JP2019048848A - Ｇｉ管障害を治療するための方法 - Google Patents

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De Colle Cyril
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Abstract

【課題】腸神経系障害の治療のための方法、組成物、及びキットの提供。【解決手段】腸神経系障害を治療するための方法を必要とするヒト対象において、５日間超の間、前記対象に、フェノチアジン基を含む化合物又はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、もしくは代謝物質の有効用量を前記対象に投与することを含む方法。前記方法は、カルビドパに代表されるドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤の有効用量を前記対象に併用投与することを含む。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１２年１２月２４日に提出された米国仮出願特許出願第６１／７４５，
７３４号明細書の利益を主張し、この出願は、参照によって本明細書に組み込まれる。
腸神経系（ＥＮＳ）は、胃腸系の管壁中に埋めこまれた約１億のニューロンを含む。Ｅ
ＮＳは、食道、胃（たとえば胃小区）、および腸を含む胃腸系を神経支配する。ＥＮＳの
運動ニューロンは、胃の筋肉収縮性、蠕動、および腸の内容物の撹拌をコントロールする
。身体のドーパミンの約５０％はＥＮＳにおいて見つけられることが推定されてきた。
多くの人々が胃腸（ＧＩ）管障害に冒されている。過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、腸が
ＧＩ管の筋肉または神経の機能不全により異常に機能している障害であるが、成人人口の
１０〜１５％が冒されている。ＩＢＳの症状は、便秘、下痢、および腹痛を含む。機能性
消化不良（上部ＧＩ管に関連する筋肉または神経の機能不全によって引き起こされる消化
不良）は、成人人口の１０〜２０％が冒されている。胃不全麻痺は、胃による食物の不十
分な細砕および胃排出遅延を引き起こす障害であるが、１０％までの一般人口を冒してい
る。胃食道逆流症（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｏｒｄｅ
ｒ）（ＧＥＲＤ）は、胃酸および／または胆汁が食道の中に逆流する場合に起こる慢性消
化疾患であるが、３５％までの生後数ヶ月の乳児が冒されることが推定されてきた。
そのうえ、胃腸障害は、多くの他の疾患に関連し得る。たとえば、ドーパミンニューロ
ンの神経変性によって特徴付けられる障害であるパーキンソン病の最も初期の症状のいく
つかは、たとえば、おそらくＥＮＳドーパミンニューロンの変性または機能不全による便
秘および他の胃腸症状を含む。他の例については、慢性高血糖が、腸神経系を調整する迷
走神経に損傷を与え得るので、糖尿病は、胃不全麻痺の最も一般的な原因の１つとなる。
多発性硬化症は、たとえば胃不全麻痺などのようなＥＮＳ障害に関連する他の疾患である
。片頭痛は、胃内容うっ滞に一般に関連する。化学療法誘発性の悪心および／または嘔吐
は、化学療法を受けている癌患者の８５％が冒されることが推定されてきた、また、治療
の中断をもたらし得る。化学療法誘発性の悪心および／または嘔吐が適切に管理されない
場合、それは、脱水症および低いクオリティー・オブ・ライフを引き起こし得、化学療法
の中断をもたらし得る。
ＥＮＳ機能不全は、上記に記載される障害のいくつかに結びつけられてきた。たとえば
、障害性のまたは機能不全のＥＮＳニューロンシグナル伝達は、胃不全麻痺についての原
因因子として強く結びつけられてきた。
これらの障害のための適切な治療は現在ない。たとえば、ＩＢＳ治療、ルビプロストン
およびリナクロチドは、便秘を治療するために感染性下痢を模倣するために使用されるが
、これらの作用物質は、根底にあるＥＮＳ機能不全を正さず、わずかに有効であるだけで
ある。ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト、ドンペリドンおよびメトクロプラミドは、
悪心および嘔吐の治療について以前に示されたが、それらの使用は、深刻な安全性の問題
により控えられている。２つの深刻な安全性の懸念は、（１）たとえば、心臓活動電位に
関与するイオンチャネルとの作用物質の相互作用によって引き起こされる望まれない心臓
の副作用および（２）血液脳関門を横断して脳の中に入るドーパミンアンタゴニストの作
用によって引き起こされる望まれない運動機能不全に関する。たとえば、多くのドーパミ
ン受容体アンタゴニストがｈＥＲＧチャネル（カリウムチャネルの一種）を阻害し、異常
な心臓活動電位リズムによって特徴付けられる心臓の状態である、薬剤誘発性のＱＴ延長
症候群を引き起こすことが確証されてきた。ＱＴ延長症候群は、心臓突然死に至るかもし
れない心不整脈の危険性を増加させ得る。実際に、ドーパミンＤ２アンタゴニスト、ドン
ペリドンは、ｈＥＲＧ活性を阻害し、ＱＴ延長症候群の危険性を増加させ、心臓突然死の
危険性を増加させることが示されてきた。これにより、ＦＤＡが米国におけるドンペリド
ンの使用を禁止し、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙがドンペリド
ン使用の安全性についての検討に着手した。メトクロプラミドは、１２週間以上服用する
ことができず、不随意反復身体運動によって特徴付けられる、治療するのが困難であり、
多くの場合、不治の障害である遅発性ジスキネジアなどのようなＣＮＳ関連性の副作用に
ついての黒枠警告を有する。
本発明の態様は、障害、たとえば胃腸（ＧＩ）管の機能障害および運動障害を治療する
ための方法に関する。そのような方法は、たとえば、腸神経系（ＥＮＳ）を調整すること
を含んでいてもよい。たとえば、本発明は、個人に対して有害な心臓性の影響を有してい
ない、末梢に制限される（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｌｙ−ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ）ドーパミ
ン受容体Ｄ２アンタゴニストの有効量を投与し、腸神経系（ＥＮＳ）を調整することによ
って、ＧＩ管の機能障害および運動障害を治療するための方法を提供する。
本発明はまた、メトピマジン、メトピマジン酸（ｍｅｔｏｐｉｍａｚｉｎｅ ａｃｉｄ
）、またはそのプロドラッグの組成物の有効量を投与し、ＥＮＳを調整し、胃不全麻痺を
治療することによって、胃不全麻痺を治療するための方法をも提供する。
本発明はまた、個人に対して有害な心臓性の影響を有していない、末梢に制限されるド
ーパミン受容体Ｄ２アンタゴニストの有効量を投与し、ＥＮＳを調整することによって、
ＧＩ管障害に関連する嘔吐および悪心を治療するための方法をも提供する。
本発明は、個人に対して有害な心臓性の影響を有していない、末梢に制限されるドーパ
ミン受容体Ｄ２アンタゴニストの有効量を投与し、ＥＮＳを調整することによって、胃排
出を改善するための方法を提供する。
本発明は、カルビドパの有効量を投与し、ＥＮＳを調整することによって、胃排出を改
善するための方法をさらに提供する。
本発明は、ＧＩ管の機能障害および運動障害を治療するための方法であって、個人に対
して有害な心臓性の影響を有していない、末梢に制限されるドーパミン受容体Ｄ２アンタ
ゴニストである組成物の有効量を投与すること；および腸神経系（ＥＮＳ）を調整するこ
とを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＧＩ管障害が、ＩＢＳ／腹痛、機能
性消化不良、胃不全麻痺、周期性嘔吐症、化学療法誘発性の悪心および嘔吐からなる群か
ら選ばれる。本発明はまた、胃不全麻痺を治療するための方法であって、メトピマジン、
メトピマジン酸、およびそのプロドラッグからなる群から選ばれる化合物の有効量を投与
すること；腸神経系（ＥＮＳ）を調整すること；ならびに胃不全麻痺を治療することを含
む方法をも提供する。
本発明はまた、ＧＩ管障害に関連する嘔吐および悪心を治療するための方法であって、
個人に対して有害な心臓性の影響を有していない、末梢に制限されるドーパミン受容体Ｄ
２アンタゴニストの有効量を投与すること；および腸神経系（ＥＮＳ）を調整することを
含む方法をも提供する。
本発明はまた、胃排出を改善するための方法であって、個人に対して有害な心臓性の影
響を有していない、末梢に制限されるドーパミン受容体Ｄ２アンタゴニストの有効量を投
与すること；および腸神経系（ＥＮＳ）を調整することを含む方法をも提供する。
前述の方法のいずれかにおいて、化合物が、メトピマジンおよびメトピマジン酸ならび
にそのプロドラッグからなる群から選ばれてもよい。いくつかの実施形態では、化合物が
、エチル１−［３−（２−メチルスルホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピ
ペリジン−４−カルボキシレート、［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−エチル］１
−［３−（２−メチルスルホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−
４−カルボキシレート、２−ジメチルアミノエチル１−［３−（２−メチルスルホニルフ
ェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−４−カルボキシレート、１−（２−
メチルプロパノイルオキシ）エチル１−［３−（２−メチルスルホニルフェノチアジン−
１０−イル）プロピル］ピペリジン−４−カルボキシレート、および２−［［１−［３−
（２−メチルスルホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−４−カル
ボニル］アミノ］プロパン酸からなる群から選ばれるメトピマジン酸のプロドラッグであ
る。いくつかの実施形態では、組成物が、４時間ごとに１０ｍｇ〜６０ｍｇで投与される
。
本発明はまた、胃排出を改善するための方法であって、カルビドパの有効量を投与する
こと；および腸神経系（ＥＮＳ）を調整することを含む方法をも提供する。いくつかの実
施形態では、方法は、メトピマジン、メトピマジン酸（ＭＰＺＡ）、およびそのプロドラ
ッグからなる群から選ばれる、個人に対して有害な心臓性の影響を有していない、末梢に
制限されるドーパミン受容体Ｄ２アンタゴニストの有効量を投与することをさらに含む。
本発明はまた、腸神経系障害を治療するための方法であって、５日間超の間、対象に、
フェノチアジン基を含む化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、代謝
物質、もしくはプロドラッグの有効用量を対象に投与することを含む方法をも、その必要
性のあるヒト対象において提供する。
本発明はまた、腸神経系障害を治療するための方法であって、７日間超の間、対象に、
フェノチアジン基を含む化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、代謝
物質、もしくはプロドラッグの有効用量を対象に投与することを含む方法をも、その必要
性のある対象において提供する。
本発明はまた、腸神経系障害を治療するための方法であって、フェノチアジン基を含む
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、代謝物質、もしくはプロドラ
ッグおよびドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤の有効用量を対象に併用投与することを
含む方法をも、その必要性のある対象において提供する。
本発明はまた、腸神経系障害を治療するための方法であって、ドーパミンデカルボキシ
ラーゼ阻害剤の有効用量を対象に投与することを含む方法をも、その必要性のある対象に
おいて提供する。いくつかの実施形態では、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、対
象の血液脳関門を横断しない。いくつかの実施形態では、ドーパミンデカルボキシラーゼ
阻害剤が、カルビドパである。いくつかの実施形態では、ドーパミンデカルボキシラーゼ
阻害剤が、ベンセラジド、メチルドーパ、またはα−ジフルオロメチル−ＤＯＰＡ（ＤＦ
ＭＤ、ＤＦＭ−ＤＯＰＡ）からなる群から選択される。
本発明はまた、腸神経系障害を治療するための方法であって、１２週間超の間、末梢に
限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒
和化合物、代謝物質、もしくはプロドラッグである化合物を対象に投与することを含み、
末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストが、ドンペリドンでもなく、式（Ｙ
）の化合物でもなく：
Figure 2019048848
ここで、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−
、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、Ｒは、ベンゾ基に融
合されていてもよい５または６員窒素ヘテロ環式環である方法をも、その必要性のあるヒ
ト対象において提供する。いくつかの実施形態では、末梢に限られるドーパミンＤ２受容
体アンタゴニストが、最小限のｈＥＲＧ阻害しか示さない。
前述の方法のいずれかにおいて、化合物が、式Ｉの構造を含んでいてもよく、
Figure 2019048848
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈ、シアノ、ニトロ、アジド、ハロ、−ＣＦ３、
非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ
４、−ＯＲ４、ならびにハロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４
、および−ＯＲ４により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；それぞれ
のＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｌは、結合または−ＯＲ
４もしくは−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３
は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、
もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシク
ロアルキル基は、存在する場合、アリール基、Ｒ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ
１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＩの構造を有し、
Figure 2019048848
ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ
）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、または−ＯＲ４であり；それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜
Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ３
は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、
もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシク
ロアルキル基は、存在する場合、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、お
よび／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルに
より置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＩＩの化合物である。
Figure 2019048848
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＶのものである。
Figure 2019048848
いくつかの実施形態では、化合物が、式Ｖのものであり、
Figure 2019048848
ここで、Ｘは、ＯまたはＮＨであり；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル、ベン
ジル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅであり；ＹおよびＺは
、両方とも、水素であるまたはともにカルボニル酸素とすることができ；Ｒ６は、ＯＨ、
ＯＲ７、またはＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４直
鎖または分岐アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＶＩのものであり：
Figure 2019048848
ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキルであり；Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６直
鎖または分岐アルキル、フェニル、またはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＶＩＩのものである。
Figure 2019048848
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＶＩＩＩのものである。
Figure 2019048848
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＸのものである。
Figure 2019048848
いくつかの実施形態では、化合物が、式Ｘのものである。
Figure 2019048848
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＸＩのものである。
Figure 2019048848
本明細書において記載される方法のいくつかの実施形態では、対象が、哺乳動物である
。いくつかの実施形態において、哺乳動物が、ヒトである。いくつかの実施形態では、対
象が、成人ではない。いくつかの実施形態では、腸神経系障害が、慢性障害である。いく
つかの実施形態では、腸神経系障害が、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、リソソーム蓄積症
、腸の運動不全、神経節性神経腫、多発性内分泌腺腫２Ｂ型（ＭＥＮ２Ｂ）、胃腸神経障
害、および腸ニューロン異形成からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、腸
神経系障害が、胃不全麻痺である。いくつかの実施形態では、障害が、悪心、嘔吐、胃排
出遅延、下痢、腹痛、ガス、鼓脹、胃食道逆流、食欲低下、および便秘からなる群から選
択される症状を有する。いくつかの実施形態では、症状が、強皮症、パーキンソン病、胃
食道逆流疾患、メネトリエ病、前庭障害、化学療法、癌、薬剤使用、および機能性消化不
良に関連する。
前述の方法のいずれかにおいて、化合物は、経口的に、避腸的に、経腸的に、腹腔内に
、局所的に、経皮的に、点眼で、鼻腔内に、局部的に、非経口的に、噴霧剤を介して、皮
下に、静脈内に、扁桃内に、筋肉内に、頬側に、舌下に、直腸に、動脈内に、注入によっ
て、または鞘内に投与されてもよい。前述の方法のいずれかにおいて、化合物は、生理学
的に許容され得るビヒクルを含む医薬組成物中で製剤されてもよい。いくつかの実施形態
では、医薬組成物が、錠剤、カプセル、クリーム、ローション、油、外用薬、ゲル、パス
タ、粉剤、懸濁剤、シロップ、浣腸剤、乳剤または溶液剤、放出制御製剤として製剤され
る。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、シロップ、浣腸剤、または錠剤である。い
くつかの実施形態では、錠剤が、経口崩壊錠剤である。いくつかの実施形態では、方法が
、１日当たり３０ｍｇ超の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法
が、１２週間超の間、化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法が、
１日当たり４回化合物を投与することを含む。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、投与は、対象が有害な心臓性の副作
用を被るであろう確率を増加させない。いくつかの実施形態では、投与は、対象が対象に
おいて有害な錐体外路の副作用を被るであろう確率を増加させない。いくつかの実施形態
では、化合物が、血液脳関門を有効に横断しない。たとえば、いくつかの実施形態では、
ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、血液脳関門を横断しない。いくつかの実施形態
では、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである。
前述の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、方法が、さらなる治療剤を併用投与
することを含む。いくつかの実施形態では、さらなる治療剤が、セロトニンアゴニスト、
セロトニンアンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、抗痙攣薬、オピオイド
受容体アゴニスト、ブラジキニン受容体アンタゴニスト、ＮＫ受容体アンタゴニスト、ア
ドレナリン受容体アゴニスト、ベンゾジアゼピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体
、カルシウムチャネル遮断薬、およびソマトスタチンアナログからなる群から選択される
。いくつかの実施形態では、併用投与が、その化合物および／またはドーパミンデカルボ
キシラーゼ阻害剤と、単一の組成物中のさらなる治療剤を投与することを含む。いくつか
の実施形態では、併用投与が、その化合物および／またはドーパミンデカルボキシラーゼ
阻害剤と連続してさらなる治療剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、併用
投与が、その化合物および／またはドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤と同時にさらな
る治療剤を投与することを含む。
本発明はまた、（ａ）式Ｉの化合物を含む医薬組成物の少なくとも１つの単位投薬量：
Figure 2019048848
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈ、シアノ、ニトロ、アジド、ハロ、−ＣＦ３、
非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ
４、−ＯＲ４、ならびにハロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４
、および−ＯＲ４により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；それぞれ
のＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｌは、結合または−ＯＲ
４もしくは−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３
は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、
もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシク
ロアルキル基は、存在する場合、アリール基、Ｒ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ
１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい；ならびに（ｂ）前述の方法のいずれかを
実行するための説明書を含むキットをも提供する。いくつかの実施形態では、化合物が、
式ＩＩの構造を有し：
Figure 2019048848
ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ
）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、または−ＯＲ４であり；それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜
Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ３
は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、
もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシク
ロアルキル基は、存在する場合、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、お
よび／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルに
より置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＩＩの化合物である。
Figure 2019048848
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＶのものである。
Figure 2019048848
いくつかの実施形態では、化合物が、式Ｖのものであり、
Figure 2019048848
ここで、Ｘは、ＯまたはＮＨであり；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル、ベン
ジル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅであり；ＹおよびＺは
、両方とも、水素であるまたはともにカルボニル酸素とすることができ；Ｒ６は、ＯＨ、
ＯＲ７、またはＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４直
鎖または分岐アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＶＩのものであり：
Figure 2019048848
ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキルであり；Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６直
鎖または分岐アルキル、フェニル、またはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＶＩＩのものである。
Figure 2019048848
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＶＩＩＩのものである。
Figure 2019048848
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＩＸのものである。
Figure 2019048848
いくつかの実施形態では、化合物が、式Ｘのものである。
Figure 2019048848
いくつかの実施形態では、化合物が、式ＸＩのものである。
Figure 2019048848
本発明はまた、（ａ）ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤を含む医薬組成物の少なく
とも１つの単位投薬量；および（ｂ）前述の方法のいずれかを実行するための説明書を含
むキットをも提供する。いくつかの実施形態では、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤
が、対象の血液脳関門を横断しない。いくつかの実施形態では、ドーパミンデカルボキシ
ラーゼ阻害剤が、カルビドパである。いくつかの実施形態では、ドーパミンデカルボキシ
ラーゼ阻害剤が、ベンセラジド、メチルドーパ、またはα−ジフルオロメチル−ＤＯＰＡ
（ＤＦＭＤ、ＤＦＭ−ＤＯＰＡ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、
キットが、本明細書において記載される式Ｉ〜ＸＩのいずれか１つの化合物を含む組成物
の少なくとも１つの剤形をさらに含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、障害、たとえば腸神経系障害の治療のための医薬
の調製における前述の化合物のいずれかの使用を提供する。いくつかの実施形態では、医
薬が、５日間超の間の投与のために調製される。
参照による組み込み
本明細書において言及される刊行物、特許、および特許出願はすべて、それぞれの個々
の刊行物、特許、または特許出願が、参照によって組み込まれるように明確にかつ個々に
示されるのと同じ程度まで、参照によって本明細書において組み込まれる。
本発明の新規な特色は、添付の特許請求の範囲において詳細に記載される。本発明の特
色および利点についてのよりよい理解は、本発明の本質が利用されている、例証となる実
施形態について記載する以下の詳細な説明および添付の図面に対する参照によって得られ
るであろう。
メトピマジンの化学構造を示す図である。 メトピマジン、カルビドパ、およびドーパミンにより治療したイヌ科の動物における胃運動アッセイ（ｇａｓｔｒｉｃ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ）からの結果を示す図である。 メトピマジンおよびメトクロプラミドにより治療したげっ歯動物における胃排出アッセイからの結果を示す図である。
一般的な技術：
本発明の実施は、別段の指示がない限り、当技術分野の技術の範囲内にある免疫学、生
化学、化学、分子生物学、微生物学、細胞生物学、ゲノム科学、および組換えＤＮＡの従
来の技術を用いるであろう。たとえば、参照によってこれによって組み込まれるＳａｍｂ
ｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ，ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＣＬＯＮ
ＩＮＧ：Ａ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＹ ＭＡＮＵＡＬ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２
）；ＣＵＲＲＥＮＴ ＰＲＯＴＯＣＯＬＳ ＩＮ ＭＯＬＥＣＵＬＡＲ ＢＩＯＬＯＧＹ
（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（１９８７））；シリーズＭＥＴＨ
ＯＤＳ ＩＮ ＥＮＺＹＭＯＬＯＧＹ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：Ｐ
ＣＲ ２：Ａ ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ ＡＰＰＲＯＡＣＨ（Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ
，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５））、およ
びＣＵＬＴＵＲＥ ＯＦ ＡＮＩＭＡＬ ＣＥＬＬＳ：Ａ ＭＡＮＵＡＬ ＯＦ ＢＡＳ
ＩＣ ＴＥＣＨＮＩＱＵＥ ＡＮＤ ＳＰＥＣＩＡＬＩＺＥＤ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮ
Ｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（２０１０）を参照さ
れたい。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、文脈が明白にその他
に指示しない限り、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈ
ｅ）」は、複数形の指示内容を含む。たとえば、用語「細胞」は、複数の細胞を含み、そ
の混合物を含む。
定義
本明細書において使用される用語「アゴニスト」は、特異的な受容体に結合し、細胞に
おいて応答の引き金となる、化合物、薬剤、酵素活性化因子、またはホルモン修飾因子な
どのような分子を一般に指す。アゴニストは、同じ受容体に結合する内因性のリガンド（
たとえばドーパミンなど）の作用を一般に模倣する。
本明細書において使用される用語「アンタゴニスト」は、アゴニストによって活性化さ
れる受容体に対する細胞の応答を小さくする、阻害する、または予防する化合物などのよ
うな分子を指す。アンタゴニストは、競合的アンタゴニスト、非競合的アンタゴニスト、
不競合的アンタゴニスト、部分的アゴニスト、およびインバースアゴニストを含むことが
できるが、これらに限定されない。競合的アンタゴニストは、内因性のリガンドまたはア
ゴニストと同じ結合部位（活性部位）で受容体に可逆的に結合することができ、受容体を
必ずしも活性化するわけではない。非競合的アンタゴニスト（アロステリックアンタゴニ
ストとしても知られている）は、アゴニストと明らかに別々の結合部位に結合し、他の結
合部位を介してその受容体に対するそれらの作用を及ぼすことができる。非競合的アンタ
ゴニストは、結合についてアゴニストと一般に競合しない。受容体への非競合的アンタゴ
ニストの結合は、その受容体に対するアゴニストの親和性の減少をもたらしてもよい。そ
の代わりに、受容体への非競合的アンタゴニストの結合は、アゴニスト媒介性の受容体活
性化に必要な、受容体における立体構造的な変化を予防してもよい。不競合的アンタゴニ
ストは、それらが別々のアロステリック結合部位に結合し得る前に、アゴニストによる受
容体活性化を必要としてもよい。部分的アゴニストは、所与の受容体で、それらが最大の
受容体占有の後に誘起する機能的な応答の大きさが異なり得る分子を指すことができる。
それらはアゴニストであるが、部分的アゴニストは、完全アゴニストと併用投与された場
合、それが完全アゴニストと受容体占有について競合するので、競合的アンタゴニストと
して作用し、完全アゴニスト単独で観察される受容体活性化において最終的な減少をもた
らし得る。インバースアゴニストは、アンタゴニストに類似する効果を有するが、全く異
なる傾向の下流の生物学的応答を引き起こす。本来のまたは基本的な活性を示す恒常的に
活性な受容体は、古典的なアンタゴニストのように、結合しているアゴニストの効果を遮
断するだけではなく、受容体の基本的な活性を阻害するインバースアゴニストを有し得る
。
本明細書において使用されるように、「末梢に限られる」化合物は、対象の無傷の血液
脳関門を実質的に横断しない化合物を一般に指す。この用語はまた、無傷の血液脳関門を
横断し得るが、対象への投与に際して、対象の無傷の血液脳関門を実質的に横断しない形
態に速やかに代謝される化合物をも包含する。化合物は、対象への投与に際して、５０％
未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１
５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満
、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満の化合物しか、対象の無
傷の血液脳関門を横断しない場合、「末梢に限られる」と見なされてもよい。
本明細書において使用されるように、用語「治療」または「治療すること」は、区別な
く本明細書において使用される。これらの用語は、治療上の有益性および／または予防的
な有益性を含むが、これらに限定されない、有益なまたは所望の結果を得るためのアプロ
ーチを指す。治療上の有益性は、治療されている、根底にある障害の根絶または回復を意
味することができる。また、治療上の有益性は、根底にある障害に関連する、生理学的症
状の１つ以上の根絶または回復により実現することができ、改善が対象において観察され
る、それにもかかわらず、対象は、なお、根底にある障害を罹患していてもよい。予防的
な効果は、疾患もしくは状態の出現を遅延させることもしくは排除すること、疾患もしく
は状態の症状の発症を遅延させることもしくは排除すること、疾患もしくは状態の進行を
遅らせること、停止させること、もしくは逆転させること、またはその任意の組み合わせ
を含む。予防的な有益性のために、たとえ、この疾患の診断がなされ得ないとしても、組
成物は、特定の疾患を発症する危険性のある対象にまたは疾患の生理学的症状の１つ以上
を訴える対象に投与されてもよい。
作用物質の「治療量以下の（ｓｕｂ−ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）量」は、その作用物質
についての有効量未満の量である。有効量または治療量以下の量の１つ以上のさらなる作
用物質と組み合わせられた場合、治療量以下の量は、たとえば、結果として生じる利き目
のある効果の相乗効果または副作用の低下により、医師によって所望される結果をもたら
すことができる。
「相乗的に有効な」治療量または「相乗的に有効な」量の作用物質または療法は、有効
なまたは治療量以下の量の１つ以上のさらなる作用物質と組み合わされた場合に、作用物
質のどちらかが単独で使用される場合よりも大きな効果をもたらす量である。いくつかの
実施形態では、相乗的に有効な治療量の作用物質または療法が、組み合わされて使用され
た場合に、単独で使用された場合の個々の作用物質のいずれかの相加効果よりも大きな効
果をもたらす。用語「より大きな効果」は、治療されることになっている障害の症状の低
下だけではなく、副作用プロファイルの改善、耐用性の改善、患者コンプライアンスの改
善、効能の改善、または任意の他の臨床成績の改善をも包含する。
本明細書において使用される用語「併用投与」、「と組み合わせて投与される」、およ
びそれらの文法上の等価物は、両方の作用物質および／またはそれらの代謝物質が同時に
対象において存在するような、動物への２つ以上の作用物質の投与を包含する。併用投与
は、別々の組成物中での同時の投与、別々の組成物中での異なる時間での投与、または両
方の作用物質が存在する組成物中での投与を含む。
用語「決定すること」、「測定すること」、「評価すること」、「判断すること」、「
アッセイすること」、および「分析すること」は、測定の任意の形態を指すために区別な
く本明細書において使用され、エレメントが存在するかどうかを決定することを含む。こ
れらの用語は、量的および／または定性的な決定の両方を含む。判断は、相対的なもので
あっても、絶対的なものであってもよい。「〜の存在を判断すること」は、存在するもの
の量を決定することおよびそれが存在するか不在であるかどうかを決定することを含む。
本明細書において開示される化合物の「代謝物質」は、化合物が代謝された場合に形成
されるその化合物の誘導体である。用語「活性な代謝物質」は、化合物が代謝された場合
に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書において使用される用語
「代謝された」は、特定の物質を生物が変化させるプロセスの概要を指す（加水分解反応
および酸化反応などのような酵素によって触媒される反応を含むが、これらに限定されな
い）。したがって、酵素は、ある化合物への特異的な構造の変化をもたらしてもよい。た
とえば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒するが、ウリジン
二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カ
ルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触
媒する。代謝についてのさらに詳しい情報は、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａ
ｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から得られてもよい。本明細書において開示される化合物の代
謝物質は、宿主への化合物の投与および宿主由来の組織サンプルの分析によってまたはイ
ンビトロにおける肝細胞との化合物のインキュベーションおよび結果として生じる化合物
の分析によって、同定することができる。両方の方法は、当技術分野においてよく知られ
ている。いくつかの実施形態では、化合物の代謝物質が、酸化プロセスによって形成され
、類似のヒドロキシ含有化合物に相当する。いくつかの実施形態では、化合物が、薬理学
的に活性な代謝物質に代謝される。
本明細書において使用される用語「プロドラッグ」は、インビボにおいて親薬剤に変換
される作用物質を一般に指す。
本明細書において使用される用語「アルキル」は、示される数の炭素原子を含有する直
鎖または分岐鎖である炭化水素鎖を指す。たとえば、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、基がその
中に１〜４（１および４を含む）の炭素原子を有することを示す。同様に、Ｃ１〜Ｃ１０
アルキル基は、基がその中に１〜１０（１および１０を含む）の炭素原子を有することを
示す。アルキルは、非置換であってもよいまたは１つ以上の置換基により置換されてもよ
い。
本明細書において使用される用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、
ブロモ、またはヨードを指す。
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、炭素環式脂肪族環構造、たと
えば４〜７炭素環式構造を指す。シクロアルキルは、非置換であってもよいまたは１つ以
上の置換基により置換されてもよい。
用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環式環」は、酸素、窒素、および硫黄か
ら独立して選択される１つ、２つ、または３つのヘテロ原子を含有する、置換または非置
換３、４、５、６、または７員飽和環または部分的不飽和環を指す；ヘテロシクロアルキ
ルは、非置換であってもよいまたは１つ以上の置換基により置換されてもよい。ヘテロシ
クロアルキルは、他のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールに融合さ
れていてもよい。たとえばベンゾ基に。
「芳香族」または「アリール」は、炭素環式（たとえばベンジル、フェニル、フルオレ
ニル、およびナフチル）である、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環を有する６
〜１０の環原子を有する芳香族ラジカルを指す（たとえばＣ６〜Ｃ１０芳香族またはＣ６
〜Ｃ１０アリール）。用語は、単環式基または融合環多環式基を含む。アリール成分は、
非置換であるまたは１つ以上の置換基により置換される。
本明細書において使用される用語「シアノ」は、三重結合によって窒素に連結された炭
素、すなわち−Ｃ≡Ｎを指す。
本明細書において使用される用語「ニトロ」は、ＮＯ２置換基を指す。
本明細書において使用される用語「アジド」は、Ｎ３置換基を指す。
記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含有することができ、したがって、ジアス
テレオマーおよび光学異性体をもたらしてもよい。本発明は、そのような可能なジアステ
レオマーならびにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解された鏡像異性体
、すべての可能な幾何異性体、およびその薬学的に許容され得る塩をすべて含む。
概要
あるフェノチアジン化合物は、有害な心臓性の症状の危険性を増加させることなくまた
は対象において有害な運動症状の危険性を増加させることなく、対象に安全に投与するこ
とができる。したがって、本発明は、５日間超の間、対象に、フェノチアジン基を含む化
合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、代謝物質、もしくはプロドラッ
グを対象に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、有効に投与す
ることが、対象における障害を治療する。障害は、たとえば胃腸障害および／またはＥＮ
Ｓ障害とすることができる。本発明はまた、ＥＮＳ障害を治療するための方法であって、
１２週間超の間、末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストまたはその薬学的
に許容され得る塩、溶媒和化合物、代謝物質、もしくはプロドラッグである化合物を対象
に投与することを含む方法をも、その必要性のあるヒト対象において提供する。いくつか
の実施形態では、末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストが、ドンペリドン
でもなく、式（Ｙ）の化合物でもなく：
Figure 2019048848
ここで、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−
、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、Ｒは、ベンゾ基に融
合されていてもよい５または６員窒素ヘテロ環式環である。
いくつかのドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤は、胃運動を有効に促進することがで
きる。したがって、本発明は、ＥＮＳ障害を治療するための方法であって、ドーパミンデ
カルボキシラーゼ阻害剤の有効用量を対象に投与することを含む方法を、その必要性のあ
る対象において提供する。いくつかの実施形態では、方法は、フェノチアジン基を含む化
合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、代謝物質、もしくはプロドラッ
グおよびドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤の有効用量を対象に併用投与することを含
む。
例示的な対象
化合物は、障害の治療に、その必要がある対象において使用することができる。対象は
、障害に罹患していてもよい、障害と診断されてもよい、障害の症状を示していてもよい
、または障害を有することが疑われてもよい。障害は、胃腸障害、腸神経系障害、または
他の障害とすることができる。障害は、胃腸管の少なくとも１つの部分の低運動によって
特徴付けられてもよい。たとえば、障害は、胃および／または腸の低運動によって特徴付
けることができる。低運動は、異常なＥＮＳニューロンシグナル伝達によって、たとえば
、異常なドーパミンシグナル伝達活性によって、引き起こされてもよい。
いくつかの実施形態では、腸神経系障害が、胃不全麻痺である。用語「胃不全麻痺」お
よび「胃排出遅延」は、たとえば、胃から小腸への食物の移動を遅らせるまたは止める障
害を指すために区別なく本明細書において使用される。通常、胃の筋肉は、迷走神経によ
ってコントロールされるが、収縮して食物を分解し、胃腸（ＧＩ）管を通してそれを移動
させる。たとえば、迷走神経が病気または傷害によって損傷を与えられる場合、胃不全麻
痺が起こり得、胃筋肉が正常に働くのを止めてしまう。胃不全麻痺を有する対象では、食
物は、胃から小腸までゆっくり移動し得るまたは全く移動するのを止めてしまうかもしれ
ない。したがって、対象は、胃不全麻痺に罹患していてもよい、胃不全麻痺と診断されて
もよい、胃不全麻痺の症状を示していてもよい、または胃不全麻痺を有することが疑われ
てもよい。
対象は、対象が胃不全麻痺の症状を示すまたは示したことがある場合に、胃不全麻痺を
有することが疑われてもよい。胃不全麻痺の症状は、酸逆流または酸吐逆（ａｃｉｄ ｒ
ｅｇｕｒｇｉｔａｔｉｏｎ）とも呼ばれる胃食道逆流（ＧＥＲ）を含むことができる。胃
食道逆流は、胃内容物が食道の中に逆に流れる状態を一般に指す。胃不全麻痺に関連する
他の症状は、胃領域における痛みおよび／または灼熱感、腹部膨満、食欲不振、無食欲、
栄養失調、悪心、ならびに嘔吐を含むが、これらに限定されない。胃不全麻痺の症状は、
軽度また重度となり得、頻繁にまたは希に起こり得る。胃不全麻痺の症状は、同じ対象に
おいてある期間にわたって重症度において変化し得る。したがって、対象は、ＧＥＲ、胃
領域における痛みおよび／または灼熱感、腹部膨満、食欲不振、無食欲、栄養失調、悪心
、ならびに／または嘔吐を示してもよいまたは示したことがある。
対象は、胃不全麻痺と診断されてもよい。胃不全麻痺は、当業者らに知られているまた
は本明細書において他に記載される任意の手段によって診断されてもよい。胃不全麻痺は
、たとえば理学的検査、病歴、血液検査、ＧＩ管における遮断または構造的な問題を除外
するための試験、胃排出アッセイ、およびＧＩ収縮活性のアッセイを通して診断されても
よい。試験はまた、栄養障害または基礎疾患を同定してもよい。胃不全麻痺を診断するの
に有用な試験は、上部胃腸（ＧＩ）内視鏡検査、上部ＧＩ造影、超音波検査、胃排出シン
チグラフィー、胃排出呼気試験、幽門洞マノメトリー（ａｎｔｒａｌ ｍａｎｏｍｅｔｒ
ｙ）、胃電図、および／または胃腸電図（ｅｌｅｃｔｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｇｒ
ａｐｈｙ）を含むが、これらに限定されない。
上部ＧＩ内視鏡検査は、胃排出遅延（たとえば物理的な閉塞など）をもたらし得る他の
状態を除外するために使用することができる。上部ＧＩ内視鏡検査は、典型的に、たとえ
ば食道、胃、および十二指腸（小腸の最初の部分）を含む上部ＧＩ管を視覚化するために
内視鏡（たとえばライトを有する小さく可塑性のチューブ）の使用を含む。内視鏡は、胃
および／または十二指腸を画像化するために一般に使用される。内視鏡に取り付けられた
小さなカメラは、モニターにビデオ画像を送ることができ、腸の管壁の詳細な検査を可能
にする。上部ＧＩ内視鏡検査は、上部ＧＩ管の物理的な遮断、たとえば大きな胃石（たと
えば食物、粘液、植物繊維、毛、または他の材料の固体の集合体）を示してもよい。いく
つかの実施形態では、対象は、対象が胃不全麻痺の症状を示し、上部ＧＩ内視鏡検査が、
胃排出遅延を引き起こす物理的な遮断を明らかにしない場合、胃不全麻痺と診断される。
上部ＧＩ造影は、小腸を見るために実行されてもよい。試験は、Ｘ線技術者によって病
院または外来患者センターで実行されてもよく、画像は、放射線技師によって分析されて
もよい。手順の間に、対象は、Ｘ線機械の前に立ってもよく、座ってもよく、粉っぽい液
体であるバリウムを飲む。バリウムは、小腸をコーティングし、胃不全麻痺のサインをＸ
線でより明らかに見えるようにする。胃不全麻痺は、Ｘ線が絶食後の胃中の食物を明らか
にする症例において指摘されてもよい。いくつかの実施形態では、対象は、上部ＧＩ造影
が絶食後の胃中の食物を明らかにする場合、胃不全麻痺と診断される。
超音波は、胃不全麻痺と共通した症状を共有し得る他の症候群を除外するのに有用にな
り得る。他のそのような症候群は、胆嚢疾患および膵炎を含む。超音波は、器官から安全
で無痛の音波をはね返らせて、それらの構造の画像を生成する、トランスデューサーと呼
ばれるデバイスを一般に使用する。手順は、特別に訓練された技術者によって、医療提供
者のオフィス、外来患者センター、または病院において実行することができる。超音波画
像は、放射線技師によって分析されてもよい。対象は、対象が、胃不全麻痺の症状を示し
、たとえば胆嚢疾患、膵炎などのような他の症候群がたとえば超音波によって除外される
場合、胃不全麻痺と診断されてもよい。
胃排出シンチグラフィーは、対象における胃不全麻痺を診断するために使用することが
できる。胃排出シンチグラフィーは、少量の放射性物質を含有する刺激がない食物−卵ま
たは卵代用物など−の摂取を必要とし得る。放射性物質は、９９−Ｍテクネチウム（ＴＣ
）硫黄コロイドまたは他の放射性リガンドであってもよい。試験は、放射線科センターま
たは病院において実行されてもよい。外部カメラは、腹部における放射活性を検出するお
よび／または測定するために使用されてもよい。放射活性は、定期間隔で、たとえば、食
事の１、２、３、および４時間後に、測定されてもよい。胃不全麻痺は、４時間で胃内に
食事の１０パーセント以上を示す対象において陽性と同定されてもよい。胃排出の他の測
定値は、食事の５０％が胃から出された時間を含むが、これらに限定されない。たとえば
、参照によってこれによって組み込まれるＴｈｏｍｆｏｒｄｅ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｉｎｅｘｐｅｎｓｉｖｅ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｓ
ｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｉｃ ｔｅｓｔ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ｅｍｐｔｙｉｎｇ，３６
Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．９３（１９９５）を参照されたい。いくつかの実施形態では、
対象が、胃排出シンチグラフィーを介して胃不全麻痺と診断される。
胃排出を判断するのに有用な呼気試験は、放射能標識された食物（たとえば、Ｃ１３オ
クタン酸により標識）を利用することができる。食物由来のＣ１３は、それが小腸に到達
すると、吸収され得る。次いで、吸収されたＣ１３は、肝臓において速やかに代謝され、
１３ＣＯ２を産生することができる。次いで、生成された１３ＣＯ２は、対象の呼気にお
いて検出されてもよい。対象の呼気は、定められた間隔で収集され、サンプリングされて
もよい。サンプルは、当技術分野において知られている任意の手段によって、１３ＣＯ２
について分析されてもよい。呼気中の１３ＣＯ２の出現の速度は、胃排出の速度を示すた
めに使用することができる。Ｃ１３オクタン酸呼気試験を実行する例示的な方法は、参照
によってこれによって組み込まれるＧｈｏｏｓ，Ｙ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，１０４ Ｇａ
ｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １６４０−１６４７（１９９３）において記載される。
いくつかの実施形態では、対象が、呼気試験を介して胃不全麻痺と診断される。
マノメトリーは、内腔における圧力変化の評価を一般に指す。幽門洞マノメトリーは、
幽門洞十二指腸（ａｎｔｒｏ−ｄｕｏｄｅｎａｌ）マノメトリーとも呼ぶことができるが
、遠位の胃および十二指腸における収縮活性の評価のための技術を一般に指す。胃および
／または十二指腸の管腔内圧は、カテーテルを介して内腔の中に導入される圧力センサー
によって測定することができる。測定値は、管腔内圧変化を判断するために、ある期間に
わたって記録されてもよい。記録は、任意の時間、続けられてもよい。管腔内圧変化は、
胃および／または十二指腸における収縮パターンを示すために使用することができる。管
腔内圧変化は、絶食状態でおよび／または食事の摂取の後に（食後に）測定されてもよい
。食後の収縮性の低運動は、対象における胃不全麻痺を示し得る。したがって、対象は、
マノメトリーによって決定されるように、食後の胃の低運動を示してもよい。
胃電図は、胃の電気的活動を記録するための技術および方法を一般に指す。同様に、胃
腸電図は、胃および小腸の電気的活動を記録するための技術および方法を指す。そのよう
な電気的活動は、胃腸粘膜、漿膜、または外皮表面（皮膚で）から記録することができる
。胃腸粘膜は、ＧＩ管の粘膜層を指すことができる。胃腸漿膜は、漿液を分泌する細胞の
薄い層および薄い上皮層を含むことができる。記録は、絶食状態の間および食事の摂取後
になすことができる（通常６０分間）。電気的活動の正常頻度からの乖離は、胃活動緩慢
および／または胃頻活動を含むことができる。コントロール対象は、ＧＩ運動の増加を示
す、食事後の電気的活動における増加を典型的に示す。異常なＧＩ運動を有する対象は、
活動における異常なリズムおよび／または食後の増加の欠陥を示し得る。ＧＩの電気的活
動の正常頻度は、たとえば毎分３サイクルとすることができる。正常から減少している、
たとえば、少なくとも１分間、毎分２サイクル未満であるＧＩの電気的活動の頻度である
と特徴付けることができる胃活動緩慢は、胃不全麻痺を示し得る。いくつかの実施形態で
は、対象が、胃活動緩慢を示してもよい。心電図において使用されるものに類似する皮膚
電極により電気的活動を測定する胃電図（ＥＧＧ）もまた、胃不全麻痺を診断するために
使用することができる。参照によってこれによって組み込まれる（Ｓｔｅｒｎ，Ｒ．Ｎ．
ｅｔ ａｌ．ＥＧＧ：Ｃｏｍｍｏｎ ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎ
ｄ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ，２４ Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ５５−６４（
１９８７））。したがって、対象は、胃電図によって決定されるように、胃不全麻痺と診
断されてもよい。
対象は、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）に罹患していてもよい、胃食道逆流疾患と診断さ
れてもよい、胃食道逆流疾患の症状を示していてもよい、または胃食道逆流疾患を有する
ことが疑われてもよい。ＧＥＲＤは、胃食道逆流をもたらす慢性状態とすることができる
。ＧＥＲＤの症状は、たとえば、胸やけ、乾性で慢性の咳、喘鳴、喘息、再発性の肺炎、
悪心、嘔吐、咽頭炎、えん下困難、胸または上腹部における痛み、歯の侵食、口臭、吐き
出しを含む。ＧＥＲＤは、試験を用いて診断されてもよい。ＧＥＲＤの診断において有用
な試験は、たとえば、本明細書において記載される上部ＧＩ造影、上部内視鏡検査、食道
ｐＨモニタリング、および食道マノメトリーを含む。
対象は、耳の前庭障害に関連する腸神経系障害に罹患していてもよい、その障害と診断
されてもよい、その障害の症状を示していてもよい、またはその障害を有することが疑わ
れてもよい。耳の前庭障害は、メネトリエ病とすることができる。メネトリエ疾患は、胃
の管壁における巨大ひだを形成する、胃壁の内部に沿った隆線（本明細書において皺とも
呼ばれる）の拡大によって特徴付けることができる。メネトリエ疾患はまた、酸を生成す
る壁細胞の減少から結果として生じる胃酸の減少をも引き起こし得る。メネトリエ疾患の
症状は、単なる例としてであるが、重度の胃痛、悪心、頻繁な嘔吐、およびその他同種の
ものを含む。
対象は、周期性嘔吐症（ＣＶＳ）に罹患していてもよい、周期性嘔吐症と診断されても
よい、周期性嘔吐症の症状を示していてもよい、または周期性嘔吐症を有することが疑わ
れてもよい。周期性嘔吐症は、無症状の期間と交互に起こる重度の悪心および嘔吐のエピ
ソードまたはサイクルによって特徴付けることができる。そのようなエピソードは数時間
またはさらに数日間続き得る。エピソードは、１日の同じ時間にスタートし得る、同じ時
間続き得る、また、同じ症状および同じレベルの強度で起こり得る。エピソードは非常に
重度となり得るので、人は何日間も床についていなければならず、学校または仕事に行く
ことができない。周期性嘔吐症の他の症状は、たとえば、嘔吐エピソードの間の腹痛、下
痢、発熱、めまい、および光に対する敏感性を含む。継続的な嘔吐は、生命をおびやかす
ものになり得る重度の脱水症を引き起こすかもしれない。脱水症の症状は、口渇の減少を
含む。周期性嘔吐症は、少なくとも３か月間、以下の症状を経験した対象において診断さ
れてもよい：１時間当たりに数回、重度の嘔吐によりスタートし、かつ１週間未満続く嘔
吐エピソード、過去１年以内の嘔吐の別々の３回以上のエピソード、およびエピソードの
間に悪心または嘔吐がないこと。
対象は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に罹患していてもよい、過敏性腸症候群と診断され
てもよい、過敏性腸症候群の症状を示していてもよい、または過敏性腸症候群を有するこ
とが疑われてもよい。ＩＢＳは、対象が再発性または慢性胃腸症状を経験する症候群を一
般に指す。ＩＢＳの症状は、たとえば腹痛、腹部不快感、便秘、下痢、排便中の粘液、腹
部膨満、または上記のもののいずれかの組み合わせを含むことができる。人が、痛みにつ
いて説明することができる他の疾患または傷害を伴うことなく、過去３か月の間、月に少
なくとも３回、腹痛または不快感を有した場合に、ＩＢＳと診断されてもよい。ＩＢＳの
痛みまたは不快感は、排便の頻度または硬さにおける変化と共に起こり得るまたは便通に
よって緩和され得る。ＩＢＳは、対象の通常の排便の硬さに基づいて４つのサブタイプに
分類することができる。ＩＢＳの４つのサブタイプは：便秘を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｃ）
、下痢を伴うＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｄ）、混合型ＩＢＳ（ＩＢＳ−Ｍ）、および分類不能型Ｉ
ＢＳ（ｕｎｓｕｂｔｙｐｅｄ ＩＢＳ）（ＩＢＳ−Ｕ）である。ＩＢＳ−Ｃを有する対象
は、その時の少なくとも２５パーセント、固いもしくはかたまりの排便を有していてもよ
い、その時の２５パーセント未満、緩いもしくは水様の排便を有していてもよい、または
その２つの組み合わせであってもよい。ＩＢＳ−Ｄを有する対象は、その時の少なくとも
２５パーセント、緩いもしくは水様の排便を、その時の２５パーセント未満、固いもしく
はかたまりの排便を有していてもよい、またはその２つの組み合わせであってもよい。Ｉ
ＢＳ−Ｍを有する対象は、その時の少なくとも２５パーセント、固いもしくはかたまりの
排便を、かつその時の少なくとも２５パーセント、緩いもしくは水様の排便を有していて
もよい。ＩＢＳ−Ｕを有する対象は、その時の２５パーセント未満、固いもしくはかたま
りの排便を、その時の２５パーセント未満、緩いもしくは水様の排便を有していてもよい
、またはその２つの組み合わせであってもよい。ＩＢＳに関連する便秘は、遅い胃運動ま
たは胃運動の遅延によるものかもしれない。いくつかの実施形態では、ＩＢＳを有する対
象が、便秘を経験したことがある。ＩＢＳは、当技術分野において知られているまたは本
明細書において他に記載される任意の手段によって対象において診断することができる。
たとえば、ＩＢＳは、医療提供者によって診断されてもよい。医療提供者は、理学的検査
を行い、対象の病歴を得てもよい。対象が少なくとも３、４、５、または６か月の間、Ｉ
ＢＳの１つ以上の症状を示し、１つ以上の症状が前の３か月の間に月に少なくとも３回起
こる場合、ＩＢＳと診断されてもよい。ＩＢＳの診断において有用となり得るさらなる試
験は、排便試験、下部ＧＩ造影、軟性Ｓ状結腸鏡検査、または結腸鏡検査を含むが、これ
らに限定されない。
対象は、機能性消化不良（たとえば障害性の消化）に罹患していてもよい、機能性消化
不良と診断されてもよい、機能性消化不良の症状を示していてもよい、または機能性消化
不良を有することが疑われてもよい。消化不良の症状は、たとえば、上腹部における慢性
または再発性の痛み、上腹部膨満、鼓脹、おくび、悪心、および胸やけを含む。機能性消
化不良（たとえば非潰瘍性消化不良）は、おそらく消化不良の症状について説明するであ
ろう器質性疾患の証拠を伴わない消化不良を一般に指す。機能性消化不良の例は、潰瘍が
ない消化不良である。機能性消化不良は、西側の諸国における一般人口の約１５％が冒さ
れていることが推定される。他の例示的なＥＮＳ障害は、たとえば腸の運動不全、神経節
性神経腫、多発性内分泌腺腫２Ｂ型（ＭＥＮ２Ｂ）、胃腸神経障害、および腸ニューロン
異形成を含む。
対象は、他の基礎疾患によって引き起こされる腸神経系障害に罹患していてもよい、そ
の腸神経系障害と診断されてもよい、その腸神経系障害の症状を示していてもよい、また
はその腸神経系障害を有することが疑われてもよい。たとえば、腸神経系障害は、パーキ
ンソン病誘発性のＥＮＳ障害とすることができる。パーキンソン病誘発性のＥＮＳ障害は
、ドーパミンＥＮＳニューロンの変性に関係し得る。パーキンソン病誘発性のＥＮＳ障害
の症状は、たとえば便秘、悪心、嘔吐、およびその他同種のものを含む。いくつかの実施
形態では、本発明の方法に従って治療されることになっている対象が、パーキンソン病と
診断され、パーキンソン病の症状に罹患しており、パーキンソン病を有することが疑われ
、本明細書において記載されるＥＮＳ障害の症状をさらに示す。
対象は、強皮症に関連し得る腸神経系障害に罹患していてもよい、その腸神経系障害と
診断されてもよい、その腸神経系障害の症状を示していてもよい、またはその腸神経系障
害を有することが疑われてもよい。強皮症は、皮膚および結合組織の硬化および緊張（ｔ
ｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）によって特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、対象
が、強皮症に関連する胃不全麻痺に罹患している、その胃不全麻痺と診断されてもよい、
その胃不全麻痺の症状を示していてもよい、またはその胃不全麻痺を有することが疑われ
てもよい。
対象は、糖尿病関連性の腸神経系障害に罹患していてもよい、その腸神経系障害と診断
されてもよい、その腸神経系障害の症状を示していてもよい、またはその腸神経系障害を
有することが疑われてもよい。糖尿病関連性の腸神経系障害は、糖尿病関連性の胃不全麻
痺とすることができる。対象は、多発性硬化症に関連する腸神経系障害に罹患していても
よい、その腸神経系障害と診断されてもよい、その腸神経系障害の症状を示していてもよ
い、またはその腸神経系障害を有することが疑われてもよい。
胃不全麻痺などのような腸神経系障害を引き起こし得る他の疾患および臨床症状は、た
とえば癌、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症、副腎機能障害（
アジソン病）、胃潰瘍、胃炎、たとえば迷走神経切断術（迷走神経の切除）、幽門洞切除
術（胃の幽門洞に対して遠位の胃の一部の切除）、胃亜全摘術（胃腫瘍の切除）、胃空腸
吻合術（胃の近位のセグメントおよび小腸のセグメントなどのようなＧＩ管の２つの内腔
を結びつける外科手技）、胃底ひだ形成術（胃の上方部分を食道の下方末端に巻き付ける
外科手技）などのような、胃の外科手術後、多発筋炎（筋力低下を引き起こし得る持続的
な炎症筋肉疾患）、筋ジストロフィー（進行性の筋力低下を引き起こし得る疾患）、アミ
ロイドーシス（胃腸管においてなどのような対象の組織または器官におけるアミロイドの
蓄積によって特徴付けられる）、偽性腸閉塞（腸閉塞に関連する症状を引き起こすが、腸
閉塞が全く見つけられない状態）、皮膚筋炎（筋肉炎症によって特徴付けられる疾患）、
全身性エリテマトーデス（神経系を含む身体の様々な組織が冒され得る全身性の自己免疫
性疾患）、たとえば無食欲および過食症などのような摂食障害、うつ、腫瘍随伴症候群、
ならびに上位頸髄機能傷害（たとえば脊髄Ｃ４以上での機能傷害）を含む。
対象は、腸神経系障害の症状を被っていてもよい。例示的な症状は、本明細書において
記載される。いくつかの実施形態では、症状が、悪心および／または嘔吐である。いくつ
かの実施形態では、症状の原因が、知られていない（たとえば未解明の悪心）。いくつか
の実施形態では、症状が、慢性または再発性の症状である。対象は、たとえば、３日間超
、５日間超、１週間超、２週間超、４週間超、１か月間超、２か月間超、３か月間超、４
か月間超、５か月間超、６か月間超、７か月間超、８か月間超、９か月間超、１０か月間
超、１１か月間超、１２か月間（１年）超、１．５年間超、２年間超、３年間超、４年間
超、５年間超、６年間超、７年間超、８年間超、９年間超、または１０年間超の間、症状
を経験してもよい。対象は、月に１、２、３、４、５、６、７、８、８、１０、１１、１
２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５
、２６、２７、２８、２９、３０、３１、または３１回超、症状を経験してもよい。
いくつかの実施形態では、症状が、薬剤投与および／または治療レジメンの副作用であ
る。治療レジメンは、癌についての治療レジメンとすることができる。腸神経系障害の症
状を誘発することが知られている、癌についての例示的な治療レジメンは、化学療法を含
む。対象において悪心および／または嘔吐を誘発することができる例示的な化学療法剤は
、シスプラチン、シクロホスファミド、カルムスチン、ダカルバジン、アクチノマイシン
Ｄ、メクロレタミン、カルボプラチン、ドキソルビシン、エピルビシン、イリノテカン、
メトトレキサート、およびダカルバジンを含むが、これらに限定されない。いくつかの実
施形態では、症状を引き起こす、投与される薬剤が、麻酔薬である。麻酔薬は、全身麻酔
とすることができる。例示的な全身麻酔薬は、プロポフォール、フェンタニール、ロクロ
ニウム、亜酸化窒素、フィゾスチグミン、およびオピオイドを含むが、これらに限定され
ない。いくつかの実施形態では、本明細書において記載される化合物が、術後の悪心およ
び／または嘔吐（ＰＯＮＶ）の治療において使用される。
対象は、たとえばマウス、ラット、ハムスター、スナネズミ、イヌ、ネコ、たとえばサ
ルなどのような霊長動物、またはヒトであってもよい。いくつかの実施形態では、対象が
、ヒトである。対象は、成人、子供、または乳児であってもよい。対象は、任意の年齢と
することができる。
化合物の使用
本明細書において記載される化合物は、対象に安全に投与することができる。本明細書
において記載される化合物は、有毒性の心臓性の副作用を起こす危険性を必ずしも増加さ
せることなく投与することができる。たとえば、本明細書において記載される化合物は、
心臓活動電位を調整する危険性を増加させないかもしれないおよび／またはＱＴ延長症候
群を誘発する危険性を増加させないかもしれないおよび／または心停止の危険性を増加さ
せないかもしれないおよび／または心停止による急死の危険性を増加させないかもしれな
い。
対象は、無制限の時間、本明細書において記載される化合物の有効量を安全に投与され
てもよい。対象は、急性的にまたは慢性的に、化合物の有効量を安全に投与されてもよい
。たとえば、対象は、１日間、２日間以上、３日間以上、４日間以上、５日間、５日間超
の間、６日間超の間、７日間（１週間）超の間、２週間超の間、３週間超の間、４週間超
の間、５週間超の間、６週間超の間、７週間超の間、８週間超の間、９週間超の間、１０
週間超の間、１１週間超の間、１２週間超の間、３か月間超の間、４か月間超の間、５か
月間超の間、６か月間超の間、７か月間超の間、８か月間超の間、９か月間超の間、１０
か月間超の間、１１か月間超の間、１２か月（１年）間超の間、２年間超の間、５年間超
の間、または１０年間超の間に一度、化合物の有効量を安全に投与されてもよい。
本明細書において記載される化合物の投与は、対象が望まれない心臓性の副作用を起こ
すという、許容され得る危険性を与えるかもしれない。そのような望まれない心臓性の副
作用を起こすことについての化合物投与の危険性は、当技術分野において知られているま
たは本明細書において記載される任意の手段によって決定することができる。たとえば、
危険性は、化合物を投与されていないコントロール対象の集団における急死の発生率と比
較して、化合物を投与した対象の集団における急死の発生率を比較することによって決定
することができる。危険性は、望まれない心臓性の副作用を経験した、化合物を投与した
対象の数および望まれない心臓性の副作用を経験しなかった、化合物を投与した対象の数
を追跡することによって決定することができる。たとえば、ａ＝望まれない心臓性の副作
用を経験した、化合物を投与した対象の数、ｂ＝望まれない心臓性の副作用を経験しなか
った、化合物を投与した対象の数である場合、化合物を投与することによって与えられた
望まれない心臓性の副作用を経験する危険性は、ａ／（ａ＋ｂ）として計算することがで
きる。相対危険度（ＲＲ）は、化合物を投与されていない対象の集団における望まれない
心臓性の副作用を起こす危険性と、化合物の投与によって与えられた望まれない心臓性の
副作用を起こす危険性を比較するために使用されてもよい。たとえば、ａ＝望まれない心
臓性の副作用を経験した、化合物を投与した対象の数、ｂ＝望まれない心臓性の副作用を
経験しなかった、化合物を投与した対象の数、ｃ＝望まれない心臓性の副作用を経験した
、化合物を投与しなかった対象の数、ｄ＝望まれない心臓性の副作用を経験しなかった、
化合物を投与しなかった対象の数である場合、化合物の投与によって与えられるＲＲは、
ａ／（ａ＋ｂ）／（ｃ／（ｃ＋ｄ）として計算することができる。他の例については、危
険性は、オッズ比を計算することによって決定することができる。
心臓突然死と本明細書において記載される化合物の投与のＲＲは、３．８未満、３．７
未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３
．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満
、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７
未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、１
．０５未満、約１、または１未満とすることができる。
いくつかの実施形態では、心臓突然死とメトピマジンの投与のＲＲが、３．８未満、３
．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満
、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４
未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１
．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満
、１．０５未満、約１、または１未満である。
いくつかの実施形態では、心臓突然死とメトピマジン酸の投与のＲＲが、３．８未満、
３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未
満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．
４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、
１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未
満、１．０５未満、約１、または１未満である。
いくつかの実施形態では、心臓突然死とカルビドパの投与のＲＲが、３．８未満、３．
７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、
３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未
満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．
７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、
１．０５未満、約１、または１未満である。
心臓突然死と本明細書において記載される化合物の投与のオッズ比は、許容され得るオ
ッズ比とすることができる。オッズ比（ＯＲ）という用語は、曝露（たとえば薬剤に対す
る曝露）および転帰（たとえば心臓突然死）の間の関連性の尺度を一般に指す。ＯＲは、
転帰が、特定の曝露の非存在下において起こる転帰の見込みと比較した、その曝露を考慮
して起こるであろうという見込みに相当し得る。オッズ比は、ケースコントロール研究な
らびに横断研究およびコホート研究デザイン研究において使用することができる。たとえ
ば、ａ＝望まれない心臓性の副作用を経験した、化合物を投与した対象の数、ｂ＝望まれ
ない心臓性の副作用を経験しなかった、化合物を投与した対象の数、ｃ＝望まれない心臓
性の副作用を経験した、化合物を投与しなかった対象の数、ｄ＝望まれない心臓性の副作
用を経験しなかった、化合物を投与しなかった対象の数である場合、化合物の投与によっ
て与えられるＯＲは、ａｄ／ｂｃとして計算することができる。
心臓突然死と本明細書において記載される化合物の投与のＯＲは、３．８未満、３．７
未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、３
．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未満
、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．７
未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、１
．０５未満、約１、または１未満とすることができる。
いくつかの実施形態では、心臓突然死とメトピマジンの投与のＯＲが、３．８未満、３
．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満
、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４
未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１
．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満
、１．０５未満、約１、または１未満である。
いくつかの実施形態では、心臓突然死とメトピマジン酸の投与のＯＲが、３．８未満、
３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未
満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．
４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、
１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未
満、１．０５未満、約１、または１未満である。
いくつかの実施形態では、心臓突然死とカルビドパの投与のＯＲが、３．８未満、３．
７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、３．２未満、３．１未満、
３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未満、２．５未満、２．４未
満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．９未満、１．８未満、１．
７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．２未満、１．１未満、
１．０５未満、約１、または１未満である。
ＥＮＳの治療について以前に示された他のドーパミン調整薬剤と異なり、ＥＮＳの治療
における使用について本明細書において記載される化合物は、末梢に限られる化合物であ
る。したがって、そのような化合物は、脳ドーパミン作動性シグナル伝達によって媒介さ
れる運動関連性の機能不全を起こす、対象における危険性を増加させることなく、対象に
安全に投与することができる。たとえば、そのような化合物は、錐体外路の副作用を起こ
す、対象における危険性を増加させることなく、対象に安全に投与することができる。例
示的な錐体外路の副作用は、たとえば遅発性ジスキネジア（筋肉の不随意性で非対称性の
運動）、ジストニー（持続性の筋収縮によって特徴付けられる）、無動症（運動の欠如）
、アカシジア（運動不穏状態の感じ）、運動緩徐（緩徐な運動）、硬直、および振戦、ね
じれ（ｔｗｉｓｔｉｎｇ）および／または反復運動、異常姿勢、筋痙攣、たとえば頸部の
筋痙攣（斜頸）、眼の筋痙攣（注視発作）、舌痙攣、あごの痙攣、ならびにその他同種の
ものを含む。錐体外路の症状は、当技術分野において知られているまたは本明細書におい
て他に記載される任意の手段によって判断することができる。たとえば、錐体外路の症状
は、Ｓｉｍｐｓｏｎ−Ａｎｇｕｓ Ｓｃａｌｅ（ＳＡＳ）および／またはＢａｒｎｅｓ
Ａｋａｔｈｉｓｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＢＡＲＳ）を使用して判断されてもよ
い。いくつかの実施形態では、錐体外路の副作用の発生率と、腸神経系障害の治療におい
て使用するための本明細書において記載される化合物の投与のオッズ比が、４未満、３．
９未満、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、
３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未
満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．
９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、
１．２未満、１．１未満、１．０５未満、約１、または１未満である。いくつかの実施形
態では、錐体外路の副作用の発生率と、メトピマジンの投与のオッズ比が、４未満、３．
９未満、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、
３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未
満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．
９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、
１．２未満、１．１未満、１．０５未満、約１、または１未満である。いくつかの実施形
態では、錐体外路の副作用の発生率と、メトピマジン酸の投与のオッズ比が、４未満、３
．９未満、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満
、３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６
未満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１
．９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満
、１．２未満、１．１未満、１．０５未満、約１、または１未満である。いくつかの実施
形態では、錐体外路の副作用の発生率と、カルビドパの投与のオッズ比が、４未満、３．
９未満、３．８未満、３．７未満、３．６未満、３．５未満、３．４未満、３．３未満、
３．２未満、３．１未満、３．０未満、２．９未満、２．８未満、２．７未満、２．６未
満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２．０未満、１．
９未満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、
１．２未満、１．１未満、１．０５未満、約１、または１未満である。
本発明の化合物は、対象への投与に際して胃運動を促進することができる。そのような
化合物は、たとえば、対象の腸ニューロンにおけるドーパミンＤ２受容体媒介性のシグナ
ル伝達を低下させることによって、胃運動を促進してもよい。たとえば、メトピマジンお
よびメトピマジン酸は、対象の腸ニューロンにおけるドーパミンＤ２受容体をアンタゴナ
イズすることができる。他の例については、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤、たと
えばカルビドパは、末梢のドーパミン合成を低下させることができ、したがって、腸ニュ
ーロンのドーパミン神経伝達を低下させてもよい。
胃運動は、当業者らに知られているまたは本明細書において他に記載される任意の手段
によって判断することができる。たとえば、胃運動は、幽門洞マノメトリーまたは胃不全
麻痺の診断において有用な方法によって判断することができる。胃不全麻痺の診断におい
て有用な例示的な方法は、本明細書において記載される。
本明細書において記載される化合物の投与は、コントロール対象および／またはコント
ロール集団と比較して、胃運動を改善することができる。コントロール対象は、本明細書
において記載される化合物を投与されていない個人とすることができる。コントロール集
団は、本明細書において記載される化合物を投与されていない複数の個人とすることがで
きる。コントロール対象は、ＥＮＳ障害に罹患している、ＥＮＳ障害と診断されたことが
ある、ＥＮＳ障害を有することが疑われたことがある、またはＥＮＳ障害の症状を示して
いる、本明細書において記載される化合物を投与されていない対象とすることができる。
コントロール対象は、必ずしも、異なる個人である必要はないが、本明細書において記載
される化合物のある用量を受ける前の時点の同じ対象であってもよい。コントロール対象
は、十分な時間が経過し、化合物が対象においてもはや作用しなくなった後の、本明細書
において記載される化合物のある用量を受けた後の時点の同じ対象であってもよい。コン
トロール対象は、異なる対象とすることができる。いくつかの実施形態では、化合物の投
与が、コントロール対象と比較して、少なくとも２５％、３０％、３５％、４０％、４５
％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５
％、１００％、または１００％超、胃運動を増加させる。
いくつかの実施形態では、本明細書において記載される化合物の投与が、対象における
腸神経系障害の症状を治療するのに有効である。例示的な症状は、本明細書において記載
される。症状は、悪心、嘔吐、胃排出遅延、下痢、腹痛、ガス、鼓脹、胃食道逆流、食欲
低下、体重減少、および便秘からなる群から選択されてもよい。特定の症例では、本明細
書において記載される化合物の投与は、対象における悪心を低下させる。本明細書におい
て記載される化合物の投与は、本明細書において記載される症状のいずれかの重症度を低
下させてもよい。いくつかの症例では、本明細書において記載される化合物の投与は、１
〜５％、２〜１０％、５〜２０％、１０〜３０％、２０〜５０％、４０〜７０％、５０〜
８０％、７０〜９０％、８０〜９５％、９０〜１００％、症状の重症度を低下させる。い
くつかの症例では、本明細書において記載される化合物の投与は、少なくとも１％、２％
、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０
％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９０％
超、症状の重症度を低下させる。
本明細書において記載される化合物の投与は、症状の発症の頻度を低下させてもよい。
いくつかの症例では、本明細書において記載される化合物の投与は、１〜５％、２〜１０
％、５〜２０％、１０〜３０％、２０〜５０％、４０〜７０％、５０〜８０％、７０〜９
０％、８０〜９５％、９０〜１００％、症状発症の頻度を低下させる。いくつかの症例で
は、本明細書において記載される化合物の投与は、少なくとも１％、２％、３％、４％、
５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４
０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９０％超、症状発症の
頻度を低下させる。いくつかの症例では、本明細書において記載される化合物の投与は、
１日に１回未満のエピソード、１週間に１回未満のエピソード、月に２回未満のエピソー
ド、月に１回未満のエピソード、２か月ごとに１回未満のエピソード、３か月ごとに１回
未満のエピソード、４か月ごとに１回未満のエピソード、５か月ごとに１回未満のエピソ
ード、６か月ごとに１回未満のエピソード、７か月ごとに１回未満のエピソード、８か月
ごとに１回未満のエピソード、９か月ごとに１回未満のエピソード、１０か月ごとに１回
未満のエピソード、１１か月ごとに１回エピソード未満、または１２か月（１年）ごとに
１回未満のエピソードまで、症状発症の頻度を低下させる。
例示的な化合物
本明細書において記載される方法および製剤は、Ｎ−オキシド、結晶形態（多形体とし
ても知られている）、または本明細書において記載される化合物の薬学的に許容され得る
塩および同じタイプの活性を有する化合物の活性代謝物質の使用を含む。いくつかの状況
では、化合物は、互変異性体として存在してもよい。互変異性体はすべて、本明細書にお
いて示される化合物の範囲内に含まれる。そのうえ、本明細書において記載される化合物
は、非溶媒和形態ならびに水、エタノール、およびその他同種のものなどのような薬学的
に許容され得る溶媒との溶媒和形態で存在することができる。本明細書において示される
化合物の溶媒和形態もまた、本明細書において開示されると見なされる。
いくつかの実施形態では、本明細書において記載される化合物が、プロドラッグとして
調製される。プロドラッグは、いくつかの状況で、それらが親薬剤よりも投与するのがよ
り容易となり得るので、有用であることが多い。それらは、たとえば、経口投与によって
生物学的に利用可能であってもよいが、親はそうではない。プロドラッグはまた、親薬剤
に対して、医薬組成物中での溶解性が改善されていてもよい。プロドラッグの例は、限定
を伴うことなく、水溶解性が移動性にとって不利益となる細胞膜を横切る送達を容易にす
るためにエステル（「プロドラッグ」）として投与され、一旦、水溶性が有益となる細胞
の内部に入ったら、次いで、活性な要素であるカルボン酸に代謝的に加水分解される、本
明細書において記載される化合物であろう。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合
された短いペプチド（ポリアミノ酸）であってもよく、ペプチドは代謝されて、活性な成
分を示す。ある実施形態では、インビボにおける投与に際して、プロドラッグが、化合物
の生物学的に、薬学的に、または治療上活性な形態に化学的に変換される。ある実施形態
では、プロドラッグが、化合物の生物学的に、薬学的に、または治療上活性な形態に１つ
以上のことまたはプロセスによって酵素的に代謝される。プロドラッグを産生するために
、薬学的に活性な化合物は、活性化合物がインビボにおける投与に際して再生されるよう
に、修飾することができる。プロドラッグは、薬剤の代謝安定性もしくは輸送特質を改変
する、副作用もしくは毒性をマスクする、薬剤の香味を改善する、または薬剤の他の特質
もしくは特性を改変するようにデザインすることができる。インビボにおける薬力学的プ
ロセスおよび薬物代謝についての知識のおかげで、当業者らは、一旦薬学的に活性な化合
物が認められたら、化合物のプロドラッグをデザインすることができる。（たとえばＮｏ
ｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ ３８８−３９２；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２），Ｔｈｅ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒ
ｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，
ｐａｇｅｓ ３５２−４０１、Ｓａｕｌｎｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏ
ｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５を参照されたい）。
プロドラッグがインビボにおいて代謝されて、本明細書において記載される誘導体を産
生する、本明細書において記載される化合物のプロドラッグ形態は、特許請求の範囲内に
含まれる。ある場合には、本明細書において記載される化合物のいくつかは、他の誘導体
または活性化合物のプロドラッグであってもよい。
プロドラッグは、いくつかの状況で、それらが親薬剤よりも投与するのがより容易とな
り得るので、有用となり得る。それらは、たとえば、経口投与によって生物学的に利用可
能であってもよいが、親はそうではない。プロドラッグは、親薬剤に対して、医薬組成物
中での溶解性が改善されていてもよい。プロドラッグは、部位特異的な組織への薬剤輸送
を増強するためのモディファイヤーとして使用するために可逆的薬剤誘導体としてデザイ
ンされてもよい。いくつかの実施形態では、プロドラッグのデザインが、有効な水溶解性
を増加させる。たとえば、すべてそれらの全体が本明細書において組み込まれるＦｅｄｏ
ｒａｋ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，２６９：Ｇ２１０−２１８（１９９
５）；ＭｃＬｏｅｄ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，１０６：４０５−４
１３（１９９４）；Ｈｏｃｈｈａｕｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍｅｄ．Ｃｈｒｏｍ．，６
：２８３−２８６（１９９２）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，
Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，３７，８７（１９８７）；Ｊ．Ｌａｒｓｅｎ
ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，４７，１０３（１９８８）
；Ｓｉｎｋｕｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６４：１８１−２１０（
１９７５）；Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａ
ｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ
．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ；およびＥｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，
Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍ
ｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅ
ｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７を参照されたい。
式Ｉ〜ＸＩのいずれかの化合物の芳香環部分上の部位は、様々な代謝反応に対して感受
性になり得、そのため、単なる例としてであるがハロゲンなどのような、芳香環構造上へ
の適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を低下させる、最小限にする、または排除す
ることができる。本明細書において記載される化合物は、本明細書において示される様々
な式および構造で詳述されるものと同一であるが、実際、１つ以上の原子が、通常自然界
において見つけられる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子
と交換されている同位体標識化合物を含む。本発明の化合物の中に組み込むことができる
同位体の例は、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５
Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどのような、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同
位体を含む。本明細書において記載されるある同位体標識化合物、たとえば、３Ｈおよび
１４Ｃなどのような放射性同位体が組み込まれるものは、薬剤および／または基質組織分
布アッセイにおいて有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのような同位体との
置換は、より大きな代謝安定性、たとえば、インビボにおける半減期の増加または投薬必
要量の低下から結果として生じる、ある治療上の利点をもたらすことができる。
付加的なまたはさらなる実施形態では、本明細書において記載される化合物が、所望の
治療効果を含む所望の効果をもたらすように次いで使用される代謝物質を産生する必要が
ある生物への投与に際して、代謝される。
本明細書において記載される化合物は、薬学的に許容され得る塩として形成されてもよ
いおよび／または使用されてもよい。医薬の許容され得る塩のタイプは、（１）塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、およびその他同種のものなどのような薬学
的に許容され得る無機酸；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロ
ピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン
酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシ
ベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１
，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ト
ルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オ
クタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４−メチレンビス−（３−ヒ
ドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、
第３級ブチル酢酸（ｔｅｒｔｉａｒｙ ｂｕｔｙｌａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、ラウリル
硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、
ムコン酸、およびその他同種のものなどのような有機酸と、化合物の遊離塩基形態を反応
させることによって形成される酸付加塩；親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イ
オン、たとえばアルカリ金属イオン（たとえばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アル
カリ土類イオン（たとえばマグネシウムもしくはカルシウム）、またはアルミニウムイオ
ンと交換される；または有機塩基と配位結合する場合に形成される塩を含むが、これらに
限定されない。許容され得る有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリ
エタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、およびその他同種のものを含
む。許容され得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム
、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、およびその他同種のものを含む。
薬学的に許容され得る塩の対応する対イオンは、イオン交換クロマトグラフィー、イオ
ンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分析、質量
分析法、またはその任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない、様々な方法を使
用して分析され、同定されてもよい。
塩は、以下の技術の少なくとも１つを使用することによって回収することができる：ろ
過、ろ過が後続する、非溶媒による沈降、溶媒の蒸発、または水溶液の場合には凍結乾燥
。
薬学的に許容され得る塩への言及は、その溶媒追加形態または結晶形態、特に溶媒和化
合物または多形体を含むことが理解されたい。溶媒和化合物は、化学量論的または非化学
量論的な量の溶媒を含有し、水、エタノール、およびその他同種のものなどのような薬学
的に許容され得る溶媒との結晶のプロセスの間に形成されてもよい。溶媒が水である場合
、水酸化物が形成される、または溶媒がアルコールである場合、アルコラートが形成され
る。本明細書において記載される化合物の溶媒和化合物は、本明細書において記載される
プロセスの間に好都合に調製するまたは形成することができる。そのうえ、本明細書にお
いて提供される化合物は、非溶媒和および溶媒和形態で存在することができる。一般に、
溶媒和形態は、本明細書において提供される化合物および方法の目的のために非溶媒和形
態と等価であると見なされる。
塩への言及は、その溶媒追加形態または結晶形態、特に溶媒和化合物または多形体を含
むことが理解されたい。溶媒和化合物は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含
有し、水、エタノール、およびその他同種のものなどのような薬学的に許容され得る溶媒
との結晶のプロセスの間に形成されることが多い。溶媒が水である場合、水酸化物が形成
される、または溶媒がアルコールである場合、アルコラートが形成される。多形体は、化
合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パタ
ーン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶の形状、光学および電気的特性、安定
性、ならびに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶の速度、および貯蔵温度などのような様
々な因子は、単結晶形態が優位を占めるようにし得る。
本明細書において記載される化合物は、無定形形態、粉砕された形態、およびナノ粒子
形態を含むが、これらに限定されない様々な形態をしていてもよい。そのうえ、本明細書
において記載される化合物は、多形体としても知られている結晶形態を含む。多形体は、
化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置を含む。多形体は、通常、異なるＸ線回折パ
ターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶の形状、光学および電気的特性、安
定性、ならびに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶の速度、および貯蔵温度などのような
様々な因子は、単結晶形態が優位を占めるようにし得る。
薬学的に許容され得る塩、多形体、および／または溶媒和化合物のスクリーニングおよ
び特徴付けは、熱分析、Ｘ線回析、分光法、蒸気吸着、および顕微鏡検査法を含むが、こ
れらに限定されない様々な技術を使用して達成されてもよい。熱分析方法は、多形転移を
含むが、これに限定されない熱化学分解または熱物理プロセスを扱い、そのような方法は
、多形形態の間の関係を分析する、重量減少を決定する、ガラス転移温度を見つけるため
に、または賦形剤適合性研究のために使用される。そのような方法は、示差走査熱量測定
（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量測定（ＴＧＡ）、ならびに熱重
量および赤外分析法（ＴＧ／ＩＲ）を含むが、これらに限定されない。Ｘ線回折法は、単
結晶および粉剤回折計ならびにシンクロトロン放射源を含むが、これらに限定されない。
使用される様々な分光学的技術は、Ｒａｍａｎ、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ、およびＮＭＲ（液
体および固体状態）を含むが、これらに限定されない。様々な顕微鏡検査法技術は、偏光
顕微鏡法、エネルギー分散Ｘ線分析（ＥＤＸ）による走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、ＥＤ
Ｘによる環境走査型電子顕微鏡（気体または水蒸気雰囲気で）、ＩＲ顕微鏡検査法、およ
びＲａｍａｎ顕微鏡検査法を含むが、これらに限定されない。
本明細書の全体にわたって、基およびその置換基は、安定した成分および化合物を提供
するために当業者によって選ぶことができる。
本明細書における構造のいずれも、１つ以上の同位体が豊富な原子の存在によって異な
る化合物を包含することができる。たとえば、本明細書における構造を有する化合物は、
重水素および／または三重水素による１つ以上の水素の置換を除いて、本発明の範囲内に
ある。他の例については、本明細書における構造を有する化合物は、１３Ｃまたは１４Ｃ
が豊富な炭素による１つ以上の炭素の置換を除いて、本発明の範囲内にある。本発明の化
合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上で原子の同位体の非天然部分を
含有してもよい。
本発明の実施形態において利用される化合物は、フェノチアジン基を含んでいてもよい
、対象への投与に際して末梢に限られてもよい、また、ｈＥＲＧチャネルを実質的に阻害
しなくてもよい。フェノチアジン基を含む化合物は、「フェノチアジン」または「フェノ
チアジン化合物」と本明細書において呼ばれてもよい。対象への投与に際して末梢に限ら
れ、ｈＥＲＧチャネルを実質的に阻害しないフェノチアジン化合物は、式Ｉの化合物であ
ってもよく：
Figure 2019048848
ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈ、シアノ、ニトロ、アジド、ハロ、−ＣＦ３、
非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ
４、−ＯＲ４、ならびにハロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４
、または−ＯＲ４からなる群から選択される１つ以上の置換基により置換されたＣ１〜Ｃ
４アルキルからからなる群から選択され；それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキ
ルから独立して選択され；Ｌは、結合または−ＯＲ４もしくは−ＮＲ４Ｒ４により置換さ
れていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキルであり；Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環にお
いてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ
３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシクロアルキル基は、存在する場合、アリ
ール、Ｒ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および−ＯＲ４、−Ｎ
Ｒ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される１つ
以上の置換基により置換されていてもよい。
式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物であってもよく：
Figure 2019048848
ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ
）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、または−ＯＲ４であり；それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜
Ｃ４アルキルから独立して選択され；Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ３
は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２つ、
もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロシク
ロアルキル基は、存在する場合、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、ま
たは−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換
されていてもよい。
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩの化合物である。
Figure 2019048848
式ＩＩＩの化合物は、「メトピマジン」または１−［３−［２−（メチルスルホニル
）−１０Ｈ−フェノチアジン−１０−イル］プロピル］−ピペリジン−４−カルボキサミ
ドと本明細書において呼ばれる。メトピマジンおよびメトピマジンを作製する方法は、参
照によってこれによって組み込まれるＤＥ１０９２４７６において記載される。メトピマ
ジンは、様々な商業的供給源から得ることができる（ＣＡＳ登録番号００１４００８−４
４−７）。単なる例としてであるが、メトピマジンは、ＡＢＩ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（＃
ＡＣ２Ａ０５ＨＦＨ）、ＡＫｏｓ（＃ＡＫＯＳ００５０６５９１４）、Ｂｉｏｃｈｅｍｐ
ａｒｔｎｅｒ（＃ＢＣＰ９０００７１６）、Ｍｏｌｐｏｒｔ（＃ＭｏｌＰｏｒｔ−００３
−８０８−７０３）、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（＃ｓｃ−２
１１９０１）、およびＴｒａｃｔｕｓ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ（＃ＴＸ−０１
３４４３）から得ることができる。
特定の実施形態では、式ＩＩの化合物が、式ＩＶの化合物である。
Figure 2019048848
式（ＩＶ）の化合物は、「メトピマジン酸」と呼ぶことができる。メトピマジン酸は、
たとえばＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（カタログ＃Ｓ
Ｃ２１１９０２）、ＴＬＣ Ｐｈａｒｍａｃｈｅｍ（＃Ｍ−３６３）、ＣａｃｈｅＳｙｎ
（＃ＣＳＴＭ３６３）、およびＴｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ
（＃Ｍ３３８７６７）などのような、様々な商業的供給源から得ることができる。
メトピマジンおよび／またはメトピマジン酸のプロドラッグもまた、本明細書において
提供される。例示的なプロドラッグは、本明細書において記載される。
本発明のプロドラッグは、メトピマジンおよび／またはメトピマジン酸のエステル、ア
ミド、またはアミノ酸プロドラッグ形態を含むことができる。いくつかの実施形態では、
メトピマジン酸のプロドラッグが、式（Ｖ）の化合物であり：
Figure 2019048848
ここで、Ｘは、ＯまたはＮＨであり；Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル、ベン
ジル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅであり；ＹおよびＺは
、両方とも、水素であるまたはともにカルボニル酸素とすることができ；Ｒ６は、ＯＨ、
ＯＲ７、またはＮＲ８Ｒ９であり；Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｃ１〜Ｃ４直
鎖または分岐アルキルである。
その代わりに、メトピマジン酸のプロドラッグは、アセタールおよび／またはアミナー
ル成分を含むことができる。たとえば、メトピマジン酸のプロドラッグは、式（ＶＩ）に
よって記載することができ：
Figure 2019048848
ここで、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐アルキルであり；Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ６直
鎖または分岐アルキル、フェニル、またはＣ４〜Ｃ７シクロアルキルである。
その代わりに、メトピマジン酸のプロドラッグは、エステル成分を含むことができる。
メトピマジン酸の例示的なエステルプロドラッグは、エチル１−［３−（２−メチルスル
ホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−４−カルボキシレート（式
ＶＩＩ）である。
Figure 2019048848
メトピマジン酸の他の例示的なエステルプロドラッグは、［２−（ジメチルアミノ）−
２−オキソ−エチル］１−［３−（２−メチルスルホニルフェノチアジン−１０−イル）
プロピル］ピペリジン−４−カルボキシレート（式ＶＩＩＩ）である。
Figure 2019048848
メトピマジン酸の他の例示的なエステルプロドラッグは、２−ジメチルアミノエチル１
−［３−（２−メチルスルホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−
４−カルボキシレート（式ＩＸ）である。
Figure 2019048848
メトピマジン酸のプロドラッグは、アミノ酸成分を含むことができる。メトピマジン酸
の例示的なアミノ酸プロドラッグは、１−（２−メチルプロパノイルオキシ）エチル１−
［３−（２−メチルスルホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−４
−カルボキシレート（式Ｘ）である。
Figure 2019048848
メトピマジン酸の他の例示的なプロドラッグは、２−［［１−［３−（２−メチルスル
ホニルフェノチアジン−１０−イル）プロピル］ピペリジン−４−カルボニル］アミノ］
プロパン酸（式ＸＩ）である。
Figure 2019048848
ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤
本発明の実施形態において利用される化合物は、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤
を含んでいてもよい。ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤は、末梢に限られるドーパミ
ンデカルボキシラーゼ阻害剤とすることができる。いくつかの実施形態では、末梢に限ら
れるドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである。カルビドパは、Ｓ−カ
ルビドパであってもよい。カルビドパは、Ｌ−カルビドパであってもよい。カルビドパは
、Ｓ−カルビドパおよびＬ−カルビドパの混合物であってもよい。カルビドパについての
ＩＵＰＡＣ体系名は、（２Ｓ）−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−ヒドラジ
ノ−２−メチルプロパン酸である。カルビドパは、たとえばＡｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉ
ｎｃ．などのような、様々な商業的供給業者から入手可能である。カルビドパを含む医薬
組成物は、単なる例としてであるが、Ａｔｏｎ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｔｏ
ｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．、Ｍｅｄｉｓｃａ，Ｉｎｃ．、およびＭｅｒｃｋ
＆ Ｃｏｍｐａｎｙなどのような、様々な製薬会社によって製造することができる。い
くつかの実施形態では、末梢に限られるドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、ベンセ
ラジド、メチルドーパ、またはα−ジフルオロメチル−ＤＯＰＡ（ＤＦＭＤ、ＤＦＭ−Ｄ
ＯＰＡ）である。ベンセラジドを含む医薬組成物は、単なる例としてであるが、Ｒｏｃｈ
ｅなどのような、様々な製薬会社によって製造することができる。メチルドーパを含む医
薬組成物は、単なる例としてであるが、Ｍｅｒｃｋ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙなどのよう
な、様々な製薬会社によって製造することができる。α−ジフルオロメチル−ＤＯＰＡは
、その全体が参照によってこれによって組み込まれるＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１（４）：９２７−９３２において記載される。
末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト
本発明の実施形態において利用される化合物は、最小限のｈＥＲＧチャネル阻害しか示
さない、末梢に限られるＤ２受容体アンタゴニストを含んでいてもよい。化合物は、当業
者らに知られているまたは本明細書において他に記載される任意の手段によって、ドーパ
ミンＤ２受容体アンタゴニストであるとして同定されてもよい。ある場合には、化合物は
、機能的アンタゴニストアッセイを介してＤ２受容体アンタゴニストとして同定すること
ができる。典型的な機能的アンタゴニストアッセイは、推定上のアンタゴニストが、アゴ
ニストによって媒介される受容体シグナル伝達を阻害する能力を測定する。たとえば、化
合物がＤ２受容体媒介性シグナル伝達を阻害する場合、化合物はＤ２受容体アンタゴニス
トとして同定することができる。例示的なＤ２受容体媒介性シグナル伝達事象は、ｃＡＭ
Ｐシグナル伝達、ＥＲＫリン酸化、およびβ−アレスチン移動を含むが、これらに限定さ
れない。そのようなＤ２受容体媒介性シグナル伝達事象は、当技術分野において知られて
いる方法を使用してアッセイすることができる。たとえば、Ｄ２受容体媒介性ｃＡＭＰシ
グナル伝達は、ＧｌｏＳｅｎｓｏｒ（商標）ｃＡＭＰ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｉ
ｎｃ．）を使用して判断することができる。他の例については、Ｄ２受容体媒介性ＥＲＫ
リン酸化は、たとえばウエスタンブロット分析によって決定することができる。ある場合
には、化合物は、放射性リガンド結合アッセイを介してＤ２受容体アンタゴニストとして
同定することができる。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニスト
が、ドンペリドンではない。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニ
ストが、式（Ｙ）の化合物ではなく：
Figure 2019048848
ここで、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−
、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、Ｒは、ベンゾ基に融
合されていてもよい５または６員窒素ヘテロ環式環である。
本発明の方法において利用されるＤ２受容体アンタゴニストは、効力を有することがで
きる。効力は、そのＩＣ５０値によって定義することができ、これは、アゴニストの最大
の生物学的応答の阻害の半分を誘起するのに必要とされるアンタゴニストの濃度を意味す
る。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴニストのＩＣ５０が、１０
−１２Ｍ〜１０−５Ｍである。いくつかの実施形態では、ドーパミンＤ２受容体アンタゴ
ニストが、Ｄ２／Ｄ３受容体アンタゴニストである。
Ｄ２受容体アンタゴニストは、当技術分野において知られているまたは本明細書におい
て他に記載される任意の手段によって、末梢に限られる分子として（たとえば、無傷の血
液脳関門を横断しないとして）同定することができる。たとえば、標識化合物は、対象に
末梢的に投与され、前脳または中脳脳組織における標識化合物の検出のためにモニターさ
れてもよい。前脳または中脳脳組織における標識化合物の検出は、非限定的な例としてで
あるが、ＰＥＴ画像化、免疫組織化学的検査、放射性リガンド結合、およびその他同種の
ものなどのような、当業者らに知られているエクスビボおよび／またはインビボにおける
方法によって決定することができる。他の例については、血液脳関門を横断する分子の能
力は、インビトロアッセイによって決定することができる。例示的なインビトロアッセイ
は、参照によってこれによって組み込まれる米国特許第８４１７４６５号明細書において
記載される。
ｈＥＲＧチャネル阻害は、当技術分野において知られているまたは本明細書において他
に記載される任意の手段によって、決定することができる。ｈＥＲＧチャネル阻害は、た
とえば、ｈＥＲＧ発現培養細胞を利用することによって、インビトロにおいて判断するこ
とができる。ｈＥＲＧチャネル阻害を判断するためのｈＥＲＧ発現培養細胞は、たとえば
Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｙｐｒｏｔｅｘ、およびその他同種のものなど
のような、多くの商業的供給業者から入手可能である。ｈＥＲＧチャネル阻害は、たとえ
ば電位固定法、ｈＥＲＧ結合アッセイ、およびその他同種のものを含む、当技術分野にお
いて知られている様々な手段によって判断することができる。電位固定法は、市販で入手
可能なハイスループットシステムの使用を用いることができる。例示的なハイスループッ
トシステムは、たとえば、参照によってこれによって組み込まれる米国特許第８，３２９
，００９号明細書および米国特許出願公開第２００２０１６４７７７号明細書において記
載される。ｈＥＲＧ結合アッセイは、３Ｈドフェチリドを使用する競合および／または飽
和結合アッセイを含むことができる。そのようなアッセイは、参照によってこれによって
組み込まれるＪ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００４ Ｎ
ｏｖ−Ｄｅｃ；５０（３）：１８７−９９において記載される。ｈＥＲＧチャネル阻害は
、インビボにおける研究によって、たとえば、大型動物モデル、たとえばイヌ科の動物に
おける心臓活動電位の評価によって、決定することができる。
最小限のｈＥＲＧ阻害は、０．１μＭよりも高い、０．２μＭよりも高い、０．３μＭ
よりも高い、０．４μＭよりも高い、０．５μＭよりも高い、０．６μＭよりも高い、０
．７μＭよりも高い、０．８μＭよりも高い、０．９μＭよりも高い、１μＭよりも高い
、２μＭよりも高い、３μＭよりも高い、４μＭよりも高い、５μＭよりも高い、６μＭ
よりも高い、７μＭよりも高い、８μＭよりも高い、９μＭよりも高い、１０μＭよりも
高い、１５μＭよりも高い、２０μＭよりも高い、３０μＭよりも高い、４０μＭよりも
高い、５０μＭよりも高い、６０μＭよりも高い、７０μＭよりも高い、８０μＭよりも
高い、９０μＭよりも高い、または１００μＭよりも高いＩＣ５０によって証拠づけるこ
とができる。
最小限のｈＥＲＧ阻害はまた、ｈＥＲＧ媒介性のテール電流の阻害％を任意の投与量の
薬剤で測定することによって証拠づけることができる。ｈＥＲＧ媒介性のテール電流は、
電位固定法によって、たとえばパッチクランプ法によって測定することができる。たとえ
ば、ｈＥＲＧ媒介性のテール電流は、試験作用物質との細胞の接触の前にｈＥＲＧ発現細
胞において測定することができる。次いで、ｈＥＲＧ媒介性のテール電流は、ある用量の
試験作用物質との接触の後にｈＥＲＧ発現細胞において測定することができる。試験作用
物質の投与前および後のｈＥＲＧ媒介性のテール電流の間の差異は、試験作用物質がｈＥ
ＲＧ媒介性のテール電流を阻害した度合いを決定するために使用することができる。本発
明で使用するための適した作用物質は、１μＭ用量で、ｈＥＲＧ媒介性のテール電流を、
５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未
満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４
％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、
０．２５％未満、０．２％未満、０．１５％未満、または０．１％未満、阻害し得る。本
発明で使用するための適した作用物質は、１００ｎＭ用量で、ｈＥＲＧ媒介性のテール電
流を、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満
、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．４％未満、
０．３％未満、０．２５％未満、０．２％未満、０．１５％未満、または０．１％未満、
阻害し得る。いくつかの実施形態では、メトピマジンが、３μＭ用量で、ｈＥＲＧ媒介性
のテール電流を、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５
％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未
満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．４％未満
、０．３％未満、０．２５％未満、０．２％未満、０．１５％未満、または０．１％未満
、阻害し得る。いくつかの実施形態では、メトピマジン酸が、１０μＭ用量以上で、ｈＥ
ＲＧ媒介性のテール電流を、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％
未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未
満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０
．４％未満、０．３％未満、０．２５％未満、０．２％未満、０．１５％未満、または０
．１％未満、阻害し得る。
例示的な医薬組成物
一般に、本発明の方法は、腸神経系障害の治療のための本明細書において記載される化
合物の１つ以上を含む医薬組成物を利用する。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、
式Ｉの化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式ＩＩの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、式ＩＩＩの化合物を含む。いくつかの実施形態
では、医薬組成物が、式ＩＶの化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、
式Ｖ〜ＸＩのいずれかの化合物を含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、カルビ
ドパを含む。いくつかの実施形態では、医薬組成物が、ｈＥＲＧ活性を阻害しない、末梢
に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストを含む。いくつかの実施形態では、組成
物が、腸神経系障害の治療のための、本明細書において記載される化合物のいずれかの治
療有効量を含む。
本発明の方法において利用される医薬組成物は、薬学的に許容され得るキャリヤを含ん
でいてもよい。本発明の組成物についての薬学的に許容され得るキャリヤは、アミノ酸、
ペプチド、生物学的ポリマー、非生物学的ポリマー、単糖またはデンプン、無機塩類、お
よびゴムを含むが、これらに限定されず、これらは、単独でまたはその組み合わせで存在
してもよい。許容され得るキャリヤにおいて使用されるペプチドは、たとえばゼラチンお
よび／またはアルブミンを含んでいてもよい。セルロースまたはその誘導体は、薬学的に
許容され得るキャリヤにおいて使用されてもよい。許容され得るキャリヤにおいて使用さ
れる糖は、ラクトースおよび／またはグルコースであってもよい。医薬組成物において利
用されてもよい他の有用な糖は、フルクトース、ガラクトース、ラクチトール、マルチト
ール、マルトース、マンニトール、メレジトース、ミオイノシトール、パラティネート（
ｐａｌａｔｉｎａｔｅ）、ラフィノーゼ、スタキオース、スクロース、トレハロース、キ
シリトール、その水酸化物、およびその組み合わせを含むが、これらに限定されない。バ
インダーは、薬学的に許容され得るキャリヤにおいて含まれてもよい。バインダーの例は
、デンプン（たとえばコーンスターチまたはジャガイモデンプン）、ゼラチン；アラビア
ゴムなどのような天然または合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント粉末、グアー
ガム、セルロース、またはセルロース誘導体（たとえばメチルセルロース、エチルセルロ
ース、酢酸セルロース）；結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、およびその混合物を
含むが、これらに限定されない。許容され得るキャリヤにおいて使用される無機塩類は、
マグネシウム塩、たとえば塩化マグネシウム、硫酸マグネシウムであってもよい。他の無
機塩類は、たとえばカルシウム塩が使用されてもよい。カルシウム塩の例は、塩化カルシ
ウム、硫酸カルシウムを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容され得るキャリヤ
において使用されてもよい物質の他の例は、ラッカセイ油、綿実油、オリーブ油、コーン
油などのような植物油；グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールな
どのようなポリオール；発熱物質不含水、等張食塩水、リン酸バッファー溶液；Ｔｗｅｅ
ｎ（登録商標）などのような乳化剤；湿潤剤、潤滑剤、着色剤、調味料、保存剤を含むが
、これらに限定されない。
用語「湿潤剤」は、「界面活性剤」と区別なく使用されてもよく、液体の表面張力を低
下させ、したがって、液体がより容易に広がるのを可能にする物質を指す。本発明の医薬
組成物および剤形を形成するために使用することができる界面活性剤は、親水性界面活性
剤、親油性界面活性剤、およびその混合物を含むが、これらに限定されない。すなわち、
親水性界面活性剤の混合物が用いられてもよい、親油性界面活性剤の混合物が用いられて
もよい、または少なくとも１つの親水性界面活性剤および少なくとも１つの親油性界面活
性剤の混合物が用いられてもよい。
適した親水性界面活性剤は、一般に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有してもよいが、適
した親油性界面活性剤は、一般に、約１０以下のＨＬＢ値を有していてもよい。非イオン
性両親媒性化合物の相対的な親水性および疎水性を特徴付けるために使用されてもよい有
用なパラメーターは、親水性親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値
を有する界面活性剤は、より疎水性であり、油中でより大きな溶解性を有するが、より高
いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水溶液中でより大きな溶解性を有
する。親水性界面活性剤は、一般に、約１０超のＨＬＢ値を有する化合物およびＨＬＢ比
率が一般に適用可能ではないアニオン化合物、カチオン化合物、または両性イオン化合物
であると考えられる。同様に、親油性（すなわち疎水性）界面活性剤は、一般に、約１０
以下のＨＬＢ値を有する化合物であると考えられる。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ
値は、工業用、医薬、および化粧用の乳剤の製剤を可能にするために一般に使用される粗
い指針を単に提供するのみである。
親水性界面活性剤は、イオンまたは非イオン性であってもよい。適したイオン性界面活
性剤は、アルキルアンモニウム塩、アミノ酸の脂肪酸誘導体、アミノ酸のグリセリド誘導
体、フシジン酸塩、オリゴペプチドおよびポリペプチド、オリゴペプチドおよびポリペプ
チド、レシチンおよび水添レシチン、リゾレシチンおよび水添リゾレシチン、リン脂質お
よびその誘導体、脂肪酸塩、リゾリン脂質およびその誘導体、カルニチン脂肪酸エステル
塩、アルキル硫酸の塩、ドクサートナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｃｕｓａｔｅ）、ア
シルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅ）、モノおよびジグリセリドのモノおよび
ジアセチル化酒石酸エステル、スクシニル化モノおよびジグリセリド、モノおよびジグリ
セリドのクエン酸エステル、ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。
前述の群内で、イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン
脂質およびその誘導体、カルニチン脂肪酸エステル塩、脂肪酸塩、アルキル硫酸の塩、ド
クサートナトリウム、アシルアクチレート、モノおよびジグリセリドのモノおよびジアセ
チル化酒石酸エステル、スクシニル化モノおよびジグリセリド、モノおよびジグリセリド
のクエン酸エステル、ならびにその混合物を含むが、これらに限定されない。
イオン性界面活性剤は、脂肪酸のラクチルエステル、レシチン、リゾレシチン、ホスフ
ァチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホス
ファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジル
セリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾ
ホスファチジン酸、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジル
エタノールアミン、ステアロイル−２−ラクチラート、ステアロイルラクチラート、スク
シニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モ
ノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン（ｃｈｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉ
ｎｅ）、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン
酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ステアリン酸、リシノール酸、ラウリル硫酸
、テラセシルサルフェート（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、ドクサート、ラウ
ロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにその塩
および混合物のイオン化形態であってもよい。
親水性非イオン性界面活性剤は、アルキルグルコシド、アルキルチオグルコシド、アル
キルマルトシド、ラウリルマクロゴルグリセリド（ｍａｃｒｏｇｏｌｇｌｙｃｅｒｉｄｅ
）、ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのようなポリオキシアルキルエンアル
キルエーテル、ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのようなポリオキシアル
キルエンアルキルフェノール、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポ
リエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステ
ルなどのようなポリオキシアルキルエンアルキルフェノール脂肪酸エステル、ポリグリセ
ロール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーお
よびその混合物、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのようなポリオ
キシアルキルエンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸
、およびステロールからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオールの親水性エス
テル転移反応産物、ポリオキシエチレンステロールおよびその誘導体または類似体、ポリ
オキシエチル化ビタミンおよびその誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エ
ステル、ならびにトリグリセリド、植物油、および硬化植物油からなる群の少なくとも１
つのメンバーとのポリオールの親水性エステル転移反応産物を含んでいてもよいが、これ
らに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレング
リコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、またはサッカ
リドであってもよい。
他の親水性非イオン性界面活性剤は、限定を伴うことなく、ＰＥＧ−１０ラウリン酸、
ＰＥＧ−１２ラウリン酸、ＰＥＧ−１２オレイン酸、ＰＥＧ−１５オレイン酸、ＰＥＧ−
２０オレイン酸、ＰＥＧ−２０ラウリン酸、ＰＥＧ−３２ジラウリン酸、ＰＥＧ−３２ラ
ウリン酸、ＰＥＧ−２０ジオレイン酸、ＰＥＧ−３２オレイン酸、ＰＥＧ−２００オレイ
ン酸、ＰＥＧ−４００オレイン酸、ＰＥＧ−１５ステアリン酸、ＰＥＧ−３２ジステアリ
ン酸、ＰＥＧ−４０ステアリン酸、ＰＥＧ−１００ステアリン酸、ＰＥＧ−２０ジラウリ
ン酸、ＰＥＧ−２５トリオレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３２ジオレイン酸、ＰＥＧ−２
０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０トリオレイン酸、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセ
リル、ＰＥＧ−２０ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−２０オレイン酸グリセリル、ＰＥ
Ｇ−３０オレイン酸グリセリル、ＰＥＧ−３０ラウリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４０ラウ
リン酸グリセリル、ＰＥＧ−５０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒ
マシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０パームナッツ油、ＰＥＧ−４０硬化ヒマシ
油、ＰＥＧ−６０硬化ヒマシ油、ＰＥＧ−６０コーン油、ＰＥＧ−６カプリン酸／カプリ
ル酸グリセリド、ＰＥＧ−８カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ポリグルセリル−１０
ラウリン酸、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３
０ダイズステロール（ｓｏｙａ ｓｔｅｒｏｌ）、ＰＥＧ−４０オレイン酸ソルビタン、
ＰＥＧ−８０ラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ
−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル
、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥ
Ｇ−１００コハク酸、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグルセリル−１０オレイン酸、
Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、スクロースモノステアリン酸、スクロースモノラ
ウリン酸、スクロースモノパルミチン酸、ＰＥＧ １０〜１００ノニルフェノールシリー
ズ、ＰＥＧ １５〜１００オクチルフェノールシリーズ、およびポロキサマーを含む。
適した親油性界面活性剤は、脂肪族アルコール、グリセロール脂肪酸エステル、アセチ
ル化グリセロール脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、プロピレングリコー
ル脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪
酸エステル、ステロールおよびステロール誘導体、ポリオキシエチル化ステロールおよび
ステロール誘導体、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エーテル、糖エステル
、グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくとも
１つのメンバーとのポリオールの疎水性エステル転移反応産物、油溶性ビタミン／ビタミ
ン誘導体、モノおよびジグリセリドの乳酸誘導体、ならびにその混合物を含むが、これら
に限定されない。この群内で、好ましい親油性界面活性剤は、グリセロール脂肪酸エステ
ル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびその混合物を含む、または植物油、硬
化植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくとも１つのメンバーとのポリオール
の疎水性エステル転移反応産物である。
医薬組成物において使用されてもよい潤滑剤は、寒天、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエ
チレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、滑石、硬
化植物油（たとえばラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロ
コシ油、およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、
またはその混合物を含むが、これらに限定されない。付加的な潤滑剤は、例として、サイ
ロイドシリカゲル、合成シリカの凝結エアロゾル、またはその混合物を含む。潤滑剤は、
医薬組成物の約１重量パーセント未満の量で追加することができてもよい。
組成物は、化合物の良好な可溶化を確実にし、かつ本発明の化合物の沈殿を低下させる
ための可溶化剤を含んでいてもよい。可溶化剤は、化合物もしくは他の活性成分の溶解性
を増加させるために使用されてもよい、または均一な溶液または分散液として組成物を維
持するために使用されてもよい。適した可溶化剤の例は、エタノール、イソプロパノール
、ポリビニルアルコールなどのようなアルコールおよびポリオール、ゼラチン、マンニト
ール、カルボキシルメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）、ポビドン、プロピレン
グリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリン、シクロデキ
ストリンまたはシクロデキストリン誘導体、ＰＥＧなどのような平均して約２００〜約６
０００分子量のポリエチレングリコールエーテル、アミドならびに２−ピロリドン、２−
ピペリドン、イプシロン−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシア
ルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルア
セトアミド、およびポリビニルピロリドンなどのような他の窒素含有化合物、プロピオン
酸エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルトリブチルクエ
ン酸、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリア
セチン、プロピレングリコールモノ酢酸、プロピレングリコールジ酢酸、ε−カプロラク
トンおよびその異性体、δ−バレロラクトンおよびその異性体、β−ブチロラクトンおよ
びその異性体などのようなエステル、ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソル
ビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエー
テル、水などのような当技術分野において知られている他の可溶化剤、またはその混合物
および／もしくは組み合わせを含むが、これらに限定されない。
可溶化剤の混合物もまた、使用されてもよい。可溶化剤の例は、オレイン酸エチル、カ
プリル酸エチル、トリアセチン、クエン酸トリエチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエ
チレングリコール２００〜１００、トランスクトール、プロピレングリコール、グリコフ
ロール、およびジメチルイソソルビドを含むが、これらに限定されない。特に好ましい可
溶化剤は、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ−４
００、グリコフロール、およびプロピレングリコールを含む。
含むことができる可溶化剤の量は、特に限定されない。所与の可溶化剤の量は、生物学
的に許容され得る（ｂｉｏａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）量に限定されてもよく、これは、当業
者によって容易に決定されてもよい。いくつかの状況では、たとえば薬剤の濃度を最大限
にするために生物学的に許容され得る量をはるかに超える量の可溶化剤を含むことは有利
であってもよく、過剰な可溶化剤は、蒸留または蒸発などのような従来の技術を使用して
対象に組成物を提供する前に除去される。したがって、存在する場合、可溶化剤は、薬剤
および他の賦形剤を組み合わせた重量に基づいて、重量で１０％、２５％、５０％、７５
％、１００％、または約２００重量％までの重量比とすることができる。所望の場合、５
％、２％、１％、０．５％、またはそれ以下などのような非常に少量の可溶化剤もまた、
使用されてもよい。典型的に、可溶化剤は、重量で約１％〜約１００％、より典型的には
約５％〜約２５％の量で存在してもよい。
組成物は、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、消泡剤、緩衝剤、酸化防止剤、ポリ
マー、保存剤、キレート剤、臭気物質、乳白剤、懸濁化剤、増量剤、可塑剤、またその混
合物を含んでいてもよいが、これらに限定されない、１つ以上の薬学的に許容され得る添
加剤を含んでいてもよい。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容され得るキャリヤが、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、または
ｖ／ｖで、９０％超、８０％超、７０％超、６０％超、５０％超、４０％超、３０％超、
２０％超、１０％超、９％超、８％超、６％超、５％超、４％超、３％超、２％超、１％
超、０．５％超、０．４％超、０．３％超、０．２％超、０．１％超、０．０９％超、０
．０８％超、０．０７％超、０．０６％超、０．０５％超、０．０４％超、０．０３％超
、０．０２％超、０．０１％超、０．００９％超、０．００８％超、０．００７％超、０
．００６％超、０．００５％超、０．００４％超、０．００３％超、０．００２％超、０
．００１％超、０．０００９％超、０．０００８％超、０．０００７％超、０．０００６
％超、０．０００５％超、０．０００４％超、０．０００３％超、０．０００２％超、ま
たは０．０００１％超の医薬組成物を含む。
いくつかの実施形態では、組成物中の化合物の濃度が、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ
で、１００％未満、９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４
０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、６％未満、５％
未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３
％未満、０．２％未満、０．１％未満、０．０９％未満、０．０８％未満、０．０７％未
満、０．０６％未満、０．０５％未満、０．０４％未満、０．０３％未満、０．０２％未
満、０．０１％未満、０．００９％未満、０．００８％未満、０．００７％未満、０．０
０６％未満、０．００５％未満、０．００４％未満、０．００３％未満、０．００２％未
満、０．００１％未満、０．０００９％未満、０．０００８％未満、０．０００７％未満
、０．０００６％未満、０．０００５％未満、０．０００４％未満、０．０００３％未満
、０．０００２％未満、または０．０００１％未満の医薬組成物を含む。
いくつかの実施形態では、化合物の濃度が、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、約０．
０００１％〜約５０％、約０．００１％〜約４０％、約０．０１％〜約２０％、約０．０
２％〜約２９％、約０．０３％〜約２８％、約０．０４％〜約２７％、約０．０５％〜約
２６％、約０．０６％〜約２５％、約０．０７％〜約２４％、約０．０８％〜約２３％、
約０．０９％〜約２２％、約０．１％〜約２１％、約０．２％〜約２０％、約０．３％〜
約１９％、約０．４％〜約１８％、約０．５％〜約１７％、約０．６％〜約１６％、約０
．７％〜約１５％、約０．８％〜約１４％、約０．９％〜約１２％、約１％〜約１０％の
医薬組成物の範囲にある。
いくつかの実施形態では、化合物の濃度が、ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖで、約０．
０００１％〜約５％、約０．００１％〜約４％、約０．０１％〜約２％、約０．０２％〜
約１％、または約０．０５％〜約０．５％の医薬組成物の範囲にある。
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の化合物の量が、約０．００００１ｍｇ、０．
０００１ｍｇ、０．００１ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１
ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍ
ｇ、１４ｍｇ、１６ｍｇ、１８ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍ
ｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍ
ｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ
、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００
ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９
５０ｍｇ、１ｇ、１．１ｇ、１．２ｇ、１．３ｇ、１．４ｇ、１．５ｇ、１．６ｇ、１．
７ｇ、１．８ｇ、１．９ｇ、２ｇ、２．５ｇ、３ｇ、３．５ｇ、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、
６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、または１０ｇである。
医薬組成物のいくつかの非限定的な例を下記に記載する。
経口投与のための医薬組成物
化合物の有効量を含む医薬組成物は、経口投与のために製剤することができる。いくつ
かの実施形態では、経口投与のための化合物の有効量を含む医薬組成物が、固体の医薬組
成物である。いくつかの実施形態では、固体の医薬組成物が、個別の（たとえば単位）経
口剤形として与えられてもよい。個別の経口剤形の非限定的な例は、錠剤、カプセル、カ
プレット、ゼラチンカプセル、徐放性製剤、ロゼンジ、薄いフィルム、ロリポップ、チュ
ーインガムを含む。いくつかの実施形態では、個別の経口剤形が、たとえば経口崩壊錠剤
などのような経口崩壊経口剤形である。
錠剤などのような個別の経口剤形は、胃腸管における吸収を遅延させるまたは延ばし、
したがって、より長い期間の持続性の作用をもたらすために、知られている技術によって
コーティングされてもよい。いくつかの実施形態では、化合物が、炭酸カルシウムまたは
リン酸カルシウムなどのような１つ以上の不活性固体希釈剤と混合される。いくつかの実
施形態では、化合物が、軟ゼラチンカプセルとして与えられ、化合物は、水またはたとえ
ばラッカセイ油またはオリーブ油などのような油媒体と混合される。
いくつかの実施形態では、経口投与のための化合物の有効量を含む医薬組成物が、液体
医薬組成物である。経口投与のための液体組成物の非限定的な例は、親水性懸濁剤、乳剤
、液体、ゲル、シロップ、スラリー、溶液剤、エリキシル剤、ソフトゲル、チンキ、およ
びヒドロゲルを含む。いくつかの実施形態では、経口投与のための化合物の有効量を含む
固体または液体組成物が、様々な甘味料もしくは調味料または着色剤を含む。着色剤の例
は、Ｆ．Ｄ．＆ Ｃ．色素として知られているものおよびブドウ皮抽出物、テンサイ赤色
粉末、ベータカロチン、アナトー、カルミン、ウコン、パプリカなどのような天然の着色
剤などのような食物に適した色素を含む。上記の有色化合物のいずれかの誘導体、類似体
、および異性体もまた、使用されてもよい。
そのような剤形は、たとえば薬局において、当業者らによく知られている方法によって
調製されてもよい。そのような方法は、化合物を薬学的に許容され得るキャリヤと関連さ
せることを含むであろう。
本発明は、水が化合物の分解を容易にし得るので、有効量の化合物を含む無水医薬組成
物および剤形をさらに包含する。いくつかの実施形態では、本発明の無水医薬組成物およ
び剤形が、無水または低水分含有成分を使用して調製される。いくつかの実施形態では、
本発明の無水医薬組成物および剤形が、低湿度または低水分条件下で調製される。ラクト
ースを含有する本発明の医薬組成物は、製造、パッケージ、および／または保存の間に水
分および／または湿度との実質的な接触が予想される場合、無水にされてもよい。有効量
の化合物を含む無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように調製され、保管さ
れてもよい。たとえば、無水組成物は、それらが適した処方集キット中に含むことができ
るように、水への曝露を予防することが知られている材料を使用してパッケージされても
よく、この例は、空気を通さないように密封されたホイル、プラスチック、またはその他
同種のもの、単位用量容器、ブリスター包装、およびストリップ包装を含むが、これらに
限定されない。
注射または非経口投与のための医薬組成物
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、非経口投与のために製剤される。「非経口投
与」は、一般に、胃腸管以外の投与のルートを指す。非経口投与の例は、静脈内注射、動
脈内注射、髄腔内注射（脊髄の中に）、扁桃内（ｉｎｔｒａｔｏｎｓｉｌｌａｒｙ）注射
、皮下注射、筋肉内注射、注入、または移植を含むが、これらに限定されない。注入は、
皮内もしくは皮下または経皮移植片を通してのものであってもよい。非経口投与のための
例示的な医薬組成物は、参照によってこれによって組み込まれる以下の参考文献において
開示される：すべて参照によってこれによって組み込まれる米国特許出願公開第２００６
／０２８７２２１号明細書、米国特許第５２４４９２５号明細書、米国特許第４３０９４
２１号明細書、米国特許第４１５８７０７号明細書、および米国特許第５１６４４０５号
明細書。
非経口投与のために製剤される組成物は、注射および／または注入に一般に使用される
水溶液および／またはバッファーを含んでいてもよい。一般に使用される水性バッファー
および／または溶液は、約０．９％の塩化ナトリウム溶液、リン酸バッファー、乳酸リン
ゲル液、酢酸リンゲル液、リン酸緩衝食塩水、クエン酸バッファー、Ｔｒｉｓバッファー
、ヒスチジンバッファー、ＨＥＰＥＳバッファー、グリシンバッファー、Ｎ−グリシルグ
リシンバッファー、およびにその他同種のものを含むが、これらに限定されない。非経口
投与のための他の薬学的に許容され得るキャリヤは、エタノール、グリセロール、プロピ
レングリコール、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体、植物油、ならび
にその他同種のものを含んでいてもよい。
いくつかの実施形態では、注射および／または注入のための医薬組成物が、微生物汚染
または分解を有効に予防するまたは低下させる量で存在する保存剤を含有する。様々な作
用物質、たとえばフェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、パラベン、クロロ
ブタノール、メトトレキサート、ソルビン酸、チメロゾール（ｔｈｉｍｅｒｏｓｏｌ）、
エチルヒドロキシベンゾアート、三臭化石炭酸ビスマス、メチルヒドロキシベンゾアート
、バシトラシン、プロピルヒドロキシベンゾアート、エリスロマイシン、５−フルオロウ
ラシル、ドキソルビシン、ミトキサントロン、リファマイシン、クロロクレゾール、塩化
ベンザルコニウムは、汚染を予防するまたは低下させるために使用されてもよい。
いくつかの実施形態では、滅菌溶液は、必要に応じて本明細書において記載される様々
な他の成分と共に、適切な溶媒中で必要とされる量で化合物を組み込み、その後、ろ過滅
菌（ｆｉｌｔｅｒｅｄ ｓｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏｎ）することによって、調製される。
一般に、分散液は、塩基性分散媒および上記に列挙される成分からの必要とされる他の成
分を含有する滅菌ビヒクルの中に、様々な滅菌された活性成分を組み込むことによって調
製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合には、調製のある方法は、その
あらかじめ滅菌ろ過された溶液から活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を産
出する真空乾燥および凍結乾燥技術を含むが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、医薬組成物が、局所および／または経皮送達のために製剤さ
れる。本発明の組成物は、局所的または局所投与に適した液体、半固体、または固体形態
をした調製物に製剤することができる。局所または局所的投与に適した形態の例は、ゲル
、水溶性ゼリー、クリーム、ローション、懸濁剤、気泡、粉末、スラリー、外用薬、油、
パスタ、坐剤、溶液剤、噴霧剤、乳剤、生理食塩水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
ベースの溶液剤を含むが、これらに限定されない。一般に、より高い密度のキャリヤは、
活性成分に長期に曝露されるエリアをもたらすことができる。対照的に、溶液製剤は、選
ばれたエリアへの活性成分のより即時の曝露をもたらしてもよい。
医薬組成物は、皮膚の角質層バリアを横切る治療用分子の透過の増加を可能にするまた
は送達を支援する化合物である、適した固体またはゲル相キャリヤを含んでいてもよい。
局所製剤について当業者らに知られている、多くのこれらの透過増強分子がある。そのよ
うなキャリヤおよび賦形剤の例は、アルコール（たとえばエタノール）、脂肪酸（たとえ
ばオレイン酸）、保湿剤（たとえば尿素）、グリコール（たとえばプロピレングリコール
）、界面活性剤（たとえばイソプロピルミリスチン酸およびラウリル硫酸ナトリウム）、
グリセロールモノラウリン酸、スルフォキシド、ピロリドン、テルペン（たとえばメント
ール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシ
ウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ならびにポリエチレングリコ
ールなどのようなポリマーを含むが、これらに限定されない。
本発明の方法で使用される他の例示的な製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用
いる。そのような経皮パッチは、さらなる作用物質と共にまたはなしで、コントロールさ
れた量で、本明細書において記載される化合物の連続的または非連続的な注入を提供する
ために使用されてもよい。医薬品の送達のための経皮パッチの構築物および使用は、当技
術分野においてよく知られている。たとえば、参照によって本明細書において組み込まれ
る米国特許第５，０２３，２５２号明細書；米国特許第４，９９２，４４５号明細書；お
よび米国特許第５，００１，１３９号明細書を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本発明は、経皮送達のための本明細書において記載される有
効量の化合物および吸入による送達に適した医薬賦形剤を含む医薬組成物を提供する。吸
入のための組成物は、薬学的に許容され得る水性もしくは有機溶媒中の溶液剤および懸濁
剤またはその混合物ならびに粉末を含む。液体または固体組成物は、本明細書において記
載される適した薬学的に許容され得る賦形剤を含有してもよい。組成物は、全身性の効果
のために経口または経鼻呼吸器系ルートによって投与されてもよい。いくつかの実施形態
では、好ましくは薬学的に許容され得る溶媒中の組成物が、不活性ガスの使用によって霧
状にされてもよい。いくつかの実施形態では、霧状にされた溶液剤が、噴霧デバイスから
直接吸入されてもよい。他の実施形態では、噴霧デバイスが、フェースマスクテント（ｆ
ａｃｅ ｍａｓｋ ｔｅｎｔ）または間欠的陽圧呼吸機械に付けられてもよい。溶液剤、
懸濁剤、または粉末組成物は、適切な方式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経
口的にまたは経鼻的に投与されてもよい。
他の医薬組成物．
本発明において用いられる医薬組成物は、眼内（目）、直腸、舌下、頬、または鼻内（
たとえば肺内）投与のために製剤されてもよい。眼内投与に適した製剤は、点眼剤を含み
、活性成分は、活性成分に適したキャリヤ、とりわけ水性溶媒中に溶解されるまたは懸濁
される。活性成分は、好ましくは、０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１
．５％ｗ／ｗの濃度でそのような製剤中に存在する。舌下投与に適した製剤は、典型的に
、口への配置に際して速やかに溶解し、活性成分が舌下で血管を介して吸収されるのを可
能にするように製剤される。例示的な舌下製剤は、たとえば、風味をつけたベース、通常
、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含むロゼンジ；
ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどのような不活性ベー
ス中に活性成分を含む香錠；適した液体キャリヤ中に活性成分を含むうがい薬；たとえば
口への配置の９０秒未満で崩壊してもよい経口崩壊錠剤；ならびに薄いフィルムを含む。
そのような分解は、インビトロ溶出試験によって測定することができる。頬投与のための
製剤は、たとえばバッカル錠剤、生体接着性粒子、ウェーハ、ロゼンジ、薬用チューイン
ガム、接着性ゲル、パッチ、フィルムを含むことができ、これらは、２〜３例を挙げると
、水溶液、パスタ、外用薬、またはエアロゾルとして送達されてもよい。直腸内投与のた
めの製剤は、たとえばカカオバターまたはサリチラートを含む適したベースを有する坐剤
として与えられてもよい。肺内または経鼻投与に適した製剤は、肺胞嚢に到達するように
鼻腔を通しての急速な吸入または口を通しての吸入によって投与されるたとえば０．１〜
５００ミクロンの範囲の粒径を有することができる（０．５、１、および３０ミクロン、
３５ミクロンなどのようなミクロン刻みの０．１〜５００ミクロンの間の範囲の粒径を含
む）。適した製剤は、活性成分の水性または油性溶液を含む。エアロゾルまたはドライパ
ウダー投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製されてもよく、下記に記載される癌
の感染症の治療または予防処置においてこれまで使用されてきた化合物などのような他の
治療剤と共に送達されてもよい。本発明の薬理学的製剤は、様々なビヒクル、補助剤、添
加剤、および希釈剤などのような任意の適合性のキャリヤを含有する注射用の製剤におい
て患者に投与することができる；または本発明において利用される化合物は、緩効性皮下
移植片もしくはモノクローナル抗体、ベクター送達（ｖｅｃｔｏｒｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒ
ｙ）、イオン導入、ポリマーマトリックス、リポソーム、およびマイクロスフェアなどの
ような標的送達系の形態で、患者に避腸的に投与することができる。本発明において有用
な送達系の例は、５，２２５，１８２；５，１６９，３８３；５，１６７，６１６；４，
９５９，２１７；４，９２５，６７８；４，４８７，６０３；４，４８６，１９４；４，
４４７，２３３；４，４４７，２２４；４，４３９，１９６；および４，４７５，１９６
を含む。他の多くのそのような移植片、送達系、およびモジュールは、当業者らによく知
られている。
そのような医薬組成物についての調製物は、たとえば、すべてそれらの全体が本明細書
において参照によって組み込まれるＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅ
ｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂ
ｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，
ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２；Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐ
ｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃ
ｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０；Ｋａｔｚｕｎ
ｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉ
ｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００３７ｙｂｇ；Ｇｏｏｄｍａｎ
ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓ
ｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ
Ｈｉｌｌ，２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋ
ｉｎｓ．，２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐ
ｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）において記載される。
投与の例示的なモード
本明細書において記載される医薬組成物の投与は、作用部位への化合物の送達を可能に
する任意の方法によって実行することができる。組成物は、経口的に、避腸的に、経腸的
に、腹腔内に、局所的に、経皮的に、点眼で、鼻腔内に、局部的に、非経口的に、噴霧剤
を介して、皮下に、静脈内に、扁桃内に、筋肉内に、頬側に、舌下に、直腸に、動脈内に
、注入によって、または鞘内に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、組成物が、
経口的に投与される。ある場合には、経口投与が、本明細書において記載される経口剤形
のいずれかの投与を含んでいてもよい。投与される化合物の有効量は、治療されている対
象、障害または状態の重症度、投与の速度、化合物の性質、および処方する医師の判断に
依存性であろう。
対象は、腸神経系障害の治療のために本明細書において記載される化合物の一日投薬量
を投与することができる。一日投薬量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０
０ｍｇ／体重ｋｇとすることができる。ヒトについての一日投薬量は、約１、２、３、４
、５、６、７、８、９、０、１２、１４、１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、
４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、９０、１００、１２０、１４０、１
６０、１８０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、ま
たは１０００ｍｇとすることができる。いくつかの実施形態では、一日投薬量が、３０ｍ
ｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、５５ｍ
ｇ／日超、６０ｍｇ／日超、６５ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、７５ｍｇ／日超、８０ｍ
ｇ／日超、８５ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、９５ｍｇ／日超、１００ｍｇ／日超、１５
０ｍｇ／日超、２００ｍｇ／日超、３００ｍｇ／日超、４００ｍｇ／日超、５００ｍｇ／
日超、６００ｍｇ／日超、７００ｍｇ／日超、８００ｍｇ／日超、９００ｍｇ／日超、１
０００ｍｇ／日超である。ヒトについてのメトピマジンの一日投薬量は、たとえば、３０
ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、５５
ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、６５ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、７５ｍｇ／日超、８０
ｍｇ／日超、８５ｍｇ／日超、９０ｍｇ／日超、９５ｍｇ／日超、１００ｍｇ／日超、１
５０ｍｇ／日超、２００ｍｇ／日超、３００ｍｇ／日超とすることができる。ヒトについ
てのメトピマジン酸の一日投薬量は、たとえば、３０ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０
ｍｇ／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、５５ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、６５
ｍｇ／日超、７０ｍｇ／日超、７５ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、８５ｍｇ／日超、９０
ｍｇ／日超、９５ｍｇ／日超、１００ｍｇ／日超、１５０ｍｇ／日超、２００ｍｇ／日超
、３００ｍｇ／日超、４００ｍｇ／日超、５００ｍｇ／日超、６００ｍｇ／日超、７００
ｍｇ／日超、８００ｍｇ／日超、９００ｍｇ／日超、または１０００ｍｇ／日超とするこ
とができる。ヒトについての末梢に限られるドーパミンカルボキシラーゼ阻害剤（たとえ
ばカルビドパ）の一日投薬量は、たとえば、３０ｍｇ／日超、３５ｍｇ／日超、４０ｍｇ
／日超、４５ｍｇ／日超、５０ｍｇ／日超、５５ｍｇ／日超、６０ｍｇ／日超、６５ｍｇ
／日超、７０ｍｇ／日超、７５ｍｇ／日超、８０ｍｇ／日超、８５ｍｇ／日超、９０ｍｇ
／日超、９５ｍｇ／日超、または１００ｍｇ／日超とすることができる。いくつかの実施
形態では、一日投薬量が、３０〜５０ｍｇ／日、４０〜６０ｍｇ／日、５０〜８０ｍｇ／
日、８０〜９０ｍｇ／日、７０〜１００ｍｇ／日、９０〜１５０ｍｇ／日、１００〜２０
０ｍｇ／日、１５０〜３００ｍｇ／日、または２００〜５００ｍｇ／日である。化合物は
、１つ以上の単位剤形で投与することができ、また、毎日１〜１０、１〜８、１〜６、１
〜４、１〜２回、または毎日１回投与することもできる。たとえば、化合物は、毎日４回
投与することができる。単位剤形は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．
６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、０、１２、１４、
１６、１８、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７
５、８０、９０、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、３００、４００、
５００、６００、７００、８００、９００、または１０００ｍｇの化合物を含むことがで
きる。
いくつかの実施形態では、投与が、注入を含んでいてもよい。ある場合には、注入は、
長期で一定の投薬を含んでいてもよい。たとえば制御ポンプによる長期で一定の投薬のた
めのデバイスは、当技術分野において知られている（例は、参照によって本明細書におい
て組み込まれる米国特許第７３４１５７７号明細書、米国特許第７３５１２３９号明細書
、米国特許第８０５８２５１号明細書において記載されるであろう）。
化合物の投与は、必要な限り継続してもよい。いくつかの実施形態では、化合物が、１
、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間超、投与される。特定の実施形態では
、化合物が、５日間超投与される。いくつかの実施形態では、化合物が、１２週間超投与
される。いくつかの実施形態では、化合物が、１か月間超、２か月間超、４か月間超、６
か月間超、１年間超、２年間超、または５年間超投与される。いくつかの実施形態では、
化合物が、５日間未満投与される。
例示的な併用療法
いくつかの実施形態では、方法が、さらなる作用物質の併用投与を含む。さらなる作用
物質は、小分子、栄養補助食品、ビタミン、たとえばビタミンＤ、薬剤、プロドラッグ、
生物製剤、ペプチド、ペプチドミメティック（ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｉｍｅｔｉｃ）、抗体
、抗体断片、細胞または組織移植体、ワクチン、ポリヌクレオチド、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ
分子（すなわちｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ）、薬剤にコンジュゲートされた抗体、毒素、融
合タンパク質であってもよい。作用物質は、プラスミドベクター、ウイルスベクター、非
ウイルスベクター、リポソーム製剤、ナノ粒子製剤、毒素、治療用放射性同位体などを含
むが、これらに限定されないベクターによって送達されてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の方法が、末梢に限られるドーパミンデカルボキシラ
ーゼ阻害剤および式Ｉ〜ＸＩのいずれかの化合物の併用投与を含む。たとえば、本発明方
法は、カルビドパおよび式Ｉ〜ＩＶのいずれかの化合物の併用投与を含んでいてもよい。
ある場合には、本発明の方法が、カルビドパおよび式ＩＩＩまたはＩＶの化合物の併用投
与を含む。ある場合には、本発明の方法が、カルビドパおよび式ＩＩＩの化合物の併用投
与を含む。ある場合には、本発明の方法が、カルビドパおよび式ＩＶの化合物の併用投与
を含む。ある場合には、本発明の方法が、カルビドパおよび式Ｖ〜ＸＩのいずれかの化合
物の併用投与を含む。末梢に限られるドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤および最小限
のｈＥＲＧ阻害しか示さない、末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストの併
用投与を含む方法もまた、本発明において企図される。
さらなる作用物質は、腸神経系障害の治療で使用される作用物質とすることができる。
いくつかの実施形態では、さらなる作用物質が、さらなる制吐剤（たとえば、悪心および
／または嘔吐の治療に使用される）である。さらなる制吐剤は、単なる非限定的な例とし
てであるが、５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、ドーパミン受容体アンタゴニスト、ＮＫ
１受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、カンナビノイド、ベンゾジアゼピン、抗コリ
ン剤、ステロイド、または他の制吐薬とすることができる。例示的な５−ＨＴ３受容体ア
ンタゴニストは、オダンセトロン（Ｏｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン、グラニセ
トロン、パロノセトロン、ドラセトロン、およびメトクロプラミドを含むが、これらに限
定されない。例示的なドーパミン受容体アンタゴニストは、たとえばドンペリドン（モテ
ィリウム）、オランザピン（ジプレキサ）ドロペリドール、ハロペリドール、クロルプロ
マジン、プロメタジン、プロクロルペラジン、アリザプリド、プロクロルペラジン、スル
ピリド、およびメトクロプラミドを含む。例示的なＮＫ１受容体アンタゴニストは、たと
えばアプレピタントまたはカソピタントを含む。例示的な抗ヒスタミン薬は、たとえばシ
クリジン、ジフェンヒドラミン（ベナドリル）、ジメンヒドリナート（グラボル、ドラマ
ミン）、ドキシラミン、メクロジン（ボニン、アンティヴァート）、プロメタジン（ペン
タジン（Ｐｅｎｔａｚｉｎｅ）、フェネルガン、プロマコット（Ｐｒｏｍａｃｏｔ））、
およびヒドロキシジン（ビスタリル（Ｖｉｓｔａｒｉｌ））を含む。例示的なカンナビノ
イドは、たとえばカンナビス、サティベックス、テトラヒドロカンナビノール、ドロナビ
ノール、およびナビロンなどのような合成カンナビノイドを含む。例示的なベンゾジアゼ
ピンは、たとえばミダゾラムまたはロラゼパムを含む。例示的な抗コリン剤は、たとえば
スコポラミンを含む。他の例示的な制吐薬は、たとえばトリメトベンズアミド、ショウキ
ョウ、エメトロール、プロポフォール、ペパーミント、エリスロマイシン、ムシモール、
ボツリヌス毒素Ａ（たとえば、幽門筋を弛緩するために胃に注射される）、およびアジョ
ワン（Ａｊｗａｉｎ）を含む。
さらなる作用物質は、胃不全麻痺に関連する他の疾患または臨床的な症候群の治療のた
めの作用物質とすることができる。例示的な他の疾患および臨床的な症候群は、本明細書
において記載される。さらなる作用物質は、糖尿病の治療のための作用物質とすることが
できる。糖尿病の治療のための例示的な作用物質は、たとえばインスリンを含む。糖尿病
の治療のための他の作用物質は、すべて参照によってこれによって組み込まれる、たとえ
ば米国特許第６２７４５４９号明細書、米国特許第８３４９８１８号明細書、米国特許第
６１８４２０９号明細書、米国特許出願公開第２００７０１２９３０７号明細書、および
国際公開第２００４／０８２６６７号パンフレットにおいて記載される。
さらなる作用物質は、パーキンソン病に関連する上部および下部運動不全障害の治療の
ためのものとすることができる。さらなる作用物質は、パーキンソン病の治療のためのも
のとすることができる。パーキンソン病の治療のための例示的な作用物質は、たとえばド
ーパミン作動性作用物質、ＭＡＯ−Ａ阻害剤またはたとえばセレギリンなどのようなＭＡ
Ｏ−Ｂ阻害剤、エンタカポンなどのようなＣＯＭＴ阻害剤、アマンタジン、幹細胞移植体
、および神経保護作用物質を含む。例示的なドーパミン作動性作用物質は、レボドーパ、
ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、カベルゴリン、ロピノロール（ｒｏ
ｐｉｎｏｒｏｌｅ）、アポモルヒネ、またはその組み合わせを含むが、これらに限定され
ない。
さらなる作用物質は、甲状腺機能低下症、甲状腺機能亢進症、または副甲状腺機能亢進
症の治療のためのものとすることができる。そのような疾患の治療のための例示的な作用
物質は、たとえばベータ−アドレナリン遮断薬（「ベータ遮断薬」）、レボチロキシンカ
ルシウム受容体作動薬、エストロゲン、プロゲステロン、ビスホスホネートを含む。
さらなる作用物質は、副腎機能障害の治療のためのものとすることができる。副腎機能
障害の治療のための例示的な作用物質は、たとえばコルチコステロイドホルモン（たとえ
ばアルドステロン、フルドロコルチゾン、およびコルチゾール）を含む。
さらなる作用物質は、胃食道逆流の治療のためのものとすることができる。たとえば、
胃食道逆流の治療のための例示的な作用物質は、たとえば、オメプラゾールなどのような
プロトンポンプ阻害剤、ラニチジンなどのようなＨ２受容体アンタゴニスト、制酸薬、モ
サプリド、スクラルファート、およびバクロフェンなどのような制酸薬を含む。
さらなる作用物質は、強皮症の治療のためのものとすることができる。たとえば、さら
なる作用物質は、Ｄ−ペニシラミン、コルヒチン、ＰＵＶＡ、リラキシン、シクロスポリ
ン、およびＥＰＡ（オメガ−３油誘導体）、たとえばメトトレキサート、シクロホスファ
ミド、アザチオプリン、およびミコフェノラートなどのような免疫抑制薬とすることがで
きる。さらなる作用物質は、多発筋炎の治療のためのものとすることができる。たとえば
、さらなる作用物質は、コルチコステロイド、たとえばプレドニゾンとすることができる
または免疫抑制薬とすることができる。
さらなる作用物質は、筋ジストロフィーの治療のためのものとすることができる。たと
えば、さらなる作用物質は、たとえばグルココルチコイド受容体アンタゴニストとするこ
とができる。例示的なグルココルチコイド受容体アンタゴニストは、ミフェプリストン、
１１β−（４−ジメチルアミノエトキシフェニル）−１７α−プロピニル−１７β−ヒド
ロキシ−４，９エストラジエン−３−オン、１７β−ヒドロキシ−１７α−１９−（４−
メチルフェニル）アンドロスタ−４，９（１１）−ジエン−３−オン、４α（Ｓ）−ベン
ジル−２（Ｒ）−プロパ−１−イニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）
−オクタヒドロ−フェナントレン−２，７−ジオールおよび４α（Ｓ）−ベンジル−２（
Ｒ）−クロロエチニル−１，２，３，４，４α，９，１０，１０α（Ｒ）−オクタヒドロ
−フェナントレン−２，７−ジオール、ならびに（１１β，１７β）−１１−（１，３−
ベンゾジオキソ−５−イル）−１７−ヒドロキシ−１７−（１−プロピニル）エストラ−
４，９−ジエン−３−オンを含むが、これらに限定されない。
さらなる作用物質は、アミロイドーシスの治療のためのものとすることができる。たと
えば、さらなる作用物質は、アミロイドベータシート模倣物、酸化防止剤、分子シャペロ
ン、または他の作用物質とすることができる。アミロイドーシスの治療のための例示的な
作用物質は、たとえば国際公開第２００８／１４１０７４号パンフレットにおいて記載さ
れる。例示的な分子シャペロンは、たとえばＨＳＰ６０、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０、ＨＳ
Ｐ１００、ＢｉＰ、ＧＲＰ９４、ＧＲＰ１７０、カルネキシンおよびカルレティキュリン
、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）、ペプチジルプロリルシス−トランス
イソメラーゼ（ＰＰＩ）、トリメチルアミンＮ−オキシド（ＴＭＡＯ）、ベタイン、グリ
シンベタイン、グリセロ−ホスホリルコリン、たとえばグリセロール、ソルビトール、ア
ラビトール、ミオイノシトール、およびトレハロースなどのような炭水化物、コリン、４
−フェニル酪酸、ならびにタウリンコンジュゲートウルソデオキシコール酸を含む。
さらなる作用物質は、慢性特発性偽閉塞の治療のためのものとすることができる。たと
えば、さらなる作用物質は、プルカロプライド、ピリドスチグミン、メトクロプラミド、
シサプリド、リナクロチド、オクトレオチド、カンナビノイド、およびエリスロマイシン
とすることができる。
さらなる作用物質は、皮膚筋炎の治療のためのものとすることができる。たとえば、さ
らなる作用物質は、プレドニゾロン、メトトレキサート、ミコフェノラート（セルセプト
／マイフォーティック）、静脈内免疫グロブリン、アザチオプリン（イムラン）、シクロ
ホスファミド、リツキシマブ、およびアクタールゲル（Ａｃｔｈａｒ Ｇｅｌ）とするこ
とができる。
さらなる作用物質は、全身性エリテマトーデスの治療のためのものとすることができる
。たとえば、さらなる作用物質は、腎移植、コルチコステロイド、免疫抑制薬、ヒドロキ
シクロロキン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸、免疫抑制薬、鎮痛剤、静脈内免
疫グロブリン、およびその他同種のものとすることができる。
さらなる作用物質は、無食欲および／または過食症の治療のためのものとすることがで
きる。たとえば、さらなる作用物質は、オランザピン、三環系抗うつ薬、ＭＡＯ阻害剤、
ミアンセリン、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、たとえばフルオキセチン、炭酸リチ
ウム、トラドゾン、およびブプロピオン、フェニトイン、カルバマゼピン、ならびにバル
プロ酸、たとえばナロキソンおよびナルトレキソンなどのようなオピエートアンタゴニス
ト、ならびにトピラマートとすることができる。
さらなる作用物質は、うつの治療のためのものとすることができる。たとえば、さらな
る作用物質は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニンおよびノルエピネフリン
再取り込み阻害剤、ブプロピオン、三環系抗うつ薬、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、な
らびにその他同種のものとすることができる。さらなる作用物質は、腫瘍随伴症候群の治
療のためのものとすることができる。さらなる作用物質は、上位頸髄機能傷害の治療のた
めのものとすることができる。たとえば、さらなる作用物質は、コルチコステロイドまた
は他の抗炎症性医薬品とすることができる。さらなる作用物質は、多発性硬化症の治療の
ためのものとすることができる。たとえば、さらなる作用物質は、インターフェロンベー
タ−１ｂ、インターフェロンベータ−１ａ、グラチラマー酢酸塩、ミトキサントロン、ナ
タリズマブ、フィンゴリモド（ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）、テリフルノミド、またはクラド
リビンとすることができる。
さらなる治療剤は、セロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、選択的セロト
ニン再取り込み阻害剤、抗痙攣薬、オピオイド受容体アゴニスト、ブラジキニン受容体ア
ンタゴニスト、ＮＫ受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、ベンゾジア
ゼピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、カルシウムチャネル遮断薬、およびソマ
トスタチンアナログからなる群から選択することができる。
腸神経系障害の治療において使用するための本明細書において記載されるさらなる作用
物質および化合物の投薬量は、用いられるさらなる治療剤のタイプ、治療されている疾患
または状態などに依存して、変動し得る。さらなる作用物質および化合物の１つまたは両
方の治療量以下の量を使用することができる。さらなる作用物質および化合物の１つまた
は両方の治療量以下の量は、相乗的に有効な量とすることができる。さらなる作用物質お
よび化合物の１つまたは両方の治療有効量を使用することができる。化合物およびさらな
る作用物質は、同時にまたは連続して投与されてもよい。連続して投与される場合、主治
医または保護者は、化合物およびさらなる治療剤を投与する適切な順序を決めることがで
きる。
いくつかの実施形態では、本明細書において記載される化合物のいずれかを投与するこ
とを含む方法が、さらなる治療用レジメンとの併用療法をさらに含む。さらなる治療用レ
ジメンは、医療デバイスの移植を含むことができる。医療デバイスは、胃および／または
腹部中に、たとえば十二指腸中に移植することができる。医療デバイスは、電気デバイス
とすることができる。医療デバイスは、ペースメーカーとすることができる。そのような
ペースメーカーは、胃および／または十二指腸の収縮を誘発し、それによって胃腸の運動
を促進するために電流を利用することができる。そのような医療デバイスおよびそれらを
使用する方法は、参照によってこれによって組み込まれる米国特許第８，０９５，２１８
号明細書において開示される。
本発明は、以下の実施例への参照によってさらに詳細に記載される。これらの実施例は
、例説のみの目的のために提供され、別段の定めがない限り、限定するようには意図され
ない。したがって、本発明は、以下の実施例に限定されるとして決して解釈されるべきで
はなく、むしろ、本明細書において提供される教示の結果として明らかになるあらゆる変
形を包含するように解釈されるべきである。
［実施例１］：メトピマジンおよびメトピマジン酸は、選択的で効力のあるドーパミンＤ
２受容体アンタゴニストである
メトピマジン、メトピマジン酸（ＭＰＺＡ）、ドンペリドン、およびメトクロプラミド
の薬理学的プロファイルは、放射性リガンド結合および機能的アンタゴニストアッセイに
よって判断した。放射性リガンド結合アッセイについては、ドーパミンＤ２受容体発現細
胞の細胞膜を、バッファー中で［３Ｈ］スピペロンおよび競合剤と共にインキュベートし
た。アッセイは、急速ろ過法によって終結させ、結合放射性シグナルは、液体シンチレー
ション計数によって決定した。リガンド結合アッセイからの結果を下記の表１に示す。
Figure 2019048848


機能的アンタゴニストアッセイは、参照によってこれによって組み込まれるＰａｙｎｅ
，Ｓ．Ｌ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８２：１１０６−１１
１７において記載されるように実行した。詳細には、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
を、ＧＤＰおよび薬剤を補足したバッファー中でドーパミンＤ２受容体発現細胞由来の膜
をインキュベートすることによって実行した。定められたプレインキュベーション期間の
後に、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを反応混合物に追加した。アッセイは、インキュベートし、
次いで、放射性リガンド結合アッセイにおいて記載されるように終結させた。表２は、Ｄ
２機能的アンタゴニストアッセイからの結果を示す。
Figure 2019048848

これらの研究は、メトピマジンおよびメトピマジン酸が、強力で選択的なＤ２受容体ア
ンタゴニストであることを初めて実証した。さらに、メトピマジンおよびメトピマジン酸
は、末梢に限られる作用物質として作用することが実証された。治療用血漿濃度は、メト
ピマジンについて５０〜２００ｎＭおよびメトピマジン酸について３００〜９００ｎＭで
あった。
［実施例２］：メトピマジンおよびメトピマジン酸はｈＥＲＧチャネルと相互作用しない
化合物メトピマジン、メトピマジン酸、およびドンペリドンがｈＥＲＧチャネルを阻害
する能力について判断した。手短かに言えば、様々な濃度の薬剤中でインキュベートした
ｈＥＲＧ発現培養細胞を、電位固定アッセイにかけた。細胞を−７０ｍＶの静止膜電位で
保持した。ｈＥＲＧ電流は、＋４０ｍＶまでの脱分極を使用して、単一パルスコマンド電
圧（ｓｉｎｇｌｅ−ｐｕｌｓｅ ｃｏｍｍａｎｄ ｖｏｌｔａｇｅ）プロトコールにより
誘起した。誘起されたｈＥＲＧ電流を測定した。下記の表３は、研究からの実験結果を示
す。
Figure 2019048848
結果は、ｈＥＲＧチャネルによって媒介されるテール電流の５０％を阻害するのに必要
な濃度が、それぞれ、メトピマジン、メトピマジン酸、およびドンペリドンについて、お
よそ３□Ｍ、＞１０□Ｍ、および０．１□Ｍであったことを実証した。メトピマジンおよ
びメトピマジン酸が、ｈＥＲＧチャネルを阻害する効力は、ドンペリドンに比べて、それ
ぞれ３０分の１および１００分の１未満でしかないことが分かった。
［実施例３］：メトピマジンおよびカルビドパはイヌ科の動物において胃運動を促進する
インビボにおける胃運動に対するメトピマジンおよびカルビドパの効果は、イヌ科の動
物において幽門洞マノメトリーを使用して判断した。健康な雌の２匹の猟犬（２４〜２８
ｋｇ）をこの研究に含めた。動物に、固形飼料の食餌（ＬａｂＤｉｅｔ（登録商標））を
自由摂取により与えた。一晩の絶食の後に、イヌは、ペントサル（チオペンタールナトリ
ウム、１１ｍｇ／ｋｇ ＩＶ；Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｎｏｒｔｈ
Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）により麻酔をかけ、気管内挿管の後に人工呼吸器から送達される
酸素（１Ｌ／分）キャリヤガス中２〜４％イソフルラン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ）で維持した。幽門洞運動の評価のためにカニューレを幽門に対して２０ｃｍ
遠位の空腸中に置いた。イヌを、２週間、それらの個々のケージにおいて回復させた。実
験はすべて、イヌが外科手技から完全に回復した後に実行した。研究は、実験動物の使用
についてＮａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｇｕｉｄｅｌ
ｉｎｅｓに従って実行し、Ｇａｌｖｅｓｔｏｎ、ＴＸのＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔ
ｅｘａｓ Ｍｅｄｉｃａｌ ＢｒａｎｃｈのＡｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ
Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって承認された。
幽門洞マノメトリーに対する薬剤の効果を調査するために、それぞれの薬剤用量に関す
る研究は、１缶の固形ドッグフードの消費の後に別々の日に３回の無作為化したセッショ
ンで行った：
１）コントロールセッション：動物はビヒクルのみを受けた；２）用量Ｉセッション：低
用量の薬剤を使用した；および３）用量ＩＩセッション：高用量の薬剤を使用した（薬剤
用量については表を参照してください）。薬剤の投与は、下記の表４に従って実行した。
Figure 2019048848

幽門洞マノメトリーを以下のように実行した。一晩の絶食後に、管腔内水潅流マノメト
リーカテーテルを、空腸カニューレを通して幽門洞の中に挿入した。幽門洞マノメトリー
記録を１缶の固形食の消費の後に始め、３時間継続した。カテーテルは、１ｃｍ間隔で３
つのマノメトリーセンサーを含有した。イヌを、記録のスタート前に、１０分間、順応さ
せた。データ分析のために、１時間当たりのベースラインおよび収縮の間の積分面積（曲
線下面積−ＡＵＣ）として定義される運動指数（ＭＩ）を、計算した。
統計分析のために、スチューデントのｔ検定を、コントロールと比較した群（高用量、
低用量のそれぞれの薬剤）の間の個々の差異の評価に使用した−Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登
録商標）Ｅｘｃｅｌ ２００２）。値はすべて、平均±ＳＥＭとして表現する。ｐ値が≦
０．０５であった場合、有意性が考えられた。
結果を図２に示す。結果は、試験したチャネルの３つすべてにおいて１ｍｇ／ｋｇのＳ
−カルビドパがＭＩを強く増加させたことを実証する（ｐ＝０．０５）。１ｍｇ／ｋｇの
メトピマジンは、コントロールまたは低用量と比較して、３つのチャネルすべてにおいて
ＭＩを増加させた（ｐ＝０．０６）。対照的に、塩酸ドーパミン（５０ｍｇ／イヌ科の動
物）は、すべてのチャネルにおいてＭＩを減少させた（ｐ＝０．０６）。さらに、運動機
能不全は、メトピマジンまたはカルビドパが投与されたイヌ科の動物において観察されな
かった。これらの結果は、メトピマジンおよびカルビドパが両方ともインビボにおいて胃
運動を増強するのに有効であることを示す。
［実施例４］：げっ歯動物における胃排出に対するカルビドパの効果
動物：Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂから購入した雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｅｙラットを、自動１２時間明／暗サイクルで、２２〜２４□、５５％相対湿度で維持
した、Ｖｅｔｅｒａｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏ
ｎの動物施設に収容した。動物は、標準的な実験用ラット固形飼料および水道水を自由摂
取で受けた。ラットは、胃排出研究において使用した時、１４週齢で約４００ｇであった
。
薬剤：Ｓ−カルビドパはＳｉｇｍａ（＃：Ｃ１３３５）から購入した。Ｓ−カルビドパ
の原液は、溶媒としてＤＭＳＯを使用し、５ｍｇ／ｍｌで調製した。８０μｌの原液を、
１ｍｌ蒸留水中にさらに希釈し、０．４ｍｇ／ｍｌを作製した。固体胃排出に対するＳ−
カルビドパ（１ｍｇ／ｋｇ）の効果を研究した。
手順：雄のＳＤラットをこの研究に含めた。ラットは、２４時間、金属の針金をめぐら
したメッシュを有するケージ中で絶食させ、水は自由に利用できた。Ｓ−カルビドパ（１
ｍｇ／ｋｇ）は、経口胃管栄養法によってラットに投与した。コントロールラットはＳ−
カルビドパを投与しなかった。投与の１５分後に、ラットに、１０分間、２ｇのラット固
形飼料ペレットを利用可能とした。ラットはすべて、１０分間の時間枠内で固形飼料を完
全に摂取した。ラットは、摂食の９０分後にナトリウムペントバルビタール（１００ｍｇ
／ｋｇ）の過剰投与によって屠殺した。胃は外科的に単離し、摘出した。胃内容物を胃か
ら回収し、４８時間風乾し、次いで計量した。固体胃排出は、以下の式に従って計算した
：胃排出（％）＝［１−（乾燥胃内容物のグラム）／２ｇ］×１００。値はすべて、平均
±ＳＥＭとして表現する。ｐ値が＜０．０５であった場合、有意性が考えられた。
結果：げっ歯動物胃排出研究からの結果を下記の表５において示す。カルビドパを投与
しなかった８匹の正常ラットでは、胃排出は５７．４±４．７％であった。表５において
示されるラットはすべて、カルビドパを投与した。
Figure 2019048848
最初の結果は、カルビドパが投与されなかったコントロールラットと比較して、カルビ
ドパが、ラットにおいて固体胃排出を改善することを示した。さらに、運動機能不全は、
カルビドパが投与された対象において観察されなかった。
［実施例５］：げっ歯動物における胃排出に対するメトピマジンの効果
胃排出に対するメトピマジン（３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ用量）、メトクロプ
ラミド（１０ｍｇ／ｋｇ）、またはビヒクル投与の効果を、実施例４において記載される
プロトコールに従って判断した。３ｍｇ／ｋｇメトピマジンが、ビヒクルコントロールと
比較して約１８％、胃排出を増加させ、１０ｍｇ／ｋｇメトピマジンが、ビヒクルコント
ロールと比較して約４０％、胃排出を増加させたことを実証する予備的な結果を図３にお
いて示す。メトピマジンの全体的な効果（３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇ用量をプー
ルすることによって）は、ビヒクルコントロールと比較して約２０％の胃排出における増
加であった。これらの結果は、メトピマジンがインビボにおいて胃排出を増加させること
を初めて示す。
［実施例６］：インビボにおける心臓活動電位に対するメトピマジン、メトピマジン酸の
効果
イヌ科の動物の心臓活動電位に対するインビボにおけるメトピマジン、メトピマジン酸
、およびカルビドパの効果を、心電図記録法および遠隔測定によって判断する。
遠隔測定デバイスおよびＥＣＧリード線の外科的な移植。麻酔をイヌに導入する。バラ
ンスのとれたガス麻酔を、外科手技の全体にわたって使用する。一旦麻酔をかけたら、動
物は、右の鼠径部領域、胸、および右の外側腹部の手術の部位を含めて、毛をそり、外科
的に手洗いする。外科手技の全体にわたって、動物は、生命徴候の連続的な評価のために
モニターされる。切開は、鈍的切開によって露出させた右の内側の大腿および大腿動脈に
沿って行う。もう一つの切開は、トンネル針が内側の大腿の切開から腰部の切開まで皮下
に通過するように、腸骨稜に対して頭側の外側腰部エリアにおいて行う。血圧カテーテル
を、腰部の切開から針を通して通過させ、針を除去する。大腿動脈は、遠位で結紮し、切
開され、カテーテルを挿入し、先端が大腿動脈／腹部大動脈中に存在するようになるまで
進める。次いで、カテーテルは、結紮によって固定される。腰部エリアにおける切開を大
きくし、トランスミッターボディを保持するために左の背側腰部エリアにおいて皮下ポケ
ットを作る。トランスミッター（たとえばＤａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ、Ｓｔ Ｐａｕｌ、ＭＮ、ＵＳＡ）を、皮下ポケットの中に挿入し、身体に
固定する。心電図記録法（ＥＣＧ）リード線を置く。切開を閉鎖する。手術後の回復はた
とえば約２週間かかり、この間に、補足の鎮痛剤／抗生物質が必要に応じて投与される。
一旦、手術後の回復期間が終了したら、動物は、スタッフ獣医によって研究受容性につい
て検査され、移植したトランスミッターのシグナルが確認される。
研究デザイン。対象は、経口胃管栄養法によって、ビヒクル、メトピマジン、メトピマ
ジン酸、カルビドパ、または０．３ｍｇ／ｋｇドフェチリド（ポジティブコントロールと
して）を投与する。ＥＣＧ、心拍数、および動脈血圧データは、化合物および／またはビ
ヒクル投与の１時間前ならびに次いで、その後、少なくとも６時間続けて記録する。化合
物血漿濃度の決定のための血液サンプルは、投薬のおよそ６時間後にすべての対象から収
集する。
ＥＣＧ分析。全モニター期間の間のＥＣＧ波形形態評価は、たとえば安全性薬理学者ま
たは獣医心臓病専門医によって、それぞれのイヌについて完了させる。標準ＥＣＧ間隔（
ＰＲ、ＲＲ、ＱＲＳ、およびＱＴ）は、データ取得システムによって自動的に測定され、
たとえば１０分間の平均として報告される。シグナルは、Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓハードウェアにより収集される。ＰＲおよ
びＱＴの人手によるオーバーリードは必要に応じて行われる。人手による測定は、３０分
間の間隔で５０ｍｍｓ−１トレーシングから完了させる。時点当たり３つの波形の平均を
報告する。ＱＴ間隔は、たとえば、Ｆｕｎｃｋ−Ｂｒｅｔａｎｏ ａｎｄ Ｊａｉｌｌｏ
ｎ（１９９３）による式を使用して心拍数（ＱＴｃ）値に対して補正する。
統計分析。体血圧および心拍数データラジオテレメトリーは、それぞれの動物について
投与後６時間の期間に連続１０分間の時間間隔にわたって平均する。安定した１０分間の
期間のベースラインを投薬のスタート前に選択する。それぞれの動物についてのベースラ
イン測定値を、動物の投薬の１０分後の平均からそれぞれの投薬日に差し引く。用量レベ
ル平均（およびベースライン調整１０分間平均の付随する標準偏差（ｓ．ｄ．）を、研究
動物にわたって計算する。ＡＮＯＶＡ（たとえば反復測定ＡＮＯＶＡ）をベースライン調
整済平均に適用する。ビヒクルに比べた用量レベルの有意差の存在を同定するために、ペ
アワイズｔ−検定をＡＮＯＶＡ内で適用する。これらのｔ−検定は、０．０５／２＝０．
０２５有意性レベルで実行し、所与の間隔における比較にわたる総エラー率（ｏｖｅｒａ
ｌｌ ｅｒｒｏｒ ｒａｔｅ）は、０．０５以下となる。ＥＣＧ間隔データ（３０分間の
間隔で報告される）は、上記に記載される全身血圧および心拍数データと同様の反復測定
ＡＮＯＶＡ技術を使用して分析する。
ＱＴｃ間隔は、１〜６時間の投薬後の期間の全体にわたって、ドフェチリドを投与され
たイヌにおいて増加する。ドフェチリド投与はまた、心室期外収縮、Ｔ波異常、および右
脚ブロックの発生率をも増加させる。対照的に、ＱＴｃ間隔におけるビヒクルを投与した
動物と比較した有意な増加は、メトピマジン、メトピマジン酸、またはカルビドパを投与
したイヌにおいては見つけられない。
本発明の好ましい実施形態が、本明細書において示され、記載されたが、そのような実
施形態が単なる例として提供されることが当業者らにとって明白であろう。多数の変形、
変更、および置換が、今や、本発明から逸脱することなく、当業者らに思い浮かぶであろ
う。本明細書において記載される本発明の実施形態の様々な代替物が、本発明を実施する
際に用いられてもよいことが理解されたい。以下の特許請求の範囲が、本発明の範囲を定
め、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物が、それによっ
て包含されることが意図される。

Claims (45)

  1. 腸神経系障害を治療するための方法を必要とするヒト対象において、腸神経系障害を治
    療するための方法であって、５日間超の間、前記対象に、フェノチアジン基を含む化合物
    またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、もしくは代謝物質の有効用量を前記
    対象に投与することを含む方法。
  2. 腸神経系障害を治療するための方法を必要とする対象において、腸神経系障害を治療す
    るための方法であって、７日間超の間、前記対象に、フェノチアジン基を含む化合物また
    はその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、もしくは代謝物質の有効用量を前記対象
    に投与することを含む方法。
  3. 腸神経系障害を治療するための方法を必要とする対象において、腸神経系障害を治療す
    るための方法であって、フェノチアジン基を含む化合物またはその薬学的に許容され得る
    塩、溶媒和化合物、もしくは代謝物質およびドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤の有効
    用量を前記対象に併用投与することを含む方法。
  4. 腸神経系障害を治療するための方法を必要とする対象において、腸神経系障害を治療す
    るための方法であって、ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤の有効用量を前記対象に投
    与することを含む方法。
  5. 前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、前記対象の血液脳関門を横断しない、請
    求項３または４に記載の方法。
  6. 前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである、請求項５に記載の方
    法。
  7. 腸神経系障害を治療するための方法を必要とするヒト対象において、腸神経系障害を治
    療するための方法であって、１２週間超の間、末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アン
    タゴニストまたはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和化合物、もしくは代謝物質である
    化合物を前記対象に投与することを含み、前記末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アン
    タゴニストが、ドンペリドンでもなく、式（Ｙ）の化合物でもなく：
    Figure 2019048848
    ここで、Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−
    、−Ｓ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｓ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、Ｒは、ベンゾ基に融
    合されていてもよい５または６員窒素ヘテロ環式環である方法。
  8. 前記末梢に限られるドーパミンＤ２受容体アンタゴニストが、最小限のｈＥＲＧ阻害し
    か示さない、請求項７に記載の方法。
  9. 前記化合物が、式Ｉの構造を有し、
    Figure 2019048848
    ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈ、シアノ、ニトロ、アジド、ハロ、−ＣＦ３、
    非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ
    ４、−ＯＲ４、ならびにハロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４
    、および−ＯＲ４により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
    それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
    Ｌは、結合または−ＯＲ４もしくは−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１
    ０アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２
    つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロ
    シクロアルキル基は、存在する場合、アリール基、Ｒ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよ
    いＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい、請求項１〜３または７のいずれかに
    記載の方法。
  10. 前記化合物が、式ＩＩの構造を有し、
    Figure 2019048848
    ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ
    ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、または−ＯＲ４であり；
    それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
    Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２
    つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロ
    シクロアルキル基は、存在する場合、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４
    、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキ
    ルにより置換されていてもよい、請求項９に記載の方法。
  11. 前記化合物が、式ＩＩＩの化合物である、請求項９に記載の方法。
    Figure 2019048848
  12. 前記化合物が、式ＩＶのものである、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
    Figure 2019048848
  13. 前記対象が、哺乳動物である、請求項２〜７のいずれかに記載の方法。
  14. 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項１３に記載の方法。
  15. 前記対象が、成人ではない、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  16. 前記腸神経系障害が、慢性障害である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  17. 前記腸神経系障害が、胃不全麻痺、過敏性腸症候群、リソソーム蓄積症、腸の運動不全
    、神経節性神経腫、多発性内分泌腺腫２Ｂ型（ＭＥＮ２Ｂ）、胃腸神経障害、および腸ニ
    ューロン異形成からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  18. 前記腸神経系障害が、胃不全麻痺である、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  19. 前記腸神経系障害が、悪心、嘔吐、胃排出遅延、下痢、腹痛、ガス、鼓脹、胃食道逆流
    、食欲低下、および便秘からなる群から選択される症状を含む、請求項１〜７のいずれか
    に記載の方法。
  20. 前記症状が、強皮症、パーキンソン病、胃食道逆流疾患、メネトリエ病、前庭障害、化
    学療法、癌、薬剤使用、および機能性消化不良に関連する、請求項１９に記載の方法。
  21. 経口的に、避腸的に、経腸的に、腹腔内に、局所的に、経皮的に、点眼で、鼻腔内に、
    局部的に、非経口的に、噴霧剤を介して、皮下に、静脈内に、扁桃内に、筋肉内に、頬側
    に、舌下に、直腸に、動脈内に、注入によって、または鞘内に投与することを含む、請求
    項１〜７のいずれかに記載の方法。
  22. 前記化合物が、生理学的に許容され得るビヒクルを含む医薬組成物中で製剤される、請
    求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  23. 前記医薬組成物が、錠剤、カプセル、クリーム、ローション、油、外用薬、ゲル、パス
    タ、粉剤、懸濁剤、シロップ、浣腸剤、乳剤または溶液剤、放出制御製剤として製剤され
    る、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記医薬組成物が、シロップ、浣腸剤、または錠剤である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記錠剤が、経口崩壊錠剤である、請求項２３に記載の方法。
  26. １日当たり３０ｍｇ超の前記化合物を投与することを含む、請求項１〜７のいずれかに
    記載の方法。
  27. １２週間超の間、前記化合物を投与することを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の
    方法。
  28. １日当たり４回前記化合物を投与することを含む、請求項１〜７のいずれかに記載の方
    法。
  29. 前記投与は、前記対象が有害な心臓性の副作用を被るであろう確率を増加させない、請
    求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  30. 前記投与は、前記対象が前記対象において有害な錐体外路の副作用を被るであろう確率
    を増加させない、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
  31. 前記化合物が、血液脳関門を有効に横断しない、請求項１〜７のいずれかに記載の方法
    。
  32. 前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、血液脳関門を横断しない、請求項３また
    は４に記載の方法。
  33. 前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである、請求項３または４に
    記載の方法。
  34. さらなる治療剤を併用投与することを含む、請求項１〜３３のいずれかに記載の方法。
  35. 前記さらなる治療剤が、セロトニンアゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、選択的セ
    ロトニン再取り込み阻害剤、抗痙攣薬、オピオイド受容体アゴニスト、ブラジキニン受容
    体アンタゴニスト、ＮＫ受容体アンタゴニスト、アドレナリン受容体アゴニスト、ベンゾ
    ジアゼピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体、カルシウムチャネル遮断薬、および
    ソマトスタチンアナログからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記併用投与が、前記化合物および／またはドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤と、
    単一の組成物中の前記さらなる治療剤を投与することを含む、請求項３４または３５に記
    載の方法。
  37. 前記併用投与が、前記化合物および／またはドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤と連
    続して前記さらなる治療剤を投与することを含む、請求項３４または３５に記載の方法。
  38. 前記併用投与が、前記化合物および／またはドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤と同
    時に前記さらなる治療剤を投与することを含む、請求項３４または３５に記載の方法。
  39. ａ）式Ｉの化合物を含む医薬組成物の少なくとも１つの単位投薬量：
    Figure 2019048848
    ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、Ｈ、シアノ、ニトロ、アジド、ハロ、−ＣＦ３、
    非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−ＮＲ４Ｒ
    ４、−ＯＲ４、ならびにハロ、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４
    、および−ＯＲ４により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
    それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
    Ｌは、結合または−ＯＲ４もしくは−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１
    ０アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２
    つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロ
    シクロアルキル基は、存在する場合、アリール基、Ｒ４、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−
    Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよ
    いＣ１〜Ｃ４アルキルにより置換されていてもよい；ならびに
    ｂ）請求項１〜３または７のいずれかに記載の方法を実行するための説明書
    を含むキット。
  40. 前記化合物が、式ＩＩの構造を有し：
    Figure 2019048848
    ここで、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＦ３、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ
    ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、または−ＯＲ４であり；
    それぞれのＲ４は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択され；
    Ｌは、結合またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ３は、Ｈ、−ＮＲ４Ｒ４、または環においてＮ、Ｏ、およびＳから選択される１つ、２
    つ、もしくは３つのヘテロ原子を有するＣ３〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ヘテロ
    シクロアルキル基は、存在する場合、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ４
    、および／または−ＯＲ４、−ＮＲ４Ｒ４により置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキ
    ルにより置換されていてもよい、請求項３９に記載のキット。
  41. 前記化合物が、式ＩＩＩの化合物である、請求項３９に記載のキット。
    Figure 2019048848
  42. 前記化合物が、式ＩＶのものである、請求項３９に記載のキット。
    Figure 2019048848
  43. ａ）ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤を含む医薬組成物の少なくとも１つの単位投
    薬量；および
    ｂ）請求項３に記載の方法を実行するための説明書
    を含むキット。
  44. 前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、前記対象の血液脳関門を横断しない、請
    求項４３に記載のキット。
  45. 前記ドーパミンデカルボキシラーゼ阻害剤が、カルビドパである、請求項４３に記載の
    キット。
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