PT1789067E - Utilização de hormona do crescimento secretagogo para a estimulação da motilidade do sistema gastrointestinal - Google Patents

Description

Descrição

Utilização de hormona do crescimento secretagogo para a estimulação da motilidade do sistema gastrointestinal

Antecedentes da Invenção A motilidade gastrointestinal (GI) é um processo neuromuscular coordenado que transporta nutrientes através do sistema digestivo. C. Scarpignato, "Estimulação Farmacológica da motilidade gastrointestinal: Onde estamos nós e para onde vamos?" Dig. Dis., 15: 112 (1997) . A motilidade debilitada (isto é, enfraquecida) do sistema gastrointestinal, que pode estar relacionada com a doença do refluxo gastroesofágico, a gastroparesia (por exemplo, diabética e pós-cirúrgica), sindrome do intestino nervoso e a obstipação, é um dos problemas dos cuidados de saúde das nações industrializadas. S. D. Feighner e tal., "Receptor para a Motilidade Identificada no Sistema Gastrointestinal Humano", Science, 284: 2184 - 2188 (25 de Junho de 1999). A Patente 1 159 964 apresenta a utilização de várias famílias da hormona do crescimento secretagogos para a estimulação da motilidade gastrointestinal.

Tendo em consideração o que foi dito acima, é altamente desejável uma forma eficaz, e fisiológica para estimular a motilidade do sistema gastrointestinal. 1/52

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um composto para se usar na estimulação da motilidade do sistema gastrointestinal num sujeito que dela necessite, em que o sujeito sofre de enfermidades (isto é, distúrbios ou doenças) do sistema gastrointestinal. 0 método consiste na utilização de uma quantidade terapêutica eficaz, de um composto de uma hormona do crescimento secretagogo ou de um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável para ser administrado num sujeito que dela necessite.

Numa realização, a estimulação da motilidade gastrointestinal é utilizada num método de tratamento da obstipação induzida com opióides, num sujeito que dela necessite, compreendendo a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da hormona do crescimento secretagogo ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável. Numa realização, o sujeito usa opióides para tratar a dor crónica. Os opióides apropriados incluíam, mas não se limitavam a, percocet, morfina, vicodin, metadona, oxicodona e fentanil. Numa realização em particular, a hormona do crescimento secretagogo está representada pelas fórmulas I- IV, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável.

Numa outra realização, a estimulação da motilidade gastrointestinal é utilizada para o tratamento de diabetes relacionada com a gastroparesia num sujeito que dela necessite, compreendendo a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da hormona do 2/52 crescimento secretagogo. A hormona do crescimento secretagogo está representada pelas fórmulas V ou XIV, tal como aqui descritas, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável.

Numa outra realização, a estimulação da motilidade gastrointestinal é utilizada no tratamento da doença de refluxo gastroesofágico (GERD) num sujeito que dela necessite, compreendendo a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da hormona do crescimento secretagogo. A hormona do crescimento secretagogo está representada pelas fórmulas V ou XIV, tal como aqui descrita, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável. Numa realização em particular, a doença de refluxo gastroesofágica é a doença de refluxo gastroesofágica nocturna.

Ainda numa outra realização, a estimulação da motilidade gastrointestinal é utilizada no tratamento da síndroma do intestino nervoso (IBS) num sujeito que dela necessite, compreendendo a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da hormona do crescimento secretagogo. A hormona do crescimento secretagogo está representada pelas fórmulas V ou XIV, tal como descrita acima, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável. Numa realização, o síndroma do intestino nervoso é o síndroma do intestino nervoso de obstipação predominante. Numa outra realização, o síndroma do intestino nervoso é o síndroma alternado do intestino nervoso de diarreia/ obstipação. 3/52

Numa realização, a estimulação da motilidade gastrointestinal é utilizada no tratamento da obstipação num sujeito que dela necessite, compreendendo a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da hormona do crescimento secretagogo. A hormona do crescimento secretagogo está representada nas fórmulas V ou XIV tal como aqui descrita, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável.

Numa realização, a estimulação da mobilidade gastrointestinal é utilizada no tratamento do ilhéu pós-operatório num sujeito que dela necessite, compreendendo a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da hormona do crescimento secretagogo. A hormona do crescimento secretagogo está representada nas fórmulas V ou XIV, tal como aqui descrita, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável.

Numa realizaçao, a hormona do crescimento secretagogo está representada pela fórmula estrutural V:

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Ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável. 0 nome químico do composto da fórmula V é ácido (2E) - 5 -amino - 5 - metilohexa - 2 - enóico N - ((1 R) - 1 - {N -[( 1 R) - 1 - benzilo - 2- (4 - hidroxipiperidino - 1 - yl) - 2 - oxoetilo)] - N - metilcarbamilo} - 2 - (bifenil - 4 -yl)etilo) - N - metilamido, referido aqui como RC - 1139. 0 composto da fórmula V está completamente descrito no Pedido Internacional Publicada Nr. WO 00/01726, de Pescke, et al.

BREVE DESCRIÇÃO DAS ILUSTRAÇÕES A Figura 1 é um gráfico de barras com a percentagem de esvaziamento gástrico em ratos normais aos quais se administrou salina ou RC - 1139 numa dose de 0,25 mg/ kg, 1,0 mg/ kg ou 2,5 mg/ kg. Os resultados demonstram uma redução estatisticamente significativa nos resíduos gástricos de 1,0 mg/ kg e 2,5 mg/ kg de RC - 1139 mostrando uma aceleração do esvaziamento gástrico relacionada com a dose. A Figura 2 é um gráfico de barras com a percentagem de esvaziamento gástrico em ratos com ilhéus gástricos pós-operatórios induzidos aos quais se administrou salina ou RC - 1139 numa dose de 1,0 mg/ kg, 2,5 mg/ kg ou 10 mg/ kg. Os resultados demonstram um aumento estatisticamente 5/52 significativo dos resíduos gástricos na dose de 2,5 mg/ kg e na dose de 10 mg/ kg. A Figura 3 é um gráfico de barras com a percentagem de esvaziamento gástrico em ratos com ilhéus gástricos pós-operatórios induzidos e tratamento de morfina, aos quais se administrou salina ou RC - 1139 numa dose de 2,5 mg/ kg ou 10 mg/ kg ou 50 mg/ kg. Os resultados demonstram um aumento estatisticamente significativo dos resíduos gástricos na dose de 10 mg/ kg de RC - 1139. A Figura 4 é um gráfico de barras com a percentagem de esvaziamento gástrico em ratos com ilhéus gástricos pós-operatórios induzidos e tratamento de morfina (12 mg/ kg) aos quais se administrou salina ou RC - 1139 numa dose de 10 mg/ kg. Os resultados mostram que com uma dose de 10 mg/ kg, o RC - 1139 não acelerou o esvaziamento gástrico atrasado relativamente aos controlos de salina tratada. A Figura 5 é um gráfico de barras com a percentagem de esvaziamento gástrico em ratos normais com tratamento de morfina (4 mg/ kg) aos quais se administrou salina ou RC -1139 numa dose de 2,5 mg/ kg ou 10 mg/ kg. Os resultados demonstram uma redução estatisticamente significativa dos resíduos gástricos na dose de 2,5 mg/ kg e na dose de 10 mg/ kg de RC - 1139. A Figura 6 é um gráfico de barras com a percentagem de esvaziamento gástrico em ratos normais com tratamento de morfina (12 mg/ kg) aos quais se administrou salina ou RC -6/52 1139 numa dose de 2,5 mg/ kg ou 10 mg/ kg. Os resultados mostram uma redução (estatisticamente não significativa) dos resíduos gástricos na dose de 2,5 mg/ kg e na dose de 10 mg/ kg de RC - 1139. A Figura 7 é um gráfico de barras das doses eficazes estimadas de RC - 1139 para o esvaziamento gástrico estimulado em ratos sujeitos a condições experimentais descritos aqui. O referido acima e outros objectos, características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição mais pormenorizada a seguir, das realizações preferidas da invenção.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos para a utilização na estimulação da motilidade do sistema gastrointestinal num sujeito que dela necessite, em que o sujeito sofre de enfermidades (isto é, distúrbios ou doenças) do sistema gastrointestinal. A utilização compreende a administração a um sujeito que dela necessite de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da hormona do crescimento secretagogo ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável. A hormona do crescimento secretagogo é um composto representado por qualquer uma das fórmulas V ou XIV, tal 7/52 ou solvato como aqui descritas, ou um seu sal, hidrato farmacologicamente aceitável.

Numa realização, a estimulação da motilidade gastrointestinal é usada no tratamento da obstipação induzida por opióides num sujeito que dela necessite, compreendendo a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da hormona do crescimento terapeuticamente eficaz ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente eficaz. Numa realização, o sujeito utiliza opióides no tratamento das dores pós-cirúrgicas. Numa outra realização, o sujeito utiliza opióides para o tratamento de dores crónicas. Os opióides apropriados incluem, mas não se limitam a, percocet, morfina, vicodin, metadona, oxicodona e fentanil. A hormona do crescimento secretagogo é um composto representado por qualquer uma das fórmulas V ou XIV, tal como aqui descrito, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável.

Numa outra realização, a estimulação da motilidade gastrointestinal é utilizada no tratamento da gastroparesia relacionada com diabetes num sujeito que dela necessite, compreendendo a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da hormona do crescimento secretagogo. A hormona do crescimento secretagogo é um composto representado por qualquer uma das fórmulas V ou XIV, tal como aqui descrito, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável. 8/52

Numa outra realização, a estimulação da motilidade gastrointestinal é utilizada no tratamento da doença do refluxo gastroesofágico (GERD) num sujeito que dela necessite, compreendendo a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da hormona do crescimento secretagogo. A hormona do crescimento secretagogo é um composto representado por qualquer uma das fórmulas V ou XIV, tal como aqui descrito, ou é administrado um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável. Numa realização em particular, a doença do refluxo gastroesofágico é uma doença do refluxo gastroesofágico nocturno.

Ainda numa outra realização, a estimulação da motilidade gastrointestinal é utilizada no tratamento do síndroma do intestino nervoso (IBS) num sujeito que dela necessite, compreendendo a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da hormona do crescimento secretagogo. A hormona do crescimento secretagogo é um composto representado por qualquer uma das fórmulas V ou XIV, tal como aqui descrito, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável. Numa realização em particular, o síndroma do intestino nervoso é um síndroma do intestino nervoso com obstipação predominante. Numa realização, o síndroma do intestino nervoso é um síndroma do intestino nervoso que alterna entre obstipação/ diarreia.

Numa realização, a estimulação da motilidade gastrointestinal é utilizada no tratamento da obstipação num sujeito que dela necessite, compreendendo a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da 9/52 hormona do crescimento secretagogo. A hormona do crescimento secretagogo é um composto representado por qualquer uma das fórmulas V ou XIV, tal como aqui descrito, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável.

Numa realização, a estimulação da motilidade gastrointestinal é utilizada no tratamento de ilhéus pós-operativo num sujeito que dela necessite, compreendendo a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da hormona do crescimento. A hormona do crescimento secretagogo é um composto representado por qualquer uma das fórmulas V ou XIV, tal como aqui descrito, ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável.

OBSTIPAÇÃO INDUZIDA OPIÓIDE A utilização de analgésicos opióides para aliviar a dor crónica pode provocar efeitos secundários nos órgãos para além dos alvos no sistema nervoso central. Por exemplo, a ação opióide pode atrasar o esvaziamento do estômago e inibir o movimento do intestino. 0 aumento do tempo dos conteúdos fecais nos intestinos resulta na absorção excessiva de água e sódio dos conteúdos fecais, o que resulta em fezes mais rigidas, mais secas e em obstipação, que atingem aproximadamente 90% dos indivíduos que tomam analgésicos para as dores. Para os pacientes com dor crónica que tomam medicação de opióides, a obstipação resultantes pode ser um efeito secundário de limitação da dose. Além disso, os analgésicos utilizados no tratamento 10/52 de dores pós-cirúrgicas podem provocar a obstipação induzida por opióides. Os opióides apropriados incluem, mas não se limitam a, percocet, morfina, vicodin, metadona, oxicodona e fentanil, ou qualquer uma das suas combinações.

Numa realização, a utilização para o tratamento de obstipação induzida de opióides compreende a coadministração do referido composto da hormona do crescimento secretagogo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista opióide que actua perifericamente, um laxante, ou uma qualquer sua combinação. Os antagonistas opióides apropriados que actuam perifericamente incluem, mas não se limitam a metilnaltrexona, naltrexona, nalmefene, naloxona e alvimopan ou qualquer uma das suas combinações. Os laxantes apropriados incluem, mas não se limitam a laxantes que forma volume, laxantes lubrificantes, amaciadores de fezes ou qualquer uma das suas combinações.

OBSTIPAÇÃO A obstipação é uma condição em que uma pessoa tem movimentos do intestino pouco frequentes ou desconfortáveis. Uma pessoa com obstipação produz fezes rígidas que podem ser difíceis de passar. A pessoa pode também sentir como se o recto ainda estivesse completamente esvaziado. A obstipação aguda começa de forma súbita e discreta. A obstipação crónica, por outro lado, pode começar de forma insidiosa e persistente durante meses ou anos. 11/52 A eficácia de um composto candidato da hormona do crescimento secretagogo no tratamento da obstipação pode ser avaliada, por exemplo, usando um modelo do cólon catártico de rato em que a obstipação é induzida ao alimentar os ratos com laxantes de contacto, tais como fenolftaleína ou ruibarbo (ver, por exemplo, Liu et al., World J. Gastroenterol. 10 : 1672 - 1674 (2004)). Após a indução do cólon catártico, a obstipação é calculado como o número ou peso de aglomerados fecais por unidade de tempo (por exemplo, Nakamura et al., J. Nutr. Sei. Vitaminol. 47 : 367 - 372 (2001)) ou usando um ensaio de tempo de transição, tal como o teste de refeição de carvão (Singh et al. , Eur. J. Pharmacol. 307 : 283 - 289 (1996)). Os ratos com o cólon catártico revelam uma diminuição na saída fecal ou um aumento no tempo de trânsito gastrointestinal comparado com os ratos de controlo. A administração de um composto da hormona do crescimento secretagogo que é eficaz no tratamento da obstipação aumenta o número ou peso de aglomerados fecais ou diminui o tempo de trânsito gastrointestinal num modelo de cólon catártico em ratos. Uma dose eficaz da hormona do crescimento secretagogo no tratamento da obstipação pode ser no âmbito de 0,1 a 100 mg/ kg, de preferência no âmbito de 1 a 20 mg/ kg, e de maior preferência no âmbito de 2 a 10 mg/ kg.

Numa realização, a utilização no tratamento da obstipação compreende a coadministração do referido composto da hormona do crescimento secretagogo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um laxante. Os laxantes apropriados incluem, mas não se limitam a laxantes que forma volume, laxantes lubrificantes, amaciadores de fezes ou qualquer uma das suas combinações. 12/52

ILHÉUS POS-OPERATORIOS É ponto bem assente que a motilidade do trato gastrointestinal (GI) fica temporariamente afectada após uma cirurgia. 0 efeito que uma operação abdominal tem na motilidade gastrointestinal é geralmente referido como "ilhéus pós-operatórios", um termo que denota a rutura dos movimentos normais do intestino, o que resulta na propulsão dos conteúdos intestinais. Os ilhéus também já foram definidos como uma obstrução não mecânica e funcional do intestino. 0 termo ilhéus "pós-operatórios" refere-se ao normal esvaziamento do cólon e gástrico demorado.

Numa realização, a utilização no tratamento de ilhéus pós-operatórios compreende a coadministração do referido composto da hormona do crescimento secretagogo com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista de dopamina. Os antagonistas de dopamina incluem, mas não se limitam a betanecol, metoclopramida, domperidona, amisulpride, cleboprida, mosapramina, nemonaprida, remoxipride, risperidona, sulpride, sultoprida e ziprasidona ou qualquer uma sua combinação. SÍNDROMA do intestino nervoso 0 síndroma do intestino nervoso (IBS) é um distúrbio funcional que afecta a motilidade de todo o trato gastrointestinal que pode produzir dor abdominal, obstipação e/ ou diarreia. 0 movimento debilitado do trato digestivo no IBS não é acompanhado por uma alteração na 13/52 estrutura física, tal como inflamação ou tumor. Pensa-se que os sintomas de IBS estão relacionados com anormais contrações do músculo em qualquer parte dos intestinos.

Neste síndroma, o trato gastrointestinal é especialmente sensível ao estímulo gastrointestinal. 0 stress, a dieta, os medicamentos, as hormonas ou irritações menores podem levar a contrações anormais do trato gastrointestinal. Há diferentes tipos de IBS: obstipação predominante, diarreia - obstipação predominante / diarreia predominante IBS e alternado predominante e alternado. A eficácia de um composto da hormona do crescimento secretagogo candidato ao tratamento de IBS pode ser avaliada, por exemplo, usando-se um modelo de rato em que se induz colite em ratos através da instalação intracólon de 4% de ácido acético {ver, por exemplo, La et al., World J. Gastroenterol. 9:2791 - 2795 (2003)). Depois de a colite ter diminuído (por exemplo, cerca de sete dias após o tratamento com ácido acético), os ratos são sujeitos a um teste de restrição de stress, e mede-se a saída fecal induzida por stress. Os ratos que se submeteram à indução de colite mostram um aumento na saída fecal por stress induzido, comparado com os ratos de controlo. A administração de um composto da hormona do crescimento secretagogo que é eficaz no tratamento de IBS reduz a quantidade de defecação induzida por stress nos modelos de colite em ratos. Uma dose eficaz da hormona do crescimento secretagogo no tratamento de IBS pode situar-se no âmbito de 0,1 a 100 mg/ kg, de preferência no âmbito de 1 a 20 mg/ kg, e de maior preferência no âmbito de 2 a 10 mg/ kg. 14/52

Numa realização, a utilização para tratamento de IBS compreende a coadministração do referido composto da hormona do crescimento secretagogo com uma quantidade terapeuticamente eficaz do antagonista recetor H2; um agonista 5 - HT4 serotina; um laxante; ou uma qualquer sua combinação.

Os antagonistas recetores de H2 apropriados incluem, mas não se limitam a nizatidina, ranitidina, famotidina e cimetidina, rabeprazol ou uma qualquer sua combinação. 0 agonista recetor apropriado inclui, mas não se limita a sumatriptano, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida, tegaserode, ou uma qualquer sua combinação. Os laxantes apropriados incluem, mas não se limitam a laxantes que formam volume, laxantes lubrificantes, amaciadores de fezes, ou uma qualquer sua combinação.

DISTÚRBIO DE REFLUXO GASTROESOFÁGICO A doença do refluxo gastroesofágico (GERD) é uma condição em que os conteúdos do estômago gástrico (por exemplo, sais da bílis) retornam para o tubo da alimentação (esófago), provocando a regurgitação crónica dos conteúdos gástricos a partir do estômago para o esófago inferior. Habitualmente conhecida como azia, a GERD provoca irritação esofágica e inflamação.

Para as pessoas com GERD, o esfíncter esofágico (um músculo em forma de circulo localizado na extremidade inferior do esófago para evitar que os conteúdos do estômago voltem 15/52 para trás para dentro do esófago) podem não conseguir levar a cabo os seus deveres protectores. Ao invés de se abrir apenas quando a pessoa está a comer, relaxa e permite que os sucos digestivos façam o refluxo para o esófago e irritem o esófago. Já foram identificados dois tipos de GERD, a GERD vertical ou diurna e a GERD supina ou noturna. Os episódios de refluxo normal ocorrem com menos frequência, mas a limpeza do ácido é mais prolongada. 0 refluxo noturno pode estar associado a complicações de GERD, tais como erosões esofágicas, ulceração e sintomas respiratórios. Calcula-se que cerca de 17 milhões de americanos sofram actualmente de azia e outros sintomas de GERD. [0056] A eficácia de um composto da hormona do crescimento secretagogo no tratamento de GERD pode ser avaliada, por exemplo, usando um modelo de rato em que se induz GERX) em ratos através de um procedimento cirúrgico de ligação pilórica (ver, por exemplo, Tugay et al. , J. Surg. Res. 115: 272 - 8 (2003)) juntamente com ensaio de esvaziamento gástrico descrito a seguir (ver "Study in a Rat Model" sob "Normal Concious Rats"). O ensaio de esvaziamento gástrico pode ser realizado depois de os ratos terem recuperado da cirurgia. Os ratos operados em simulação podem ser usados como controlo. Os ratos que foram submetidos a ligação pilórica têm maiores quantidades de radioatividade gástrica no final do ensaio comparado com ratos de controlo. A administração de um composto da hormona do crescimento secretagogo que é eficaz no tratamento de GERD reduz a quantidade de radioatividade gástrica no final do ensaio. Uma dose eficaz da hormona do crescimento secretagogo para o tratamento de GERD pode andar no âmbito de 0,1 a 100 mg/ kg, de 16/52 preferência no âmbito de 1 a 20 mg/ kg, e de maior preferência no âmbito de 2 a 10 mg/ kg.

Numa realização, a utilização para o tratamento de GERD compreende a coadministração do referido composto da hormona do crescimento com uma quantidade terapeuticamente eficaz do antagonista recetor H2; um antiácido; um inibidor da bombade protões; ou uma sua qualquer combinação.

Os antagonistas recetores H2 apropriados incluem, mas não se limitam a nizatidina, ranitidina, famotidina e cimetidina, rabeprazol ou uma qualquer sua combinação. Os anti-ácidos incluem, mas não se limitam a alumínio e hidróxido de magnésio e suas combinações. Os inibidores de bomba de protões incluem, mas não se limitam a esomeprazol (NEXIUM®), esomeprazol, lansoprazole, pantoprazole ou uma sua combinação.

GASTROPARESE RELACIONADA COM DIABETES A gastroparesia, também referida como esvaziamento gástrico demorado, é um distúrbio no qual o estômago leva tempo demais a esvaziar os seus conteúdos. Ocorre frequentemente em pessoas com diabetes tipo 1 ou diabetes tipo 2. A gastroparesia pode ocorrer quando os nervos do estômago estão danificados ou quando param de funcionar. O nervo vago controla o movimento da comida através do trato digestivo. Se o nervo vago está danificado, os músculos do estômago e dos intestinos não funcionam normalmente e o movimento da comida é lento ou para. A diabetes pode 17/52 danificar o nervo vago se os níveis da glicemia no sangue se mantiverem altos durante um grande período de tempo. A glicemia alta provoca alterações nos nervos e danifica os vasos sanguíneos que transportam o oxigénio e nutrientes para os nervos. A eficácia de um composto da hormona do crescimento secretagogo no tratamento da gastroparesia, incluindo a gastroparesia da diabetes induzida, pode ser avaliada, por exemplo, usando o ensaio de esvaziamento gástrico em ratos descrito a seguir (ver "Study in a Rat Model" sob "Normal Conscious Rats"). Os ratos com diabetes induzida usando estreptozotocina são comparados com os de controlo. Ver, por exemplo, Rees et al., Diabet. Med. 22: 359 - 70 (2005) para uma discussão sobre vários modelos de ratos com diabetes. Os ratos que revelam gastroparesia de diabetes induzida têm quantidades superiores de radioatividade gástrica no final do ensaio comparado com os ratos de controlo normais. A administração de um composto da hormona do crescimento secretagogo que é eficaz no tratamento da gastroparesia de diabetes induzida reduz a quantidade de radioatividade gástrica no final do ensaio. Uma dose eficaz da hormona do crescimento secretagogo no tratamento da gastroparesia de diabetes induzida pode andar no âmbito de 0,1 a 100 mg/ kg, de preferência no âmbito de 1 a 20 mg/ kg e de maior preferência no âmbito de 2 a 10 mg/ kg. O ensaio de motilidade gástrica em ratos com diabetes pode ser utilizada para determinar uma dose eficaz ótima para um dado composto candidato.

Numa realização, a utilização no tratamento da gastroparesia relacionada com a diabetes compreende a 18/52 coadministração do referido composto da hormona do crescimento secretagogo com uma quantidade terapeuticamente eficaz do antagonista da dopamina. Antagonistas da dopamina apropriados incluem, mas não se limitam a betanecol, metoclopramida, domperidona, amisulpride, cleboprida, mosapramina, nemonaprida, remoxipride, risperidona, sulpride, sultoprida e ziprasidona ou uma sua combinação. A invenção refere-se ainda a composições farmacológicas úteis para a estimulação (isto é, indução) da motilidade do sistema gastrointestinal. A composição farmacológica compreende a referida hormona do crescimento secretagogo e como opção, um portador farmacologicamente aceitável. A composição farmacológica pode compreender uma segunda quantidade de um agente terapêutico apropriado. Um agente terapêutico apropriado pode ser determinado com a condição de ser tratado no sujeito.

Por exemplo, a composição farmacológica pode compreender uma primeira quantidade da referida hormona do crescimento secretagogo e uma segunda quantidade de um laxante quando se trata a obstipação. A composição farmacológica da presente invenção pode conter como opção, um portador farmacologicamente aceitável. A hormona do crescimento secretagogo e o laxante podem estar ambos presentes na composição farmacológica numa quantidade terapeuticamente eficaz. Num outro aspecto, as referidas primeira e segunda quantidades podem compreender em conjunto uma quantidade terapeuticamente eficaz. 19/52

Numa realização em particular, a composição farmacológica pode compreender uma primeira quantidade da referida hormona do crescimento secretagogo e uma segunda quantidade de um antagonista recetor H2. A composição farmacológica da presente invenção pode conter como opção, um portador farmacologicamente aceitável. A hormona do crescimento secretagogo e o antagonista recetor H2 podem estar ambos presentes na composição farmacológica numa quantidade terapeuticamente eficaz. Num outro aspecto, as referidas primeira e segunda quantidades podem compreender em conjunto uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Numa outra realização, a composição farmacológica pode compreender uma primeira quantidade da referida hormona do crescimento secretagogo e uma segunda quantidade de um agonista 5 - HT4. A composição farmacológica da presente invenção pode conter como opção, um portador farmacologicamente aceitável. A hormona do crescimento secretagogo e o agonista 5 - HT4 podem estar ambos presentes na composição farmacológica numa quantidade terapeuticamente eficaz. Num outro aspecto, as referidas primeira e segunda quantidades podem compreender em conjunto uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Ainda numa outra realização, a composição farmacológica pode compreender uma primeira quantidade da referida hormona do crescimento secretagogo e uma segunda quantidade de um anti-ácido. A composição farmacológica da presente invenção pode conter como opção, um portador farmacologicamente aceitável. A hormona do crescimento secretagogo e o anti-ácido podem estar ambos presentes na composição farmacológica numa quantidade terapeuticamente 20/52 eficaz. Num outro aspecto, as referidas primeira e segunda quantidades podem compreender em conjunto uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Numa realização em particular, a composição farmacológica pode compreender uma primeira quantidade da referida hormona do crescimento secretagogo e uma segunda quantidade de um antagonista opióide. A composição farmacológica da presente invenção pode conter como opção, um portador farmacologicamente aceitável. A hormona do crescimento secretagogo e o antagonista opióide podem estar ambos presentes na composição farmacológica numa quantidade terapeuticamente eficaz. Num outro aspecto, as referidas primeira e segunda quantidades podem compreender em conjunto uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Numa outra realização, a composição farmacológica pode compreender uma primeira quantidade da referida hormona do crescimento secretagogo e uma segunda quantidade de um inibidor da bomba de protões. A composição farmacológica da presente invenção pode conter como opção, um portador farmacologicamente aceitável. A hormona do crescimento secretagogo e o inibidor da bomba de protões podem estar ambos presentes na composição farmacológica numa quantidade terapeuticamente eficaz. Num outro aspecto, as referidas primeira e segunda quantidades podem compreender em conjunto uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Numa outra realização, a composição farmacológica pode compreender uma primeira quantidade da referida hormona do crescimento secretagogo e uma segunda quantidade de um 21/52 agonista recetor motilina. A composição farmacológica da presente invenção pode conter como opção, um portador farmacologicamente aceitável. A hormona do crescimento secretagogo e o agonista recetor motilina podem estar ambos presentes na composição farmacológica numa quantidade terapeuticamente eficaz. Num outro aspecto, as referidas primeira e segunda quantidades podem compreender em conjunto uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Numa outra realização, a composição farmacológica pode compreender uma primeira quantidade da referida hormona do crescimento secretagogo e uma segunda quantidade de um antagonista dopamina. A composição farmacológica da presente invenção pode conter como opção, um portador farmacologicamente aceitável. A hormona do crescimento secretagogo e o antagonista dopamina podem estar ambos presentes na composição farmacológica numa quantidade terapeuticamente eficaz. Num outro aspecto, as referidas primeira e segunda quantidades podem compreender em conjunto uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Numa outra realização, a composição farmacológica pode compreender uma primeira quantidade da referida hormona do crescimento secretagogo e uma segunda quantidade de um inibidor colinesterase. A composição farmacológica da presente invenção pode conter como opção, um portador farmacologicamente aceitável. A hormona do crescimento secretagogo e o inibidor colinesterase podem estar ambos presentes na composição farmacológica numa quantidade terapeuticamente eficaz. Num outro aspecto, as referidas primeira e segunda quantidades podem compreender em conjunto uma quantidade terapeuticamente eficaz. 22/52

Numa outra realização, a composição farmacológica pode compreender uma primeira quantidade da referida hormona do crescimento secretagogo e uma segunda quantidade de somatostatina. A composição farmacológica da presente invenção pode conter como opção, um portador farmacologicamente aceitável. A hormona do crescimento secretagogo e a somatostatina podem estar ambos presentes na composição farmacológica numa quantidade terapeuticamente eficaz. Num outro aspecto, as referidas primeira e segunda quantidades podem compreender em conjunto uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Numa outra realização, a composição farmacológica pode compreender uma primeira quantidade da referida hormona do crescimento secretagogo e uma segunda quantidade de octreotide. A composição farmacológica da presente invenção pode conter como opção, um portador farmacologicamente aceitável. A hormona do crescimento secretagogo e o octreotide podem estar ambos presentes na composição farmacológica numa quantidade terapeuticamente eficaz. Num outro aspecto, as referidas primeira e segunda quantidades podem compreender em conjunto uma quantidade terapeuticamente eficaz. A invenção refere-se ainda ao uso do referido composto da hormona do crescimento secretagogo no fabrico de um medicamento para a estimulação (isto é, indução) da motilidade do sistema gastrointestinal.

AGONISTAS DA HORMONA DO CRESCIMENTO SECRETAGOGO/ GHRELIN 23/52

Tal como é usado neste contexto, os termos composto da hormona do crescimento e agonista ghrelin são sinónimos. Deste modo, uma hormona do crescimento secretagogo ou agonista ghrelin refere-se a uma substância (por exemplo, uma molécula, um composto) que promove (induz ou realça) pelo menos uma função caracteristica de um recetor da hormona do crescimento secretagogo (recetor GHS) também referido neste contexto como um recetor ghrelin. Numa realização, o composto da hormona do crescimento secretagogo ou agonista ghrelin liga o recetor GHS ou recetor agonista ghrelin (isto é, um recetor agonista ghrelin ou GHS) e induz a secreção da hormona do crescimento. Um composto com atividade agonista do recetor GHS (por exemplo, um recetor GHS ou um agonista recetor ghrelin) pode ser identificado e a sua atividade pode ser avaliada através de qualquer método apropriado. Por exemplo, a ligação de afinidade de um agonista recetor GHS a um recetor GHS pode ser determinada usando-se ensaios de ligação de recetor e a estimulação da hormona do crescimento pode ser avaliada, tal como está descrito no Pedido Internacional Publicada Nr. WO 00/ 01726.

Os recetores GHS e os recetores ghrelin estão expressos no hipotálamo, pituitária e pâncreas, entre outros tecidos. A ativação destes recetores na pituitária induz a secreção da hormona do crescimento. Além disso, ao induzir-se a secreção da hormona do crescimento, estudos recentes mostraram que a hormona do crescimento secretagogo pode aumentar o apetite e o peso corporal. Em doses típicas, as hormonas do crescimento secretagogos são também conhecidas por induzirem a secreção de IGF - 1. 24/52

Numa realização, o composto da hormona do crescimento secretagogo é representado pela fórmula estrutural V. 0 nome químico do composto da fórmula V é (2E) - 5 - Amino -5 - metilohexa - 2 - ácido enóico N - ((1 R) - 1 - {N- [( 1 R) - 1 - benzil - 2 - (4 - hidroxipiperidino - 1 - yl) - 2 - oxoetilo]- N - metilcarbamilo}- 2 - (bifenil - 4 - yl) etil)- N - metilamido, também referido aqui como RC - 1139. 0 RC - 1139 é representado pela fórmula estrutural V:

/

V e seus sais farmacologicamente aceitáveis.

Numa outra realização, a hormona do crescimento secretagogo é Ipamorelina (Fórmula XIV):

Me„ Mg

25/52

XIV

ANTAGONISTAS OPIÓIDES QUE ACTUAM PERIFERICAMENTE

Os antagonistas opióides que actuam perifericamente, tais como metilnaltrexona, naloxona, naltrexona, nalmefene e alvimopan (ENTEREG™), que não atravessam a barreira do cérebro - sangue, podem ser administrados para tratar os efeitos secundários induzidos dos opióides sem retirar os sintomas dos opióides e sem provocar a analgesia reversa. (Holzer P., "Opioids and Opioid Receptors in the Enteric Nervous System: From a Problem in Opioid Analgesia to a Possible New Prokinetic Therapy in Humans", Neurosci Lett., 361 (1-3): 192 - 5 (2004), incluído aqui como referência).

Tal como é usado neste contexto, os antagonistas opióides que actuam perifericamente referem-se a antagonistas opióides que têm uma actuação periférica (isto é, não central, por exemplo, não actuam no sistema nervoso central).

INIBIDORES DA ΒΟΜΒΑ DE PROTOES

Os inibidores de bomba de protões reprimem a secreção ácida gástrica, a última fase da produção ácida, através da inibição específica do sistema de enzimas H+ K+ -ATPase na superfície secretória das células parietais gástricas. Os inibidores de bomba de protões incluem compostos benzimidazol, por exemplo, esomeprazol (NEXIUM®), omeprazol (PRILOSEC™), lansoprazol (PREV ACID™) e pantoprazole. Estes inibidores de bomba de protões contêm um grupo sulfinil 26/52 situado entre o benzimidazol substituído e os anéis piridine. Com pH neutro, o esomeprazol, o omeprazol, o lansoprazole e o pantoprazole são quimicamente estáveis, solúveis em líquido, bases fracas que são desprovidas de atividade inibidora. Estas bases fracas descarregadas alcançam as células parietais desde o sangue e difundem-se em canaliculi secretórias, onde os medicamentos ficam protonados e, desse modo, aprisionadas. A espécie protonada altera-se para formar um ácido sulfénico e um sulfamidas, sendo esta última espécie capaz de interagir com grupos sulfidril de H+ K+ -ATOase. A inibição completa ocorre com duas moléculas de inibidor por molécula de enzima. Crê-se que a especificidade dos efeitos dos inibidores de bomba de protões deriva de: a) a distribuição selectiva de H+ K+ -ATOase; b) a necessidade de as condições acídicas catalisar a geração do inibidor reactivo; e c) o aprisionamento do medicamento protanado e do sulfenamido catiónico dentro do canaliculi acídico e adjacente à enzima alvo. A obra de Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a edição, pp. 901-915 (1996). ANTAGONISTAS H2

Os antagonistas recetores H2 inibem de forma competitiva a interação da histamina com recetores H2. São altamente seletivas e têm pouco ou nenhum efeito nos recetores H2. Apesar de os recetores H2 estarem presentes em numerosos tecidos, incluindo o músculo macio vascular e o branquial, os antagonistas recetores H2 interferem de extraordinariamente pouco nas funções fisiológicas, para além da secreção ácida gástrica. Os antagonistas recetores H2 incluem, mas não se limitam a, nizatidina (AXID™) , 27/52 ranitidina (ZANTAC™ e TRITEC™), famotidina (PEPCID AC™), e cimetidina (TAGAMET™) e rabeprazol (ACOPHEX™). A obra de Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a ed., pp. 901 - 915 (1996).

Os antagonistas recetores H2 inibem a secreção ácida gástrica obtida através da histamina, outros agonistas H2, gastrina e, a um nível inferior, agonistas muscarínicas. Os antagonistas recetores H2 inibem igualmente a secreção ácida noturna e basal.

ANTIÁCIDOS

Os compostos da invenção podem ser administrados com antiácidos para neutralizar o ácido gástrico. Por exemplo, o alumínio e o hidróxido de magnésio (MAALOX™ e MYLANT A™) neutralizam a acidez gástrica que resulta no aumento do pH no estômago e no bolbo duodenal.

LAXANTES

Os laxantes têm várias formas: líquidos, em comprimido, supositórios, pós, granulados, cápsulas, pastilhas, bolachas com sabor a chocolate e caramelos. Os tipos de laxante básicos são laxantes a granel, laxantes lubrificantes, amaciadores de fezes (também chamados de laxantes emolientes), e laxantes estimulantes. 28/52

Laxantes a granel

Os laxantes a granel contêm materiais, tais como celulose e psílio, que passam através do trato digestivo sem serem digeridos. Nos intestinos, estes materiais absorvem líquidos e incham, tornando as fezes macias, mais volumosas e mais fáceis de passarem. As fezes volumosas estimulam o intestino a mexer-se. Os laxantes neste grupo incluem marcas como FIBERCON®, FIBERALL®, e METAMUCIL®. LAXANTES LUBRIFICANTES 0 óleo mineral é o laxante lubrificante mais amplamente utilizado. Ingerido pela boca, o óleo reveste as fezes. Isto mantém as fezes húmidas e macias e torna-as mais fáceis de passar. Os laxantes lubrificantes são habitualmente utilizados em pacientes que necessitam de evitar esforços (por exemplo, depois de uma cirurgia abdominal).

Amaciadores de fezes (laxantes emolientes)

Tal como o nome sugere, os amaciadores de fezes tornam as fezes mais macias e mais fáceis de passar, ao aumentar o seu conteúdo húmido. Este tipo de laxante não estimula realmente os movimentos do intestino, mas torna possíveis os movimentos do intestino sem esforço. Os amaciadores de fezes são mais utilizados na prevenção da obstipação em pessoas que precisam de evitar o esforço devido a uma 29/52 cirurgia recente, por exemplo. Estão disponíveis três agentes amaciadores de fezes: sódio de docusate (COLACE®, REGUTOL®, e outros), cálcio de docusate (SURFAK®, DC SOFTGELS®) e potássio docusate (DIALOSE®, DIOCTO - k®). AGONISTA SEROTININA 5 - ht4

Os agonistas 5 - HT4 aceleram o movimento dos conteúdos do intestino através do cólon e reduz a sensibilidade à estimulação do nervo intestinal. Os agonistas 5 - HT4 serotinina apropriados que podem ser utilizados em combinação com os compostos da invenção incluem sumatriptano, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida, prucaloprido e tegaserode (ZELNORM®). Spiller R., "Serotonergic Modulating Drugs for Functional Gastrointestinal Diseases", BrJ Clin Pharmacol. 54: 11 - 20 (2002) e Patente norte-americana Nr. 6 413 988.

AGONISTAS RECETORES MOTILIN O motilina é um peptídeo de 22 aminoácidos que é produzido o sistema gastrointestinal em várias espécies. O motilina induz contrações musculares suaves no tecido do estômago dos cães, coelhos e humanos, assim como no cólon dos coelhos. Para além de tecidos intestinais gastrointestinais locais, o motilina e os seus recetores já foram encontrados noutros tecidos. 30/52

Para além da própria motilina, há outras substâncias que são agonistas do recetor motilina e que provocam o esvaziamento gastrointestinal. Um desses agentes é o antibiótico eritromicina. Estudos mostraram que a eritromicina provoca reações biológicas que são comparáveis à própria motilina e, por isso pode ser utilizado no tratamento de doenças, tais como a pseudo-obstrução intestinal idiopática crónica e a gastroparesia. Weber, F. et al., The American Journal of Gastroenterology, 88:4, 485 - 90 (1993) .

ANTAGONISTAS DOPAMINA

Os antagonistas dopamina são medicamentos que se ligam mas não ativam os recetores dopamina, bloqueando deste modo as ações da dopamina ou dos agonistas exógenos. Esta classe de medicamentos inclui, mas não se limita a betanecol, metoclopramida, domperidona, amisulpride, cleboprida, mosapramina, nemonaprida, remoxipride, risperidona, sulpride, sultoprida e ziprasidona.

INIBIDORES COLINESTERASE O termo "inibidor colinesterase" refere-se a um ou mais agentes que prolongam a ação da acetilcolina ao inibir a sua destruição ou hidrólise através da colinesterase. Os inibidores colinesterase são igualmente conhecidos como inibidores acetilcolinesterase. Exemplos de inibidores colinesterase incluem, mas não se limitam a edrofónio, neoestigmina, metilsulfato de neoestigmina, pridoestigmina, 31/52 tacrina e fisoestigmina, cloreto de ambenónio (MYTELASE®), cloreto de edrofónio (TENSILON®) , neoestigmina (PROESTIGMINE®) , piridogestimina (MESTINON®), brómido de distigmina, eptastigmina, galantamina, axeclidina, brómido de acetilcolina, carbacol, cloreto de carpónio, brómido de cemecério, dexpantenol, paraoxon diisopropil, cloreto de ecotiofato, eseridina, furtretónio, cloreto de metacolina, muscarina, iodeto de oxapropanio, e xanomelina. 0 sujeito, tal como é usado neste contexto, refere-se a animais, tais como mamíferos, incluindo, mas não se limitando a primatas (por exemplo, humanos) , vacas, ovelhas, cabras, cavalos, porcos, cães, gatos, coelhos, porcos da india, ratazanas, ratos ou outros bovinos, ovinos, equinos, caninos, felinos, roedores ou espécies de murideos. Numa realização preferida, o mamífero é humano.

Tal como é usado neste contexto, tratar e tratamento referem-se à estimulação (por exemplo, indução) da motilidade do sistema gastrointestinal.

Tal como é usado neste contexto, uma quantidade terapeuticamente eficaz refere-se a uma quantidade suficiente para se obter a reação biológica desejada. Na presente invenção, a reação biológica desejada é a estimulação (por exemplo, indução) da motilidade do sistema gastrointestinal. Numa realização, a reação biológica desejada é a estimulação (por exemplo, indução) da motilidade do sistema gastrointestinal para tratar a obstipação induzida por opióides num sujeito que necessite. Numa outra realização, o sujeito usa opióides para tratar a 32/52 dor pós-cirúrgica. Ainda numa outra realizaçao, o sujeito usa opióides para tratar a dor crónica.

Numa realização, a reação biológica desejada é a estimulação (por exemplo, indução) da motilidade do sistema gastrointestinal para tratar a gastroparesia relacionada com a diabetes num sujeito que necessite.

Numa outra realização, a reação biológica desejada é a estimulação (por exemplo, indução) da motilidade do sistema gastrointestinal para tratar a doença do refluxo gastroesofágico num sujeito que necessite. Ainda numa outra realização, a doença do refluxo gastroesofágico é uma doença do refluxo gastroesofágico noturna.

Numa realização, a reação biológica desejada é a estimulação (por exemplo, indução) da motilidade do sistema gastrointestinal para tratar a sindrome do intestino nervoso num sujeito que necessite. Ainda numa outra realização, a sindrome do intestino nervoso é a sindrome do intestino nervoso de obstipação predominante. Ainda numa outra realização, a sindrome do intestino nervoso é a sindrome do intestino nervoso de obstipação/ diarreia.

Ainda numa outra realização, a reação biológica desejada é a estimulação (por exemplo, indução) da motilidade do sistema gastrointestinal para tratar a obstipação num sujeito que necessite. 33/52

Numa outra realização, a reação biológica desejada é a estimulação (por exemplo, indução) da motilidade do sistema gastrointestinal para tratar os ilhéus pós-operatórios num sujeito que necessite. A quantidade ou dose terapeuticamente eficaz vai depender da idade, do sexo e do peso do paciente e da condição médica atual do paciente. 0 perito nesta arte irá determinar as dosagens apropriadas dependendo nestes e noutros factores para conseguir a reação biológica desejada.

Uma dose apropriada diária da hormona do crescimento secretagogo pode andar no âmbito de desde cerca de 1 ng a cerca de 10 000 mg, cerca de 5 ng a cerca de 9 500 mg, cerca de 10 ng a cerca de 9 000 mg, cerca de 20 ng a cerca de 8 500 mg, cerca de 30 ng a cerca de 7 500 mg, cerca de 40 ng a cerca de 7 000 mg, cerca de 50 ng a cerca de 6 500 mg, cerca de 100 ng a cerca de 6 000 mg, cerca de 200 ng a cerca de 5 500 mg, cerca de 300 ng a cerca de 5 000 mg, cerca de 400 ng a cerca de 4 500 mg, cerca de 500 ng a cerca de 4 000 mg, cerca de 1 yg a cerca de 3 500 mg, cerca de 5 yg a cerca de 3 000 mg, cerca de 10 yg a cerca de 2 600 mg, cerca de 20 yg a cerca de 2 575 mg, cerca de 30 yg a cerca de 2 550 mg, cerca de 40 yg a cerca de 2 500 mg, cerca de 50 yg a cerca de 2 475 mg, cerca de 100 yg a cerca de 2 450 mg, cerca de 200 yg a cerca de 2 425 mg, cerca de 300 yg a cerca de 2 000 mg, cerca de 400 yg a cerca de 1 175 mg, cerca de 1 mg a cerca de 1 100 mg, cerca de 1 mg a cerca de 1 100 mg, cerca de 2,0 mg a cerca de 1 025 mg, cerca de 2,5 mg a cerca de 1 000 mg, cerca de 3,0 mg a cerca de 975 mg, cerca de 3,5 mg a cerca de 950 mg, cerca 34/52 de 4,0 mg a cerca de 925 mg, cerca de 4,5 mg a cerca de 900 mg, cerca de 5,0 mg a cerca de 875 mg, cerca de 10 mg a cerca de 850 mg, cerca de 20 mg a cerca de 825 mg, cerca de 30 mg a cerca de 800 mg, cerca de 40 mg a cerca de 775 mg, cerca de 50 mg a cerca de 750 mg, cerca de 100 mg a cerca de 725 mg, cerca de 200 mg a cerca de 700 mg, cerca de 300 mg a cerca de 675 mg, cerca de 400 mg a cerca de 650 mg, cerca de 500 mg ou cerca de 525 mg a cerca de 625 mg.

Outras doses apropriadas diárias da hormona do crescimento secretagogo incluem doses de cerca de mais de 1 ng, cerca de 5 ng, cerca de 10 ng, cerca de 20 ng, cerca de 30 ng, cerca de 40 ng, cerca de 50 ng, cerca de 100 ng, cerca de 200 ng, cerca de 300 ng, cerca de 400 ng, cerca de 500 ng, cerca de 1 yg, cerca de 5 yg, cerca de 10 yg, cerca de 20 yg, cerca de 30 yg, cerca de 40 yg, cerca de 50 yg, cerca de 100 yg, cerca de 200 yg, cerca de 300 yg, cerca de 400 yg, cerca de 500 yg (0,5 mg), cerca de 1 mg, cerca de 1,25 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3 mg, cerca de 3,5 mg, cerca de 4 mg, cerca de 4,5 mg, cerca de 5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 20 mg, cerca de 30 mg, cerca de 40 mg, cerca de 50 mg, cerca de 60 mg, cerca de 70 mg, cerca de 8 0 mg, cerca de 90 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 625 mg, cerca de 650 mg, cerca de 675 mg, cerca de 700 mg, cerca de 725, cerca de 750, cerca de 775, cerca de 800 mg, cerca de 825, cerca de 850, cerca de 875, cerca de 900 mg, cerca de 925, cerca de 950, cerca de 975 mg, cerca de 1000 mg, cerca de 1 025 mg, cerca de 1 050 mg, cerca de 1 075 mg, cerca de 1 100 mg, cerca de 1 250 mg, cerca de 1 275 mg, cerca de 1 300 mg, cerca de 1 325 mg, cerca de 1 350 mg, cerca de 1 375 mg, cerca de 1 400 mg, cerca de 1 425 mg, cerca de 1 450 mg, 35/52 cerca de 1 475 mg, cerca de 1 500 mg, cerca de 1 525 mg, cerca de 1 550 mg, cerca de 1 575 mg, cerca de 1 600 mg, cerca de 1 625 mg, cerca de 1 650 mg, cerca de 1 675 mg, cerca de 1 700 mg, cerca de 1 725 mg, cerca de 1 750 mg, cerca de 1 775 mg, cerca de 1 800 mg, cerca de 1 825, cerca de 1 850, cerca de 1 875, cerca de 1 900 mg, cerca de 1 925, cerca de 1 950, cerca de 1 975, cerca de 2 000 mg, cerca de 2 025 , cerca de 2 050, cerca de 2 075 mg, cerca de 2 100 mg , cerca de 2 ! 125 mg , cerca de 2 150 mg, cerca de 1 175 mg, cerca de 1 200 mg, cerca de 2 225 mg, cerca de 2 250 mg, cerca de 2 275 mg, cerca de 2 300 mg, cerca de 2 325 mg, cerca de 2 400 mg, cerca de 2 425 mg, cerca de 2 450 mg, cerca de 2 475 mg, cerca de 2 500 mg, cerca de 2 525 mg, cerca de 2 550 mg, cerca de 2 575 mg, cerca de 2 600 mg, cerca de 3 000 mg, cerca de 3 500 mg, cerca de 4 000 mg, cerca de 4 500 mg, cerca de 5 000 mg, cerca de 5 500 mg, cerca de 6 000 mg, cerca de 6 000 mg, cerca de 7 000, cerca de 7 500 , cerca de 8 000 t cerca de 8 500 mg, cerca de 9 000 , cerca de 9 500 mg.

Numa realização em particular, uma dose apropriada da hormona do crescimento secretagogo pode andar no âmbito de cerca de 0,20 mg a cerca de 4 000 mg por dia, assim como de cerca de 1 mg a cerca de 4 000 mg, por exemplo, desde cerca de 5 mg a cerca de 3 000 mg, assim como cerca de 10 mg a cerca de 2 400 mg por dia. A dose pode ser administrada numa única dosagem ou em dosagens múltiplas, por exemplo desde 1 a 4 ou mais vezes por dia. Quando se usam doses múltiplas, a quantidade de cada dosagem pode ser a mesma ou diferente. 36/52

Uma dose apropriada para o agente terapêutico adicional pode andar no mesmo âmbito do que foi descrito anteriormente para a hormona do crescimento secretagogo. A dose da hormona do crescimento secretagogo e o agente adicional pode ser a mesma ou diferente. As doses apropriadas para os agentes adicionais podem ser encontradas na literatura.

ADMINISTRAÇAO COMBINADA A administração de uma hormona do crescimento secretagogo pode ocorrer antes de, depois de ou ao mesmo tempo que o tratamento com um agente terapêutico adicional, como por exemplo, um laxante, um antagonista recetor H2, um agonista serotinina 5 - HT4, um anti-ácido, um antagonista opióide, um inibidor da bomba de protões ou uma sua combinação. 0 agente terapêutico pode ser administrado durante o periodo de administração da hormona do crescimento secretagogo, mas não necessita de ocorrer durante todo o período de tempo do tratamento da hormona do crescimento secretagogo.

MODOS DE ADMINISTRAÇÃO

Os compostos para uso no método da invenção podem ser formulados para administração por qualquer via apropriada, tal como oral ou parenteral, por exemplo, transdérmica, transmucosa (por exemplo, sublingual, lingual, (trans) bucal), vaginal (por exemplo, trans- e perivaginalmente), (intra)nasal e (trans)rectal), subcutânea, intramuscular, 37/52 intradérmica, intra-arterial, administração tópica. intravenosa, inalaçao e

As formas de composições e dosagens apropriadas incluem pastilhas, cápsulas, pílulas, comprimidos, gel, dispersões, suspensões, soluções, xaropes, grânulos, granulado, adesivos transdérmicos, géis, pós, magmas, rebuçados, cremes, pastas, pensos, loções, discos, supositórios, sprays em líquido, pós secos ou formulações de aerossóis. São preferidos os compostos que são administrados oralmente. As formas de dosagem apropriadas incluem, por exemplo, comprimidos, cápsulas ou pastilhas preparadas através de meios convencionais com excipientes aceitáveis farmacologicamente, tais como agentes de ligação (por exemplo, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); enchimentos (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo, estereato de magnésio, talco ou sílica); desintegradores (por exemplo, glicolato de amido de sódio); ou agentes de humedecimento (por exemplo, sulfato lauril de sódio). Se se desejar, os comprimidos podem ser revestidos, por exemplo para fornecer maior facilidade ao engolir ou para fornecer uma libertação demorada da atividade, usando métodos apropriados. A preparação líquida para a administração oral pode ser na forma de soluções, xaropes ou suspensões. As preparações líquidas (por exemplo, soluções, suspensões e xaropes) são também apropriadas para a administração oral e podem ser preparadas através de meios convencionais com aditivos farmacologicamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, celulose de 38/52 metilo ou gorduras comestíveis hidrogenadas; agente emulsionante (por exemplo, lecitina ou acácia); e conservantes (por exemplo, metilo ou benzoates propil p-hidroxi ou ácido sórbico).

Tal como usado neste contexto, o termo sal farmacologicamente aceitável refere-se a um sal de um composto para ser administrado, preparado a partir de ácidos não tóxicos farmacologicamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos, ácidos orgânicos, solvatos, hidratos ou seus clatratos. Exemplos desses ácidos inorgânicos são hidroclóricos, hidrobrómicos, iodidricos, nítricos, sulfúricos e fosfóricos. Os ácidos orgânicos apropriados podem ser selecionados, por exemplo, a partir de classes de ácidos orgânicos alifáticos, aromáticos, carboxílicos e sulfónicos, exemplos dos quais são fórmicos, acéticos, propiónicos, sucínicos, canforsulfónicos, cítricos, fumáricos, glucónicos, isetiónicos, lácticos, málicos, múcicos, tartáricos, para-toluenosulfónicos, fenilacéticos, mandélicos, embónicos (pamóicos), metanosulfónicos, etanosulfónicos, pantoténicos, benzenosulfónicos (besilato), esteáricos, sulfanílicos, algínicos, galacturónicos, e outros semelhantes. A hormona do crescimento secretagogo apresentada pode ser preparada na forma de hidratos, tais como hemihidrato, monohidrato, desidrato, trihidrato, tetrahidrato e outros semelhantes e como solvato.

Deverá entender-se que os compostos da hormona do crescimento secretagogo podem ser identificados, por 39/52 exemplo, através do escrutínio a bibliotecas ou coleções de moléculas utilizando-se métodos apropriados. Uma outra fonte para os compostos de interesse é as bibliotecas combinatoriais, que podem compreender muitas espécies moleculares estruturalmente distintas. As bibliotecas combinatórias podem ser usadas para identificar os principais compostos ou para otimizar um composto principal identificado anteriormente. Essas bibliotecas podem ser fabricadas através de métodos bem conhecidos de química combinatória e escrutinizadas através de métodos apropriados.

ESTEREOQUÍMICA

Muitos dos compostos descritos aqui podem ter um ou mais centros quirais e, por isso, podem existir em diferentes formas enantioméricas. Se se desejar, pode designar-se um carbono quiral com um asterisco (*). Quando os vínculos ao carbono quiral são representados como linhas rectas nas fórmulas da invenção, deverá entender-se que tanto a configuração (R) como a (S) do carbono quiral, e por isso, tanto os enantiómeros como as suas misturas, estão no âmbito da fórmula. Tal como se usa neste contexto, quando se deseja especificar a configuração absoluta acerca de um carbono quiral, um dos vínculos ao carbono quiral pode ser representado como uma fatia (vínculos aos átomos sobre o plano) e o outro pode ser representado tal como uma série ou uma fatia de linhas paralelas (vínculos aos átomos abaixo do plano). 0 sistema Cahn - Inglod - prelog pode ser utilizado para atribuir a configuração (R) ou (S) ao carbono quiral. 40/52

Quando um composto da presente invenção tem dois ou mais carbonos, pode ter dois ou mais isómeros óticos e pode existir em formas diastereoisoméricas. Por exemplo, quando há dois carbonos quirais, o composto pode ter até 4 isómeros óticos e 2 pares de enantiómeros ( (S, S) / (R, R) e (R, S) / (S, R)). Os pares de enantiómeros (por exemplo, (S, S) / (R, R) ) são estereoisómeros espelho um do outro.

Os estereoisómeros que não são imagens espelho (por exemplo, (S, S) e (R, S)) são diastereómeros. Os pares diastereoisoméricos podem ser separados através de métodos conhecidos pelos peritos neste campo, por exemplo, cromatografia ou cristalização e os enantiómeros individuais dentro de cada par podem ser separados, tal como é descrito anteriormente. A presente invenção inclui cada um dos diastereoisómero desses compostos e suas misturas.

DEFINIÇÕES VARIAVEIS

Nas fórmulas estruturais anteriores e por toda a presente especificação, os seguintes termos têm os significados indicados:

Os grupos Ci-6 - alquilo, Ci-6 - alquileno, C1-4 - alquilo ou C1-4 - alquileno especificados anteriormente pretendem incluir aqueles grupos de alquilo ou de alquileno do comprimento indicado quer numa configuração linear ou ramificada ou cíclica, como for permitido. Exemplos de alquilos lineares são o metilo, o etilo, o propil, o butil, o pentilo e o hexil e as suas metades bivalentes correspondentes, tais como o etileno. Exemplos de alquilos 41/52 ramificados são o isopropilo, o sec-butil, o tert-butil, o isopentilo e o isohexilo e as suas metades bivalentes correspondentes, tais como o isopropileno. Exemplos de alquilos cíclicos são o C3-6 - cicloalquilo, tais como o ciclopropil, o ciclobutil, o ciclopentil e o ciclohexil e as suas metades bivalentes correspondentes, tais como o ciclopropileno.

Os grupos C1-6 - alcoxi especificados anteriormente pretendem incluir aqueles grupos alcoxi do comprimento indicado quer numa configuração linear, ramificada ou cíclica. Exemplos de alcoxi linear são o metoxi, o etoxi, o propoxi, o butoxi, o pentoxi e o hexoxi. Exemplos de alcoxi ramificado são o isopropoxi, o sec-butoxi, o tert-butoxi, o isopentoxi e o isohexoxi. Exemplos de alcoxi cíclicos são o ciclopropiloxi, o ciclobutyloxi, o ciclopentiloxi ciclohexiloxi.

Os grupos C1-7 - acilo especificados anteriormente pretendem incluir aqueles grupos acilo do comprimento indicado quer na configuração linear ou ramificada ou cíclica. Exemplos de acilo linear são o formilo, o acetilo, o propionil, o butiril, o valeril, etc. Exemplos de acilos ramificados são o isobutiril, o isovaleril, o pivaloil, etc. Exemplos de acilos cíclicos são o ciclopentilcabonil, o ciclohexicarbonil, etc.

No presente contexto, o termo "arileno" pretende incluir as metades circulares aromáticas carbocíclicas bivalentes, quer sejam monocíclicas, bicíclicas ou policíclicas, por exemplo, selecionadas a partir do grupo que consiste em 42/52 fenileno e naftileno, como opção substituído por um mais Ci-6 - alquilo, Ci-6 - alcoxi, halogéneo, amino ou arilo.

No presente contexto, o termo "hetarilo" pretende incluir as metades circulares aromáticas heterocíclicas monovalentes, quer sejam monocíclicas, bicíclicas ou policíclicas, por exemplo, selecionadas a partir do grupo que consiste em piridil, I - H - tetrazol - 5 - il, tiazolil, imidazolil, indolil, pirimidinil, tiadiazolil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil, tienil, quinolinil, pirazinil, ou isotiazolil, como opção substituído por um ou mais Ci-e - alquilo, Ci_6 - alcoxi, halogéneo, amino ou arilo.

No presente contexto, o termo "hetarileno" pretende incluir as metades circulares aromáticas heterocíclicas bivalentes, quer sejam monocíclicas, bicíclicas ou policíclicas, por exemplo, selecionadas a partir do grupo que consiste em piridinedil, 1 - H - tetrazoledil, tiazoldil, imidazoledil, indoledil, pirimidinedil, tiadiazoledil, pirazoledil, oxazoledil, isoxazoledil, tiofenedil, quinolinedil, pirazinedil, ou isotiazoledil, como opção substituído por um ou mais Ci-6 - alquilo, Ci-6 - alcoxi, halogéneo, amino ou arilo.

No presente contexto, o termo "sistema heterocíclico" pretende incluir as metades circulares aromáticas, assim como as não aromáticas, que podem ser monocíclicas, bicíclicas ou policíclicas, e que contêm na sua estrutura circular pelo menos um, assim como um, dois ou três átomos de nitrogénio, e como opção um ou mais, assim como um ou 43/52 dois outros átomos hetero, por exemplo átomos sulfúricos ou de oxigénio. 0 sistema heterocíclico é selecionado de preferência a partir de pirazolo, piridazina, triazina, indazolo, ftalazina, cinolina, pirazolidina, aziridina, ditiazina, pirrol, imidazolo, pirazolo, isoindolo, indolo, indazolo, purina, pirrolidina, pirrolina, imidazolidina, imidazolina, pirazolidina, pirazolina, piperidina, piperazina, indolina, isoindolina, ou morfolina. 0 termo "halogéneo" pretende incluir clorina (Cl), fluorina (F), bromino (Br) e iodina (I).

EXEMPLIFICAÇÃO A presente invenção será agora ilustrada através do seguintes Exemplo, que não pretende ser limitativo de nenhuma forma.

ESTUDO NUM MODELO DE RATO A experiência foi levada a cabo para determinar o efeito procinético da hormona do crescimento secretagogo RC -1139. 0 composto RC - 1139 foi testado em animais conscientes normais, assim como no período de tempo pós-operatório, incluindo a administração de morfina concomitante, para imitar a condição clínica onde a maioria dos pacientes pós-operatórios recebem analgésicos de opiáceos que podem contribuir para ou aumentar os ilhéus gastrointestinais pós-operatórios. 44/52

CONCEÇÃO DO ESTUDO

RATOS CONSCIENTES NORMAIS

Foi estudado o esvaziamento gástrico em ratos normais. Foi administrada RC - 1139 a um total de dezoito (n = 18) animais (seis animais (n = 6) / grupo). Foi administrada aos animais uma solução de água destilada (1,5 ml) contendo 1,5% de metilcelulose e tenécio - 99m (99m TC) (aproximadamente 100 000 contagens por minuto) administrado intragastricamente através de um tubo de aço inoxidável em ratos conscientes. Foi administrada a solução metilcelulose a dez (n = 10) animais de controlo, mas salina ao invés de RC - 1139. As substâncias testadas (salina versus RC -1139) foram injectadas intravenosamente no final da administração de metilcelulose em tempo 0. Os níveis da dose de RC - 1139 foram os seguintes: 0,25, 1,0 e 2,5 mg/ kg. O RC - 1139 foi dado como uma pílula desagradável de 1 minuto e foi bem tolerada em todas as doses. O esvaziamento gástrico foi medido através da seguinte técnica. Os animais foram sacrificados com a inalação de CO2 e após 15 minutos foi aberto o abdómen. Os estômagos foram pinçados no piloro e retirou-se a cárdia e colocou-se nos estômagos tubos de ensaio para contar, com a utilização de um contador gama, a quantidade de radioatividade que permanecia no estômago. Os resultados estão ilustrados na Figura 1. 45/52

Ilhéus pós-operatórios

Os ilhéus pós-operatórios foram estudados em nove (n = 9) animais/ grupo. Os ilhéus gástricos foram induzidos da seguinte forma: os ratos foram anestesiados com isoflurano e submetidos a laparotomia. 0 ceco foi exposto e suavemente manipulado (afagado entre as mãos durante um minuto em gaze humedecida com salina). Os músculos abdominais foram depois fechados com estruturas de seda e os animais foram deixados a recuperar durante 5 minutos antes se realizar a gavagem para os estudos de esvaziamento gástrico. Foi depois administrada intragastricamente uma solução de água destilada (1,5 ml) contendo 1,5% de metilcelulose e tenécio 99m (99m TC) (aproximadamente 100 000 contagens por minuto) através de um tubo em aço inoxidável em ratos conscientes. As substâncias testadas (salina versus RC - 1139) foram depois injectadas intravenosamente no final da administração de metilcelulose em tempo 0. Os níveis de dose de RC - 1139 foram os seguintes: 1,0, 2,5 e 10 mg/ kg. A RC - 1139 foi dado como uma pílula desagradável de 1 minuto e foi bem tolerada em todas as doses. O esvaziamento gástrico foi medido através da seguinte técnica. Os animais foram sacrificados com a inalação de CO2 e após 15 minutos foi aberto o abdómen. Os estômagos foram pinçados no piloro e retirou-se a cárdia e colocou-se nos estômagos tubos de ensaio para contar, com a utilização de um contador gama, a quantidade de radioatividade que permanecia no estômago. Os resultados estão ilustrados na Figura 2 . 46/52

Ilhéus pós-operatórios e morfina

De modo a estudar-se os ilhéus pós-operatórios induzidos com analgesia soporífera, foi administrada morfina (4 mg/ kg) a oito (n = 8) ratos/ grupo, 30 minutos (30 m) antes da administração de metilcelulose. Tal como foi descrito anteriormente, os ilhéus gástricos foram induzidos submetendo-se os ratos a laparotomia após a anestesia com isoflurano. O ceco foi exposto e suavemente manipulado (afagado entre as mãos durante um minuto em gaze humedecida com salina). Os músculos abdominais foram depois fechados com estruturas de seda e os animais foram deixados a recuperar durante 5 minutos antes se realizar a gavagem para os estudos de esvaziamento gástrico. Foi depois administrada intragastricamente uma solução de água destilada (1,5 ml) contendo 1,5% de metilcelulose e tenécio 99m (99m TC) (aproximadamente 100 000 contagens por minuto) através de um tubo em aço inoxidável em ratos conscientes. As substâncias testadas (salina versus RC - 1139) foram depois injectadas intravenosamente no final da administração de metilcelulose em tempo 0. Os níveis de dose de RC - 1139 foram os seguintes: 1,0, 2,5 e 10 mg/ kg. A RC - 1139 foi dado como uma pílula desagradável de 1 minuto e foi bem tolerada em todas as doses. O esvaziamento gástrico foi medido através da seguinte técnica. Os animais foram mortos com a inalação de CO2 após 15 minutos e foi aberto o abdómen. Os estômagos foram pinçados no piloro e retirou-se a cárdia e colocou-se nos 47/52 estômagos tubos de ensaio para contar, com a utilização de um contador gama, a quantidade de radioatividade que permanecia no estômago. Os resultados estão ilustrados na Figura 3.

De modo a estudar-se a situação, em que se administraria um opiáceo em sobredosagem, foi levada a cabo uma experiência em ratos com ilhéus pós-operatórios, tal como discutido anteriormente, no entanto, a dose de morfina foi de 12 mg/ kg. Os resultados estão ilustrados na Figura 4.

Foi também levada a tal como discutido morfina (Figura 5), cabo uma experiência em ratos normais, anteriormente tanto com 4 mg/ kg de como com 12 mg/ kg de morfina (Figura 6) .

CONCLUSÕES DO ESTUDO

De modo a avaliar o esvaziamento gástrico, os residuos gástricos que permanecem no estômago foram medidos 15 minutos após a ingestão da solução de metilcelulose através da contagem da quantidade de 99m TC no órgão removido. Os dados expressos em percentagem da dose administrada estão ilustrados como média ± SEM. A análise estatística foi feita pela ANOVA (com testes posteriores Turkey-Kramer com comparações uma a uma).

RESULTADOS 48/52

Ratos Consciente Normais

Após 15 minutos, 47,1 ± 6,6% do metilcelulose administrado permanecia no estômago (n = 10) . Nos animais tratados com RC - 1139, com doses de 0,25, 1, 2,5 mg/ kg a quantidade de metilcelulose que permanecia no estômago desceu respetivamente para 36 ± 8,6 (p = NS) , 1 1,9 ± 3,6 (p< 0,01) e 10,5 ±3,8 (p< 0,01) .

Ilhéus pós-operatórios

Nos animais tratados com salina, o esvaziamento gástrico foi demorado, uma vez que 88 ± 2,5% de metilcelulose administrado permanecia no estômago após 15 minutos. Os animais (n = 9) tratados com RC - 1139 com uma dose de 1 mg/ kg LV. registaram um pequeno decréscimo não significativo nos resíduos gástricos (66,3 ± 7,3%); Quando o RC - 1139 foi administrado com uma dose de 2,5 ou 10 mg/ kg LV., o esvaziamento gástrico foi acelerado e restaurado para valores normais (52,9 ± 9,2 e 50,7 ± 6,2% de resíduo gástrico respetivamente; p< 0,01).

Ilhéus pós-operatórios e morfina O esvaziamento gástrico foi lento nos animais tratado com salina (n = 8) (75,4 ± 4,5% dos resíduos) e este efeito não foi invertido pelo RC - 1139 administrado com 2,5 mg/ kg (69,4 ± 5,3%), uma dose que, tal como se ilustrado anteriormente, provou ser eficaz para inverter os ilhéus 49/52 pós-operatórios na ausência de morfina. Foi necessária uma dose mais elevada de RC - 1139 (10 mg/ kg) para inverter os ilhéus gastrointestinais pós-operatórios induzidos com analgesia para valores de esvaziamento normais (53,8 ± 4,8%; p< 0,05) . Uma dose maior de 50 mg/ kg não trouxe melhorias (59,5 ± 8,5%).

Na experiência onde se simulou uma sobredosagem de opiáceo em ratos com ilhéus pós-operatórios induzidos e 12 mg/ kg de morfina, a RC - 1139 administrada em 10 mg/ kg LV. não foi capaz de acelerar o esvaziamento gástrico demorado que se registou no animais tratados com salina (75,7 ± 3,3 versus 75,1 ± 4,9%; p = NS; n = 6 animais/ grupo).

Na experiência com ratos conscientes normais aos quais se administrou 4 mg/ kg de morfina e 12 mg/ kg de morfina, a morfina foi um forte inibidor do esvaziamento gástrico nestes animais (n = 6/ grupo) . Com a dose elevada de morfina (12 mg/ kg), a RC - 1139 administrada em 2,5 ou 10 mg/ kg não conseguiu acelerar o esvaziamento gástrico demorado (92,6 ±3,2 versus 79,5 ± 2,4 ou 79,7 ± 5,9%; p = NS) . Com a dose mais baixa de morfina (4 mg/ lg) , os resíduos gástricos (99,1 ± 0,5%) puderam ser reduzidos para 77 ± 4,1 ou 71,3 ± 6,7% através de RC - 1139 com uma dose de 2,5 mg/ kg ou 10 mg/ kg respetivamente (p< 0,01 para ambos); no entanto, estes valores continuaram mais elevados do que o esvaziamento gástrico normal que se regista me condições básicas normais.

Lisboa, 25 de Junho de 2012 50/52

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo Titular tem como único objectivo ajudar o leitor e não forma parte do documento de patente europeia. Ainda que na sua elaboração se tenha tido o máximo cuidado, não se podem excluir erros ou omissões e o EPO não assume qualquer responsabilidade a este respeito.

Documentos de Pedidos de Patente citadas na descrição EP 1159964 A US 6413988 B WO 0001726 A, Peschke

Literatura que não é Patente citada na Descrição C. SCARPIGNATO. Pharmacoloqical Stimulation of

Gastrointestinal Motility: Where We Are And Where Are We Going? Dig. Dis., 1997, vol. 15, 112. S, D. FEIGHNER et al. Receptor for Motilin Identified in the Human Gastrointestinal System. Science, 25 June 1999, vol. 284, 2184-2188. LIU et al. World J. Gastroenterol., 2004, vol. 10, 1672- 1674 . NAKAMURA et al. J. Nutr. Sei. Vitaminol., 2001, vol. 47, 367-372. SINGH et al. Eur. J. Pharmacol., 1996, vol. 307, 283-Z89. LA et al. World J. Gastroenterol, 2003, vol.9, 2791-2795. TUGAY et al. J. Surg. HEs., 2003, vol. 115, 272-8. 51/52 REES et al. Diabet. Med., 2005, vol. 22, 359-70. HOLZER P, Opioids and Opioid Receptors in the Enteric Nervous System: From a Problem in Opioid Analgesia to a Possible New Prokinetic Therapy in Humans. Neurosci Left., 2004, vol. 361 (1-3), 192-5.

Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of

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Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da hormona do crescimento ou um seu sal, hidrato ou solvato farmacologicamente aceitável, representado através da fórmula V ou XIV:

   XÍV

   para uso na estimulação da motilidade do sistema gastrointestinal num sujeito que sofra de doenças do sistema gastrointestinal. 1/52 2. 0 composto para uso de acordo com a reivindicação 1, em que a doença é selecionada a partir da obstipação induzida com opiáceo, gastroparesia relacionada com diabetes, doença do refluxo gastroesofágico, síndroma do intestino nervoso, obstipação e ilhéus pós-operatórios, obstipação e ilhéus pós-operatórios. 3. 0 composto para uso, de acordo com as reivindicações 1 -2, em que o sujeito usa opióides para tratamento da dor pós-cirúrgica. 4. 0 composto para uso, de acordo com as reivindicações 1 -3, em que o sujeito usa opióides para tratamento da dor crónica. 5. 0 composto para uso, de acordo com as reivindicações 1 -4, em que o opióide é selecionado a partir do grupo que consiste em percocet, morfina, vicodin, metadona, oxicodona e fentanil. 6. 0 composto para uso, de acordo com as reivindicações 1 -5, em que o sujeito sofre de obstipação induzida por opióides e ainda lhe é administrada uma quantidade terapeuticamente eficaz de laxante, um antagonista opióide que actua perifericamente, ou uma sua combinação. Lisboa, 25 de Julho de 2012 2/52