중의 피리딘(Py), 4- 니트로페닐클로로포메이트를 , 또는 (3) THF 중의 브로모아세트산, 수소화나트륨(NaH)을, 예를 들어 0 ℃에서 첨가한다. 분리 및 정제시, 화합물 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 3-1, 3-2, 3-3 또는 3-4를 수득한다.
하기 반응식 2는 수개의 NDT 또는 NDP 콘쥬게이트의 제조를 도시한다.
반응식 2
Figure 112019050678796-pct00048
상기 반응식 2에 도시된 바와 같이, (1) 무수 아세톤 또는 아세토니트릴(CH3CN) 중의 NDP 또는 NDT 및 Ts-O-[CH2CH2O]n-CH3 (즉, 화합물 1-1 (n=3), 1-2 (n=6), 1-3 (n=12) 또는 1-4 (n=16)) 의 교반 용액에 아르곤 하에 예를 들어 실온에서 탄산칼륨을 첨가하거나, (2) 예를 들어 THF 중의 NDP 또는 NDT 및 4-니트로페닐-[CH2CH2O]n-CH3 카보네이트(즉, 화합물 2-1 (n=3), 2-2 (n=6), 2-3 (n=12) 또는 2-4 (n=16)) 교반 용액에 아르곤 하에 예를 들어 실온에서 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 을 첨가하거나, (3) 예를 들어 DCM 중의 NDP 또는 NDT 및 화합물 3-1 (n=3), 3-2 (n=6), 3-3 (n=12) 또는 3-4 (n=16) 용액에 예를 들어 0 ℃에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)을 첨가한다. 반응 혼합물로부터 분리 및 정제시, 화합물 4-1a, 4-2a, 4-3a, 4-4a, 4-1b, 4-2b, 4-3b, 4-4b, 5-1a, 5-2a, 5-3a, 5-4a, 5-1b, 5-2b, 5-3b, 5-4b, 6-1a, 6-2a, 6-3a, 6-4a, 6-1b, 6-2b, 6-3b 또는 6-4b를 수득한다.
반응식 3은 Ts-O-[CH2CH(COH3)CH2O]m-CH3의 제조를 나타낸다.
반응식 3
Figure 112019050678796-pct00049
상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 7을 염기성 조건 하에서 메틸화시켜 화합물 8을 수득한다. 산성 조건 하에서 전체적인 탈보호(deprotection)를 수행하여 화합물 9를 수득한다. 말단 알콜의 실릴 보호 후, 표준 프로토콜 하에서 화합물 10을 메틸화시켜 화합물 11을 수득한다. TBAF로 전체적으로 탈보호하여 화합물 12를 수득하고, 단일 THP 보호하여 화합물 13을 수득한다. 화합물 13을 메틸화시킨 후, 산성 조건 하에서 탈보호하여 화합물 15를 수득한다. 화합물 15를 토실화하여 Ts-O-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3 (화합물 16)를 수득한다.
하기 반응식 4는 Ts-O-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3 (화합물 19-1 (n=3) 및 화합물 19-2 (n=9))의 제조를 도시한다.
반응식 4
Figure 112019050678796-pct00050
상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 15를 염기성 조건 하에서 커플링시켜 화합물 17을 수득한다. 산성 조건 하에서 탈보호를 수행하여 화합물 18-1을 수득한다. 화합물 18-1을 토실화하여 화합물 19-1을 수득한다. 염기성 조건 하에서 커플링시켜 화합물 20을 수득한다. H2 및 Pd/C를 이용하여 탈보호하여 화합물 18-2를 수득한다. 화합물 18-2를 토실화하여 화합물 19-2를 수득한다.
하기 반응식 5는 CH3-O-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-Ts (화합물 23-1 (n=3) 및 23-2 (n=9)) 의 일반적인 제조를 나타낸다.
반응식 5
Figure 112019050678796-pct00051
상기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화합물 13을 염기성 조건 하에서 커플링시켜 화합물 21-1 (n=3) 또는 21-2 (n=9)를 수득한다. 산성 조건 하에서 탈보호를 수행하여 화합물 22-1 (n=3) 또는 22-2 (n=9)를 수득한다. 화합물 22-1 (n=3) 또는 22-2 (n=9)를 토실화하여 각각 화합물 23-1 (n=3) 또는 23-2 (n=9)를 수득한다.
하기 반응식 6은 NDP-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3, NDT-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3, NDP-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3, NDT-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3, NDP-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-[CH2CH2O]n-CH3 또는 NDT-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-[CH2CH2O]n-CH3의 제조를 도시한다.
반응식 6
Figure 112019050678796-pct00052
상기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, NDP 또는 NDT 를 염기성 조건 하에서 커플링시켜 NDP-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3, NDT-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3, NDP-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3, NDT-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3, NDP-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-[CH2CH2O]n-CH3 또는 NDT-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-[CH2CH2O]n-CH3 를 수득한다.
하기 반응식 7은 NDP-[CH2CH(OH)CH2O]3-H 및 NDT-[CH2CH(OH)CH2O]3-H 의 제조를 도시한다.
반응식 7
Figure 112019050678796-pct00053
상기 반응식 7에 나타낸 바와 같이, 벤질 보호된 트리글리세롤을 THP로 단일 보호하여 화합물 28을 수득한다. 화합물 28을 더 보호하여 화합물 29를 수득할 수 있다. 표준 프로토콜 하에서 THP를 제거하여 화합물 30을 수득하고, 이를 순차적으로 토실화하여 화합물 31을 수득한다. H2 및 Pd/C 로 전체적으로 탈보호하여 화합물 32를 수득한다. 화합물 32를 염기성 조건 하에서 NDP 또는 NDT로 커플링시켜 NDP-[CH2CH(OH)CH2O]3-H 및 NDT-[CH2CH(OH)CH2O]3-H 를 수득한다.
본 발명은 지금까지 서술된 설명에 의해 기술되었지만, 당업자는 본 발명이 다양한 실시예에서 실시될 수 있고 이하의 설명 및 예들은 예시의 목적을 위한 것이며 후술하는 청구범위의 제한이 아니라는 점을 인식할 것이다.
실시예
본 발명은 이하의 실시예에 의해 추가로 설명되는데, 이 설명은 본 명세서의 구체적인 공정에 대한 범위 또는 사상에서 본 개시 내용을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 실시예는 특정 양태를 설명하기 위해 제공되며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니라는 것을 이해하여야 한다. 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구항의 범위를 벗어나지 않고 당업자에게 제안할 수 있는 다양한 다른 실시예, 변형 및 그의 균등물이 본 발명의 범위에 속할 수 있음을 이해하여야 한다.
실시예 1: 화합물 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 3-1, 3-2, 3-3 및 3-4의 제조
WO2002/098949A1에 따라 H-[CH2CH2O]n-CH3 (n=3, 6, 9 또는 12) 와 같은 mPEG 를 제조하고, Alfa Aesar 로부터 H-[CH2CH2O]16-CH3 를 구입하였다. TFP, PCP, NDP 및 NDT 를 공지된 공정에 따라 제조하였다(미국 특허 제2,902,484호). 상기 반응식 1은 화합물 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 2-1, 2-2, 2-3, 2-4, 3-1, 3-2, 3-3 및 3-4의 제조를 나타낸다.
실시예 2: Ts-O-[CH 2 CH 2 O] n -CH 3 (n=3, 6, 12, 16 또는 9; 화합물 1-1, 1-2, 1-3, 1-4 또는 1-5) 의 일반적인 제조 공정
디클로로메탄(DCM, 6 mL) 또는 테트라하이드로푸란(THF)/물(4.6mL/1.4mL) 중의 H-[CH2CH2O]n-CH3 (n=3, 6, 12, 16 또는 9, 2.00 mmol) 용액에 0 ℃에서 토실 클로라이드(TsCl, 2.10 mmol) 및 수산화칼륨(8.02 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 그 후 DCM (30 mL) 및 H2O (20 mL)로 희석하였다. 수성층을 분리하고 DCM (30 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(brine)로 세척하고, MgSO4 로 건조하고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 Ts-O-[CH2CH2O]n-CH3 (n=3, 6, 12, 16 또는 9, 화합물 1-1, 1-2, 1-3, 1-4 또는 1-5)를 수득하였다.
Ts-O-[CH2CH2O]3-CH3 (화합물 1-1): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.50-3.53 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 8H), 3.67 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
Ts-O-[CH2CH2O]6-CH3 (화합물 1-2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.51-3.70 (m, 22H), 4.13 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
Ts-O-[CH2CH2O]12-CH3 (화합물 1-3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.41 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.50-3.80 (m, 46H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
Ts-O-[CH2CH2O]16-CH3 (화합물 1-4): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.50-3.80 (m, 62H), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
Ts-O-[CH2CH2O]9-CH3 (화합물 1-5): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.51-3.67 (m, 34H), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 3: 4-니트로페닐-[CH 2 CH 2 O] n -CH 3 카보네이트 (n=3, 6, 12 또는 16; 화합물 2-1, 2-2, 2-3 또는 2-4)의 일반적인 제조 공정
무수 DCM(5mL) 중의 CH3O-[CH2CH2O]n-H (n=3, 6, 12 또는 16, 2.00 mmol) 및 피리딘 (Py, 4.0 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 아르곤 하에 4-니트로페닐 클로로포메이트(2.80 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (40 mL)으로 희석하고, 1N HCl (20 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 4-니트로페닐-[CH2CH2O]n-CH3 카보네이트 (n=3, 6, 12 또는 16; 화합물 2-1, 2-2, 2-3 또는 2-4) 를 수득하였다.
4-니트로페닐-[CH2CH2O]3-CH3 카보네이트 (화합물 2-1): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.35 (s, 3H), 3.53-3.55 (m, 2H), 3.63-3.70 (m, 6H), 3.78-3.81 (m, 2H), 4.41-4.43 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
4-니트로페닐-[CH2CH2O]6-CH3 카보네이트 (화합물 2-2): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.35 (s, 3H), 3.51-3.53 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 18H), 3.78-3.80 (m, 2H), 4.41-4.43 (m, 2H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
4-니트로페닐-[CH2CH2O]12-CH3 카보네이트 (화합물 2-3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.35 (s, 3H), 3.52-3.80 (m, 46H), 4.41-4.43 (m, 2H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
4-니트로페닐-[CH2CH2O]16-CH3 카보네이트 (화합물 2-4): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.35 (s, 3H), 3.52-3.80 (m, 62H), 4.41-4.43 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H).
실시예 4: 아세트산-CH 2 O-[CH 2 CH 2 O] n -CH 3 (n=3, 6, 12 또는 16; 화합물 3-1, 3-2, 3-3 또는 3-4) 의 일반적인 제조 공정
THF (24 mL) 중의 CH3O-[CH2CH2O]n-H (n=3, 6, 12 또는 16; 12.18 mmol) 및 브로모아세트산(13.4 mmol) 용액에 수소화나트륨 (NaH, 57-63% in oil, 48.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 과잉의 1N 염산 (50 mL)을 첨가하여 수소화나트륨을 ??칭하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수용액은 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 로 건조하고 감압 하에 농축하여 아세트산-CH2O-[CH2CH2O]n-CH3 (n=3, 6, 12 또는 16; 화합물 3-1, 3-2, 3-3 또는 3-4)을 수득하였다.
아세트산-CH2O-[CH2CH2O]3-CH3 (화합물 3-1): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.37 (s, 3H), 3.55-3.73 (m, 12H), 4.12 (s, 2H).
아세트산-CH2O-[CH2CH2O]6-CH3 (화합물 3-2): 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.36 (s, 3H), 3.52-3.77 (m, 24H), 4.12 (s, 2H).
아세트산-CH2O-[CH2CH2O]12-CH3 (화합물 3-3): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.26 (s, 3H), 3.43-3.62 (m, 48H), 4.03 (s, 2H).
아세트산-CH2O-[CH2CH2O]16-CH3 (화합물 3-4): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.35 (s, 3H), 3.45-3.79 (m, 64H), 4.11 (s, 2H).
실시예 5: NDP 또는 NDT 콘쥬게이트의 제조
상기 반응식 2는 NDP 또는 NDT 콘쥬게이트의 제조를 나타낸다.
실시예 6:
아르곤 하에 실온에서 무수 아세톤 또는 아세토니트릴 (CH3CN) (50 mL)중의 NDP 또는 NDT (3.99 mmol) 및 Ts-O-[CH2CH2O]n-CH3 (4.30 mmol, 화합물 1-1 (n=3), 1-2 (n=6), 1-3 (n=12) 또는 1-4 (n=16))의 교반 용액에 탄산칼륨 (K2CO3, 20 mmol) 을 첨가하였다. 20시간 동안 환류(rfx)한 후, 혼합물을 아세톤으로 희석하고 침전물을 여과하여 제거하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 4-1a, 4-2a, 4-3a, 4-4a, 4-1b, 4-2b, 4-3b 또는 4-4b을 수득하였다.
화합물 4-1a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 8H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.51-3.68 (m, 12H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.82-7.14 (m, 7H).
화합물 4-2a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 8H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.51-3.68 (m, 24H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.82-7.14 (m, 7H).
화합물 4-3a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 8H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.51-3.68 (m, 48H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.82-7.14 (m, 7H).
화합물 4-4a: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.8 Hz, 8H), 2.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.51-3.70 (m, 64H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.82-7.12 (m, 7H).
화합물 4-1b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 8H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.51-3.68 (m, 12H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.88-7.18 (m, 7H).
화합물 4-2b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 8H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.51-3.68 (m, 24H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.88-7.18 (m, 7H).
화합물 4-3b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 8H), 2.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.51-3.68 (m, 48H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.88-7.18 (m, 7H).
화합물 4-4b: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 8H), 2.54 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.44-3.80 (m, 64H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.88-7.17 (m, 7H).
실시예 7:
아르곤 하에 실온에서 THF (10 mL)중의 NDP 또는 NDT (3.0 mmol) 및 4-니트로페닐-[CH2CH2O]n-CH3 카보네이트 (2.5 mmol, 화합물 2-1 (n=3), 2-2 (n=6), 2-3 (n=12) 또는 2-4 (n=16))의 교반 용액에 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (4.6 mmol) 을 첨가하였고, 반응 혼합물을 20시간 동안 환류하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 5-1a, 5-2a, 5-3a, 5-4a, 5-1b, 5-2b, 5-3b 또는 5-4b을 수득하였다.
NDP-CO-O-[CH2CH2O]3-CH3 (화합물 5-1a): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30-2.36 (m, 4H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.39-3.42 (m, 4H), 3.51-3.68 (m, 10H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19-4.21 (m, 2H), 6.83-7.15 (m, 7H).
NDP-CO-O-[CH2CH2O]6-CH3 (화합물 5-2a): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30-2.36 (m, 4H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.39-3.42 (m, 4H), 3.51-3.68 (m, 22H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19-4.21 (m, 2H), 6.83-7.15 (m, 7H).
NDP-CO-O-[CH2CH2O]12-CH3 (화합물 5-3a): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30-2.36 (m, 4H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.39-3.42 (m, 4H), 3.51-3.68 (m, 46H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19-4.21 (m, 2H), 6.83-7.15 (m, 7H).
NDP-CO-O-[CH2CH2O]16-CH3 (화합물 5-4a): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30-2.36 (m, 4H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.39-3.42 (m, 4H), 3.51-3.68 (m, 62H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19-4.21 (m, 2H), 6.83-7.15 (m, 7H).
NDT-CO-O-[CH2CH2O]3-CH3 (화합물 5-1b): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30-2.36 (m, 4H), 2.46 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.39-3.42 (m, 4H), 3.51-3.68 (m, 10H), 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19-4.21 (m, 2H), 6.88-7.18 (m, 7H).
NDT-CO-O-[CH2CH2O]6-CH3 (화합물 5-2b): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30-2.36 (m, 4H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.39-3.42 (m, 4H), 3.51-3.68 (m, 22H), 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19-4.21 (m, 2H), 6.88-7.18 (m, 7H).
NDT-CO-O-[CH2CH2O]12-CH3 (화합물 5-3b): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30-2.36 (m, 4H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.39-3.42 (m, 4H), 3.51-3.68 (m, 46H), 3.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.19-4.21 (m, 2H), 6.88-7.18 (m, 7H).
NDT-CO-O-[CH2CH2O]16-CH3 (화합물 5-4b): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30-2.36 (m, 4H), 2.45 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.37-3.40 (m, 4H), 3.51-3.68 (m, 62H), 3.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.17-4.20 (m, 2H), 6.88-7.18 (m, 7H).
실시예 8:
DCM (14 mL) 중의 NDP 또는 NDT (2.77 mmol) 및 아세트산-CH2O-[CH2CH2O]n-CH3 (3.66 mmol, 화합물 3-1 (n=3), 3-2 (n=6), 3-3 (n=12) 또는 3-4 (n=16))의 용액에 0 ℃에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDC, 4.1 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 0.262 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 21시간 동안 교반하였고, 물에 쏟아내고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 6-1a, 6-2a, 6-3a, 6-4a, 6-1b, 6-2b, 6-3b 또는 6-4b를 수득하였다.
NDP-CO-[CH2CH2O]3-CH3 (화합물 6-1a): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35-2.47 (m, 6H), 3.35-3.39 (m, 5H), 3.51-3.63 (m, 14H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.88-7.19 (m, 7H).
NDP-CO-[CH2CH2O]6-CH3 (화합물 6-2a): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.36-2.46 (m, 6H), 3.35-3.41 (m, 5H), 3.52-3.64 (m, 26H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.83-7.14 (m, 7H).
NDP-CO-[CH2CH2O]12-CH3 (화합물 6-3a): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.34-2.46 (m, 6H), 3.35-3.41 (m, 5H), 3.51-3.63 (m, 50H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.83-7.13 (m, 7H).
NDP-CO-[CH2CH2O]16-CH3 (화합물 6-4a): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.34-2.47 (m, 6H), 3.35-3.38 (m, 5H), 3.50-3.62 (m, 66H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.83-7.13 (m, 7H).
NDT-CO-[CH2CH2O]3-CH3 (화합물 6-1b): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35-2.47 (m, 6H), 3.35-3.39 (m, 5H), 3.51-3.63 (m, 14H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.88-7.19 (m, 7H).
NDT-CO-[CH2CH2O]6-CH3 (화합물 6-2b): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35-2.47 (m, 6H), 3.35-3.39 (m, 5H), 3.50-3.64 (m, 26H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.88-7.18 (m, 7H).
NDT-CO-[CH2CH2O]12-CH3 (화합물 6-3b): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.34-2.47 (m, 6H), 3.35-3.39 (m, 5H), 3.51-3.63 (m, 50H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.88-7.19 (m, 7H).
NDT-CO-[CH2CH2O]16-CH3 (화합물 6-4b): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.34-2.47 (m, 6H), 3.35-3.38 (m, 5H), 3.50-3.62 (m, 66H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 6.88-7.18 (m, 7H).
실시예 9: Ts-O-[CH 2 CH(OCH 3 )CH 2 O] m -CH 3 의 제조공정
상기 반응식 3은 Ts-O-[CH2CH(OCH3)CH2O]m-CH3 의 제조를 나타낸다. 화합물 7을 염기성 조건 하에서 메틸화하여 화합물 8을 수득하였다. 산성 조건 하에서 전체적으로 탈보호를 수행하여 화합물 9를 수득하였다. 말단 알코올의 실릴 보호 후, 표준 프로토콜 하에서 화합물 10을 메틸화하여 화합물 11을 수득하였다. TBAF로 전체적으로 탈보호하여 화합물 12를 수득하고, 단일 THP 보호하여 화합물 13을 수득하였다. 화합물 13을 메틸화하고, 산성 조건 하에서 탈보호하여 화합물 15를 수득하였다. 화합물 15를 토실화하여 Ts-O-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3 (화합물 16)을 수득하였다.
실시예 10: 화합물 7 (1,2,10,11-bis(이소프로필리덴디옥시)-4,8-디옥사운데칸-6-올) 의 제조
공지된 공정에 따라 트리글리세롤 (HO-[CH2CH(OH)CH2O]3-H) 로부터 화합물 7을 제조하였다(Nemoto et al., Chem. Lett., 2010, 39, 856-857). 1H NMR (400 MHz, [D6]아세톤): δ 1.28 (s, 6 H, CH3), 1.33 (s, 6 H, CH3), 2.83 (s, 1 H, OH), 3.50 (ddd, J = 31.8, 10.1, 5.5 Hz, ddd, J = 17.4, 11.9, 6.3 Hz, 8 H), 3.75 (td, J = 4.9, 1.5 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 2 H), 4.00 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 2 H), 3.84 (m, 1 H), 4.19 (q, J =11.9, 6.3 Hz, 2 H).
실시예 11: 화합물 8의 제조
THF (104 mL) 중의 화합물 7 (10 g, 31.21 mmol) 에 0 ℃에서 NaH (2.25 mg, 56.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 메틸 아이오다이드 (CH3I, 2.6 mL, 41.76 mmol) 를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물에 쏟아내고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. EtOAc/헥산 (v/v = 1:2 및 1:1)로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 8 을 수득하였다(10.2 g, 수율 98 %).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (s, 6H), 1.39 (s, 6H), 3.73-3.33 (m, 14H), 4.04-4.01 (m, 2H), 4.26-4.22 (m, 2H).
실시예 12: 화합물 9의 제조
MeOH (60 mL) 중의 화합물 8 (10.2 g, 30.5 mmol)의 용액에 실온에서 DOWEX H+ (4.8 g) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 17시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 9 를 수득하였다(7.66 g, 99 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.31-3.75 (m, 18H).
실시예 13: 화합물 10의 제조
DCM (280 mL) 중의 화합물 9 (7.66 g, 30.12 mmol)의 용액에 실온에서 트리메틸아민 (Et3N, 17.6 mL, 126.27 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 1.84 g, 15.06 mmol) 을 첨가하고, 0 ℃에서 tert-부틸(클로로)디페닐실란 (TBDPSCl, 16.66 mL, 64.07 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물에 쏟아내고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. EtOAc/헥산 (v/v = 1:3, 1:2 및 1:1) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 10 을 수득하였다(16.9 g, 수율 77 %). Chemical shifts of 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.01 (s, 18H), 2.72 (s, 1H), 3.88-3.30 (m, 19H), 7.42-7.34 (m, 12H), 7.64-7.62 (m, 8H).
실시예 14: 화합물 11의 제조
THF (80 mL) 중의 화합물 10 (16.9 g, 23.11 mmol) 용액에 0 ℃에서 NaH (3 g, 75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 메틸 아이오다이드 (3.6 mL, 57.83 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 물에 쏟아내고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. EtOAc/헥산 (v/v = 2:7) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 11 을 수득하였다(15.3 g, 수율 87 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.01 (s, 18H), 3.27-3.75 (m, 24H), 7.34-7.40 (m, 12H), 7.64-7.66 (m, 8H).
실시예 15: 화합물 12의 제조
THF (100 mL) 중의 화합물 11 (15.3 g, 20.15 mmol)의 용액에 0 ℃에서 천천히 THF (60 mL, 60.0 mmol) 중의 테트라부틸암모늄 플로라이드 (TBAF) 용액 1.0　M을 첨가하였다. 용액을 7시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 농축하였다. EtOAc/헥산 (v/v =1:1), EtOAc/아세톤 (v/v = 1:4) 및 DCM/MeOH (v/v = 9:1) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 12 를 수득하였다(5.5 g, 수율 97 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.28-3.73 (m, 26H).
실시예 16: 화합물 13의 제조
DCM (37 mL) 중의 화합물 12 (5.03 g, 17.82 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 0 ℃에서 천천히 디하이드로피란(DHP, 1.3 mL, 16.88 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 (pTSA, 598 mg, 3.14 mmol) 을 첨가하였다. 용액을 실온에서 22시간 동안 교반하였고, 물에 쏟아내고, NaHCO3(aq) 및 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 아세톤:헥산 (v/v = 1:1.5 및 1:1) 및 MeOH:DCM (v/v = 1:9) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 13 을 수득하였다(2.98 g, 57 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.59-1.80 (m, 6H), 2.35-2.36 (m, 1H), 3.33-3.82 (m, 26H), 4.58 (m, 1H).
실시예 17: 화합물 14의 제조
THF (44 mL) 중의 화합물 13 (3.2 g, 8.73 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH (700 mg, 17.5 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, CH3I (0.82 mL, 13.17 mmol) 를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물에 쏟아내고, DCM으로 추출하였다 합한 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. EtOAc/헥산 (v/v = 1:1) 및 아세톤/헥산 (v/v = 1:2) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 14 (3.27 g, 수율 98 %) 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.51-1.81 (m, 6H), 3.33-3.82 (m, 29H), 4.58 (m, 1H).
실시예 18: 화합물 15의 제조
MeOH (40 mL) 중의 화합물 14 (3.27 g, 8.59 mmol)의 용액에 0 ℃에서 pTSA (165 mg, 0.87 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 물에 쏟아내고 NaHCO3(aq) 및 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 15 를 무색 오일로 수득하였다(2.39 g, 94 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.31-2.32 (m, 1H), 3.33-3.82 (m, 27H).
실시예 19: 화합물 16의 제조
THF (6 mL) 및 물 (2 mL) 중의 화합물 15 (529 mg, 1.78 mmol)의 용액에 0 ℃에서 KOH (410 mg, 6.21 mmol) 및 TsCl (510 mg, 2.68 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 물에 쏟아내고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. EtOAc/헥산 (v/v =1.5:1 및 4:1) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 16 을 수득하였다(Ts-O-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3; 780 mg, 97 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.43 (s, 3H), 3.30-3.61 (m, 25H), 4.00-4.04 (m, 1H), 4.12-4.15 (m, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.77 (d, 2H).
실시예 20: Ts-O-[CH 2 CH 2 O] n -[CH 2 CH(OCH 3 )CH 2 O] 3 -CH 3 (화합물 19-1 (n=3) 및 화합물 19-2 (n=9))의 제조 공정
상기 반응식 4는 Ts-O-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3 (화합물 19-1 (n=3) 및 화합물 19-2 (n=9))의 제조를 나타낸다. 화합물 15 를 염기성 조건 하에서 커플링시켜 화합물 17을 수득하였다. 산성 조건 하에서 탈보호하여 화합물 18-1을 수득하였다. 화합물 18-1을 토실화하여 화합물 19-1을 수득하였다. 염기성 조건 하에서 커플링시켜 화합물 20을 수득하였다. H2 및 Pd/C를 이용하여 탈보호하여 화합물 18-2를 수득하였다. 화합물 18-2를 토실화하여 화합물 19-2를 수득하였다.
실시예 21: 화합물 17의 제조
THF (20 mL) 중의 화합물 15 (1.8 g, 6.07 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH (465 mg, 11.63 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0 ℃에서 THF (10 mL) 중의 2-(2-(2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (Ts-O-[CH2CH2O]3-THP, 3.58 mL, 9.22 mmol) 를 천천히 첨가하였다.
용액을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 물에 쏟아내고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 상에서 EtOAc/헥산 (v/v = 3:1) 및아세톤/헥산 (v/v = 1:2 및 1:1) 로 용출되는 잔류물을 정제하여 화합물 17 (2.78 g, 89 % 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55-1.82 (m, 6H), 3.33-3.87 (m, 41H), 4.60-4.61 (m, 1H).
실시예 22: 화합물 18-1의 제조
MeOH (30 mL) 중의 화합물 17 (2.78 g, 5.42 mmol)의 용액에 0 ℃에서 pTSA (110 mg, 0.578 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 물에 쏟아내고 NaHCO3(aq) 및 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 18-1 를 수득하였다(2.24 g, 수율 97 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.33-3.71 (m, 37H), 2.00 (m, 1H).
실시예 23: 화합물 19-1
THF (22 mL) 및 물 (7 mL) 중의 화합물 18-1 (2.24 g, 5.23 mmol) 용액에 0 ℃에서 KOH (1.38 g, 20.9 mmol) 및 TsCl (1.5 g, 7.87 mmol) 를 첨가하였다 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물에 쏟아내고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. EtOAc/헥산 (v/v = 3:1 및 4:1) 및 아세톤/DCM (v/v = 1:2) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 19-1 를 수득하였다(2.95 g, 수율 97 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 3.33-3.67 (m, 10H), 3.33-3.67 (m, 37H), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.77 (d, 2H).
실시예 24: 화합물 20의 제조
THF (8 mL) 중의 1-페닐-2,5,8,11,14,17-헥사옥사노나데칸-19-올 (Bn-O-[CH2CH2O]6-H, 913 mg, 2.45 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH (202 mg, 5.05 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물에 THF (5 mL) 중의 화합물 19-1 (1.74 g, 2.99 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 용액을 35 ℃에서 20시간 동안 교반하고 에 쏟아내고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 아세톤/DCM (v/v = 1:2) 및 MeOH/DCM (v/v = 1:15, 1:10 및 1:8) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 20 를 수득하였다(1.88 g, 98 % 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.33-3.65 (m, 63H), 4.54 (s, 2H), 7.26-7.32 (m, 5H).
실시예 25: 화합물 18-2의 제조
MeOH (1.8 mL) 중의 화합물 20 (1.88 g, 0.085 mmol) 을 대기압 및 실온에서 18시간 동안 수소 하에 차콜 상의 10% 팔라듐으로 처리하였다. 셀라이트(Celite)로 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 18-2 (1.64 g, 수율 99 %) 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.33-3.71 (m, 63H).
실시예 26: 화합물 19-2의 제조
THF (9 mL) 및 물 (3 mL) 중의 화합물 18-2 (1.64 g, 2.37 mmol) 용액에 0 ℃에서 KOH (619 g, 9.38 mmol) 및 TsCl (727 mg, 3.81 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하고, 물에 쏟아내고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. EtOAC/아세톤 (v/v = 3:1) 및 MeOH/DCM (v/v = 1:15, 1:10 및 1:8) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 19-2 를 수득하였다(1.85 g, 수율 93 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 3.33-3.67 (m, 61H), 4.13 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.31 (d, 2H), 7.77 (d, 2H).
실시예 27: CH 3 -O-[CH 2 CH 2 O] n -[CH 2 CH(OCH 3 )CH 2 O] 3 -Ts (화합물 23-1 (n=3) 및 23-2 (n=9))의 일반적인 제조 공정
상기 반응식 5는 CH3-O-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-Ts (화합물 23-1 (n=3) 및 23-2 (n=9))의 일반적인 제조를 나타낸다. 화합물 13을 염기성 조건 하에서 커플링시켜 화합물 21-1 (n=3) 또는 화합물 21-2 (n=9)를 수득하였다. 산성 조건 하에서 탈보호를 수행하여 화합물 22-1 (n=3) 또는 화합물 22-2 (n=9)를 수득하였다. 화합물 22-1 (n=3) 또는 22-2 (n=9) 를 토실화하여 화합물 23-1 (n=3) 또는 23-2 (n=9)를 각각 수득하였다.
실시예 28: 화합물 21-1 및 21-2를 제조하는 일반적인 공정
THF (15 mL) 중의 화합물 13 (1.45 g, 3.96 mmol)의 용액에 0 ℃에서 NaH (320 mg, 8.0 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 0 ℃에서 THF (5 mL) 중의 화합물 1-1 (n=3) 또는 1-5 (n=9) (5.97 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 물에 쏟아내고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 21-1 또는 21-2를 수득하였다.
화합물 21-1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.55-1.68 (m, 6H), 3.33-3.81 (m, 41H), 4.58 (m, 1H).
화합물 21-2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.54-1.68 (m, 6H), 3.33-3.80 (m, 65H), 4.58 (m, 1H).
실시예 29: 화합물 22-1 및 22-2 를 제조하는 일반적인 공정
MeOH (19 mL) 중의 화합물 21-1 또는 21-2 (3.76 mmol) 용액에 0 ℃에서 pSTA (90 mg, 0.47 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 물에 쏟아내고 NaHCO3(aq) 및 DCM 으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 화합물 22-1 또는 22-2를 수득하였다.
화합물 22-1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.45 (m, 1H), 3.29-3.72 (m, 39H).
화합물 22-2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.46 (m, 1H), 3.33-3.70 (m, 63H).
실시예 30: 화합물 23-1 및 23-2 를 제조하는 일반적인 공정
THF (15 mL) 및 물 (5 mL) 중의 화합물 22-1 또는 22-2 (3.73 mmol) 용액에 0 ℃에서 KOH (1.0 g, 15.22 mmol) 및 TsCl (1.09 g, 5.72 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물에 쏟아내고 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였고, MgSO4 로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 23-1 또는 23-2 를 수득하였다.
화합물 23-1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.43 (s, 3H), 3.30-3.63 (m, 37H), 4.00-4.14 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
화합물 23-2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.42 (s, 3H), 3.29-3.79 (m, 61H), 3.99-4.14 (m, 2H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
실시예 31: NDP-[CH 2 CH(OCH 3 )CH 2 O] 3 -CH 3 (화합물 24a), NDT-[CH 2 CH(OCH 3 )CH 2 O] 3 -CH 3 (화합물 24b), NDP-[CH 2 CH 2 O] n -[CH 2 CH(OCH 3 )CH 2 O] 3 -CH 3 (화합물 25-1a (n=3) 및 25-2a (n=9)), NDT-[CH 2 CH 2 O] n -[CH 2 CH(OCH 3 )CH 2 O] 3 -CH 3 (화합물 25-1b (n=3) 및 25-2b (n=9)), NDP-[CH 2 CH(OCH 3 )CH 2 O] 3 -[CH 2 CH 2 O] n -CH 3 (화합물 26-1a (n=3) 및 26-2a (n=9)), NDT-[CH 2 CH(OCH 3 )CH 2 O] 3 -[CH 2 CH 2 O] n -CH 3 (화합물 26-1b (n=3) 및 26-2b (n=9))를 제조하는 공정
상기 반응식 6은 NDP-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3, NDT-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3, NDP-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3, NDT-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3, NDP-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-[CH2CH2O]n-CH3 또는 NDT-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-[CH2CH2O]n-CH3 의 제조를 나타낸다. NDP 또는NDT 를 염기성 조건 하에서 커플링시켜 NDP-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3, NDT-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3, NDP-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3, NDT-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3, NDP-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-[CH2CH2O]n-CH3 또는 NDT-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-[CH2CH2O]n-CH3 를 수득하였다. 반응식 6에 따라 화합물 24a, 24b, 25-1a, 25-2a, 25-1b, 25-2b, 26-1a, 26-2a, 26-1b 및 26-2b 를 제조하였다.
실시예 32: 화합물 24a의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중의 화합물 16 (447 mg, 0.99 mmol) 및 NDP (486 mg, 1.35 mmol) 용액에 실온에서 K2CO3 (685 mg, 4.96 mmol)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 22시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 아세톤/DCM (v/v = 1:2) 및 MeOH/DCM (v/v = 1:12 및 1:9) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 24a 를 수득하였다(375 mg, 수율 59 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42-2.45 (m, 10H), 3.33-3.65 (m, 27H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.82-7.13 (m, 7H).
실시예 33: 화합물 24b의 제조
아세토니트릴(5 mL) 중의 화합물 16 (327 mg, 0.726 mmol) 및 NDT (430 mg, 1.09 mmol) 용액에 실온에서 K2CO3 (505 mg, 3.65 mmol)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 22시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. EtOAc/헥산 (v/v = 3:1) 및 MeOH/DCM (v/v = 1:12 및 1:9) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 24b 를 수득하였다(168 mg, 수율 34 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.41-2.46 (m, 10H), 3.33-3.65 (m, 27H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.88-7.18 (m, 7H).
실시예 34: 화합물 25-1a의 제조
아세토니트릴 (5 mL) 중의 화합물 19-1 (607 mg, 1.04 mmol) 및 NDP (492 mg, 1.37 mmol) 용액에 실온에서 K2CO3 (752 mg, 5.44 mmol)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 20시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 아세톤/DCM (v/v = 2:3) 및 MeOH/DCM (v/v = 1:15, 1:12 및 1:8) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 25-1a (550 mg, 수율 68 %) 를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42-2.57 (m, 10H), 3.33-3.61 (m, 39H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.82-7.14 (m, 7H).
실시예 35: 화합물 25-1b의 제조
아세토니트릴 (5 mL) 중의 화합물 19-1 (606 mg, 1.04 mmol) 및 NDT (541 mg, 1.37 mmol) 용액에 실온에서 K2CO3 (735 mg, 4.96 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 20시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 아세톤/DCM (v/v = 1:2 및 2:3) 및 MeOH/DCM (v/v = 1:12 및 1:8) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 25-1b 를 수득하였다(702 mg, 수율 84 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43-2.56 (m, 10H), 3.33-3.65 (m, 39H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.88-7.17 (m, 7H).
실시예 36: 화합물 25-2a의 제조
아세토니트릴 (5 mL) 중의 화합물 19-2 (898 mg, 1.027 mmol) 및 NDP (524 mg, 1.456 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3 (751 mg, 5.433 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 20시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 아세톤/DCM (v/v = 1:1) 및 MeOH/DCM (v/v = 1:20, 1:12 및 1:8) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 25-2a 를 무색 오일로 수득하였다(738 mg, 수율 69 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.42-2.56 (m, 10H), 3.33-3.61 (m, 63H), 3.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.82-7.14 (m, 7H).
실시예 37: 화합물 25-2b의 제조
아세토니트릴 (5 mL) 중의 화합물 19-2 (905 mg, 1.035 mmol) 및 NDT (558 mg, 1.418 mmol) 용액에 실온에서 K2CO3 (760 mg, 5.5 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 20시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 아세톤/DCM (v/v = 1:2) 및 MeOH/DCM (v/v = 1:15, 1:10 및 1:8) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 25-2b 를 무색 오일로 수득하였(1.01 g, 수율 91 %)다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43-2.56 (m, 10H), 3.34-3.62 (m, 63H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.88-7.17 (m, 7H).
실시예 38: 화합물 26-1a의 제조
아세토니트릴 (10 mL)중의 화합물 23-1 (1.1 g, 1.89 mmol) 및 NDP (980 mg, 2.72 mmol)의 용액에 실온에서 탄산칼륨 (1.31 g, 9.48 mmol)를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 1일동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 아세톤/DCM (v/v = 1:2 및 1:1) 및 MeOH/DCM (v/v = 1:22, 1:15 및 1:8) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 26-1a 를 수득하였다(711 mg, 수율 49 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41-2.45 (m, 10H), 3.33-3.63 (m, 39H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.82-7.12 (m, 7H).
실시예 39: 화합물 26-1b의 제조
아세토니트릴 (12 mL) 중의 화합물 23-1 (1.3 g, 2.23 mmol) 및 NDT (1.14 g, 2.90 mmol) 용액에 실온에서 K2CO3 (1.55 g, 11.21 mmol) 를 첨가하였다. 용액을 환류 하에 20시간 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. EtOAc/헥산 (v/v = 3:1), 아세톤/DCM (v/v = 1:2) 및 MeOH/DCM (v/v = 1:15 및 1:8) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 26-1b 를 수득하였다(649 mg, 수율 36 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42-2.44 (m, 10H), 3.33-3.63 (m, 39H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.88-7.18 (m, 7H).
실시예 40: 화합물 26-2a의 제조
아세토니트릴 (7 mL) 중의 화합물 23-2 (1.1 g, 1.3 mmol) 및 NDP (688 mg, 2.90 mmol) 용액에 실온에서 K2CO3 (898 mg, 6.5 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 1일동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 아세톤/DCM (v/v = 1:1 및 MeOH/DCM (v/v = 1:20, 1:12 및 1:8) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 26-2a 를 수득하였다(564 mg, 42 %). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43-2.56 (m, 10H), 3.33-3.62 (m, 63H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.82-7.13 (m, 7H).
실시예 41: 화합물 26-2b의 제조
아세토니트릴 (7 mL) 중의 화합물 23-2 (1.14 g, 1.346 mmol) 및 NDT (737 mg, 2.0 mmol) 용액에 실온에서 K2CO3 (930 mg, 6.7 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 1일 동안 교반하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 아세톤/DCM (v/v = 1:1) 및 MeOH/DCM (v/v = 1:20, 1:12 및 1:8) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 26-2b (623 mg, 수율 43 %)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.43-2.56 (m, 10H), 3.33-3.62 (m, 63H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 6.88-7.16 (m, 7H).
실시예 42: NDP-[CH 2 CH(OH)CH 2 O] 3 -H (화합물 33a), NDT-[CH 2 CH(OH)CH 2 O] 3 -H (화합물 33b)를 제조하는 공정
상기 반응식 7은 화합물 33a 및 33b의 제조를 나타낸다. 벤질 보호된 트리글리세롤을 THP로 단일 보호하여 화합물 28을 수득하였다. 화합물 28을 더 보호하여 화합물 29를 제조하였다. 표준 프로토콜 하에서 THP를 제거하여 화합물 30을 수득하였고, 그 후 토실화하여 화합물 31을 수득하였다. H2 및 Pd/C 로 전체적으로 탈보호를 수행하여 화합물 32를 수득하였다. 화합물 32 를 염기성 조건 하에서 NDP 또는 NDT 와 커플링시켜 화합물 33a 또는 화합물 33b를 수득하였다.
실시예 43: 화합물 27 [2,6,10-트리스(벤질옥시)-4,8-디옥사운데칸-1,11-디올]의 제조
공지된 공정에 따라 화합물 7로부터 화합물 27을 제조하였다(Hamada, M. et al., Synthesis. 2008, 22, 3663-3669). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.25 (br, 2H), 3.56-3.72 (m, 15H), 4.54-4.70 (m, 6H), 7.25-7.38 (m, 15H).
실시예 44: 화합물 28의 제조
DCM (120 mL) 중의 화합물 27 (9.50 g, 18.6 mmol) 및 pTSA (0.586 g, 3.08 mmol) 용액에 0 ℃에서 DCM (30 mL) 중의 3,4-디히드로-2H-피란 (1.40 mL, 15.4 mmol) 를 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 수성층은 DCM (150 mL x 3)으로 추출하고, 합한 유기층은 염수로 세척하였고 MgSO4 로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 헥산/EtOAc (v/v = 2:1, 1:1 및 1:4), EtOAc/아세톤 (v/v = 4:1) 및 DCM/MeOH (v/v = 9:1) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 28 를 수득하였다(5.18 g, 수율 57%). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.47-1.58 (m, 4H), 1.65-1.69 (m, 4H), 1.79 (d, J= 9.6 Hz, 4H), 3.44-3.59 (m, 11 H), 3.72-3.84 (m, 8H), 4.45 (s, 2 H), 4.66 (s, 6H), 7.23-7.34 (m, 15 H).
실시예 45: 화합물 29의 제조
THF (60 mL)중의 화합물 28 (5.18 g, 8.71 mmol) 용액에 0 ℃에서 수소화나트륨 (0.871 g, 21.8 mmol) 을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액에 벤질브로마이드 (1.35 mL, 11.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 ??칭하고, DCM으로 희석하였다. 수성층을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하고 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 헥산/EtOAc (v/v = 5:1, 3:1, 및 1:1) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 29 를 수득하였다(5.59 g, 수율 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.82 (m, 6H), 3.40-3.90 (m, 17H), 4.50-4.52 (m, 2H), 4.57-4.60 (m, 1H), 4.65-4.70 (m, 6H), 7.20-7.38 (m, 20H).
실시예 46: 화합물 30의 제조
MeOH (55 mL) 중의 화합물 29 (5.58 g, 8.15 mmol)의 용액에 실온에서 pTSA (0.155 g, 0.815 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(aq) 으로 ??칭하였고 DCM (60 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압 하에 증발시켜 화합물 30 을 수득하였다(4.87 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.12-2.20 (m, 1H), 3.40-3.80 (m, 15H), 4.50-4.80 (m, 8H), 7.20-7.38 (m, 20H).
실시예 47: 화합물 31의 제조
DCM (25 mL)중의 화합물 30 (4.86 g, 8.09 mmol)의 용액에 0 ℃에서 토실클로라이드 (2.31 g, 12.1 mmol) 및 수산화칼륨 (1.82 g, 32.4 mmol) 을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL) 및 H2O (80 mL)로 희석하였다. 수성층을 분리하고 DCM (100 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4으로 건조하였다. 건조제를 여과하여 제거하고 용매를 감압 하에 증발시켰다. 헥산/EtOAc (v/v = 4:1, 3:1 및 2:1) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 31을 무색 오일로 수득하였다(5.31 g, 수율 87%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (s, 3H), 3.40-3.80 (m, 13H), 4.00-4.10 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.40-4.80 (m, 8H), 7.20-7.38 (m, 22H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 48: 화합물 32의 제조
MeOH (5 mL) 중의 화합물 31 (0.573g, 0.759 mmol)의 용액에 실온에서 Pd/C (0.081 g, 0.076 mmol) 를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 수소(1 atm) 하에 22 시간 동안 교반하였다. 반응을 MeOH으로 희석하고 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켜 화합물 32 를 수득하였다(299 mg, quant.). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 (brs, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.40-4.10 (m, 15H), 4.55 (brs, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
실시예 49: 화합물 33a의 제조
아세토니트릴 (4 mL)중의 NDP (0.355 g, 0.987 mmol) 및 화합물 32 (0.284 g, 0.720 mmol) 교반 용액에 아르곤 하에 실온에서 K2CO3 (0.525 g, 3.80 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하고, DCM으로 희석하고 여과하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. EtOAc/MeOH (v/v = 2:1, 및 1:1) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 33a 를 수득하였다(243 mg, 수율 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.20-2.50 (m, 14H), 3.30-4.00 (m, 17H), 6.82-7.14 (m, 7H).
실시예 50: 화합물 33b의 제조
아세토니트릴 (8 mL) 중의 NDT (0.550 g, 1.40 mmol) 및 화합물 32 (0.424 g, 1.07 mmol)의 교반 용액에 아르곤 하에 실온에서 K2CO3 (0.739 g, 5.35 mmol) 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 환류하고, 아세톤으로 희석하여 여과하고, DCM으로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. EtOAc/MeOH (v/v = 2:1 및 1:1) 로 용출되는 실리카겔 컬럼 상에서 잔류물을 정제하여 화합물 33b 를 수득하였다(310 mg, 47%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20-2.50 (m, 14H), 3.36-3.90 (m, 15H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.87-7.17 (m, 7H).
실시예 51: 세포 배양 및 화학물질
인간 비소세포 폐암 (NSCLC) 세포주 (예: A549, H441GL 및 H1299), 대장암 세포주 (예: HCT116 및 DLD1), 유방암 세포주 (예: MCF7 및 MDA- 231) 및 췌장암 세포주 (예: PANC-1 및 SUIT-2)를 세포 독성 연구에 사용하였다. NSCLC 세포주는 상피 세포 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제, 예를 들어 게피티닙에 내재적인 내성을 갖는다. A549 및 H441GL은 EGFR-야생형 선암종 세포주이다. H1299는 EGFR-야생형 대세포 암종 세포주이다. HCT116 및 DLD1은 전이성 대장 세포주이다. MCF7은 호르몬에 반응하는 유방암 세포주이다. MDA-MB-231은 3 중 음성 유방암 세포주이다. PANC-1은 전이 선암종 세포주이다. SUIT-2는 췌관 관 선암종 세포주이다.
모든 세포주를 10 % 소태아혈청 (FBS, Invitrogen), 2mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린 및 100㎍/mL 스트렙토마이신으로 보충된 RPMI 배지에서 성장시키고 유지시켰다. 세포 배양 실험을 위해, 각 시험 화합물의 원액(10 mM)을 디메틸 설폭사이드(DMSO; Sigma)에 용해시켰다.
실시예 52: 세포독성 및 설포호다민 B 에세이 (assay)
세포를 웰(well) 당 2000 세포의 밀도로 96-웰 플레이트에 3 번씩 플레이트하였다. 각 웰의 세포를 (적절한 플레이팅 효율 및 생명력을 보장하기 위해) 3일 째에 48 시간 동안 다른 농도(0-50 μM)의 각 시험 화합물로 처리하였다.
설포호다민 B (SRB) 에세이를 사용하여 세포 생존력을 평가하였다. 배지를 버리고, 부착성 세포를 4 ℃에서 1 시간 동안 각 웰에서 차가운 10 % 트리클로로 아세트산 (w/v) 100 ㎕로 고정시켰다. 고정 후, 세포를 실온에서 30 분 동안 0.4 % (w/v, 1 % 아세트산 중) SRB 용액 100 ㎕/웰로 염색한 다음, 1 % 아세트산으로 5 회 세척하였다. 공기 건조한 후, 100 ㎕의 10 mM 트리스(Tris) 염기를 각 웰에 첨가하고 흡광도를 530 nm에서 판독하였다. 세포 독성은 용매 단독 대조군(100 %로 설정)의 세포의 수에 대한 약물 처리된 웰에서의 세포 퍼센트로 표현하였다. 각각의 실험은 독립적으로 3 회 실시되었고 여러 농도에서 얻어진 세포 독성 데이터로부터 각 시험 화합물의 세포 독성 IC50 값을 계산하였다.
NDP 및 NDT 올리고머 콘쥬게이트의 세포 독성 값 (IC50)을 표 2 및 표 3에 나타내었다.
화합물 번호 IC50 (μM)
H441GL A549 H1299
PCP 12.9 14.6 28.7
NDP 8.4 9.7 6.6
5-1a 16.0 15.7 --
5-2a 18.7 25.2 --
5-3a 3.0 2.7 --
5-4a 3.0 6.2 --
TFP 21.6 23.5 28.7
NDT 3.9 6.3 6.9
5-1b 3.2 3.8 --
5-2b 2.7 3.2 --
5-3b 1.6 2.7 --
5-4b 17.5 13.8 --
4-1a 13.2 32.5 --
4-2a 9.1 10.9 --
4-3a 12.7 11.9 --
4-4a 12.9 20.2 --
4-1b 10.5 26.3 --
4-2b 6.8 21.3 --
4-3b 10.5 11.5 --
4-4b 36.4 NA --
6-1a 21.5 25.8 --
6-2a 25.2 31.5 --
6-3a 24.3 22.3 --
6-4a 39.1 NA --
6-1b 16.2 17.0 --
6-2b 15.5 15.5 --
6-3b N.A. 20.6 --
6-4b 30.0 44.2 --
24a 19.1 11.7 14.2
24b 21.0 11.8 10.9
25-1a 13.3 12.7 13.1
25-1b 8.8 11.4 6.9
25-2a 17.5 16.7 16.8
25-2b 11.4 14.0 13.9
26-1a 12.1 11.2 24.9
26-1b 12.1 14.4 20.4
26-2a 25.4 23.8 42.6
26-2b 12.1 15.6 25.3
33a 25.0 35.2 28.4
33b 17.9 19.8 20.8
세포주 조직 IC50 (μM)
4-1a 4-2a 4-3a 5-1a 5-2a 5-3a 4-1b 4-2b 4-3b 5-1b 5-2b 5-3b
HCT116 대장 -- -- -- -- -- -- 6.5 6.5 8.4 10.0 7.3 7.9
DLD1 대장 -- -- -- -- -- -- 8.0 13.9 18.0 35.9 15.2 18.2
MCF7 유방 12.8 13.2 10.0 15.5 15.3 6.5 13.1 13.2 10.2 13.6 12.0 8.3
MDA-MB-231 유방 11.9 18.1 15.6 22.2 21.6 8.9 14.7 15.8 13.8 21.6 15.8 9.2
PANC-1 췌장 12.3 13.1 7.1 6.7 6.9 5.0 20.0 10.5 15.2 18.2 12.5 3.6
SUIT-2 췌장 13.2 13.5 25.4 18.6 16.2 11.3 13.3 15.6 22.0 21.4 10.8 10.8
세포주 조직 IC50 (μM)
24a 24b 25-1a 25-1b 25-2a 25-2b 26-1a 26-1b 26-2a 26-2b 33a 33b
HCT116 대장 -- 5.9 -- 7.2 -- 11.4 11.2 8.5 13.3 8.9 20.2 14.9
DLD1 대장 -- 11.8 -- 11.7 -- 15.3 22.3 13.9 32.8 19.2 35.2 26.4
MCF7 유방 14.5 9.9 14.6 12.2 13.3 10.9 14.6 10.3 24.2 10.0 26.0 13.8
MDA-MB-231 유방 17.6 11.3 12.7 11.2 16.8 13.1 13.5 6.4 16.3 12.5 24.2 14.8
PANC-1 췌장 12.4 25.8 16.4 10.0 35.4 2.9 15.8 NA 27.9 12.9 30.2 23.5
SUIT-2 췌장 16.1 13.9 13.0 10.9 25.6 13.0 25.8 12.9 26.9 17.2 34.0 25.7
표 2는 PCP, TFP, NDP, NDT, NDP 및 NDT의 -[CH2CH2O]n-CH3 카바메이트 콘쥬게이트 (화합물s 5-1a, 5-2a, 5-3a, 5-4a, 5-1b, 5-2b, 5-3b 및 5-4b), NDP 및 NDT의 -[CH2CH2O]n-CH3 PEG화 콘쥬게이트 (화합물 4-1a, 4-2a, 4-3a, 4-4a, 4-1b, 4-2b 및 4-3b), NDP 및 NDT의 -COCH2[CH2CH2O]n-CH3 아마이드 콘쥬게이트 (화합물 6-1a, 6-2a, 6-3a, 6-1b 및 6-2b), NDP-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3 (화합물 24a), NDT-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3 (화합물 24b), NDP-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3 (화합물s 25-1a (n=3) 및 25-2a (n=9)), NDT-[CH2CH2O]n-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-CH3 (화합물 25-1b (n=3) 및 25-2b (n=9)), NDP-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-[CH2CH2O]n-CH3 (화합물 26-1a (n=3) 및 26-2a (n=9)), NDT-[CH2CH(OCH3)CH2O]3-[CH2CH2O]n-CH3 [화합물 26-1b (n=3) 및 26-2b (n=9)], NDP-[CH2CH(OH)CH2O]3-H (화합물 33a) 및 NDT-[CH2CH(OH)CH2O]3-H (화합물 33b) 가 폐암 세포의 세포 증식을 억제하는 것을 나타낸다. NA는 활동 없음(no activity)을 나타낸다.
표 3의 데이터는 시험된 NDP 및 NDT의 콘쥬게이트의 거의 모두가 다양한 암 세포의 세포 증식을 억제한다는 것을 나타낸다.
실시예 53: 시험 화합물에 의해 영향을 받은 항-폐암 효과의 체내 시험
연구 1 및 연구 2에 나타낸 바와 같이, 시험 화합물 처리는 마우스 폐암 모델에서 게피티닙-내성 H441의 종양 발생을 억제하였다.
연구 1
NOD/SCID 마우스 (암컷, 4-6 주령)의 우측 옆구리(flank)에 H441GL 세포 (100μL 인산 완충 식염수 내 1 Х 106 세포/주사)를 피하 주사하였다. 마우스는 2주 동안 종양 성장이 되도록 두었다. 주사 후 제 3 주째 첫날, 종양 보유 마우스를 무작위로 대조군 (DMSO 비히클, 복강 내 주사) 및 시험 화합물 치료군 (5 mg/kg/일, 5 일/주, 복강 내 주사)으로 분리하였다. 10 주 동안, 두 그룹의 종양 형성은 매주 캘리퍼(caliper)를 사용하여 측정하였다. 종양 크기의 변화는 3 주차부터 배수 변화로 표현되었다. 이 연구에서 각 마우스의 체중은 각 연구 주말에 기록되었다.
마우스 연구에서 종양 크기에 대한 화합물의 효과의 결과를 표 4에 요약하였다. 표 4에 나타낸 바와 같이, 모든 시험 화합물은 비히클 대조군에 비해 종양의 성장을 억제 및 지연시켰다. 이들 화합물 중 화합물 5-2b는 종양 성장을 억제하는 가장 큰 효과를 나타냈다. 또한, 시험 화합물 처리 마우스의 체중은 대조군과 큰 차이가 없었다 (데이터 미기재).
종양 크기[3주차부터의 배수 변화 (평균 ± 표준편차, n=4)]
화합물,
복강 내 주사		 3주 9주 13주
대조군 1 ± 0 38.4 ± 8.8 100.6 ± 26.7
5-1a 1 ± 0 24.9 ± 4.3 55.4 ± 10.8
5-1b 1 ± 0 28.2 ± 7.4 69.8 ± 18.4
5-2a 1 ± 0 28.0 ± 6.5 66.2 ± 18.4
5-2b 1 ± 0 23.4 ± 7.5 51.6 ± 17.6
5-3a 1 ± 0 23.7 ± 3.4 53.9 ± 10.1
5-3b 1 ± 0 33.4 ± 8.2 79.4 ± 20.3
연구 2
연구 1과 유사한 마우스 연구를 실시하여 표 5에 열거된 화합물을 평가하였다. 이 연구에서, 1 일 투여량은 5 mg/kg 대신에 0.0127 mmol/kg이었다. 마우스 연구에서 종양 크기에 대한 화합물 효과의 결과를 표 5에 요약하였다. 표 5에 나타낸 바와 같이, 모든 시험 화합물은 13 주차까지 비히클 대조군에 비해 종양 성장을 억제 및 지연시켰다. 이들 중 화합물 4-2b는 종양 성장을 억제하는 가장 큰 효과를 나타냈다. 또한, 시험 화합물 처리 마우스의 체중은 대조군과 큰 차이가 없었다 (데이터 미기재).
종양 크기[3주차부터의 배수 변화 (평균 ± 표준편차, n=4)]
화합물,
복강 내 주사		 3 주 9 주 13 주
대조군 1 ± 0 13.2 ± 1.8 39.8 ± 6.5
4-2a 1 ± 0 10.3 ± 1.6 25.6 ± 5.1
4-2b 1 ± 0 9.4 ± 2.6 23.3 ± 6.2
4-3a 1 ± 0 12.5 ± 1.5 32.6 ± 4.3
4-3b 1 ± 0 11.7 ± 2.1 30.2 ± 6.2
25-1a 1 ± 0 12.3 ± 2.0 31.5 ± 5.4
25-1b 1 ± 0 10.2 ± 1.4 25.0 ± 4.4
25-2b 1 ± 0 13.0 ± 1.6 35.7 ± 5.3
본 발명은 그의 사상 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구체화 될 수 있다. 따라서, 전술한 실시예들은 본 명세서에서 설명된 개시를 제한하는 것이 아니라 모든 면에서 설명하는 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 개시의 범위는 전술한 설명보다는 첨부된 청구범위에 의해 표시되며, 청구범위의 등가물의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변경은 여기에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (94)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112021095588710-pct00147
    (Ia)
    상기 화학식에서 Oligo는 -[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2, -[CH2CH2O]n-R3, -[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2, 및 -[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R은 H, 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 -S-C1-C4 알킬이고;
    R1, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    X는 C(O), C(O)O 또는 C(O)CH2O 이고;
    m은 2 내지 16 의 정수이고,
    n 은 3 내지 16 의 정수이다.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 Oligo는 -[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2 및 -[CH2CH2O]n-R3 중에서 선택된 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 각각의 R1 은 독립적으로 H 또는 메틸인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 R2 는 H 또는 메틸인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    상기 R3 은 H 또는 메틸인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 하기 식들로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure 112022015793890-pct00148
    Figure 112022015793890-pct00149


    Figure 112022015793890-pct00150
    ,
    Figure 112022015793890-pct00151
    ,
    Figure 112022015793890-pct00152
    ,
    Figure 112022015793890-pct00153
    ,
    Figure 112022015793890-pct00154
    ,
    Figure 112022015793890-pct00155
    ,
    Figure 112022015793890-pct00156
    ,
    Figure 112022015793890-pct00157
    ,
    Figure 112022015793890-pct00158
    ,
    Figure 112022015793890-pct00159
    ,
    Figure 112022015793890-pct00160
    ,
    Figure 112022015793890-pct00162
    ,

    Figure 112022015793890-pct00180
    ,
    Figure 112022015793890-pct00182
    .
  15. 제5항, 제6항 및 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체(carrier)를 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 비소세포 폐암의 치료용인 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022015793890-pct00185
    (I)
    상기 화학식에서 Oligo는 -[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2, -[CH2CH2O]n-R3, -[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2, 및 -[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R은 H, 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 -S-C1-C4 알킬이고;
    R1, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    X는 C(O), C(O)O 또는 C(O)CH2O 이고;
    m은 2 내지 16 의 정수이고,
    n 은 3 내지 16 의 정수이다.
  52. 제51항에 있어서,
    상기 비소세포 폐암은 선암종, 편평 세포 암종 또는 대형 세포 암종인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서,
    상기 비소세포 폐암이 적어도 하나의 선행 치료법에 대해 내성을 갖거나 난치성인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  54. 제53항에 있어서,
    상기 비소세포 폐암은 화학 요법에 내성인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  55. 제54항에 있어서,
    상기 비소세포 폐암은 상피세포 성장인자 수용체-티로신 키나아제 저해제(EGFR-TKI)에 내성인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  56. 제51항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비소세포 폐암은 암 줄기-유사 세포를 발현시키는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 제5항에 있어서,
    상기 R은 할로겐 또는 하나 이상의 F로 치환된 C1-C4 알킬인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  70. 제5항에 있어서,
    상기 R은 Cl, CF3, SCH3 또는 H인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  71. 제70항에 있어서,
    상기 Oligo는 -[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2 및 -[CH2CH2O]n-R3 중에서 선택된 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 제5항에 있어서,
    상기 Oligo는 -[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2 및 -[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2 중에서 선택된 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  75. 제70항에 있어서,
    상기 Oligo는 -[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2 및 -[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2 중에서 선택된 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  76. 제5항에 있어서,
    상기 n은 3, 6, 9, 12 또는 16인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  77. 삭제
  78. 제5항에 있어서,
    상기 m은 3, 6 또는 9인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  79. 삭제
  80. 제5항에 있어서,
    상기 Oligo가 -[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2 및 -[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2 중에서 선택된 것일 때, m 과 n의 합은 16 이하, 12 이하 또는 9 이하인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 삭제
  84. 제69항 내지 제71항, 제76항 및 제78항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 R3는 H 또는 메틸인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  85. 삭제
  86. 삭제
  87. 암 치료용인 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염
    Figure 112021095588710-pct00186
    (Ia)
    상기 화학식에서 Oligo는 -[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2, -[CH2CH2O]n-R3, -[CH2CH(OR1)CH2O]m-[CH2CH2O]n-R2, 및 -[CH2CH2O]n-[CH2CH(OR1)CH2O]m-R2 로 이루어진 군에서 선택되고;
    R은 H, 할로겐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-C4 알킬 또는 -S-C1-C4 알킬이고;
    R1, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    X는 C(O), C(O)O 또는 C(O)CH2O 이고;
    m은 2 내지 16 의 정수이고,
    n 은 3 내지 16 의 정수이다.
  88. 제87항에 있어서,
    상기 암이 폐암, 대장암, 유방암 또는 췌장암인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  89. 제87항 또는 제88항에 있어서,
    상기 화합물이 추가의 항암제와 병용되는 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  90. 삭제
  91. 제89항에 있어서,
    상기 추가의 항암제가 시스플라틴 또는 게피티닙인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  92. 삭제
  93. 삭제
  94. 삭제
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