CN104884064A - 用于治疗胃肠道病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于治疗肠神经系统病症的方法、组合物和试剂盒。这样的方法可包括向受试者施用有效量的基本上不抑制hERG通道的吩噻嗪化合物、外周限制的多巴胺脱羧酶抑制剂和/或外周限制的多巴胺D2受体拮抗剂。

Description

用于治疗胃肠道病症的方法
交叉引用
本申请要求2012年12月24日提交的美国临时申请号61/745,734的权益，该临时申请通过引用并入本文。
背景技术
肠神经系统(ENS)包含约一亿个嵌入胃肠系统的内衬中的神经元。ENS使包括食道、胃(例如胃区)和肠在内的胃肠道系统受到神经支配。ENS的运动神经元控制胃部肌肉的收缩性、蠕动和肠内容物的搅拌。据估计，约50％的体内多巴胺见于ENS中。
胃肠(GI)道病症影响了很多人。肠易激综合征(IBS)(一种因胃肠道的肌肉或神经功能障碍而引起肠功能异常的病症)影响了成年群体的10％至15％。IBS的症状包括便秘、腹泻和腹痛。功能性消化不良(由与上胃肠道相关的肌肉或神经的功能障碍引起的消化不良)影响成年群体的10％至20％。胃肌轻瘫(一种导致胃不能充分研磨食物及胃排空延迟的病症)影响总群体的高达10％。胃食管反流病症(GERD)(当胃酸和/或胆汁返回至食道中时发生的慢性消化系统疾病)估计影响高达35％的生命最初几个月的婴儿。
此外，胃肠病症可与许多其它疾病相关。例如，帕金森病(一种以多巴胺神经元的神经变性为特征的病症)的一些初期症状包括，例如，可能因ENS多巴胺神经元的变性或功能障碍而引起的便秘和其它胃肠症状。对于其它实例，糖尿病是胃肌轻瘫的最常见的原因之一，因为慢性高血糖可损伤调节肠神经系统的迷走神经。多发性硬化是与ENS病症如胃肌轻瘫相关的另一种疾病。偏头痛通常与胃潴留相关。已估计化疗诱发的恶心和/或呕吐影响85％的正在接受化疗的癌症患者并可能导致治疗的中止。如果化疗诱发的恶心和/或呕吐未被适当地控制，则它可引起脱水和较差的生活质量并可能导致化疗的中止。
ENS功能障碍已与多种上述病症相关。例如，受损或功能障碍的ENS神经元信号传导已作为胃肌轻瘫的诱发因素而密切相关。
目前，对于这些病症没有适当的治疗方法。例如，IBS的治疗剂芦比前列酮和利那洛肽用于模拟感染性腹泻，以治疗便秘；然而，这些药剂不能纠正潜在的ENS功能障碍且收效甚微。多巴胺D2受体拮抗剂多潘立酮和甲氧氯普胺先前已表明用于治疗恶心和呕吐，然而，它们的使用因显著的安全性问题而未予支持。两个显著的安全性考虑涉及：(1)由例如该药剂与参与心脏动作电位的离子通道的相互作用引起的不希望的心脏副作用，和(2)由多巴胺拮抗剂跨过血脑屏障进入大脑的动作引起的不希望的运动功能障碍。例如，已经确立许多多巴胺受体拮抗剂抑制hERG通道(一种类型的钾通道)，以引起药物诱发的长QT综合征—一种以异常心脏动作电位节律为特征的心脏状况。长QT综合征可增加心律失常的风险，这可能导致心脏猝死。实际上，多巴胺D2拮抗剂多潘立酮已经显示出抑制hERG活性并增加长QT综合征的风险以及增加心脏猝死的风险。这导致在美国FDA禁止使用多潘立酮并且欧洲药品管理局开始审查多潘立酮使用的安全性。甲氧氯普胺不能服用超过12周并且对于CNS相关的副作用如迟发性运动障碍(一种以无意识的、重复的身体动作为特征的难以治疗的且通常无法治愈的病症)具有黑框警告(black box warning)。
发明内容
本发明的方面涉及治疗病症例如胃肠(GI)道的功能性和运动性病症的方法。这样的方法可以包括，例如，调节肠神经系统(ENS)。例如，本发明提供了通过施用有效量的对个体不具有不良心脏作用的外周限制的多巴胺受体D2拮抗剂和调节肠神经系统(ENS)来治疗胃肠道的功能性和运动性病症的方法。
本发明还提供了通过施用有效量的美托哌丙嗪、美托哌丙嗪酸或其前药的组合物、调节ENS和治疗胃肌轻瘫来治疗胃肌轻瘫的方法。
本发明还提供了通过施用有效量的对个体不具有不良心脏作用的外周限制的多巴胺受体D2拮抗剂和调节ENS来治疗与胃肠道病症相关的呕吐和恶心的方法。
本发明提供了通过施用有效量的对个体不具有不良心脏作用的外周限制的多巴胺受体D2拮抗剂和调节ENS来改善胃排空的方法。
本发明进一步提供了通过施用有效量的卡比多巴和调节ENS来改善胃排空的方法。
本发明提供了治疗胃肠道的功能性和运动性病症的方法，该方法包括以下步骤：施用有效量的化合物，该化合物是对个体不具有不良心脏作用的外周限制的多巴胺受体D2拮抗剂；和调节肠神经系统(ENS)。在一些实施方案中，该胃肠道病症选自IBS/腹痛、功能性消化不良、胃肌轻瘫、周期性呕吐综合征、化疗诱发的恶心和呕吐。本发明还提供了治疗胃肌轻瘫的方法，其包括以下步骤：施用有效量的选自美托哌丙嗪、美托哌丙嗪酸及其前药的化合物；调节肠神经系统(ENS)；和治疗胃肌轻瘫。
本发明还提供了治疗与胃肠道病症相关的呕吐和恶心的方法，其包括以下步骤：施用有效量的对个体不具有不良心脏作用的外周限制的多巴胺受体D2拮抗剂；和调节肠神经系统(ENS)。
本发明还提供了改善胃排空的方法，其包括以下步骤：施用有效量的对个体不具有不良心脏作用的外周限制的多巴胺受体D2拮抗剂；和调节肠神经系统(ENS)。
在任何上述方法中，所述化合物可选自美托哌丙嗪和美托哌丙嗪酸以及它们的前药。在一些实施方案中，该化合物是美托哌丙嗪酸的前药，选自1-[3-(2-甲基磺酰基吩噻嗪-10-基)丙基]哌啶-4-甲酸乙酯、1-[3-(2-甲基磺酰基吩噻嗪-10-基)丙基]哌啶-4-甲酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙基]酯、1-[3-(2-甲基磺酰基吩噻嗪-10-基)丙基]哌啶-4-甲酸2-二甲基氨基乙酯、1-[3-(2-甲基磺酰基吩噻嗪-10-基)丙基]哌啶-4-甲酸1-(2-甲基丙酰氧基)乙酯和2-[[1-[3-(2-甲基磺酰基吩噻嗪-10-基)丙基]哌啶-4-羰基]氨基]丙酸。在一些实施方案中，每四小时施用10mg至60mg的组合物。
本发明还提供了改善胃排空的方法，其包括以下步骤：施用有效量的卡比多巴；和调节肠神经系统(ENS)。在一些实施方案中，该方法进一步包括施用有效量的对个体不具有不良心脏作用的外周限制的多巴胺受体D2拮抗剂的步骤，该多巴胺受体D2拮抗剂选自美托哌丙嗪、美托哌丙嗪酸(MPZA)和它们的前药。
本发明还提供了治疗有需要的人类受试者中的肠神经系统病症的方法，其包括向该受试者施用有效剂量的包含吩噻嗪基团的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药5天以上。
本发明还提供了治疗有需要的受试者中的肠神经系统病症的方法，其包括向该受试者施用有效剂量的包含吩噻嗪基团的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药7天以上。
本发明还提供了治疗有需要的受试者中的肠神经系统病症的方法，其包括向该受试者共同施用有效剂量的包含吩噻嗪基团的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药以及多巴胺脱羧酶抑制剂。
本发明还提供了治疗有需要的受试者中的肠神经系统病症的方法，其包括向该受试者施用有效剂量的多巴胺脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，该多巴胺脱羧酶抑制剂不跨过受试者的血脑屏障。在一些实施方案中，该多巴胺脱羧酶抑制剂是卡比多巴。在一些实施方案中，该多巴胺脱羧酶抑制剂选自苄丝肼、甲基多巴或α-二氟甲基-DOPA(DFMD，DFM-DOPA)。
本发明还提供了治疗有需要的人类受试者中的肠神经系统病症的方法，其包括向该受试者施用为外周限制的多巴胺D2受体拮抗剂的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药超过12周，其中所述外周限制的多巴胺D2受体拮抗剂不是多潘立酮且不是式(Y)的化合物：
其中，X是-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S-或-O-，并且R是任选地与苯并基团稠合的5元或6元氮杂环。在一些实施方案中，所述外周限制的多巴胺D2受体拮抗剂表现出最低的hERG抑制。
在任何前述方法中，所述化合物可包含式I的结构
其中，R1和R2各自独立地选自H、氰基、硝基、叠氮基、卤素(halo)、-CF3、未取代的C1-C4烷基、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4R4、-OR4和被卤素、-OR4、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4和-OR4取代的C1-C4烷基；各个R4独立地选自H和C1-C4烷基；L为键或任选地被-OR4或-NR4R4取代的C1-C10烷基；并且R3是H、-NR4R4或在环上具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的C3-C7杂环烷基，其中该杂环烷基如果存在的话，任选地被芳基基团、R4、-CO2H、-CO2R4、-C(O)NR4R4和或任选地被-OR4、-NR4R4取代的C1-C4烷基所取代。
在一些实施方案中，所述化合物具有式II的结构
其中：R1是H、卤素、-CF3、未取代的C1-C4烷基、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4或-OR4；各个R4独立地选自H和C1-C4烷基；L为键或C1-C6烷基；并且R3是H、-NR4R4或在环上具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的C3-C7杂环烷基，其中该杂环烷基如果存在的话，任选地被-CO2H、-CO2R4、-C(O)NR4R4和或任选地被-OR4、-NR4R4取代的C1-C4烷基所取代。
在一些实施方案中，所述化合物是式III的化合物
在一些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物：
在一些实施方案中，所述化合物是式V的化合物：
其中，X是O或NH；R5是C1-C6直链或支链烷基、苄基、CH2OH、CH2CH2OH或CH2CH2SMe；Y和Z均为氢或一起可为羰基氧；R6是OH、OR7或NR8R9；并且R7、R8和R9独立地是C1-C4直链或支链烷基。
在一些实施方案中，所述化合物是式VI的化合物：
其中，R10是C1-C4直链或支链烷基；并且R11是C1-C6直链或支链烷基、苯基或C4-C7环烷基。
在一些实施方案中，所述化合物是式VII的化合物：
在一些实施方案中，所述化合物是式VIII的化合物：
在一些实施方案中，所述化合物是式IX的化合物：
在一些实施方案中，所述化合物是式X的化合物：
在一些实施方案中，所述化合物是式XI的化合物：
在本文所述的方法的一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，受试者不是成年者。在一些实施方案中，所述肠神经系统病症是慢性病症。在一些实施方案中，所述肠神经系统病症选自胃肌轻瘫、肠易激综合征、溶酶体贮积症、肠运动障碍、神经节瘤、2B型多发性内分泌瘤病(MEN2B)、胃肠神经病变和肠神经元发育不良。在一些实施方案中，所述肠神经系统病症是胃肌轻瘫。在一些实施方案中，该病症具有选自恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、气胀、鼓胀、胃食管反流、食欲降低和便秘的症状。在一些实施方案中，该症状与硬皮病、帕金森病、胃食管反流病、门内特里耶病(Menetrier’s Disease)、前庭病症、化疗、癌症、药物使用和功能性消化不良相关。
在任何上述的方法中，所述化合物可以口服、肠胃外、肠内、腹膜内、表面(topically)、经皮、眼内、鼻内、局部(locally)、非口服、经由喷雾、皮下、静脉内、扁桃体内(intra tonsillary)、肌内、经颊、舌下、直肠、动脉内、通过输注或鞘内施用。在任何上述方法中，所述化合物可配制成包含生理学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物配制为片剂、胶囊、乳膏、洗剂、油、软膏、凝胶、糊剂、粉末、悬浮液、糖浆、灌肠剂、乳剂或溶液、控制释放制剂。在一些实施方案中，该药物组合物是糖浆、灌肠剂或片剂。在一些实施方案中，该片剂是口腔崩解片剂。在一些实施方案中，该方法包括每天施用超过30mg的所述化合物。在一些实施方案中，该方法包括施用所述化合物超过12周。在一些实施方案中，该方法包括每天四次施用所述化合物。
在任何上述方法的一些实施方案中，所述施用不增加受试者将遭受不良心脏副作用的概率。在一些实施方案中，所述施用在受试者中不增加该受试者将遭受不良锥体外系副作用的概率。在一些实施方案中，所述化合物不能有效地跨过血脑屏障。例如，在一些实施方案中，所述多巴胺脱羧酶抑制剂不跨过血脑屏障。在一些实施方案中，所述多巴胺脱羧酶抑制剂是卡比多巴。
在任何前述方法的一些实施方案中，该方法包括共同施用额外的治疗剂。在一些实施方案中，该额外的治疗剂选自5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、抗惊厥药、阿片样物质受体激动剂、缓激肽受体拮抗剂、NK受体拮抗剂、肾上腺素能受体激动剂、苯并二氮杂促性腺激素释放激素类似物、钙通道阻滞剂和促生长素抑制素类似物。在一些实施方案中，所述共同施用包括施用单一组合物中的额外的治疗剂以及所述化合物和/或多巴胺脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，所述共同施用包括依次施用额外的治疗剂以及所述化合物和/或多巴胺脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，所述共同施用包括同时施用额外的治疗剂以及所述化合物和/或多巴胺脱羧酶抑制剂。
本发明还提供了一种试剂盒，其包含：(a)至少一个单位剂量的包含式I化合物的药物组合物：
其中，R1和R2各自独立地选自H、氰基、硝基、叠氮基、卤素、-CF3、未取代的C1-C4烷基、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4R4、-OR4和被卤素、-OR4、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4和-OR4取代的C1-C4烷基；各个R4独立地选自H和C1-C4烷基；L为键或任选地被-OR4或-NR4R4取代的C1-C10烷基；并且R3是H、-NR4R4或在环上具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的C3-C7杂环烷基，其中该杂环烷基如果存在的话，任选地被芳基基团、R4、-CO2H、-CO2R4、-C(O)NR4R4和或任选地被-OR4、-NR4R4取代的C1-C4烷基所取代；和(b)用于实施任何上述方法的说明书。在一些实施方案中，该化合物具有式II的结构：
其中：R1是H、卤素、-CF3、未取代的C1-C4烷基、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4或-OR4；各个R4独立地选自H和C1-C4烷基；L为键或C1-C6烷基；并且R3是H、-NR4R4或在环上具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的C3-C7杂环烷基，其中该杂环烷基如果存在的话，任选地被-CO2H、-CO2R4、-C(O)NR4R4和或任选地被-OR4、-NR4R4取代的C1-C4烷基所取代。
在一些实施方案中，所述化合物是式III的化合物：
在一些实施方案中，所述化合物是式IV的化合物：
在一些实施方案中，所述化合物是式V的化合物：
其中，X是O或NH；R5是C1-C6直链或支链烷基、苄基、CH2OH、CH2CH2OH或CH2CH2SMe；Y和Z均为氢或一起可为羰基氧；R6是OH、OR7或NR8R9；并且R7、R8和R9独立地是C1-C4直链或支链烷基。
在一些实施方案中，所述化合物是式VI的化合物：
其中，R10是C1-C4直链或支链烷基；并且R11是C1-C6直链或支链烷基、苯基或C4-C7环烷基。
在一些实施方案中，所述化合物是式VII的化合物：
在一些实施方案中，所述化合物是式VIII的化合物：
在一些实施方案中，所述化合物是式IX的化合物：
在一些实施方案中，所述化合物是式X的化合物：
在一些实施方案中，所述化合物是式XI的化合物：
本发明还提供了一种试剂盒，其包含：(a)至少一个单位剂量的包含多巴胺脱羧酶抑制剂的药物组合物；和(b)用于实施任何上述方法的说明书。在一些实施方案中，所述多巴胺脱羧酶抑制剂不跨过受试者的血脑屏障。在一些实施方案中，所述多巴胺脱羧酶抑制剂是卡比多巴。在一些实施方案中，所述多巴胺脱羧酶抑制剂选自苄丝肼、甲基多巴或α-二氟甲基-DOPA(DFMD，DFM-DOPA)。在一些实施方案中，所述试剂盒进一步包含含有任一本文所述的式I-XI的化合物的组合物的至少一种剂型。
在一些实施方案中，本发明提供了任何上述化合物在制备用于治疗病症例如肠神经系统病症的药物中的用途。在一些实施方案中，该药物被制备用于施用超过5天。
援引并入
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度犹如特别地和单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
附图说明
本发明的新颖特征在所附的权利要求书中进行了具体阐述。通过参考以下对利用了本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解，附图中：
图1显示了美托哌丙嗪的化学结构的图示；并且
图2显示了在用美托哌丙嗪、卡比多巴和多巴胺治疗的犬中的胃运动性试验的结果。
图3显示了在用美托哌丙嗪和甲氧氯普胺治疗的啮齿动物中的胃排空试验的结果。
发明详述
通用技术：
除非另有说明，本发明的实施将采用在本领域技术范围内的免疫学、生物化学、化学、分子生物学、微生物学、细胞生物学、基因组学和重组DNA的常规技术。参见，例如，Sambrook,Fritsch和Maniatis,MOLECULAR CLONING:A LABORATORY MANUAL,第四版(2012)；CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY(F.M.Ausubel等编(1987))；系列METHODS IN ENZYMOLOGY(Academic Press,Inc.):PCR 2:A PRACTICAL APPROACH(M.J.MacPherson,B.D.Hames和G.R.Taylor编(1995))和CULTURE OFANIMAL CELLS:A MANUAL OF BASIC TECHNIQUE ANDSPECIALIZED APPLICATIONS,第六版(R.I.Freshney编(2010)，其通过引用并入本文。
如在本说明书和权利要求书中所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数形式，除非上下文另有明确规定。例如，术语“一个细胞”包括多个细胞，包括其混合物。
定义
如本文所用的术语“激动剂”通常是指与特异性受体结合并触发细胞中的应答的分子，如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂。激动剂通常模拟与相同受体结合的内源性配体(例如多巴胺)的作用。
如本文所用的术语“拮抗剂”是指减少、抑制或阻止由激动剂激活的对受体的细胞应答的分子，如化合物。拮抗剂可包括但不限于竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、无竞争性拮抗剂、部分激动剂和反向激动剂。竞争性拮抗剂可以在与内源性配体或激动剂相同的结合位点(活性位点)处与受体可逆地结合，而不一定激活该受体。非竞争性拮抗剂(也称为变构拮抗剂)可结合至与激动剂明显不同的结合位点，经由其它结合位点发挥它们对该受体的作用。非竞争性拮抗剂通常不与激动剂竞争结合。非竞争性拮抗剂与受体的结合可导致激动剂对该受体的亲和力下降。或者，非竞争性拮抗剂与受体的结合可阻止激动剂介导的受体激活所需的受体的构象变化。无竞争性拮抗剂在它们可与单独的变构结合位点结合前可能需要受体被激动剂激活。部分激动剂可指这样的分子：其在给定受体处在最大受体占用后可能在其引发的功能反应的幅度上不同。虽然它们是激动剂，但是部分激动剂如果与完全激动剂共同施用则可以充当竞争性拮抗剂，因为它与完全激动剂竞争受体占用以及产生用单独的完全激动剂观察到的受体激活的净减少。反向激动剂可具有类似于拮抗剂的效应，但是导致独特的一组下游生物应答。表现出固有或基础活性的组成性活性受体可具有反向激动剂，其不仅阻断结合激动剂类似于经典拮抗剂的效应，而且抑制该受体的基础活性。
如本文所用的“外周限制的”化合物通常是指基本上不跨过受试者的完好的血脑屏障的化合物。该术语还涵盖这样的化合物：该化合物可跨过完好的血脑屏障，但在向受试者施用时迅速代谢成基本上不跨过受试者的完好的血脑屏障的形式。如果化合物在向受试者施用时，少于50％、少于45％、少于40％、少于35％、少于30％、少于25％、少于20％、少于15％、少于10％、少于9％、少于8％、少于7％、少于6％、少于5％、少于4％、少于3％、少于2％、少于1％、少于0.5％、少于0.1％的该化合物跨过所述受试者的完好的血脑屏障，则可认为该化合物是“外周限制的”。
如本文所用的术语“治疗”或“处理”在本文中可互换使用。这些术语是指用于获得有益或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的方法。治疗益处可意指所治疗的潜在病症的根除或改善。另外，治疗益处也可如下实现：通过根除或改善一种或多种与潜在病症相关的生理学症状，使得在受试者中观察到改善，尽管该受试者可能仍受潜在病症的折磨。预防效果包括延迟或消除疾病或状况的出现，延迟或消除疾病或状况的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或状况的进展，或它们的任意组合。对于预防益处，该组合物可施用至具有发展特定疾病的风险的受试者或报告了疾病的一种或多种生理症状的受试者，即使可能尚未作出该疾病的诊断。
药剂的“亚治疗量”是小于该药剂的有效量的量。当与有效或亚治疗量的一种或多种额外的药剂联用时，由于例如所产生的有效效果的协同作用或降低的不良反应，亚治疗量可产生医师所期望的结果。
药剂或疗法的“协同有效”治疗量或“协同有效”量是这样的量：当其与有效或亚治疗量的一种或多种额外的药剂联用时，比单独使用任何所述药剂时产生更大的效应。在一些实施方案中，协同有效治疗量的药剂或疗法当联合使用时产生比任何单个药剂单独使用时的加成效应更大的效应。术语“更大的效应”不仅涵盖待治疗的病症的症状的减少，而且还涵盖改善的副作用谱、改善的耐受性、改善的患者依从性、改善的功效或任何其它改善的临床结果。
如本文所用的术语“共同施用”、“联合施用”及其语法等同语涵盖向动物施用两种或更多种药剂，使得在受试者中同时存在两种药剂和/或它们的代谢物。共同施用包括在单独组合物中的同时施用、在单独组合物中的不同时施用或在存在两种药剂的组合物中的施用。
术语“确定”、“测量”、“评估”、“评价”、“测定”和“分析”在本文中可互换使用，是指任何形式的测量，并且包括确定一种元素是否存在。这些术语包括定量和/或定性测定。评估可以是相对的或绝对的。“评估…的存在”包括确定某物的存在量以及确定它是否存在。
本文公开的化合物的“代谢物”是当代谢该化合物时形成的这种化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指代谢化合物时形成的该化合物的生物活性衍生物。如本文所用的术语“代谢的”是指特定物质被生物体改变的过程(包括但不限于，水解反应和由酶催化的反应，如氧化反应)的总和。因此，酶可产生化合物的特定结构改变。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶催化活化的葡糖醛酸分子向芳族醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。关于代谢的进一步信息可以从The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第九版,McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢物可通过向宿主施用化合物并分析来自宿主的组织样品或者通过使化合物与肝细胞在体外孵育并分析所得化合物来鉴别。这两种方法在本领域中是众所周知的。在一些实施方案中，化合物的代谢物通过氧化过程而形成并对应于相应的含有羟基的化合物。在一些实施方案中，化合物被代谢成药理学活性代谢物。
如本文所用的术语“前药”通常是指在体内转化成母体药物的药剂。
如本文所用的术语“烷基”是指含有指定数目的碳原子、为直链或支链的烃链。例如，C1-C4烷基表示该基团在其内具有1至4个(含)碳原子。类似地，C1-C10烷基表示该基团在其内具有1至10个(含)碳原子。烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。
如本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所用的术语“环烷基”是指碳环脂肪族的环结构，例如4-7个碳的环结构。环烷基可以是未取代的或者被一个或多个取代基取代。
术语“杂环烷基”或“杂环”是指含有一个、两个或三个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的取代的或未取代的3、4、5、6或7元饱和或部分不饱和环；杂环烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。杂环烷基可任选地与另一个环烷基、杂环烷基或芳基稠合。例如，与苯并基团稠合。
术语“芳香族”或“芳基”是指具有六至十个环原子的芳香族基团(例如，C6-C10芳香族或C6-C10芳基)，其具有至少一个具有共轭π电子系统的碳环形的环(例如，苄基、苯基、芴基和萘基)。该术语包括单环或稠环的多环基团。芳基部分是未取代的或被一个或多个取代基取代。
如本文所用的术语“氰基”是指通过三键与氮连接的碳，即-C≡N。
如本文所用的术语“硝基”是指NO2取代基。
如本文所用的术语“叠氮基”是指N3取代基。
所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心并因此可产生非对映体和旋光异构体。本发明包括所有这类可能的非对映体以及它们的外消旋混合物、它们的基本上纯的拆分对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
概述
某些吩噻嗪化合物可安全地施用于受试者而不在受试者中增加不利心脏症状的风险或增加不利运动症状的风险。因此，本发明提供了一种方法，其包括向受试者施用包含吩噻嗪基团的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药超过5天。在一些实施方案中，该施用有效地治疗了受试者的病症。该病症可以是，例如胃肠病症和/或ENS病症。本发明还提供了治疗有需要的受试者中的ENS病症的方法，其包括向该受试者施用为外周限制的多巴胺D2受体拮抗剂的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药超过12周。在一些实施方案中，该外周限制的多巴胺D2受体拮抗剂不是多潘立酮并且不是式(Y)的化合物：
其中，X是-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S-或-O-，并且R是任选地与苯并基团稠合的5元或6元氮杂环。
一些多巴胺脱羧酶抑制剂能有效地促进胃运动性。因此，本发明提供了治疗有需要的受试者中的ENS病症的方法，其包括向该受试者施用有效剂量的多巴胺脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，该方法包括向受试者共同施用有效剂量的包含吩噻嗪基团的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物或前药和多巴胺脱羧酶抑制剂。
示例性的受试者
所述化合物可用于治疗有需要的受试者中的病症。该受试者可罹患该病症，可诊断为患有该病症，可表现出该病症的症状，或者可被怀疑患有该病症。该病症可以是胃肠病症、肠神经系统病症或其它病症。该病症的特征可在于胃肠道的至少一部分的运动不足。例如，该病症的特征可在于胃和/或肠的运动不足。该运动不足可能由异常ENS神经元信号传导，例如由异常多巴胺信号活动引起。
在一些实施方案中，所述肠神经系统病症是胃肌轻瘫。术语“胃肌轻瘫”和“胃排空延迟”在本文可互换使用，是指例如减缓或停止食物从胃向小肠的移动的病症。通常，由迷走神经控制的胃的肌肉收缩，以破碎食物并使其移动穿过胃肠(GI)道。例如，当迷走神经因疾病或损伤而受损，导致胃肌停止正常工作时，可发生胃肌轻瘫。在患有胃肌轻瘫的受试者中，食物可从胃缓慢地移动至小肠或者可完全停止移动。因此，该受试者可罹患胃肌轻瘫，可诊断为患有胃肌轻瘫，可表现出胃肌轻瘫的症状，或者可被怀疑患有胃肌轻瘫。
如果受试者表现或已经表现出胃肌轻瘫的症状，则该受试者可被怀疑患有胃肌轻瘫。胃肌轻瘫的症状可包括胃食道反流(GER)，也称为酸反流或反酸。胃食管反流通常是指胃内容物流回至食管中的状况。与胃肌轻瘫相关的其它症状包括但不限于，胃区的疼痛和/或烧灼感、腹部鼓胀、食欲缺乏、厌食、营养不良、恶心和呕吐。胃肌轻瘫的症状可以是轻度或重度的，并且可频繁或偶尔发生。胃肌轻瘫的症状的严重程度可在同一受试者中随时间而变化。因此，受试者可表现或已经表现出GER、胃区的疼痛和/或烧灼感、腹部鼓胀、食欲缺乏、厌食、营养不良、恶心和/或呕吐。
受试者可被诊断为患有胃肌轻瘫。胃肌轻瘫可通过本领域技术人员已知的或本文另外描述的任何手段来诊断。胃肌轻瘫例如可通过身体检查、医疗史、血液检验、排除胃肠道中的堵塞或结构性问题的检测、胃排空试验和胃肠收缩活动的试验来诊断。检测还可鉴别营养失调或潜在疾病。在诊断胃肌轻瘫中有用的检测包括但不限于上胃肠(GI)内窥镜检查、上胃肠系列、超声检查、胃排空闪烁扫描术、胃排空呼吸试验、胃窦测压法、胃电图描记术和/或胃肠电图描记术(electrogastroenterography)。
上胃肠内窥镜检查可用于排除可导致胃排空延迟的其它状况(例如物理梗阻)。上胃肠内窥镜检查通常涉及使用内窥镜(例如，具有光的柔性小管)来可视化上胃肠道，包括例如食管、胃和十二指肠(小肠的最初部分)。内窥镜通常用于对胃和/或十二指肠成像。安装在内窥镜上的小摄像机可将视频图像发送至监视器，从而允许肠内衬的仔细检查。上胃肠内窥镜检查可显示上胃肠道的物理堵塞，例如，大胃石(例如，食物、粘液、植物纤维、毛发或其它材料的固体聚集物)。在一些实施方案中，如果受试者表现出胃肌轻瘫的症状而上胃肠内窥镜检查并未显示引起胃排空延迟的物理阻塞，则该受试者被诊断患有胃肌轻瘫。
可进行上胃肠系列来察看小肠。该检查可在医院或门诊中心由X射线技术人员来进行，并且可由放射科医师来解释该图像。在该程序中，受试者可以站立或坐于X射线机器前面并饮用钡剂—一种白垩样液体。钡剂可涂覆小肠，在X射线下使胃肌轻瘫的体征更清晰地显现出来。在禁食后X射线显示胃中有食物的情况下，可指示胃肌轻瘫。在一些实施方案中，如果禁食后上胃肠系列显示胃中有食物，则受试者被诊断为患有胃肌轻瘫。
超声检查可用于排除可与胃肌轻瘫具有共同症状的其它综合征。这样的其它症状包括胆囊疾病和胰腺炎。超声检查通常使用被称为转换器的装置，该装置将安全、无痛的声波从器官反射回来，以创建其结构的图像。该程序可以在医疗保健提供者的诊室、门诊中心或医院由受过专门训练的技术人员进行。超声图像可由放射科医师解释。如果受试者表现出胃肌轻瘫的症状并且例如通过超声检查排除了其它综合征如胆囊疾病、胰腺炎，则该受试者可被诊断患有胃肌轻瘫。
胃排空闪烁扫描术可用于诊断受试者中的胃肌轻瘫。胃排空闪烁扫描术可包括摄入含有少量放射性材料的清淡膳食—如鸡蛋或鸡蛋替代物。该放射性材料可以是99-M锝(TC)硫胶体或其它放射性配体。该检查可在放射中心或医院进行。可以使用外部照相机来检测和/或测量腹区的放射性。可以按一定的时间间隔，例如在餐后1、2、3和4小时测量放射性。在4小时时显示胃内有多于10％的膳食的受试者可被阳性地确定为胃肌轻瘫。胃排空的其它测量包括但不限于50％的膳食已从胃排空时的时间。参见，例如，Thomforde,G.M.等,Evaluation of an inexpensive screening scintigraphic test of gastricemptying,36J.Nucl.Med.93(1995)，其通过引用并入本文。在一些实施方案中，通过胃排空闪烁扫描术将受试者诊断为患有胃肌轻瘫。
用于评估胃排空的呼吸试验可采用放射性标记的食物(例如，用C13-辛酸标记)。来自食物的C13当其到达小肠时可被吸收。然后，被吸收的C13可在肝脏内迅速代谢，产生13CO2。产生的13CO2随后可在受试者的呼气中检测到。可以按定义的间隔对受试者的呼气进行收集和采样。可通过本领域已知的任何手段来分析该样品的13CO2。13CO2在呼气中的出现率可用于指示胃排空速率。进行C13-辛酸呼吸试验的一种示例性方法描述于Ghoos,Y.S.等,104Gastroenterology1640-1647(1993)，其通过引用并入本文。在一些实施方案中，通过呼吸试验将受试者诊断为患有胃肌轻瘫。
测压法通常是指对内腔中的压力变化的评估。胃窦测压法，也可以称为胃窦十二指肠测压法，通常是指用于评估尾区胃和十二指肠的收缩活动的技术。胃和/或十二指肠的管腔内压力可通过经由导管而引入内腔中的压力传感器来测量。可以随时间推移记录测量值，以评估管腔内压力变化。记录可持续任意时间量。管腔内压力变化可用于指示胃和/或十二指肠中的收缩模式。管腔内压力变化可在禁食状态下和/或膳食摄入后(餐后)测量。餐后收缩运动不足可指示受试者中的胃肌轻瘫。因此，受试者可表现出餐后胃运动不足，如通过测压法所确定的。
胃电图描记术通常是指用于记录胃的电活动的技术和方法。同样，胃肠电图描记术是指用于记录胃和小肠的电活动的技术和方法。可记录来自胃肠粘膜、浆膜或皮肤外表面(皮肤地)的这类电活动。胃肠粘膜可指胃肠道的粘膜层。胃肠浆膜可包含分泌浆液的细胞薄层和薄上皮层。可在禁食状态期间和膳食摄入后(通常为60分钟)进行记录。与电活动的正常频率的偏差可包括胃动过缓和/或胃动过速。对照受试者通常表现出膳食后电活动的增加，表明增加的胃肠运动性。具有异常胃肠运动性的受试者可表现出异常的活动节律和/或餐后增加的受损。胃肠电活动的正常频率可以为，例如每分钟3次循环。胃动过缓可指示胃肌轻瘫，胃动过缓可以被表征为胃肠电活动的频率与正常值相比下降，例如，少于每分钟2次循环持续至少一分钟。在一些实施方案中，受试者可表现出胃动过缓。胃电图描记术(EGG)也可用于诊断胃肌轻瘫，胃电图描记术使用与在心电图描记术中使用的皮肤电极相类似的皮肤电极来测量电活动。(Stern,R.N.等,EGG:Common issues in validation and methodology,24 Psychophysiology55-64(1987))，其通过引用并入本文。因此，受试者可被诊断为患有胃肌轻瘫，如通过胃电图描记术所确定的。
受试者可罹患、可被诊断为患有胃食管反流疾病(GERD)，可表现出GERD的症状，或者可被怀疑患有GERD。GERD可以是导致胃食管反流的慢性状况。GERD的症状包括，例如胃灼热、干燥、慢性咳嗽、哮鸣、哮喘(athsma)、复发性肺炎、恶心、呕吐、咽喉疼、吞咽困难、胸痛或上腹痛、牙侵蚀、口臭、反流(spitting up)。GERD可借助于检查来诊断。在GERD的诊断中有用的检查包括，例如本文所述的上胃肠系列、上内窥镜检查术、食管pH监测和食管测压术。
受试者可罹患、可被诊断为患有与耳前庭病症相关的肠神经系统病症，可表现出该病症的症状，或者可被怀疑患有该病症。耳前庭病症可以是门内特里耶病。门内特里耶病的特征可在于脊(本文也称为褶皱)沿着胃壁内部的扩大，在胃的内衬中形成巨大褶皱。门内特里耶病也可引起由产酸壁细胞的减少导致的胃酸减少。门内特里耶病的症状包括，仅举例而言，严重的胃痛、恶心、频繁呕吐等。
受试者可罹患、可被诊断为患有周期性呕吐综合征(CVS)，可表现出周期性呕吐综合征的症状，或者可被怀疑患有周期性呕吐综合征。周期性呕吐综合征的特征可在于与无症状间隔交替的严重恶心和呕吐的发作或循环。这样的发作可持续数小时甚至数天。发作可始于一天的同一时间，可持续相同长度的时间，并且可伴随相同症状和强度水平而发生。发作可能是如此严重，以至于人不得不卧床数日，不能去上学或工作。周期性呕吐综合征的其它症状包括，例如呕吐发作期间的腹痛、腹泻、发热、头晕和对光的敏感性。持续性呕吐可引起严重脱水，这可危及生命。脱水的症状包括口渴，减少的。周期性呕吐综合征可在已经历下列症状至少3个月的受试者中诊断出：始于每小时数次的严重呕吐并持续少于一周的呕吐发作，在过去一年中有三次或更多次单独的呕吐发作，以及在发作之间无恶心或呕吐。
受试者可罹患、可被诊断为患有肠易激综合征(IBS)，可表现出肠易激综合征的症状，或者可被怀疑患有肠易激综合征。IBS通常是指受试者经历复发性或慢性胃肠症状的综合征。IBS的症状可包括，例如腹痛、腹部不适、便秘、腹泻、粪便中有粘液、腹部鼓胀或上述任何项目的组合。当一个人在过去的3个月中每月有过至少三次腹痛或不适并且没有可解释这种疼痛的其它疾病或损伤时，可诊断为IBS。IBS的疼痛或不适可伴随大便频率或稠度的变化而发生或者通过排便而缓解。IBS可基于受试者的通常大便稠度而被分类为四种亚型。IBS的四种亚型为：伴有便秘的IBS(IBS-C)、伴有腹泻的IBS(IBS-D)、混合型IBS(IBS-M)和未归为亚型的IBS(IBS-U)。患有IBS-C的受试者可在至少25％的时间里具有硬的或块状大便，可在少于25％的时间里具有稀的或水样大便，或此两者的组合。患有IBS-D的受试者可在至少25％的时间里具有稀的或水样大便，在少于25％的时间里具有硬的或块状大便，或这两者的组合。患有IBS-M的受试者可在至少25％的时间里具有硬的或块状大便，并且在至少25％的时间里具有稀的或水样大便。患有IBS-U的受试者可在少于25％的时间里具有硬的或块状大便，在少于25％的时间里具有稀的或水样大便，或这两者的组合。与IBS相关的便秘可能是由于缓慢或延迟的胃运动性。在一些实施方案中，患有IBS的受试者已经历便秘。通过本领域中已知的或本文另外描述的任何手段可在受试者中诊断出IBS。例如，IBS可由医疗保健提供者诊断。医疗保健提供者可进行体检并可得到受试者的医疗史。如果受试者已经表现出IBS的一种或多种症状至少3、4、5或6个月，且在前3个月中每个月至少3次发生一种或多种症状，则可诊断为IBS。在IBS的诊断中可能有用的其它检查包括但不限于：粪便检验、下胃肠系列、可屈性乙状结肠镜检查或结肠镜检查。
受试者可罹患、可被诊断为患有功能性消化不良(例如消化功能受损)，可表现出功能性消化不良的症状，或者可被怀疑患有功能性消化不良。消化不良的症状包括，例如上腹部的慢性或复发性疼痛、上腹饱胀感、鼓胀、嗳气、恶心和胃灼热。功能性消化不良(例如无溃疡性消化不良)一般是指没有有望解释消化不良症状的器质性疾病的证据的消化不良。功能性消化不良的一个实例是无溃疡的消化不良。据估计功能性消化不良在西方国家中影响总人口的约15％。其它示例性ENS病症包括，例如肠运动障碍、神经节瘤、2B型多发性内分泌肿瘤病(MEN2B)、胃肠神经病变和肠神经元发育不良。
受试者可罹患、可被诊断为患有由另一种潜在疾病引起的肠神经系统病症，可表现出该病症的症状，或者可被怀疑患有该病症。例如，该肠神经系统病症可以是由帕金森病诱发的ENS病症。由帕金森病诱发的ENS病症可以与多巴胺ENS神经元的变性有关。由帕金森病诱发的ENS病症的症状包括，例如便秘、恶心、呕吐等。在一些实施方案中，将要根据本发明的方法治疗的受试者被诊断为患有帕金森病，遭受帕金森病的症状，被怀疑患有帕金森病，并且进一步表现出如本文所述的ENS病症的症状。
受试者可罹患、可被诊断为患有可与硬皮病相关的肠神经系统病症，可表现出该病症的症状，或者可被怀疑患有该病症。硬皮病的特征可在于皮肤和结缔组织的硬化和收紧。在一些实施方案中，受试者正罹患、可被诊断为患有与硬皮病相关的胃肌轻瘫，可表现出与硬皮病相关的胃肌轻瘫的症状，或者可被怀疑患有与硬皮病相关的胃肌轻瘫。
受试者可罹患、可被诊断为患有与糖尿病相关的肠神经系统病症，可表现出该病症的症状，或者可被怀疑患有该病症。与糖尿病相关的肠神经系统病症可以是与糖尿病相关的胃肌轻瘫。受试者可罹患、可被诊断为患有与多发性硬化相关的肠神经系统病症，可表现出该病症的症状，或者可被怀疑患有该病症。
可引起肠神经系统病症如胃肌轻瘫的其它疾病和临床状况包括，例如癌症、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、肾上腺功能减退(阿狄森病(Addison’s disease))、胃溃疡、胃炎、胃手术后，例如迷走神经切断术(迷走神经的切除)、胃窦切除术(胃窦远端的胃部分的切除)、胃次全切除术(胃肿瘤的切除)、胃空肠吻合术(连接胃肠道的两个腔(如胃的近段和小肠的一段)的外科手术操作)、胃底折叠术(围绕食管下端缠绕胃的上部的外科手术操作)、多肌炎(可引起肌无力的持续性炎性肌肉疾病)、肌营养不良症(可引起进行性肌无力的疾病)、淀粉样变性(其特征在于淀粉样蛋白在受试者的组织或器官如胃肠道中的积聚)、肠假性梗阻(引起与肠梗阻相关的症状但是其中未发现肠梗阻的状况)、皮肌炎(其特征为肌肉炎症的疾病)、系统性红斑狼疮(可影响身体的各种组织(包括神经系统)的系统性自身免疫性疾病)、进食障碍如厌食症和贪食症、抑郁症、副肿瘤综合征和高颈髓病变(例如，脊髓C4或以上的损伤)。
受试者可遭受肠神经系统病症的症状。示例性症状在本文中描述。在一些实施方案中，该症状是恶心和/或呕吐。在一些实施方案中，该症状的原因是未知的(例如，原因不明的恶心)。在一些实施方案中，该症状是慢性或复发性症状。例如，受试者可经历该症状超过3天、超过5天、超过1周、超过2周、超过4周、超过1个月、超过2个月、超过3个月、超过4个月、超过5个月、超过6个月、超过7个月、超过8个月、超过9个月、超过10个月、超过11个月、超过12个月(1年)、超过1.5年、超过2年、超过3年、超过4年、超过5年、超过6年、超过7年、超过8年、超过9年或超过10年。受试者可每个月经历该症状1、2、3、4、5、6、7、8、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31或多于31次。
在一些实施方案中，该症状是药物施用和/或治疗方案的副作用。该治疗方案可以是癌症的治疗方案。已知诱发肠神经系统病症的针对癌症的示例性治疗方案包括化疗。可在受试者中诱发恶心和/或呕吐的示例性化疗剂包括但不限于顺铂、环磷酰胺、卡莫司汀、达卡巴嗪、放线菌素D、氮芥、卡铂、多柔比星、表柔比星、伊立替康、甲氨蝶呤和达卡巴嗪。在一些实施方案中，引起所述症状的所施用的药物是麻醉药。该麻醉药可以是全身麻醉药。示例性的全身麻醉药包括但不限于异丙酚、芬太尼、罗库溴铵、氧化亚氮、毒扁豆碱和阿片样物质。在一些实施方案中，本文所述的化合物用于治疗手术后恶心和/或呕吐(PONV)。
受试者可以是，例如小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、狗、猫、灵长类动物例如猴或人。在一些实施方案中，受试者是人。该受试者可以是成人、儿童或婴儿。受试者可以是任何年龄的。
化合物的用途
本文所述的化合物可安全地施用于受试者。可施用本文所述的化合物，而不一定增加发展有害心脏副作用的风险。例如，本文所述的化合物可能不会增加调节心脏动作电位的风险，和/或可能不会增加诱导长QT综合征的风险，和/或可能不会增加心搏骤停的风险，和/或可能不会增加因心搏骤停而猝死的风险。
可向受试者安全地施用有效量的本文所述的化合物无限的时间长度。可以短期或长期地向受试者安全地施用有效量的该化合物。例如，受试者可以安全地施用有效量的该化合物一次，持续一天、2天或更多天、3天或更多天、4天或更多天、5天或更多天、超过5天、超过6天、超过7天(1周)、超过2周、超过3周、超过4周、超过5周、超过6周、超过7周、超过8周、超过9周、超过10周、超过11周、超过12周、超过3个月、超过4个月、超过5个月、超过6个月、超过7个月、超过8个月、超过9个月、超过10个月、超过11个月、超过12个月(1年)、超过2年、超过5年或超过十年。
本文所述的化合物的施用可给予可接受的受试者将发展不希望的心脏副作用的风险。化合物的施用对发展此类不希望的心脏副作用的风险可以通过本领域中已知的或者如本文所述的任何手段来确定。例如，可以通过比较施用该化合物的受试者群体中的猝死发生率与未施用该化合物的对照受试者群体中的猝死发生率来确定风险。可以通过追踪施用该化合物且经历不希望的心脏副作用的受试者数目和施用该化合物且未经历不希望的心脏副作用的受试者数目来确定风险。例如，如果a＝施用该化合物且经历不希望的心脏副作用的受试者数目，且b＝施用该化合物且未经历不希望的心脏副作用的受试者数目，则由施用该化合物赋予的经历不希望的心脏副作用的风险可被计算为a/(a+b)。相对风险(RR)可用于比较由施用该化合物赋予的发展不希望的心脏副作用的风险与未施用该化合物的受试者群体中发展不希望的心脏副作用的风险。例如，如果a＝施用该化合物且经历不希望的心脏副作用的受试者数目，b＝施用该化合物且未经历不希望的心脏副作用的受试者数目，c＝未施用该化合物且经历不希望的心脏副作用的受试者数目，且d＝未施用该化合物且未经历不希望的心脏副作用的受试者数目，则由施用该化合物赋予的RR可被计算为a/(a+b)/(c/(c+d)。对于其它实例，可以通过计算比值比来确定风险。
施用本文所述的化合物伴有心脏猝死的RR可以小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。
在一些实施方案中，施用美托哌丙嗪伴有心脏猝死的RR小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。
在一些实施方案中，施用美托哌丙嗪酸伴有心脏猝死的RR小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。
在一些实施方案中，施用卡比多巴伴有心脏猝死的RR小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。
施用本文所述化合物伴有心脏猝死的比值比可以是可接受的比值比。术语比值比(OR)一般是指暴露(例如，暴露于药物)与结果(例如，心脏猝死)之间的关联的度量。OR可表示与没有特定暴露的情况下发生的结果的几率相比，在该暴露下发生的该结果的几率。比值比可在病例对照研究中以及在横向和队列研究设计研究中使用。例如，如果a＝施用该化合物且经历不希望的心脏副作用的受试者数目，b＝施用该化合物且未经历不希望的心脏副作用的受试者数目，c＝未施用该化合物且经历不希望的心脏副作用的受试者数目，且d＝未施用该化合物且未经历不希望的心脏副作用的受试者数目，则由施用该化合物赋予的OR可被计算为ad/bc。
施用本文所述的化合物伴有心脏猝死的OR可以小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。
在一些实施方案中，施用美托哌丙嗪伴有心脏猝死的OR小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。
在一些实施方案中，施用美托哌丙嗪酸伴有心脏猝死的OR小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。
在一些实施方案中，施用卡比多巴伴有心脏猝死的OR小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。
与先前指示用于治疗ENS的其它多巴胺调节药物不同，本文所述的用于治疗ENS的化合物是外周限制的化合物。因此，这样的化合物可以安全地施用于受试者，而在该受试者中不增加发展由脑多巴胺能信号传导介导的运动相关功能障碍的风险。例如，这样的化合物可以安全地施用于受试者，而在该受试者中不增加发展锥体外系副作用的风险。示例性锥体外系副作用包括，例如迟发性运动障碍(肌肉的无意识的不对称运动)、张力失调(特征在于持续的肌肉收缩)、运动不能(运动缺乏)、静坐不能(坐立不安的感觉)、运动迟缓(缓慢的运动)、僵硬和震颤、扭转和/或重复性运动、异常姿势、肌肉痉挛，例如颈部的肌肉痉挛(歪脖)、眼睛的肌肉痉挛(眼动危象)、舌痉挛、颌痉挛等。锥体外系症状可以通过本领域已知的或本文另外描述的任何手段来评估。例如，锥体外系症状可以使用辛普森-安格斯量表(SAS)和/或巴恩斯静坐不能评定量表(BARS)来评估。在一些实施方案中，施用本文所述的化合物用于治疗肠神经系统病症伴有锥体外系副作用的发生率的比值比小于4、小于3.9、小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。在一些实施方案中，施用美托哌丙嗪伴有锥体外系副作用的发生率的比值比小于4、小于3.9、小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。在一些实施方案中，施用美托哌丙嗪酸伴有锥体外系副作用的发生率的比值比小于4、小于3.9、小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。在一些实施方案中，施用卡比多巴伴有锥体外系副作用的发生率的比值比小于4、小于3.9、小于3.8、小于3.7、小于3.6、小于3.5、小于3.4、小于3.3、小于3.2、小于3.1、小于3.0、小于2.9、小于2.8、小于2.7、小于2.6、小于2.5、小于2.4、小于2.3、小于2.2、小于2.1、小于2.0、小于1.9、小于1.8、小于1.7、小于1.6、小于1.5、小于1.4、小于1.3、小于1.2、小于1.1、小于1.05、约1或小于1。
本发明的化合物当向受试者施用时可促进胃运动性。这样的化合物可通过例如在受试者的肠神经元中降低多巴胺D2受体介导的信号传导来促进胃运动性。例如，美托哌丙嗪和美托哌丙嗪酸可拮抗受试者的肠神经元中的多巴胺D2受体。对于其它实例，多巴胺脱羧酶抑制剂，例如卡比多巴，可减少外周多巴胺合成并因此可降低肠神经元的多巴胺神经传递。
胃运动性可以通过本领域技术人员已知的或本文另外描述的任何手段来评估。例如，胃运动性可通过胃窦测压法或通过在胃肌轻瘫诊断中有用的方法来评估。本文描述了在胃肌轻瘫诊断中有用的示例性方法。
与对照受试者和/或对照群体相比，如本文所述的化合物的施用可改善胃运动性。对照受试者可以是未施用本文所述的化合物的个体。对照群体可以是未施用本文所述的化合物的多个个体。对照受试者可以是未施用本文所述化合物的罹患、已被诊断为患有、被怀疑患有ENS病症或表现出ENS病症的症状的受试者。对照受试者不一定需要是不同的个体，而可以是在接受一定剂量的本文所述化合物前的时间点的相同受试者。对照受试者可以是在接受一定剂量的本文所述化合物后的时间点，在已经过去足够的时间而使得该化合物不再对受试者起作用之后的相同受试者。对照受试者可以是不同的受试者。在一些实施方案中，与对照受试者相比，该化合物的施用使胃运动性增加了至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％或超过100％。
在一些实施方案中，本文所述的化合物的施用在受试者中有效地治疗肠神经系统病症的症状。示例性症状在本文中描述。该症状可以选自恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、气胀、鼓胀、胃食管反流、食欲降低、体重减轻和便秘。在特定情况下，本文所述的化合物的施用减少了受试者的恶心。如本文所述的化合物的施用可以降低本文所述的任何症状的严重程度。在一些情况下，如本文所述的化合物的施用使症状严重程度降低1-5％、2-10％、5-20％、10-30％、20-50％、40-70％、50-80％、70-90％、80-95％、90-100％。在一些情况下，如本文所述的化合物的施用使症状严重程度降低至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或超过90％。
如本文所述的化合物的施用可降低症状发作的频率。在一些情况下，如本文所述的化合物的施用使症状发作的频率降低1-5％、2-10％、5-20％、10-30％、20-50％、40-70％、50-80％、70-90％、80-95％、90-100％。在一些情况下，如本文所述的化合物的施用使症状发作的频率降低至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、80％、90％或超过90％。在一些情况下，如本文所述的化合物的施用使症状发作的频率降低至每天少于1次发作、每周少于1次发作、每月少于2次发作、每月少于1次发作、每2个月少于1次发作、每3个月少于1次发作、每4个月少于1次发作、每5个月少于1次发作、每6个月少于1次发作、每7个月少于1次发作、每8个月少于1次发作、每9个月少于1次发作、每10个月少于1次发作、每11个月少于1次发作或每12个月(1年)少于1次发作。
示例性化合物
本文所述的方法和制剂包括使用本文所述化合物的N-氧化物、结晶形式(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。在一些情况下，化合物可作为互变异构体存在。所有互变异构体均包括在本文提出的化合物的范围之内。此外，本文所述的化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂化形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备为前药。前药通常是有用的，因为在一些情况下它们可以比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服施用而成为生物可用的，而母体药物却不能。前药与母体药物相比还可具有改善的在药物组合物中的溶解度。前药的非限制性实例是本文所述的化合物，其作为酯(“前药”)来施用以促进跨细胞膜的传输，在细胞膜中水溶性不利于移动性，但其随后一旦处于水溶性是有益的细胞内，即代谢水解为羧酸，即活性实体。前药的另一实例可以是与酸基键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢以显露活性部分。在某些实施方案中，当在体内施用时，前药被化学地转化为该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，通过一个或多个步骤或过程将前药酶促地代谢成该化合物的生物学、药学或治疗活性形式。为了产生前药，可以修饰药学活性化合物，使得该活性化合物在体内施用时将会再生。该前药可被设计成改变药物的代谢稳定性或转运特性，以掩盖副作用或毒性、改善药物的味道或改变药物的其它特性或性质。凭借体内药效学过程和药物代谢的知识，一旦药学活性化合物是已知的，本领域技术人员即可设计该化合物的前药。(参见，例如，Nogrady(1985)Medicinal Chemistry ABiochemical Approach,Oxford University Press,New York,第388-392页；Silverman(1992),The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction,Academic Press,Inc.,San Diego,第352-401页，Saulnier等,(1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,第4卷,第1985页)。
本文所述的化合物的前药形式(其中该前药在体内代谢以产生如本文所述的衍生物)包括在权利要求的范围内。在一些情况下，一些本文所述的化合物可以是另一衍生物或活性化合物的前药。
前药可以是有用的，因为在一些情况下，它们可以比母体药物更容易施用。例如，它们可以通过口服施用而成为生物可用的，而母体药物却不能。前药与母体药物相比可以具有改善的在药物组合物中的溶解度。前药可以被设计为可逆的药物衍生物，用作修饰物来增强药物向位点特异性组织的转运。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶性。参见，例如，Fedorak等,Am.J.Physiol,269:G210-218(1995)；McLoed等,Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.Symposium Series的第14卷；和Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,全部通过引用而整体并入本文。
式I-XI中任一个的化合物的芳环部分上的位点可能对各种代谢反应敏感，因此，在芳环结构上引入适当的取代基，例如，仅举例而言，卤素，可以减少、最小化或消除这种代谢途径。本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，它们除了以下事实外与本文提出的各种通式和结构中所列举的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数与在自然界通常发现的原子质量或质量数不同的原子所代替。可引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。本文所述的某些同位素标记的化合物，例如引入放射性同位素如3H和14C的那些化合物，在药物和/或底物组织分布试验中是有用的。此外，用同位素如氘即2H的取代可以提供由较高的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。
在另外的或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在向有需要的生物体施用时被代谢以产生代谢物，该代谢物随后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文所述的化合物可以形成为和/或用作药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，其通过将该化合物的游离碱形式与药学上可接受的以下物质反应而形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；当存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子取代或者与有机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
药学上可接受的盐的相应抗衡离子可以使用各种方法来分析和鉴定，这些方法包括但不限于离子交换色谱法、离子色谱法、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱法、质谱法或其任意组合。
可通过使用下列技术中的至少一种来回收这些盐：过滤，用非溶剂沉淀随后过滤，蒸发溶剂，或在水溶液的情况下使用冻干法。
应当理解，提到药学上可接受的盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且可在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可在本文所述的过程中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化以及溶剂化的形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
应当理解，提到盐包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且通常在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的结晶过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图样、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。各种因素如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度可导致单晶形式占主导。
本文所述的化合物可以是各种形式，包括但不限于无定形形式、磨碎形式和纳米颗粒形式。此外，本文所述的化合物包括结晶形式，也被称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图样、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。各种因素如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度可导致单晶形式占主导。
药学上可接受的盐、多晶型物和/或溶剂化物的筛选和表征可使用包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱学、蒸汽吸附和显微术的多种技术来完成。热分析方法针对热化学降解或热物理过程，包括但不限于多晶型转变，并且这类方法用于分析多晶型形式之间的关系、确定重量损失、发现玻璃化转变温度或用于赋形剂相容性研究。这样的方法包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、调制差示扫描量热法(MDCS)、热重分析(TGA)以及热重测量和红外分析(TG/IR)。X射线衍射方法包括但不限于单晶和粉末衍射仪和同步加速器源。所用的各种光谱技术包括但不限于拉曼、FTIR、UVIS和NMR(液态和固态)。各种显微镜检查技术包括但不限于偏振光显微术、带有能量分散X-射线分析(EDX)的扫描电子显微术(SEM)、带有EDX的环境扫描电子显微术(在气体或水蒸气气氛中)、红外显微术和拉曼显微术。
在整个说明书中，基团及其取代基可由本领域技术人员选择，以提供稳定的部分和化合物。
本文的任何结构可涵盖因一个或多个同位素富集的原子的存在而不同的化合物。例如，除了一个或多个氢被氘和/或氚所取代外具有本文结构的化合物在本发明的范围之内。对于其它实例，除了一个或多个碳被13C-或14C-富集的碳所取代外具有本文结构的化合物在本发明的范围之内。本发明的化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子处包含原子同位素的非天然部分。
在本发明的实施方案中采用的化合物可包含吩噻嗪基团，在向受试者施用时可以是外周限制的，并且可基本上不抑制hERG通道。包含吩噻嗪基团的化合物在本文中可称为“吩噻嗪类”或“吩噻嗪化合物”。在向受试者施用时外周限制并且基本上不抑制hERG通道的吩噻嗪化合物可以是式I的化合物：
其中，R1和R2各自独立地选自H、氰基、硝基、叠氮基、卤素、-CF3、未取代的C1-C4烷基、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4R4、-OR4和被一个或多个选自卤素、-OR4、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4或-OR4的取代基取代的C1-C4烷基；各个R4独立地选自H和C1-C4烷基；L为键或任选地被-OR4或NR4R4取代的C1-C10烷基；并且R3是H、-NR4R4或在环上具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的C3-C7杂环烷基，其中该杂环烷基如果存在的话，任选地被一个或多个选自芳基、R4、-CO2H、-CO2R4、-C(O)NR4R4和任选地被-OR4或-NR4R4取代的C1-C4烷基的取代基所取代。
式I的化合物可以是式II的化合物：
其中，R1是H、卤素、-CF3、未取代的C1-C4烷基、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4或-OR4；各个R4独立地选自H和C1-C4烷基；L为键或C1-C6烷基；并且R3是H、-NR4R4或在环上具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的C3-C7杂环烷基，其中该杂环烷基如果存在的话，任选地被-CO2H、-CO2R4、-C(O)NR4R4或任选地被-OR4、-NR4R4取代的C1-C4烷基所取代。
在特定的实施方案中，式II的化合物是式III的化合物：
式III的化合物在本文中被称为“美托哌丙嗪”或1-[3-[2-(甲基磺酰基)-10H-吩噻嗪-10-基]丙基]-哌啶-4-甲酰胺。美托哌丙嗪和制备美托哌丙嗪的方法描述于DE1092476中，其通过引用并入本文。美托哌丙嗪可从多种商业来源获得(CAS登记号：0014008-44-7)。仅举例而言，美托哌丙嗪可从ABI Chemicals(#AC2A05HFH)、AKos(#AKOS005065914)、Biochempartner(#BCP9000716)、Molport(#MolPort-003-808-703)、Santa Cruz Biotechnology(#sc-211901)和Tractus Company Limited(#TX-013443)获得。
在特定实施方案中，式II的化合物是式IV的化合物：
式(IV)的化合物可被称为“美托哌丙嗪酸”。美托哌丙嗪酸可从多种商业来源获得，例如Santa Cruz Biotechnology,Inc.(目录号SC211902)、TLC Pharmachem(#M-363)、CacheSyn(#CSTM363)和Toronto Research Chemicals(#M338767)。
本文还提供了美托哌丙嗪和/或美托哌丙嗪酸的前药。示例性的前药在本文中描述。
本发明的前药可包括美托哌丙嗪和/或美托哌丙嗪酸的酯、酰胺或氨基酸前药形式。在一些实施方案中，美托哌丙嗪酸的前药是式(V)的化合物：
其中，X是O或NH；R5是C1-C6直链或支链烷基、苄基、CH2OH、CH2CH2OH或CH2CH2SMe；Y和Z均为氢或一起可为羰基氧；R6是OH、OR7或NR8R9；并且R7、R8和R9独立地是C1-C4直链或支链烷基。
或者，美托哌丙嗪酸的前药可包含缩醛和/或缩醛胺部分。例如，美托哌丙嗪酸的前药可用式(VI)来描述：
其中，R10是C1-C4直链或支链烷基；并且R11是C1-C6直链或支链烷基、苯基或C4-C7环烷基。
或者，美托哌丙嗪酸的前药可包含酯部分。美托哌丙嗪酸的一种示例性酯前药是1-[3-(2-甲基磺酰基吩噻嗪-10-基)丙基]哌啶-4-甲酸乙酯(式VII)：
美托哌丙嗪酸的另一示例性酯前药是1-[3-(2-甲基磺酰基吩噻嗪-10-基)丙基]哌啶-4-甲酸[2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙基]酯(式VIII)
美托哌丙嗪酸的又一示例性酯前药是1-[3-(2-甲基磺酰基吩噻嗪-10-基)丙基]哌啶-4-甲酸2-二甲基氨基乙酯(式IX)：
美托哌丙嗪酸的前药可包含氨基酸部分。美托哌丙嗪酸的一种示例性氨基酸前药是1-[3-(2-甲基磺酰基吩噻嗪-10-基)丙基]哌啶-4-甲酸1-(2-甲基丙酰氧基)乙酯(式X)：
美托哌丙嗪酸的另一示例性前药是2-[[1-[3-(2-甲基磺酰基吩噻嗪-10-基)丙基]哌啶-4-羰基]氨基]丙酸(式XI)：
多巴胺脱羧酶抑制剂
在本发明的实施方案中使用的化合物可包括多巴胺脱羧酶抑制剂。该多巴胺脱羧酶抑制剂可以是外周限制的多巴胺脱羧酶抑制剂。在一些实施方案中，该外周限制的多巴胺脱羧酶抑制剂是卡比多巴。该卡比多巴可以是S-卡比多巴。该卡比多巴可以是L-卡比多巴。该卡比多巴可以是S-卡比多巴和L-卡比多巴的混合物。卡比多巴的IUPAC系统名称是(2S)-3-(3,4-二羟基苯基)-2-肼基-2-甲基丙酸。卡比多巴可以获自多个商业供应商，例如Aton Pharma,Inc.。包含卡比多巴的药物组合物可由多家医药公司，例如，仅举例而言，Aton Pharma,Inc.、Bristol-Myers Squibb Co.、Medisca,Inc.和Merck&Company来制造。在一些实施方案中，该外周限制的多巴胺脱羧酶抑制剂是苄丝肼、甲基多巴或α-二氟甲基-DOPA(DFMD，DFM-DOPA)。包含苄丝肼的药物组合物可由多家医药公司，例如，仅举例而言，Roche来制造。包含甲基多巴的药物组合物可由多家医药公司，例如，仅举例而言，Merck and Company来制造。α-二氟甲基-DOPA描述于Journalof Neurochemistry 31(4):927-932中，其通过引用而整体并入本文。
外周限制的多巴胺D2受体拮抗剂
在本发明的实施方案中使用的化合物可包括外周限制的D2受体拮抗剂，其表现出最小的hERG通道抑制。可通过本领域中已知的或本文另外描述的任何手段将化合物鉴定为多巴胺D2受体拮抗剂。在一些情况下，可通过功能性拮抗剂试验将化合物鉴定为D2受体拮抗剂。典型的功能性拮抗剂试验测量推定的拮抗剂抑制由激动剂介导的受体信号传导的能力。例如，如果化合物抑制D2受体介导的信号传导，则该化合物可以被鉴定为D2受体拮抗剂。示例性D2受体介导的信号传导事件包括但不限于cAMP信号传导、ERK磷酸化和β-抑制蛋白易位。此类D2受体介导的信号传导事件可以使用本领域中已知的方法来测定。例如，D2受体介导的cAMP信号传导可以使用GloSensorTM cAMP试验(Promega,Inc.)来评估。对于其它实例，D2受体介导的ERK磷酸化可以通过例如Western印迹分析来确定。在一些情况下，可通过放射性配体结合试验将化合物鉴定为D2受体拮抗剂。在一些实施方案中，该多巴胺D2受体拮抗剂不是多潘立酮。在一些实施方案中，该多巴胺D2受体拮抗剂不是式(Y)的化合物：
其中，X是-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S-或-O-，并且R是任选地与苯并基团稠合的5元或6元氮杂环。
在本发明的方法中使用的D2受体拮抗剂可具有效力。该效力可以通过其IC50值来定义，IC50值表示引发激动剂的最大生物响应的半数抑制所需的拮抗剂浓度。在一些实施方案中，该多巴胺D2受体拮抗剂的IC50是10-12M至10-5M。在一些实施方案中，该多巴胺D2受体拮抗剂是D2/D3受体拮抗剂。
可通过本领域已知的或本文另外描述的任何手段将D2受体拮抗剂鉴定为外周限制的分子(例如，鉴定为不跨过完好的血脑屏障)。例如，标记的化合物可以外周地施用于受试者，并监测，用于检测前脑或中脑脑组织中的标记的化合物。在前脑或中脑脑组织中的标记的化合物的检测可通过本领域技术人员已知的离体和/或体内方法来确定，例如，仅举非限制性的实例而言，PET成像、免疫组织化学、放射性配体结合等。对于其它实例，分子跨过血脑屏障的能力可通过体外试验来确定。示例性的体外试验描述于美国专利号8417465，其通过引用并入本文。
hERG通道抑制可通过本领域已知的或本文另外描述的任何手段来确定。例如，可通过采用表达hERG的培养细胞，在体外评估hERG通道抑制。用于评估hERG通道抑制的表达hERG的培养细胞可获自许多商业供应商，例如Life Technologies、Cyprotex等。hERG通道抑制可通过多种本领域已知的手段来评估，包括，例如电压钳研究、hERG结合试验等。电压钳研究可以采用市售的高通量系统。示例性的高通量系统描述于，例如美国专利号8,329,009和美国专利申请公开号20020164777，其通过引用并入本文。hERG结合试验可以包括使用3H多非利特(dofetilide)的竞争和/或饱和结合试验。此类试验描述于J Pharmacol Toxicol Methods.2004年11月-12月；50(3):187-99，其通过引用并入本文。hERG通道抑制可通过体内研究，例如通过在大型动物模型例如犬中评估心脏动作电位来确定。
最小hERG抑制可通过高于0.1μM、高于0.2μM、高于0.3μM、高于0.4μM、高于0.5μM、高于0.6μM、高于0.7μM、高于0.8μM、高于0.9μM、高于1μM、高于2μM、高于3μM、高于4μM、高于5μM、高于6μM、高于7μM、高于8μM、高于9μM、高于10μM、高于15μM、高于20μM、高于30μM、高于40μM、高于50μM、高于60μM、高于70μM、高于80μM、高于90μM或高于100μM的IC50来证明。
最小hERG抑制也可以通过在任何给定剂量的药物下测量hERG介导的尾电流的％抑制来证明。hERG介导的尾电流可通过电压钳研究，例如通过膜片钳研究来测量。例如，可在表达hERG的细胞与测试药剂接触前在该细胞中测量hERG介导的尾电流。然后可在表达hERG的细胞与一定剂量的测试药剂接触后，在该细胞中测量hERG介导的尾电流。施用测试药剂之前和之后的hERG介导的尾电流之间的差异可用于确定该测试药剂抑制hERG介导的尾电流的程度。在1μM剂量下，用于本发明的合适的药剂可以将hERG介导的尾电流抑制小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.25％、小于0.2％、小于0.15％或小于0.1％。在100nM剂量下，用于本发明的合适的药剂可将hERG介导的尾电流抑制小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.25％、小于0.2％、小于0.15％或小于0.1％。在一些实施方案中，在3μM剂量下，美托哌丙嗪可将hERG介导的尾电流抑制小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.25％、小于0.2％、小于0.15％或小于0.1％。在一些实施方案中，在10μM或更高的剂量下，美托哌丙嗪酸可将hERG介导的尾电流抑制小于50％、小于45％、小于40％、小于35％、小于30％、小于25％、小于20％、小于15％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.25％、小于0.2％、小于0.15％或小于0.1％。
示例性的药物组合物
一般而言，本发明的方法使用包含一种或多种本文所述的化合物的药物组合物来治疗肠神经系统病症。在一些实施方案中，该药物组合物包含式I的化合物。在一些实施方案中，该药物组合物包含式II的化合物。在一些实施方案中，该药物组合物包含式III的化合物。在一些实施方案中，该药物组合物包含式IV的化合物。在一些实施方案中，该药物组合物包含任何式V-XI的化合物。在一些实施方案中，该药物组合物包含卡比多巴。在一些实施方案中，该药物组合物包含不抑制hERG活性的外周限制的多巴胺D2受体拮抗剂。在一些实施方案中，该组合物包含用于治疗肠神经系统病症的治疗有效量的任何本文所述化合物。
在本发明的方法中使用的药物组合物可包含药学上可接受的载体。用于本发明组合物的药学上可接受的载体可包括但不限于氨基酸、肽、生物聚合物、非生物聚合物、单糖或淀粉、无机盐和树胶，其可以单独或以其组合存在。在可接受的载体中使用的肽可包括例如明胶和/或白蛋白。纤维素或其衍生物可在药学上可接受的载体中使用。在可接受的载体中使用的糖可以是乳糖和/或葡萄糖。可在该药物组合物中使用的其它有用的糖包括但不限于果糖、半乳糖、乳梨醇(lacticol)、麦芽糖醇、麦芽糖、甘露糖醇、松三糖、肌醇、铂酸盐(palatinate)、棉子糖、水苏糖、蔗糖、海藻糖、木糖醇、它们的水合物以及它们的组合。粘结剂可包含于药学上可接受的载体中。粘合剂的实例包括但不限于淀粉(例如，玉米淀粉或马铃薯淀粉)、明胶；天然或合成树胶如阿拉伯胶、海藻酸钠、黄蓍胶粉、瓜尔胶、纤维素或纤维素衍生物(例如，甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素)；微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮，以及它们的混合物。在可接受的载体中使用的无机盐可以是镁盐，例如氯化镁或硫酸镁。可以使用其它无机盐，例如钙盐。钙盐的实例包括但不限于氯化钙、硫酸钙。可在药学上可接受的载体中使用的物质的其它实例包括但不限于植物油，如花生油、棉籽油、橄榄油、玉米油；多元醇，如甘油、丙二醇、聚乙二醇；无热原水、等渗盐水、磷酸盐缓冲溶液；乳化剂，如润湿剂、润滑剂、着色剂、调味剂、防腐剂。
术语“湿润剂”可与“表面活性剂”互换使用，并且是指降低液体的表面张力从而使液体能够更容易地扩散的物质。可用于形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说，可以使用亲水性表面活性剂的混合物，可以使用亲脂性表面活性剂的混合物，或者可以使用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
合适的亲水性表面活性剂通常可具有至少10的HLB值，而合适的亲脂性表面活性剂通常可具有小于约10的HLB值。可用于表征非离子型两性化合物的相对亲水性和疏水性的有用的参数是亲水-亲脂平衡值(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂是更疏水性的，并且在油中具有较大的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂是更亲水性的，并且在水溶液中具有较大的溶解度。亲水性表面活性剂通常被认为是HLB值大于约10的那些化合物，以及HLB标度通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂性(即疏水性)表面活性剂通常被认为是HLB值等于或小于约10的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅提供通常用于允许配制工业的、药学的和化妆品的乳剂的粗略指导。
亲水性表面活性剂可以是离子型或非离子型的。合适的离子型表面活性剂包括但不限于烷基铵盐、氨基酸的脂肪酸衍生物、氨基酸的甘油酯衍生物、夫西地酸盐、寡肽和多肽、寡肽和多肽、卵磷脂和氢化卵磷脂、溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂、磷脂及其衍生物、脂肪酸盐、溶血磷脂及其衍生物、肉毒碱脂肪酸酯盐、烷基硫酸盐、多库酯钠、酰基丙烯酸酯(acylactylates)、单和二甘油酯的单和二乙酰化酒石酸酯、琥珀酰化单和二甘油酯、单和二甘油酯的柠檬酸酯以及它们的混合物。
在上述组中，离子型表面活性剂包括但不限于卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物、肉毒碱脂肪酸酯盐、脂肪酸盐、烷基硫酸盐、多库酯钠、酰基丙烯酸酯(acylactylates)、单和二甘油酯的单和二乙酰化酒石酸酯、琥珀酰化单和二甘油酯、单和二甘油酯的柠檬酸酯以及它们的混合物。
离子型表面活性剂可以是脂肪酸的乳酸酯、卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、硬脂酰-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酰化单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、蓖麻醇酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基(teracecyl)硫酸酯、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱及其盐和混合物的离子化形式。
亲水性非离子型表面活性剂可包括但不限于烷基葡糖苷、烷基硫代葡糖苷、烷基麦芽糖苷、月桂基聚乙二醇甘油酯、聚氧化烯烷基醚如聚乙二醇烷基醚、聚氧化烯烷基苯酚如聚乙二醇烷基苯酚、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其混合物、聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组中的至少一个成员的亲水性酯交换产物、聚氧乙烯甾醇及其衍生物或类似物、聚氧乙烯维生素及其衍生物、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯和多元醇与由甘油三酯、植物油和氢化植物油组成的组中的至少一个成员的亲水性酯交换产物。该多元醇可以是丙三醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇、丙二醇、季戊四醇或糖类。
其它亲水性非离子型表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25甘油三油酸酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-20三油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油油酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40棕榈仁油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸酯/辛酸酯甘油酯、PEG-8癸酸酯/辛酸酯甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-40脱水山梨糖醇油酸酯、PEG-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG10-100壬基苯酚系列、PEG15-100辛基苯酚系列和泊洛沙姆。
合适的亲脂性表面活性剂包括但不限于脂肪醇、甘油脂肪酸酯、乙酰化甘油脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甾醇和甾醇衍生物、聚氧乙烯甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇烷基醚、糖醚、糖酯、多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的组中的至少一个成员的疏水性酯交换产物、油溶性维生素/维生素衍生物、单和二甘油酯的乳酸衍生物，以及它们的混合物。在该组中，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯以及它们的混合物，或者是多元醇与由植物油、氢化植物油和甘油三酯组成的组中的至少一个成员的疏水性酯交换产物。
可在药物组合物中使用的润滑剂包括但不限于琼脂、硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如、花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯(ethylaureate)或它们的混合物。仅举例而言，额外的润滑剂包括syloid硅胶、合成二氧化硅的凝聚气溶胶或其混合物。可任选地以小于药物组合物的约1％(重量)的量加入润滑剂。
该组合物可包含增溶剂，以确保化合物的良好的增溶并减少本发明的化合物的沉淀。增溶剂可用于提高该化合物或其它活性成分的溶解度，或可用于维持该组合物为均匀的溶液或分散体。合适的增溶剂的实例包括但不限于，醇和多元醇，如乙醇、异丙醇(isopopropanol)、聚乙烯醇、明胶、甘露糖醇、羧甲基纤维素钠(CMCNa)、聚维酮、丙二醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、环糊精或环糊精衍生物，平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇醚，如PEG，酰胺和其它含氮化合物，如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮，酯，如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋精、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体，以及本领域中已知的其它增溶剂，如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨酯、N-甲基吡咯烷酮、单辛精、二乙二醇单乙醚、水，或它们的混合物和/或组合物。
也可使用增溶剂的混合物。增溶剂的实例包括但不限于油酸乙酯、辛酸乙酯、三醋精、柠檬酸三乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、卡必醇(transcutol)、丙二醇、糖原质(glycofurol)和二甲基异山梨酯。特别优选的增溶剂包括山梨糖醇、甘油、三醋精、乙醇、PEG-400、糖原质和丙二醇。
可包含的增溶剂的量没有特别限制。给定的增溶剂的量可限制为生物可接受的量，该生物可接受的量可由本领域技术人员很容易地确定。在一些情况下，这可能是有利的：包含远远超过生物可接受量的增溶剂的量，例如以使药物的浓度最大化，在向受试者提供该组合物之前使用常规技术如蒸馏或蒸发除去过量的增溶剂。因此，如果存在的话，增溶剂可以是基于药物和其它赋形剂的合并重量的10％、25％、50％、75％、100％或高达约200％(重量)的重量比。如果需要的话，也可以使用很少量的增溶剂，例如5％、2％、1％、0.5％或甚至更少。通常，增溶剂可以以约1％至约100％，更典型地约5％至约25％(重量)的量存在。
该组合物可以包含一种或多种药学上可接受的添加剂，其可包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、抗氧化剂、聚合物、防腐剂、螯合剂、增味剂、遮光剂、悬浮剂、填料、增塑剂及其混合物。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体占药物组合物的大于90％、大于80％、大于70％、大于60％、大于50％、大于40％、大于30％、大于20％、大于10％、大于9％、大于8％、大于6％、大于5％、大于4％、大于3％、大于2％、大于1％、大于0.5％、大于0.4％、大于0.3％、大于0.2％、大于0.1％、大于0.09％、大于0.08％、大于0.07％、大于0.06％、大于0.05％、大于0.04％、大于0.03％、大于0.02％、大于0.01％、大于0.009％、大于0.008％、大于0.007％、大于0.006％、大于0.005％、大于0.004％、大于0.003％、大于0.002％、大于0.001％、大于0.0009％、大于0.0008％、大于0.0007％、大于0.0006％、大于0.0005％、大于0.0004％、大于0.0003％、大于0.0002％或大于0.0001％(w/w、w/v或v/v)。
在一些实施方案中，化合物在组合物中的浓度占药物组合物的小于100％、小于90％、小于80％、小于70％、小于60％、小于50％、小于40％、小于30％、小于20％、小于10％、小于9％、小于8％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.4％、小于0.3％、小于0.2％、小于0.1％、小于0.09％、小于0.08％、小于0.07％、小于0.06％、小于0.05％、小于0.04％、小于0.03％、小于0.02％、小于0.01％、小于0.009％、小于0.008％、小于0.007％、小于0.006％、小于0.005％、小于0.004％、小于0.003％、小于0.002％、小于0.001％、小于0.0009％、小于0.0008％、小于0.0007％、小于0.0006％、小于0.0005％、小于0.0004％、小于0.0003％、小于0.0002％或小于0.0001％(w/w、w/v或v/v)。
在一些实施方案中，化合物的浓度范围是药物组合物的约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约20％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％(w/w、w/v或v/v)。
在一些实施方案中，化合物的浓度范围是药物组合物的约0.0001％至约5％、约0.001％至约4％、约0.01％至约2％、约0.02％至约1％或约0.05％至约0.5％(w/w、w/v或v/v)。
在一些实施方案中，化合物在药物组合物中的量是约0.00001mg、0.0001mg、0.001mg、0.005mg、0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、4mg、8mg、10mg、12mg、14mg、16mg、18mg、20mg、25mg、30mg、35mg,40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1g、1.1g、1.2g、1.3g、1.4g、1.5g、1.6g、1.7g、1.8g、1.9g、2g、2.5g、3g、3.5g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g或10g。
下文描述了药物组合物的一些非限制性实例。
用于口服施用的药物组合物
包含有效量的化合物的药物组合物可以被配制成用于口服施用。在一些实施方案中，用于口服施用的包含有效量的化合物的药物组合物是固体药物组合物。在一些实施方案中，该固体药物组合物可呈现为离散(例如，单位)口服剂型。离散口服剂型的非限制性实例包括片剂、胶囊、囊片、明胶胶囊、持续释放制剂、锭剂、薄膜、棒棒糖(lollipops)、口香糖。在一些实施方案中，离散口服剂型是口腔崩解的口服剂型，例如口腔崩解片剂。
离散口服剂型如片剂可通过已知技术进行包衣，以延迟或延长在胃肠道中的吸收，从而提供较长一段时间的持续作用。在一些实施方案中，该化合物与一种或多种惰性固体稀释剂如碳酸钙或磷酸钙混合。在一些实施方案中，该化合物呈现为软明胶胶囊，其中该化合物与水或油介质如花生油或橄榄油混合。
在一些实施方案中，用于口服施用的包含有效量的化合物的药物组合物是液体药物组合物。用于口服施用的液体组合物的非限制性实例包括亲水性悬浮液、乳剂、液体、凝胶、糖浆、浆剂、溶液、酏剂、软胶囊、酊剂和水凝胶。在一些实施方案中，用于口服施用的包含有效量的化合物的固体或液体组合物包含各种甜味剂或调味剂或着色剂。着色剂的实例包括适用于食品的染料如称作F.D.&C染料的那些染料和天然着色剂如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β胡萝卜素、胭脂树萃、胭脂红、姜黄、辣椒粉等。还可以使用任何上述着色化合物的衍生物、类似物和异构体。
这样的剂型可通过本领域(例如药学领域)技术人员公知的方法来制备。这样的方法将包括将化合物与药学上可接受的载体组合。
本发明进一步涵盖包含有效量的化合物的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进该化合物的降解。在一些实施方案中，使用无水或含低水分的成分来制备本发明的无水药物组合物和剂型。在一些实施方案中，在低湿度或低水分条件下制备本发明的无水药物组合物和剂型。如果预期在制造、包装和/或储存中与水分和/或湿度发生实质性接触，含有乳糖的本发明的药物组合物可以制成无水的。可以制备和储存包含有效量的化合物的无水药物组合物，使得其无水性质得以保持。例如，可以使用已知防止暴露于水的材料来包装无水组合物，使得它们可包含在合适的制剂盒中，其实例包括但不限于气密密封的箔、塑料等，单位剂量容器，泡罩包装和条带包装。
用于注射或肠胃外施用的药物组合物
在一些实施方案中，所述药物组合物被配制成用于肠胃外施用。“肠胃外施用”通常是指除肠胃道外的施用途径。肠胃外施用的实例包括但不限于静脉内注射、动脉内注射、鞘内注射(进入脊髓)、扁桃体内注射、皮下注射、肌内注射、输注或植入。输注可以是皮内或皮下的或通过经皮植入物。用于肠胃外施用的示例性药物组合物公开于通过引用并入本文的下列参考文献中：美国专利申请公开号2006/0287221，美国专利号5244925、4309421、4158707和5164405，所有这些均通过引用并入本文。
配制用于肠胃外施用的组合物可包括通常用于注射和/或输注的水溶液和/或缓冲液。常用的水性缓冲液和/或溶液可包括但不限于约0.9％的氯化钠溶液、磷酸盐缓冲液、乳酸化的林格氏溶液、醋酸化的林格氏溶液、磷酸盐缓冲盐水、柠檬酸盐缓冲液、Tris缓冲液、组氨酸缓冲液、HEPES缓冲液、甘氨酸缓冲液、N-甘氨酰甘氨酸缓冲液等。用于肠胃外施用的其它药学上可接受的载体可包括乙醇、甘油、丙二醇、环糊精和环糊精衍生物、植物油等。
在一些实施方案中，用于注射和/或输注的药物组合物含有以有效地防止或减少微生物污染或降解的量存在的防腐剂。各种试剂，例如苯酚、间甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、甲氨蝶呤、山梨酸、硫柳汞(thimerosol)、羟基苯甲酸乙酯、三溴酚铋、羟基苯甲酸甲酯、杆菌肽、羟基苯甲酸丙酯、红霉素、5-氟尿嘧啶、多柔比星、米托蒽醌、利福霉素、氯甲酚、苯扎氯铵，可用于防止或减少污染。
在一些实施方案中，通过将需要量的化合物根据需要掺入至含有本文所述的各种其它成分的合适的溶剂中，随后过滤除菌，来制备无菌溶液。一般而言，通过将各种灭菌的活性成分掺入至包含来自以上列举的那些的基本分散介质和所需其它成分的无菌载体中来制备分散体。在用于制备无菌注射液的无菌粉末的情况下，某些制备方法包括但不限于真空干燥和冷冻干燥技术，该技术从其先前的无菌过滤的溶液产生活性成分加任何额外所需成分的粉末。
在一些实施方案中，所述药物组合物被配制成用于表面和/或透皮递送。本发明的组合物可配制成适合于局部或表面施用的液体、半固体或固体形式的制剂。适合于表面或局部施用的剂型的实例包括但不限于凝胶、水溶性凝胶剂、乳膏、洗剂、悬浮液、泡沫、粉末、浆剂、软膏、油、糊剂、栓剂、溶液、喷雾剂、乳剂、盐水溶液、基于二甲基亚砜(DMSO)的溶液。通常，具有较高密度的载体能够提供延长的活性成分暴露的区域。相反，溶液制剂可提供活性成分对所选区域的更直接的暴露。
药物组合物可包含合适的固体或凝胶相载体，该载体是允许增强渗透或帮助递送治疗分子跨过皮肤的角质层屏障的化合物。存在许多表面制剂领域的技术人员已知的那些渗透增强分子。这类载体和赋形剂的实例包括但不限于醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、湿润剂(例如，尿素)、二醇(例如，丙二醇)、表面活性剂(例如，异丙基肉豆蔻酸酯和月桂基硫酸钠)、甘油单月桂酸酯、亚砜、吡咯烷酮、萜烯(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
在本发明的方法中使用的另一示例性制剂采用经皮递送装置(“贴剂”)。这样的透皮贴剂可用于提供如本文所述的化合物以受控的量或者与或者不与额外的药剂一起连续或不连续输注。用于药剂递送的透皮贴剂的构建和使用在本领域中是公知的。参见，例如美国专利号5,023,252、4,992,445和5,001,139，其通过引用并入本文。
在一些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含用于透皮递送的有效量的本文所述化合物和适于通过吸入递送的药物赋形剂。用于吸入的组合物包括在药学上可接受的、水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或其混合物以及粉末。液体或固体组合物可包含如本文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。该组合物可通过口服或鼻呼吸途径施用，以用于全身效应。在一些实施方案中，在优选药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体进行雾化。在一些实施方案中，雾化的溶液可以直接从雾化装置吸入。在其它实施方案中，雾化装置可以附接到面罩支架或间歇式正压呼吸机。可从递送制剂的装置以适当的方式优选地口服或经鼻施用溶液、悬浮液或粉末组合物。
其它药物组合物
在本发明中使用的药物组合物可以配制成眼内(经眼)、直肠、舌下、经颊或鼻内(例如，肺内)施用。适于眼内施用的制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解于或悬浮在合适的载体中，尤其是用于活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以0.5％至20％，有利地为0.5-10％，特别是约1.5％w/w的浓度存在于这类制剂中。适于舌下施用的制剂通常配制成在置于口中时迅速溶解，从而使活性成分经由舌下血管吸收。示例性舌下制剂包括，例如在调味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软锭剂；在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂；例如可在置于口中不到90秒内崩解的口腔崩解片剂；和薄膜。这样的崩解可通过体外溶出试验来测量。用于经颊施用的制剂可包括，仅举例而言，例如颊含片、生物粘附颗粒、薄片剂(wafers)、锭剂、含药的口香糖、粘合性凝胶、贴剂、膜(它们可作为水溶液递送)、糊剂、软膏或气雾剂。用于直肠施用的制剂可与包含例如可可脂或水杨酸酯的适宜基质一起呈现为栓剂。适于肺内或经鼻施用的制剂可以具有例如0.1-500微米范围内的颗粒大小(包括以诸如0.5、1、30微米、35微米等为增量微米的0.1至500微米范围内的颗粒大小)，其通过经鼻道的快速吸入或通过经口的吸入来施用以便到达肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气雾剂或干粉施用的制剂可根据常规方法制备，并可与其它治疗剂如迄今在治疗或预防癌性感染中使用的如下所述的化合物一起递送。本发明的药理学制剂可以以含有任何相容的载体如各种媒介物、佐剂、添加剂和稀释剂的可注射制剂向患者施用；或者本发明中使用的化合物可以以缓释皮下植入物或靶向递送系统如单克隆抗体、载体递送、离子电渗、聚合物基质、脂质体和微球的形式向患者肠胃外施用。在本发明中有用的递送系统的实例包括：5,225,182、5,169,383、5,167,616、4,959,217、4,925,678、4,487,603、4,486,194、4,447,233、4,447,224、4,439,196和4,475,196。许多其它此类植入物、递送系统和模块是本领域技术人员公知的。
此类药物组合物的制备描述于，例如Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G编,Handbook of Clinical DrugData,第十版,McGraw-Hill,2002；Pratt和Taylor编,Principles of DrugAction,第三版,Churchill Livingston,New York,1990；Katzung编,Basic and Clinical Pharmacology,第九版,McGraw Hill,20037ybg；Goodman和Gilman编,The Pharmacological Basis of Therapeutics,第十版,McGraw Hill,2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences,第二十版,Lippincott Williams&Wilkins.,2000；Martindale,The ExtraPharmacopoeia,第三十二版(The Pharmaceutical Press,London,1999)，所有这些文献都通过引用以其整体并入本文。
示例性的施用模式
]如本文所述的药物组合物的施用可通过任何支持向作用部位递送化合物的方法进行。该组合物可口服、肠胃外、肠内、腹膜内、表面、经皮、眼内、鼻内、局部、非口服、经由喷雾、皮下、静脉内、扁桃体内、肌内、经颊、舌下、直肠、动脉内、通过输注或鞘内施用。在一些实施方案中，口服施用该组合物。在一些情况下，口服施用可包括施用如本文所述的任何口服剂型。所施用的化合物的有效量将取决于所治疗的受试者、病症或状况的严重程度、施用速率、化合物的处置和处方医师的判断。
可向受试者施用如本文关于治疗肠神经系统病症所述的化合物的日剂量。该日剂量可以是每天从约0.01mg/kg体重至约500mg/kg体重。用于人的日剂量可以是约1、2、3、4、5、6、7、8、9、0、12、14、16、18、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、120、140、160、180、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg。在一些实施方案中，日剂量大于30mg/天、大于35mg/天、大于40mg/天、大于45mg/天、大于50mg/天、大于55mg/天、大于60mg/天、大于65mg/天、大于70mg/天、大于75mg/天、大于80mg/天、大于85mg/天、大于90mg/天、大于95mg/天、大于100mg/天、大于150mg/天、大于200mg/天、大于300mg/天、大于400mg/天、大于500mg/天、大于600mg/天、大于700mg/天、大于800mg/天、大于900mg/天或大于1000mg/天。用于人的美托哌丙嗪的日剂量可以例如大于30mg/天、大于35mg/天、大于40mg/天、大于45mg/天、大于50mg/天、大于55mg/天、大于60mg/天、大于65mg/天、大于70mg/天、大于75mg/天、大于80mg/天、大于85mg/天、大于90mg/天、大于95mg/天、大于100mg/天、大于150mg/天、大于200mg/天、大于300mg/天。用于人的美托哌丙嗪酸的日剂量可以例如大于30mg/天、大于35mg/天、大于40mg/天、大于45mg/天、大于50mg/天、大于55mg/天、大于60mg/天、大于65mg/天、大于70mg/天、大于75mg/天、大于80mg/天、大于85mg/天、大于90mg/天、大于95mg/天、大于100mg/天、大于150mg/天、大于200mg/天、大于300mg/天、大于400mg/天、大于500mg/天、大于600mg/天、大于700mg/天、大于800mg/天、大于900mg/天或大于1000mg/天。用于人的外周限制的多巴胺脱羧酶抑制剂(例如，卡比多巴)的日剂量可以例如大于30mg/天、大于35mg/天、大于40mg/天、大于45mg/天、大于50mg/天、大于55mg/天、大于60mg/天、大于65mg/天、大于70mg/天、大于75mg/天、大于80mg/天、大于85mg/天、大于90mg/天、大于95mg/天或大于100mg/天。在一些实施方案中，该日剂量是30-50mg/天、40-60mg/天、50-80mg/天、80-90mg/天、70-100mg/天、90-150mg/天、100-200mg/天、150-300mg/天或200-500mg/天。该化合物可以以一个或多个单位剂型施用，并且也可以每日施用一至十次、一至八次、一至六次、一至四次、一至两次或每日一次。例如，该化合物可以每日施用四次。单位剂型可包含约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、0、12、14、16、18、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、120、140、160、180、200、300、400、500、600、700、800、900或1000mg的化合物。
在一些实施方案中，施用可包括输注。在一些情况下，输注可涉及长期稳定的给药。用于长期稳定的给药的装置，例如通过受控泵，是本领域已知的(实例可描述于通过引用并入本文的US 7341577、US 7351239、US 8058251)。
可以继续该化合物的施用必要长的时间。在一些实施方案中，该化合物施用超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在具体的实施方案中，该化合物施用超过5天。在一些实施方案中，该化合物施用超过12周。在一些实施方案中，该化合物施用超过1个月、超过2个月、超过4个月、超过6个月、超过1年、超过2年或超过5年。在一些实施方案中，该化合物施用少于五天。
示例性的联合治疗
在一些实施方案中，该方法包括额外的药剂的共同施用。额外的药剂可以是：小分子、营养制品、维生素(例如，维生素D)、药物、前药、生物制剂、肽、肽模拟物、抗体、抗体片段、细胞或组织移植物、疫苗、多核苷酸、DNA分子、RNA分子(即siRNA、miRNA)、缀合至药物的抗体、毒素、融合蛋白。药剂可通过载体递送，该载体包括但不限于：质粒载体、病毒载体、非病毒载体、脂质体制剂、纳米颗粒制剂、毒素、治疗性放射性同位素等。
在一些实施方案中，本发明的方法包括外周限制的多巴胺脱羧酶抑制剂和任何式I-XI的化合物的共同施用。例如，本发明的方法可包括卡比多巴和任何式I-IV的化合物的共同施用。在一些情况下，本发明的方法包括卡比多巴和式III或IV的化合物的共同施用。在一些情况下，本发明的方法包括卡比多巴和式III的化合物的共同施用。在一些情况下，本发明的方法包括卡比多巴和式IV的化合物的共同施用。在一些情况下，本发明的方法包括卡比多巴和任何式V-XI的化合物的共同施用。本发明还设想一种方法，该方法包括外周限制的多巴胺脱羧酶抑制剂和表现出最小hERG抑制的外周限制的多巴胺D2受体拮抗剂的共同施用。
额外的药剂可以是用于治疗肠神经系统病症的药剂。在一些实施方案中，额外的药剂是额外的止吐剂(例如，用于治疗恶心和/或呕吐)。额外的止吐剂可以是，仅作为非限制性实例而言，5-HT3受体拮抗剂、多巴胺受体拮抗剂、NK1受体拮抗剂、抗组胺剂、大麻素、苯并二氮杂抗胆碱能药、类固醇或其它止吐剂。示例性的5-HT3受体拮抗剂包括但不限于昂丹司琼(Odansetron)、托烷司琼、格拉司琼、帕洛诺司琼、多拉司琼和甲氧氯普胺。示例性的多巴胺受体拮抗剂包括，例如多潘立酮(吗丁啉(Motilium))、奥氮平(再普乐(Zyprexa))、氟哌利多、氟哌啶醇、氯丙嗪、异丙嗪、丙氯拉嗪、阿立必利、丙氯拉嗪、舒必利(Sulpiride)和甲氧氯普胺。示例性的NK1受体拮抗剂包括，例如阿瑞吡坦或卡索吡坦。示例性的抗组胺剂包括，例如赛克力嗪、苯海拉明(苯那君(Benadryl))、茶苯海明(乘晕宁(Gravol)、都拉麻明(Dramamine))、多西拉敏、美克洛嗪(博宁(Bonine)、敏克嗪(Antivert))、异丙嗪(五嗪、非那根、Promacot)和羟嗪(安泰乐(Vistaril))。示例性的大麻素包括，如大麻、Sativex、四氢大麻酚、屈大麻酚和合成大麻素，如大麻隆。示例性的苯并二氮杂包括，如咪达唑仑或劳拉西泮。示例性的抗胆碱能药包括，如东茛菪碱。其它示例性的止吐药包括，如曲美苄胺、生姜、愈吐宁锭(Emetrol)、丙泊酚、薄荷、红霉素、蝇蕈醇、A型肉毒毒素(例如，注入至胃中以放松幽门肌肉)和Ajwain。
额外的药剂可以是用于治疗与胃肌轻瘫相关的另一种疾病或临床综合征的药剂。示例性的其它疾病和临床综合征在本文中描述。额外的药剂可以是用于治疗糖尿病的药剂。用于治疗糖尿病的示例性药剂包括，例如胰岛素。用于治疗糖尿病的其它药剂描述于例如美国专利号6274549、8349818、6184209，美国专利申请公开号US20070129307和PCT申请公开号WO/2004/082667A1中，所有这些文献均通过引入并入本文。
额外的药剂可用于治疗与帕金森病相关的上部及下部运动障碍病症。额外的药剂可用于治疗帕金森病。用于治疗帕金森病的额外的药剂包括，例如多巴胺能药，MAO-A或B抑制剂如司来吉兰，COMT抑制剂如恩他卡朋，金刚烷胺，干细胞移植物，和神经保护剂。示例性的多巴胺能药包括但不限于左旋多巴、溴隐亭、培高利特、普拉克索、卡麦角林、罗匹尼罗、阿朴吗啡或其组合。
额外的药剂可用于治疗甲状腺功能减退症、甲状腺功能亢进症或甲状旁腺功能亢进症。用于治疗此类疾病的示例性药剂包括，例如β-肾上腺素能阻滞剂(“β阻滞剂”)、左旋甲状腺素拟钙剂(calcimimetics)、雌激素、孕酮、双膦酸盐。
额外的药剂可用于治疗肾上腺功能减退。用于治疗肾上腺功能减退的示例性药剂包括，例如皮质类固醇激素(例如，醛固酮、氟氢可的松和皮质醇)。
额外的药剂可用于治疗胃食管反流。用于治疗胃食管反流的示例性药剂包括，例如抗酸剂如质子泵抑制剂如奥美拉唑，H2受体拮抗剂如雷尼替丁，抗酸剂，莫沙必利，硫糖铝，和巴氯芬。
额外的药剂可用于治疗硬皮病。例如，额外的药剂可以是D-青霉胺、秋水仙碱、PUVA、松弛素、环孢菌素和EPA(ω-3油衍生物)，免疫抑制剂如氨甲蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤和麦考酚酯。额外的药剂可用于治疗多肌炎。例如，额外的药剂可以是皮质类固醇，例如强的松，或者可以是免疫抑制剂。
额外的药剂可用于治疗肌营养不良症。例如，额外的药剂可以是，例如糖皮质激素受体拮抗剂。示例性的糖皮质激素受体拮抗剂包括但不限于米非司酮、11β-(4-二甲基氨基乙氧基苯基)-17α-丙炔基-17β羟基-4,9雌甾二烯-3-酮、17β-羟基-17α-19-(4-甲基苯基)雄甾-4,9(11)-二烯-3-酮、4α(S)-苄基-2(R)-丙-1-炔基-1,2,3,4,4α,9,10,10α(R)-八氢-菲-2,7-二醇和4α(S)-苄基-2(R)-氯乙炔基-1,2,3,4,4α,9,10,10α(R)-八氢-菲-2,7-二醇和(11β,17β)-11-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-17-羟基-17-(1-丙炔基)雌-4,9-二烯-3-酮。
额外的药剂可用于治疗淀粉样变性病。例如，额外的药剂可以是淀粉样蛋白β折叠模拟物、抗氧化剂、分子伴侣或其它药剂。用于治疗淀粉样变性病的示例性药剂描述于，例如WO/2008/141074中。示例性的分子伴侣包括，例如HSP60、HSP70、HSP90、HSP100、BiP、GRP94、GRP170、钙联蛋白和钙网蛋白、蛋白质二硫化异构酶(PDI)、肽基脯氨酰顺反异构酶(PPI)、三甲基胺N-氧化物(TMAO)、甜菜碱、甘氨酸甜菜碱、甘油磷酰胆碱、碳水化合物例如甘油、山梨糖醇、阿糖醇、肌醇和海藻糖、胆碱、4-苯基丁酸和牛磺酸共轭熊去氧胆酸。
额外的药剂可用于治疗慢性特发性假性梗阻。例如，额外的药剂可以是普卢卡必利、吡斯的明、甲氧氯普胺、西沙必利、利那洛肽、奥曲肽、大麻素和红霉素。
额外的药剂可用于治疗皮肌炎。例如，额外的药剂可以是泼尼松龙、甲氨喋呤、麦考酚酯(骁悉(CellCept)/米芙(Myfortic))、静脉内免疫球蛋白、硫唑嘌呤(依木兰(Imuran))、环磷酰胺、利妥昔单抗和阿克撒凝胶(Acthar Gel)。
额外的药剂可用于治疗系统性红斑狼疮。例如，额外的药剂可以是肾移植物、皮质类固醇、免疫抑制剂、羟化氯喹、环磷酰胺、霉酚酸、免疫抑制剂、镇痛药、静脉内免疫球蛋白等。
额外的药剂可用于治疗厌食症和/或贪食症。例如，额外的药剂可以是奥氮平，三环抗抑郁药，MAO抑制剂，米安色林，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，例如氟西汀、碳酸锂、曲唑酮和安非他酮，苯妥英，卡马西平和丙戊酸，阿片拮抗剂，例如纳洛酮和纳曲酮，以及托吡酯。
额外的药剂可用于治疗抑郁症。例如，额外的药剂可以是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、安非他酮、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂等。额外的药剂可用于治疗副肿瘤综合征。额外的药剂可用于治疗高颈髓病变。例如，额外的药剂可以是皮质类固醇或其它抗炎药。额外的药剂可用于治疗多发性硬化。例如，额外的药剂可以是干扰素β-1b、干扰素β-1a、格拉默醋酸盐、米托蒽醌、那他珠单抗、芬戈莫德、特立氟胺或克拉屈滨。
额外的治疗剂可选自5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、抗惊厥药、阿片样物质受体激动剂、缓激肽受体拮抗剂、NK受体拮抗剂、肾上腺素能受体激动剂、苯并二氮杂促性腺激素释放激素类似物、钙通道阻滞剂和促生长素抑制素类似物。
用于治疗肠神经系统病症的额外的药剂和本文所述的化合物的剂量可因所使用的额外的治疗剂、所治疗的疾病或状况等不同而不同。可以使用亚治疗量的所述额外药剂和所述化合物中的一个或两个。所述额外药剂和所述化合物中的一个或两个的亚治疗量可以是协同有效的量。可以使用治疗有效量的所述额外药剂和所述化合物中的一个或两个。所述化合物和所述额外药剂可以同时或相继施用。如果相继施用，则主治医师或看护人可以决定所述化合物和所述额外治疗剂的适当施用顺序。
在一些实施方案中，包括施用任何本文所述化合物的方法进一步包括与额外的治疗方案的联合治疗。所述额外的治疗方案可包括医疗装置的植入。医疗装置可植入胃和/或腹部，例如十二指肠中。该医疗装置可以是电气装置。该医疗装置可以是起搏器。这样的起搏器可以利用电流诱导胃和/或十二指肠收缩，从而促进肠胃运动性。这样的医疗装置及其使用方法公开于美国专利号8,095,218中，其通过引用并入本文。
通过参考下列实施例进一步详细描述了本发明。这些实施例仅为说明性目的而提供，并非意在限制，除非另有说明。因此，本发明绝不应解释为限于以下实施例，而是应解释为涵盖因为本文所提供的教导而变得明显的任何或所有变化。
实施例1：美托哌丙嗪和美托哌丙嗪酸是选择性的且强效的多巴胺D2受体拮抗剂。
美托哌丙嗪、美托哌丙嗪酸(MPZA)、多潘立酮和甲氧氯普胺的药理学谱通过放射性配体结合和通过功能性拮抗剂试验来评估。对于放射性配体结合试验，表达多巴胺D2受体的细胞的细胞膜与[3H]螺哌隆和竞争药物一起在缓冲液中孵育。该试验终止于快速过滤，并且结合的放射性信号通过液体闪烁计数来确定。配体结合试验的结果描述于以下表1中。
表1：药理学谱：放射性配体结合亲和力(Ki,nM)
功能性拮抗剂试验如通过引用而并入本文的Payne,S.L等(2002)J.Neurochem.,82:1106-1117中所述进行。具体而言，[35S]GTPγS结合试验如下进行：在补充有GDP和药物的缓冲液中孵育来自表达多巴胺D2受体的细胞的细胞膜。在限定的预孵育期后，将[35S]GTPγS加入到反应混合物中。如在放射性配体结合试验中所述对该试验进行孵育并随后终止。表2描述了D2功能性拮抗剂试验的结果。
表2：药理学谱：多巴胺D2受体拮抗
表3
化合物 IC50(M) KB(M)
美托哌丙嗪 2.2E-9 1.4E-10
美托哌丙嗪酸 3.1E-7 2.1E-8
甲氧氯普胺 2.8E-7 1.9E-8
多潘立酮 3.4E-9 2.3E-10
布他拉莫(标准) 6.4E-9 4.2E-10
这些研究首次证明了美托哌丙嗪和美托哌丙嗪酸是强效且选择性的D2受体拮抗剂。此外，已证实美托哌丙嗪和美托哌丙嗪酸充当外周限制的药剂。对于美托哌丙嗪的治疗性血浆浓度为50-200nM且对于美托哌丙嗪酸的治疗性血浆浓度为300-900nM。
实施例2：美托哌丙嗪和美托哌丙嗪酸不与hERG通道相互作用
评估了化合物美托哌丙嗪、美托哌丙嗪酸和多潘立酮抑制hERG通道的能力。简言之，对在多种药物浓度下孵育的表达hERG的培养细胞进行电压钳试验。将细胞保持在-70mV静息膜电位下。使用至+40mV的去极化，用单脉冲指令电压方案引发hERG电流。测量所引发的hERG电流。以下表3描绘了该研究的实验结果。
表3：hERG活性(尾电流的抑制％)
结果表明，抑制由hERG通道介导的尾电流的50％所必需的浓度对美托哌丙嗪、美托哌丙嗪酸和多潘立酮而言分别约为3μM、>10μM和0.1μM。对于抑制hERG通道，发现美托哌丙嗪和美托哌丙嗪酸的效力分别比多潘立酮低30倍和>100倍。
实施例3：美托哌丙嗪和多潘立酮促进犬的胃运动性
使用胃窦测压法在犬中评估了美托哌丙嗪和卡比多巴在体内对胃运动性的影响。两只健康雌性猎犬(24-28kg)参与了这项研究。向该动物随意喂饲食物狗粮禁食过夜后，将狗用喷妥撒(硫喷妥钠，11mg/kg IV；Abbott Laboratories,North Chicago,IL)麻醉并在气管内插管后维持从呼吸机递送在氧气(1L/min)载气中的2-4％异氟醚(Abbott Laboratories)。插管置于距幽门远端20cm的空肠中，以用于胃窦运动性的评估。使狗在其单独的笼子中恢复2周。所有实验都在狗从手术操作完全恢复后进行。该研究根据国立卫生研究院的实验室动物使用指南进行并由得克萨斯州加尔维斯顿(Galveston,TX)的德克萨斯大学医学分校的动物护理和使用委员会批准。
为了用胃窦测压法研究药物的效果，在消费一罐固体狗粮后在单独的每天的三个随机阶段进行每种药物剂量的研究：1)对照阶段：其中动物仅接受载体；2)剂量I阶段：其中使用较低剂量的药物；以及3)剂量II阶段：其中使用较高剂量的药物(请参见药物剂量表)。药物施用按照以下的表4进行。
表4：犬中的药物施用方案
如下进行胃窦测压法。禁食过夜后，将管腔内水灌注测压导管穿过空肠插管插入至胃窦中。在消费一罐固体食物之后开始胃窦测压法记录并持续3小时。该导管包含3个间隔1cm的测压传感器。在开始记录之前，使狗适应10分钟。对于数据分析，计算运动指数(MI)，其被定义为基线与每小时收缩之间的积分面积(曲线下面积——AUC)。
对于统计分析，使用Student’s t检验与对照组比较评估组(每种药物的高剂量、低剂量)间的个体差异——Excel 2002。所有值均表示为平均值±SEM。当p值≤≤M平均时认为具有显著性。
结果示于图2中。结果表明：1mg/kg的S-卡比多巴稳健地提高了所有三个测试通道中的MI(p＝0.05)。与对照或较低剂量相比，1mg/kg的美托哌丙嗪提高了所有三个通道中的MI(p＝0.06)。与此相反，盐酸多巴胺(50mg/犬)降低了所有通道中的MI(p＝0.06)。此外，在施用美托哌丙嗪或卡比多巴的犬中未观察到运动功能障碍。这些结果表明，美托哌丙嗪和卡比多巴都有效地在体内增强了胃运动性。
实施例4：卡比多巴对啮齿动物的胃排空的影响
动物：将购自Charles River Lab的雄性Sprague–Dawley大鼠安置在退伍军人研究教育基金会(Veterans Research EducationFoundation)的动物设施中，该设施维持在22-24℃，55％相对湿度，自动12小时光/暗周期下。这些动物随意接受标准实验室大鼠饲料和自来水。当用于胃排空研究时，大鼠为约400g，14周龄。
药物：S-卡比多巴购自Sigma(#：C1335)。使用DMSO作为溶剂制备5mg/ml的S-卡比多巴的储备溶液。将80μL储备溶液进一步稀释至1ml蒸馏水中，以制成0.4mg/ml。研究了S-卡比多巴(1mg/kg)对固体胃排空的效果。
程序：雄性SD大鼠参与了这项研究。大鼠在具有金属丝网的笼中禁食24小时但自由获取饮水；通过口饲向大鼠施用S-卡比多巴(1mg/kg)。对照大鼠不施用S-卡比多巴。施用后15分钟，使大鼠获取2g大鼠饲料粒料10分钟。所有大鼠在10分钟的时间框内完全摄取该饲料。喂养后90分钟，通过过量服用戊巴比妥钠(100mg/kg)而处死大鼠。手术分离并移除胃。从胃中回收胃内容物，风干48小时，继而称重。固体胃排空按照下列公式计算：胃排空(％)＝[1-(以g为单位的干燥的胃内容物)/2g]×100。所有数值均表示为平均值±SEM。当p值<0.05时认为具有显著性。
结果：来自啮齿动物胃排空研究的结果示于以下表5中。在8只未施用卡比多巴的正常大鼠中，胃排空为57.4±4.7％。在表5中示出的所有大鼠均施用卡比多巴。
表5：S-卡比多巴(1mg/kg)对固体胃排空的影响
大鼠ID 组 体重 给予食物 胃内容物 胃排空(％)
1 1mg/Kg 402 2 0.9 55
2 1mg/Kg 400 2 0.76 62
3 1mg/Kg 405 2 0.25 87.5
68.2
初步结果表明：与未施用卡比多巴的对照大鼠相比，卡比多巴改善了大鼠的固体胃排空。此外，在施用了卡比多巴的受试者中未观察到运动功能障碍。
实施例5：美托哌丙嗪对啮齿动物的胃排空的影响
根据实施例4所述的方案评估了美托哌丙嗪(3mg/kg和10mg/kg剂量)、甲氧氯普胺(10mg/kg)或载体施用对胃排空的影响。初步结果示于图3中，表明与载体对照相比，3mg/kg美托哌丙嗪使胃排空增加约18％，并且与载体对照相比，10mg/kg美托哌丙嗪使胃排空增加约40％。与载体对照相比，美托哌丙嗪的总体影响(通过合并3mg/kg和10mg/kg剂量)是胃排空增加约20％。这些结果首次表明，美托哌丙嗪在体内增加胃排空。
实施例6：美托哌丙嗪、美托哌丙嗪酸在体内对心脏动作电位的影响
通过心电图描记术和遥测术评估体内美托哌丙嗪、美托哌丙嗪酸和卡比多巴对犬的心脏动作电位的影响。
遥测装置和ECG导联的手术植入。向狗实施麻醉。在整个手术操作中使用平衡的气体麻醉。一旦麻醉，就将动物剃毛并进行手术擦洗，包括右腹股沟区、胸部和右侧腹部的手术部位。在整个手术操作中监测动物，以用于生命体征的连续评估。沿右内侧大腿和由钝性分离而暴露的股动脉制作切口。在髂嵴颅侧的侧腰区制作另一切口，用于将隧穿针从大腿内侧上的切口经皮穿至腰椎切口。血压导管从腰椎切口穿过该针并将该针移除。在远端结扎股动脉并切开以插入导管，该导管前进直到尖端停留在股动脉/腹主动脉中。然后通过结扎而固定该导管。扩大腰椎区域的切口并在左背腰椎区域创建皮下囊袋以容纳发射器主体。将发射器(例如，Data Sciences International,St Paul,MN,USA)插入至皮下囊袋和固定的主体中。定位心电图描记术导联。闭合所述切口。术后恢复持续例如约2周，在此期间按需施用补充的镇痛药/抗生素。一旦术后恢复期结束，由助理兽医来检查动物的研究可接受性并且验证经植入的发射器信号。
研究设计。经口饲向受试者施用载体、美托哌丙嗪、美托哌丙嗪酸、卡比多巴或0.3mg/kg多非利特(作为阳性对照)。在化合物和/或载体施用前1小时和之后至少6小时连续记录ECG、心率和动脉血压数据。在给药后约6小时从所有受试者中收集用于测定化合物血浆浓度的血液样品。
ECG分析。在整个监测期，例如由安全药理学家或兽医心脏病学家对每只狗完成ECG波形形态的评估。由数据采集系统自动测量标准ECG间期(PR、RR、QRS和QT)，并报告为例如10分钟的平均值。用Data Sciences International Systems硬件采集信号。适当地进行PR和QT手动通读。以30分钟的间隔从50mm s-1迹线完成手动测量。报告了每个时间点的三个波形的平均值。例如，使用Funck-Bretano和Jaillon(1993)的公式针对心率校正QT间期(QTc)。
统计分析。对于每只动物，在给药后6小时期间，在整个连续10分钟的时间间隔内对全身血压和心率无线遥测数据进行平均化。在给药开始之前选择稳定的10分钟期间的基线。在每个给药日都从动物的给药后10分钟平均值中减去每只动物的基线测量值。在所有研究动物中计算这些基线调整的10分钟平均值的剂量水平平均值和伴随的标准差(s.d.)。将ANOVA(例如，重复测量ANOVA)应用于这些基线调整的平均值。在ANOVA内应用成对t-检验，以确定剂量水平相对于载体的显著性差异的存在。这些t-检验在0.05/2＝0.025的显著性水平下进行，使得以给定时间间隔在对比中的总误差率不高于0.05。类似于上述全身血压和心率数据，使用例如重复测量ANOVA技术分析ECG间期数据(以30分钟的间隔报告)。
在施用了多非利特的狗中，在整个1-6小时的给药后期间，QTc间期增加。多非利特的施用也增加了心室早发性收缩、T波异常和右束支传导阻滞的发生率。与此相反，与施用载体的动物相比，在施用了美托哌丙嗪、美托哌丙嗪酸或或卡比多巴的狗中未发现QTc间期的显著增加。
尽管本发明的优选实施方案已在本文中描述和示出，但是对本领域技术人员而言显而易见的是这些实施方案仅通过示例的方式提供。本领域技术人员现在在不背离本发明的情况下将会想到许多变化、改变和替换。应当理解，本文所述发明的实施方案的各种替代方案均可用于实施本发明。意图以下列权利要求限定本发明的范围且由此涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同物。

Claims (45)

1.一种治疗有需要的人类受试者中的肠神经系统病症的方法，其包括向该受试者施用有效剂量的包含吩噻嗪基团的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或代谢物5天以上。
2.一种治疗有需要的受试者中的肠神经系统病症的方法，其包括向该受试者施用有效剂量的包含吩噻嗪基团的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或代谢物7天以上。
3.一种治疗有需要的受试者中的肠神经系统病症的方法，其包括向该受试者共同施用有效剂量的包含吩噻嗪基团的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或代谢物以及多巴胺脱羧酶抑制剂。
4.一种治疗有需要的受试者中的肠神经系统病症的方法，其包括向该受试者施用有效剂量的多巴胺脱羧酶抑制剂。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述多巴胺脱羧酶抑制剂不跨过所述受试者的血脑屏障。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述多巴胺脱羧酶抑制剂是卡比多巴。
7.一种治疗有需要的人类受试者中的肠神经系统病症的方法，其包括向该受试者施用为外周限制的多巴胺D2受体拮抗剂的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或代谢物超过12周，其中所述外周限制的多巴胺D2受体拮抗剂不是多潘立酮且不是式(Y)的化合物：
其中，X是-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-S-、-S-或-O-，并且R是任选地与苯并基团稠合的5元或6元氮杂环。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述外周限制的多巴胺D2受体拮抗剂表现出最低的hERG抑制。
9.根据权利要求1-3或7中任意一项所述的方法，其中所述化合物具有式I的结构
其中，
R1和R2各自独立地选自H、氰基、硝基、叠氮基、卤素、-CF3、未取代的C1-C4烷基、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4R4、-OR4和被卤素、-OR4、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4和-OR4取代的C1-C4烷基；
各个R4独立地选自H和C1-C4烷基；
L为键或任选地被-OR4或-NR4R4取代的C1-C10烷基；
并且R3是H、-NR4R4或在环上具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的C3-C7杂环烷基，其中该杂环烷基如果存在的话，任选地被芳基基团、R4、-CO2H、-CO2R4、-C(O)NR4R4和或任选地被-OR4、-NR4R4取代的C1-C4烷基所取代。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述化合物具有式II的结构
其中：
R1是H、卤素、-CF3、未取代的C1-C4烷基、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4或-OR4；
各个R4独立地选自H和C1-C4烷基；
L为键或C1-C6烷基；
并且R3是H、-NR4R4或在环上具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的C3-C7杂环烷基，其中该杂环烷基如果存在的话，任选地被-CO2H、-CO2R4、-C(O)NR4R4和或任选地被-OR4、-NR4R4取代的C1-C4烷基所取代。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述化合物是式III的化合物
12.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述化合物是式IV的化合物：
13.根据权利要求2-7中任意一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
15.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述受试者不是成年者。
16.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述肠神经系统病症是慢性病症。
17.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述肠神经系统病症选自胃肌轻瘫、肠易激综合征、溶酶体贮积症、肠运动障碍、神经节瘤、2B型多发性内分泌瘤病(MEN2B)、胃肠神经病变和肠神经元发育不良。
18.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述肠神经系统病症是胃肌轻瘫。
19.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述肠神经系统病症包括选自恶心、呕吐、胃排空延迟、腹泻、腹痛、气胀、鼓胀、胃食管反流、食欲降低和便秘的症状。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述症状与硬皮病、帕金森病、胃食管反流病、门内特里耶病、前庭病症、化疗、癌症、药物使用和功能性消化不良相关。
21.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其包括口服、肠胃外、肠内、腹膜内、表面、经皮、经眼、鼻内、局部、非口服、经由喷雾、皮下、静脉内、扁桃体内、肌内、经颊、舌下、直肠、动脉内、通过输注或鞘内施用。
22.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述化合物被配制成包含生理学上可接受的载体的药物组合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述药物组合物被配制为片剂、胶囊、乳膏、洗剂、油、软膏、凝胶、糊剂、粉末、悬浮液、糖浆、灌肠剂、乳剂或溶液、控制释放制剂。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述药物组合物是糖浆、灌肠剂或片剂。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述片剂是口腔崩解片剂。
26.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其包括每天施用超过30mg的所述化合物。
27.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其包括施用所述化合物超过12周。
28.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，包括每天四次施用所述化合物。
29.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述施用不增加所述受试者将遭受不良心脏副作用的概率。
30.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述施用在所述受试者中不增加所述受试者将遭受不良锥体外系副作用的概率。
31.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中所述化合物不有效地跨过血脑屏障。
32.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述多巴胺脱羧酶抑制剂不跨过血脑屏障。
33.根据权利要求3或4所述的方法，其中所述多巴胺脱羧酶抑制剂是卡比多巴。
34.根据前述权利要求中的任意一项所述的方法，其包括共同施用额外的治疗剂。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述额外的治疗剂选自5-羟色胺激动剂、5-羟色胺拮抗剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、抗惊厥药、阿片样物质受体激动剂、缓激肽受体拮抗剂、NK受体拮抗剂、肾上腺素能受体激动剂、苯并二氮杂促性腺激素释放激素类似物、钙通道阻滞剂和促生长素抑制素类似物。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述共同施用包括施用单一组合物中的所述额外的治疗剂以及所述化合物和/或多巴胺脱羧酶抑制剂。
37.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述共同施用包括依次施用所述额外的治疗剂以及所述化合物和/或多巴胺脱羧酶抑制剂。
38.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述共同施用包括同时施用所述额外的治疗剂以及所述化合物和/或多巴胺脱羧酶抑制剂。
39.一种试剂盒，其包含：
a)至少一个单位剂量的包含式I化合物的药物组合物：
其中，
R1和R2各自独立地选自H、氰基、硝基、叠氮基、卤素、-CF3、未取代的C1-C4烷基、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4、-NR4R4、-OR4和被卤素、-OR4、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4和-OR4取代的C1-C4烷基；
各个R4独立地选自H和C1-C4烷基；
L为键或任选地被-OR4或-NR4R4取代的C1-C10烷基；
并且R3是H、-NR4R4或在环上具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的C3-C7杂环烷基，其中该杂环烷基如果存在的话，任选地被芳基基团、R4、-CO2H、-CO2R4、-C(O)NR4R4和或任选地被-OR4、-NR4R4取代的C1-C4烷基所取代；和
b)用于实施根据权利要求1-3或7中任意一项所述的方法的说明书。
40.根据权利要求39所述的试剂盒，其中所述化合物具有式II的结构：
其中：
R1是H、卤素、-CF3、未取代的C1-C4烷基、-SR4、-S(O)R4、-S(O)2R4或-OR4；
各个R4独立地选自H和C1-C4烷基；
L为键或C1-C6烷基；
并且R3是H、-NR4R4或在环上具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的C3-C7杂环烷基，其中该杂环烷基如果存在的话，任选地被-CO2H、-CO2R4、-C(O)NR4R4和或任选地被-OR4、-NR4R4取代的C1-C4烷基所取代。
41.根据权利要求39所述的试剂盒，其中所述化合物是式III的化合物：
42.根据权利要求39所述的试剂盒，其中所述化合物是式IV的化合物：
43.一种试剂盒，其包含：
a)至少一个单位剂量的包含多巴胺脱羧酶抑制剂的药物组合物；和
b)用于实施根据权利要求3所述的方法的说明书。
44.根据权利要求43所述的试剂盒，其中所述多巴胺脱羧酶抑制剂不跨过所述受试者的血脑屏障。
45.根据权利要求43所述的试剂盒，其中所述多巴胺脱羧酶抑制剂是卡比多巴。
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