CN101076349A - 使用生长激素促分泌素刺激胃肠系统动力的方法 - Google Patents

使用生长激素促分泌素刺激胃肠系统动力的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种在需要的对象中刺激胃肠系统动力的方法，其中该对象患有胃肠系统的疾患(即，疾病或病症)。该方法包括给需要的对象施用治疗有效量的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物。该生长激素促分泌素可以与缓泻剂、H2受体拮抗剂、血清素5－HT4激动剂、抗酸药、阿片样物质拮抗剂、质子泵抑制剂、促胃动素受体激动剂、多巴胺拮抗剂、胆碱能激动剂、胆碱酯酶抑制剂、生长抑素、奥曲肽，或其任意组合联用。

Description

使用生长激素促分泌素刺激胃肠系统动力的方法
发明背景
胃肠(GI)动力是一种将营养物传送通过消化系统的协同性神经肌肉过程。C.Scarpignato，″Pharmacological Stimulation of GastrointestinalMotility：Where We Are And Where Are We Going？″Dig.Dis.，15：112(1997)。胃肠系统动力受阻(即变慢)可以涉及胃食管反流疾病、胃轻瘫(例如糖尿病和手术后)、肠易激综合症和便秘，它是工业化国家最大的卫生保健负担之一。S.D.Feighner等人，″Receptor for Motilin Identified inthe Human Gastrointestinal System，″Science，284：2184-2188(1999年6月25日)。
基于上述观点，高度期望一种刺激胃肠系统动力的有效的生理学方法。
发明内容
本发明涉及一种在需要的对象中刺激胃肠系统动力的方法，其中该对象患有胃肠系统的疾患(即，病症或疾病)。该方法包括给需要的对象施用治疗有效量的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物。
在一个实施方案中，刺激胃肠动力被用于治疗在需要的对象中阿片样物质诱导的便秘的方法中，其包括施用治疗有效量的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一个实施方案中，该对象正在使用阿片样物质治疗手术后疼痛。在另一个实施方案中，该对象正在使用阿片样物质治疗慢性疼痛。合适的阿片样物质包括但不限于，percocet、吗啡、vicoden、美沙酮、羟考酮和芬太尼。在一个具体实施方案中，生长激素促分泌素用结构式I-V、或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物来表示。
在另一个实施方案中，刺激胃肠动力用于在需要的对象中治疗糖尿病相关胃轻瘫的方法中，其包括施用治疗有效量的生长激素促分泌素化合物。在一个具体实施方案中，生长激素促分泌素用结构式I-V、或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物来表示。
在另一个实施方案中，刺激胃肠动力用于在需要的对象中治疗胃食管反流疾病(GERD)的方法中，其包括施用治疗有效量的生长激素促分泌素化合物。在一个具体实施方案中，生长激素促分泌素用结构式I-V、或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物来表示。在一个具体实施方案中，胃食管反流疾病是夜间胃食管反流疾病。
在另一个实施方案中，刺激胃肠动力用于在需要的对象中治疗肠易激综合症(IBS)的方法中，其包括施用治疗有效量的生长激素促分泌素化合物。在一个具体实施方案中，生长激素促分泌素用结构式I-V、或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物来表示。在一个具体实施方案中，肠易激综合症是以便秘为主的肠易激综合症。在另一个实施方案中，肠易激综合症是便秘/腹泻交替的肠易激综合症。
在一个实施方案中，刺激胃肠动力用于在需要的对象中治疗便秘的方法中，其包括施用治疗有效量的生长激素促分泌素化合物。在一个具体实施方案中，生长激素促分泌素用结构式I-V、或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物来表示。
在一个实施方案中，刺激胃肠动力用于在需要的对象中治疗手术后梗阻的方法中，其包括施用治疗有效量的生长激素促分泌素化合物。在一个具体实施方案中，生长激素促分泌素用结构式I-V、或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物来表示。
在一个具体实施方案中，该生长激素促分泌素由结构式I或其药学可接受的盐表示：
Figure A20058003219300331
其中：
R1是氢、或任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；
a和d独立地是0、1、2或3；
b和c独立地是0、1、2、3、4或5，条件是b+c是3、4或5；
D是R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
其中：R2、R3、R4和R5独立地是氢或任选用一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；或
R2和R3或R2和R4或R3和R4可以任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地是1或2，U是-O-、-S-或价键(valence bond)；
h和f独立地是0、1、2或3；
g和e独立地是0或1；
M是价键、-CR6＝＝CR7-、亚芳基、亚杂芳基、-O-或-S-；
R6和R7独立地是氢、或任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；
G是-O-(CH2)k-R8，
Figure A20058003219300341
J是-O-(CH2)l-R13，
Figure A20058003219300351
其中：
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
k和l独立地是0、1或2；
E是-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、-(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21或-(CH2)m-NR18-CO-NR19R21；或
E是-CONR22NR23R24，其中R22是氢、任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基、或任选用一个或多个C1-6-烷基取代的芳基或杂芳基；R23是任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基、或C1-7-酰基；和R24是氢、任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；或任选用一个或多个C1-6-烷基取代的芳基或杂芳基；或
R22和R23与和它们连接的氮原子一起可以形成任选用一个或多个C1-6-烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的杂环系统；或
R22和R24与和它们连接的氮原子一起可以形成任选用一个或多个C1-6-烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的杂环系统；或
R23和R24与和它们连接的氮原子一起可以形成任选用一个或多个C1-6-烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的杂环系统；
其中m是0、1、2或3，
R18、R19和R21独立地是氢或任选用卤素、-N(R25)R26，其中R25和R26独立地是氢或C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷羰氧基或芳基取代的C1-6-烷基；
或R19是
Figure A20058003219300361
其中
Q是-CH＜或-N＜，
K和L独立地是-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-或价键，其中R27是氢或C1-6烷基；
n和o独立地是0、1、2、3或4；
R20是C1-6烷基，芳基或杂芳基；
条件是如果M是价键，那么E是-CONR22NR23R24。
式I的化合物在Hansen等人的U.S.专利6,303,620中进行了完整描述，在此通过参考将其全部内容并入本文。
在另一个实施方案中，式I的生长激素促分泌素更具体表示为结构式II或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure A20058003219300371
式II的化合物在Hansen等人的U.S.专利6,303,620中进行了完整描述，在此通过参考将其全部内容并入本文。
在另一个实施方案中，所述生长激素促分泌素表示为结构式III或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物：
Figure A20058003219300372
式III的化合物在Hansen等人的U.S.专利6,303,620中进行了完整描述，在此通过参考将其全部内容并入本文。所述式III化合物的化学名称是2-氨基-N-{(1R)-2-[3-苄基-3-(N，N′，N′-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)}-2-甲基丙酰胺，本文称作RC-1291。
在一个具体实施方案中，所述生长激素促分泌素表示为结构式IV或其药学可接受的盐：
Figure A20058003219300381
其中
R1是氢或C1-6-烷基；
R2是氢或C1-6-烷基；
L是
Figure A20058003219300382
其中
R4是氢或C1-6烷基；
p是0或1；
q、s、t、u独立地是0、1、2、3或4；
r是1；
q+r+s+l+u的和是0、1、2、3或4；
R9、R10、R11、和R12独立地是氢或C1-6烷基；
Q是＞N-R13或
其中：
o是0、1或2；
T是-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16独立地是氢或C1-6烷基；
R14是氢、芳基或杂芳基；
或L是
Figure A20058003219300391
其中
p是0或1；
q、s、t、u独立地是0、1、2、3或4；
r是0或1；
q+r+s+t+u的和是0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12独立地是氢或C1-6烷基；
Q是＞N-R13或
其中
o是0、1或2；
T是-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16相互独立地是氢或C1-6烷基；
R14是氢、芳基或杂芳基；
G是-O-(CH2)-R17，
Figure A20058003219300401
其中：
R17、R18、R19、R20和R21独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
K是0、1或2；
J是-O-(CH2)l-R22，
Figure A20058003219300402
其中：
R22、R23、R24、R25和R26独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
l是0、1或2；
a是0、1或2；
b是0、1或2；
c是0、1或2；
d是0或1；
e是0、1、2或3；
f是0或1；
R5是氢、或任选用一个或多个羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；
R6和R7独立地是氢或C1-6-烷基，任选用一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；
R8是氢或C1-6-烷基，任选用一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；
R6和R7或R6和R8或R7和R8可以任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地是1、2或3并且U是-O-、-S-或价键；
M是亚芳基、亚杂芳基、-O-、-S-或-CR27＝CR28-；
R27和R28独立地是氢或C1-6-烷基，任选用一个或多个芳基或杂芳基取代。
式IV的化合物在Peschke等人已公开的国际申请No.WO00/01726中进行了完整描述，在此通过参考将其全部内容并入本文。
在另一个实施方案中，式IV的生长激素促分泌素更具体地表示为结构式V或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A20058003219300411
式V化合物的化学名称是(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(联苯基-4-基)乙基)-N-甲酰胺，本文称作RC-1139。
式V的化合物在Peschke等人已公开的国际申请No.WO 00/01726中进行了完整描述，在此通过参考将其全部内容并入本文。
附图说明
图1是施用盐水或0.25mg/kg、1.0mg/kg或2.5mg/kg剂量RC-1139的正常大鼠的胃排空的百分比的柱状图。结果表明，在1.0mg/kg和2.5mg/kg的RC-1139时胃残留物统计学显著减少，显示剂量依赖性加速胃排空的作用。
图2是给具有诱导手术后胃梗阻的大鼠施用盐水或1.0mg/kg、2.5mg/kg或10mg/kg剂量RC-1139后胃排空的百分比的柱状图。结果表明，在2.5mg/kg剂量和10mg/kg剂量时胃残留物统计学显著减少。
图3是给具有诱导手术后胃梗阻并用吗啡(4mg/kg)处理的大鼠施用盐水或2.5mg/kg、10mg/kg或50mg/kg剂量RC-1139后胃排空的百分比的柱状图。结果表明，在10mg/kg剂量的RC-1139时胃残留物统计学显著减少。
图4是给具有诱导手术后胃梗阻并用吗啡(12mg/kg)处理的大鼠施用盐水或10mg/kg剂量RC-1139后胃排空的百分比的柱状图。结果表明，与盐水处理的对照相比，10mg/kg剂量的RC-1139没有使延迟的胃排空加速。
图5是给用吗啡(4mg/kg)处理的正常大鼠施用盐水或2.5mg/kg或10mg/kg剂量RC-1139后胃排空的百分比的柱状图。结果表明，在2.5mg/kg剂量和10mg/kg剂量RC-1139时胃残留物统计学显著减少。
图6是给用吗啡(12mg/kg)处理的正常大鼠施用盐水或2.5mg/kg或10mg/kg剂量RC-1139后胃排空的百分比的柱状图。结果表明，在2.5mg/kg剂量和10mg/kg剂量RC-1139时胃残留物(非统计学显著)减少。
图7是接受本文所述试验条件的大鼠中刺激胃排空的估计有效剂量的RC-1139的柱状图。
从下列对本发明的优选实施方案的更具体描述中，本发明的上述和其他目的、特征和优点将是显而易见的。
具体实施方式
本发明涉及一种在需要的对象中刺激胃肠系统动力的方法，其中该对象患有胃肠系统的疾患(即，病症或疾病)。该方法包括给需要的对象施用治疗有效量的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物。在具体实施方案中，该生长激素促分泌素用式I～XVI中任一个或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物来表示。
在一个实施方案中，刺激胃肠动力用于在需要的对象中治疗阿片样物质诱导的便秘的方法中，其包括施用治疗有效量的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一个实施方案中，该对象正在使用阿片样物质进行手术后疼痛治疗。在另一个实施方案中，该对象正在使用阿片样物质进行慢性疼痛治疗。合适的阿片样物质包括但不限于，percocet、吗啡、vicoden、美沙酮、羟考酮和芬太尼。在一个具体实施方案中，生长激素促分泌素用式I～XVI中任一个或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物来表示。
在另一个实施方案中，刺激胃肠动力用于在需要的对象中治疗糖尿病相关胃轻瘫的方法中，其包括施用治疗有效量的生长激素促分泌素化合物。在一个具体实施方案中，生长激素促分泌素用式I～XVI中任一个或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物来表示。
在另一个实施方案中，刺激胃肠动力用于在需要的对象中治疗胃食管反流疾病(GERD)的方法中，其包括施用治疗有效量的生长激素促分泌素化合物。在一个具体实施方案中，生长激素促分泌素用式I～XVI中任一个或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物来表示。在一个具体实施方案中，胃食管反流疾病是夜间胃食管反流疾病。
在另一个实施方案中，刺激胃肠动力用于在需要的对象中治疗肠易激综合症(IBS)的方法中，其包括施用治疗有效量的生长激素促分泌素化合物。在一个具体实施方案中，生长激素促分泌素用式I～XVI中任一个或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物来表示。在一个具体实施方案中，肠易激综合症是以便秘为主的肠易激综合症。在一个实施方案中，肠易激综合症是便秘/腹泻交替的肠易激综合症。
在一个实施方案中，刺激胃肠动力用于在需要的对象中治疗便秘的方法中，其包括施用治疗有效量的生长激素促分泌素化合物。在一个具体实施方案中，生长激素促分泌素用式I～XVI中任一个或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物来表示。
在一个实施方案中，刺激胃肠动力用于在需要的对象中治疗手术后梗阻的方法中，其包括施用治疗有效量的生长激素促分泌素化合物。在一个具体实施方案中，生长激素促分泌素用式I～XVI中任一个或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物来表示。
阿片样物质诱导的便秘
使用阿片类镇痛剂缓解慢性疼痛会影响中枢神经系统中靶标以外的器官。例如，阿片作用可以减慢胃排空并抑制肠运动。肠中粪内容物的停留时间增加会导致从粪内容物中过度吸收水和钠，造成大便干硬和便秘，服用镇痛型止痛药的约90％的个体都受到了这种困扰。对于使用阿片样药物的慢性疼痛患者，所导致的便秘可以是剂量限制性的副作用。此外，用于手术后疼痛治疗的镇痛剂可以导致阿片诱导性便秘，合适的阿片样物质包括但不限于，percocet、吗啡、vicoden、美沙酮、羟考酮和芬太尼，或其任意的组合。
在一个实施方案中，治疗阿片样物质诱导便秘的方法包括共同施用生长激素促分泌素化合物和治疗有效量的外周作用阿片样物质拮抗剂、缓泻剂、或其任意组合。合适的外周作用阿片样物质拮抗剂包括但不限于，甲基纳曲酮、纳曲酮、纳美芬、纳洛酮和阿维莫泮或其任意组合。合适的缓泻剂包括但不限于，容积性缓泻剂、润滑性缓泻剂、大便软化剂、或其任意组合。
便秘
便秘是一种人肠运动不适或减少的情况。患有便秘的人产生可能难以通出的硬大便。此人也可能感觉到直肠好像还没有完全排空。急性便秘发生突然并很显著。而另一方面，慢性便秘的发生比较隐蔽，并能持续数月或数年。
例如，可以使用大鼠泻药性结肠模型来评价候选的生长激素促分泌素化合物对于治疗便秘的有效性，其中通过给大鼠饲用接触性缓泻剂例如酚酞或大黄诱导便秘(参见，例如Liu等人，World J.Gastroenterol.10：1672-1674(2004))。在诱导泻药性结肠后，用每次粪粒的数目或重量(例如Nakamura等人，J.Nutr.Sci.Vitaminol.47：367-372(2001))，或用胃肠通过时间分析如炭餐试验(charcoal meal test)(Singh等人，Eur.J.Pharmacol.307：283-289(1996))来评价便秘。与对照大鼠相比，具有泻药型结肠的大鼠显示粪排泄物减少或胃肠通过时间增加。在大鼠泻药型结肠模型中，施用在治疗便秘中有效的生长激素促分泌素化合物增加粪粒的数目或重量，或者减少胃肠通过时间。治疗便秘的生长激素促分泌素的有效剂量的范围可以是0.1到100mg/kg，优选1到20mg/kg，更优选2到10mg/kg。
在一个实施方案中，一种治疗便秘的方法包括共同施用生长激素促分泌素化合物和治疗有效量的缓泻剂。合适的缓泻剂包括但不限于，容积性缓泻剂、润滑性缓泻剂、大便软化剂、或其任意组合。
手术后肠梗阻
已经明确地证实，手术后胃肠(GI)道的动力会受到暂时的损害。腹部手术对于胃肠动力的影响一般称作“手术后肠梗阻”，该术语表示肠正常的协同运动的破坏，导致无法推进肠内容物。肠梗阻也可以定义为肠的功能性、非机械性阻塞。术语“手术后”肠梗阻涉及正常的胃和结肠排空的延迟。
在一个实施方案中，治疗手术后肠梗阻的方法包括共同施用生长激素促分泌素化合物和治疗有效量的多巴胺拮抗剂。合适的多巴胺拮抗剂包括但不限于，氯贝胆碱(bethanecol)、灭吐灵、多潘立酮、阿米舒必利、氯波必利、莫沙帕明、奈莫必利、瑞莫必利、利培酮、舒必利、舒托必利和齐拉西酮，或其任意组合。
肠易激综合症
肠易激综合症(IBS)是一种影响整个胃肠道动力的功能性疾病，会产生腹痛、便秘、和/或腹泻。在IBS中消化道的受损性运动并不伴随着生理结构的改变，例如炎症或肿瘤。据认为，IBS的症状与肠道的任意部分中的异常肌肉收缩有关。
在该综合症中，胃肠道对于胃肠刺激特别敏感。应激、饮食、药物、激素或很小的刺激都能产生胃肠道的异常收缩。IBS具有不同的类型：以便秘为主的、以腹泻为主的和便秘为主/腹泻为主交替的IBS。
例如，可以用大鼠模型评价候选的生长激素促分泌素化合物治疗IBS的有效性，在该模型中通过结肠内安置4％乙酸在大鼠中诱导结肠炎{参见，例如，La等人，World J.Gastroenterol.9：2791-2795(2003)}。在结肠炎消退后(例如在乙酸处理后约7天)，对大鼠进行约束应激试验，测定应激诱导的粪便排出。与对照大鼠相比，经历结肠炎诱导的大鼠显示应激诱导的粪便排出增加。治疗IBS有效的生长激素促分泌素化合物的施用减少了大鼠结肠炎模型中的应激诱导的排便量。治疗IBS的生长激素促分泌素化合物的有效剂量范围是0.1到100mg/kg，优选范围是1到20mg/kg，更优选范围是2到10mg/kg。
在一个实施方案中，治疗IBS的方法包括共同施用生长激素促分泌素化合物和治疗有效量的H2受体拮抗剂；血清素5-HT4激动剂；缓泻剂；或其任意组合。
合适的H2受体拮抗剂包括但不限于，尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、和西米替丁、雷贝拉唑、或其任意组合。合适的5-HT4激动剂包括但不限于，舒马普坦、萝芙素、育亨宾、灭吐灵、替加色罗、或其任意组合。合适的缓泻剂包括但不限于，容积性缓泻剂、润滑性缓泻剂、大便软化剂、或其任意组合。
胃食管反流疾病
胃食管反流疾病(GERD)是一种胃中内容物(例如，胆汁盐)向上返回到食管(食道)中，导致胃内容物从胃中慢性反流到食管下段中。通常称作烧心的GERD会导致食道刺激和炎症。
对于患有GERD的人，食道括约肌(位于食道下端的环形肌，其阻止胃内容物反流到食道中)不能完成其保护职责。其不仅当人在吃或吞咽时开放，而是松弛并使消化液回流到食道中，并刺激食道内层。
已经鉴定了两种类型GERD，直立或日间性GERD或者仰卧或夜间性GERD。夜间反流事件较少发生，但是酸的清除时间更长。夜间反流可能与GERD的并发症，例如食管腐蚀、溃疡、和呼吸症状有关。据估计，现在有1千7百万美国人患有烧心和GERD的其它症状。
可以例如用大鼠模型评价候选的生长激素促分泌素化合物治疗GERD的有效性，在该模型中通过幽门结扎手术在大鼠中诱导GERD(参见，例如，Tugay等人，J.Surg.Res.115：272-8(2003))并进行如下所述的胃排空试验(见″正常清醒大鼠Normal Conscious Rats″下的″大鼠模型研究Study in a Rat Model″)。在大鼠已经从手术中恢复后进行胃排空分析。可以使用假手术大鼠作为对照。在分析结束时与对照大鼠相比，幽门结扎的大鼠具有更高的胃放射性量。在分析结束时治疗GERD有效的生长激素促分泌素化合物的施用降低了胃放射性量。治疗GERD的生长激素促分泌素化合物的有效剂量范围是0.1到100mg/kg，优选范围是1到20mg/kg，更优选范围是2到10mg/kg。
在一个实施方案中，治疗GERD的方法包括共同施用生长激素促分泌素化合物和治疗有效量的H2受体拮抗剂；抗酸药；质子泵抑制剂；或其任意组合。
合适的H2受体拮抗剂包括但不限于，尼扎替丁、雷尼替丁、法莫替丁、和西米替丁、雷贝拉唑、或其任意组合。合适的抗酸药包括但不限于，氢氧化铝和镁及其组合。合适的质子泵抑制剂包括但不限于，艾美拉唑(NEXIUM)、奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、或其组合。
糖尿病相关的胃轻瘫
胃轻瘫，也称胃排空延迟，是一种胃花费过长时间来排空其内容物的疾病。它经常发生在患1型糖尿病和2型糖尿病的对象中。当胃的神经被损害或停止工作时，就可能发生胃轻瘫。迷走神经控制着食物通过消化道的运动。如果迷走神经受损，则胃和肠的肌肉就不能正常工作并且食物的移动减缓或停止。如果在较长时间内维持高血糖水平，则糖尿病就会损害迷走神经。高血糖导致神经中的化学变化并损害向神经递送氧和营养物的血管。
在治疗胃轻瘫、包括糖尿病诱导的胃轻瘫时，可以用下述的大鼠胃排空模型(见″Normal Conscious Rats″下的″Study in a Rat Model″)评价候选的生长激素促分泌素化合物的有效性。用链脲霉素诱导的糖尿病大鼠与对照组进行比较。参见例如，Rees等人，Diabet.Med.22：359-70(2005)对各种大鼠糖尿病模型的讨论。在分析结束时，与正常对照大鼠相比，显示糖尿病诱导的胃轻瘫大鼠具有更高的胃放射量。治疗糖尿病诱导的胃轻瘫有效的生长激素促分泌素化合物的施用降低了在分析结束时的胃放射量。治疗糖尿病诱导的胃轻瘫的生长激素促分泌素化合物的有效剂量范围是0.1到100mg/kg，优选范围是1到20mg/kg，更优选范围是2到10mg/kg。糖尿病大鼠胃动力分析可以用于确定给定候选化合物的最佳有效剂量。
在一个实施方案中，治疗糖尿病相关胃轻瘫的方法包括共同施用生长激素促分泌素化合物和治疗有效量的多巴胺拮抗剂。合适的多巴胺拮抗剂包括但不限于，氯贝胆碱、灭吐灵、多潘立酮、阿米舒必利、氯波必利、莫沙帕明、奈莫必利、瑞莫必利、利培酮、舒必利、舒托必利和齐拉西酮，或其任意组合。
本发明进一步涉及用于刺激(即，诱导)胃肠系统动力的药物组合物。该药物组合物包含生长激素促分泌素和任选包含药学可接受的载体。该药物组合物可以包含第二量的合适治疗剂。可以根据对象要治疗的疾病来确定合适的治疗剂。
例如，当治疗便秘时，该药物组合物可以包含第一量的生长激素促分泌素和第二量的缓泻剂。本发明的药物组合物可以任选包含药学可接受的载体。生长激素促分泌素和缓泻剂可各自以治疗有效量存在于该药物组合物中。在另一个方面中，所述第一和第二量可以一起包含治疗有效量。
在一个具体实施方案中，该药物组合物可以包含第一量的生长激素促分泌素和第二量的H2受体拮抗剂。本发明的药物组合物可以任选包含药学可接受的载体。生长激素促分泌素和H2受体拮抗剂可各自以治疗有效量存在于该药物组合物中。在另一个方面中，所述第一和第二量可以一起包含治疗有效量。
在另一个实施方案中，该药物组合物可以包含第一量的生长激素促分泌素和第二量的5-HT4激动剂。本发明的药物组合物可以任选包含药学可接受的载体。生长激素促分泌素和5-HT4激动剂可各自以治疗有效量存在于该药物组合物中。另一方面，所述第一和第二量可以一起包含治疗有效量。
在另一个实施方案中，该药物组合物可以包含第一量的生长激素促分泌素和第二量的抗酸药。本发明的药物组合物可以任选包含药学可接受的载体。生长激素促分泌素和抗酸药可各自以治疗有效量存在于该药物组合物中。在另一个方面中，所述第一和第二量可以一起包含治疗有效量。
在另一个实施方案中，该药物组合物可以包含第一量的生长激素促分泌素和第二量的阿片样物质拮抗剂。本发明的药物组合物可以任选包含药学可接受的载体。生长激素促分泌素和阿片样物质拮抗剂可各自以治疗有效量存在于该药物组合物中。在另一个方面中，所述第一和第二量可以一起包含治疗有效量。
在另一个实施方案中，该药物组合物可以包含第一量的生长激素促分泌素和第二量的质子泵抑制剂。本发明的药物组合物可以任选包含药学可接受的载体。生长激素促分泌素和质子泵抑制剂可各自以治疗有效量存在于该药物组合物中。在另一个方面中，所述第一和第二量可以一起包含治疗有效量。
在另一个实施方案中，该药物组合物可以包含第一量的生长激素促分泌素和第二量的促胃动素受体激动剂。本发明的药物组合物可以任选包含药学可接受的载体。生长激素促分泌素和促胃动素受体激动剂可各自以治疗有效量存在于该药物组合物中。在另一个方面中，所述第一和第二量可以一起包含治疗有效量。
在另一个实施方案中，该药物组合物可以包含第一量的生长激素促分泌素和第二量的多巴胺拮抗剂。本发明的药物组合物可以任选包含药学可接受的载体。生长激素促分泌素和多巴胺拮抗剂可各自以治疗有效量存在于该药物组合物中。在另一个方面中，所述第一和第二量可以一起包含治疗有效量。
在另一个实施方案中，该药物组合物可以包含第一量的生长激素促分泌素和第二量的胆碱酯酶抑制剂。本发明的药物组合物可以任选包含药学可接受的载体。生长激素促分泌素和胆碱酯酶抑制剂可各自以治疗有效量存在于该药物组合物中。在另一个方面中，所述第一和第二量可以一起包含治疗有效量。
在另一个实施方案中，该药物组合物可以包含第一量的生长激素促分泌素和第二量的生长激素抑制剂。本发明的药物组合物可以任选包含药学可接受的载体。生长激素促分泌素和生长激素抑制剂可各自以治疗有效量存在于该药物组合物中。在另一个方面中，所述第一和第二量可以一起包含治疗有效量。
在另一个实施方案中，该药物组合物可以包含第一量的生长激素促分泌素和第二量的奥曲肽。本发明的药物组合物可以任选包含药学可接受的载体。生长激素促分泌素和奥曲肽可各自以治疗有效量存在于该药物组合物中。在另一个方面中，所述第一和第二量可以一起包含治疗有效量。
本发明进一步涉及生长激素促分泌素化合物在制备刺激(即，诱导)胃肠系统动力的药物中的应用。
生长激素促分泌素/GHRELIN激动剂
本文使用的术语生长激素促分泌素化合物和ghrelin激动剂是同义词。因此，生长激素促分泌素或ghrelin激动剂是指一种物质(例如，分子，化合物)，其促进(诱导或增强)生长激素促分泌素受体(GHS受体)的至少一种特征性功能，GHS受体在本领域也称作ghrelin受体。在一个实施方案中，生长激素促分泌素化合物或ghrelin激动剂与GSH受体或ghrelin受体结合(即，是ghrelin或GSH受体的激动剂)，并诱导生长激素分泌。可以鉴别出具有GSH受体激动剂活性(例如GSH受体或ghrelin受体激动剂)的化合物，并通过任意适当的方法评价其活性。例如，GSH受体激动剂与GSH受体的结合亲和力可以用受体结合分析来确定，生长激素刺激可以如已公开的国际申请WO 00/01726所述来评价，在此通过参考将其并入本文。
GHS受体和ghrelin受体在下丘脑、脑下垂体和胰以及其他组织中表达。在脑下垂体中这些受体的激活诱导生长激素的分泌。除了诱导生长激素分泌外，近来的研究表明，生长激素促分泌素可以增加食欲和体重。在典型剂量下，也已知生长激素促分泌素会诱导IGF-I的分泌。在具体实施方案中，生长激素促分泌素化合物是在U.S.6,303,620、6,576,648、5,977,178、6,566,337、6,083,908、6,274,584和已公开的国际申请WO00/01726所述的那些，在此通过参考将所有文献的全部内容并入本文。
在一个具体实施方案中，该生长激素促分泌素用式I或其药学可接受的盐表示：
Figure A20058003219300511
其中
R1是氢，或任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；
a和d独立地是0、1、2或3；
b和c独立地是0、1、2、3、4或5，条件是b+c是3、4或5；
D是R2NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
其中：
R2，R3，R4和R5独立地是氢或任选用一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；或
R2和R3或R2和R4或R3和R4可以任选形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地是1或2，U是-O-、-S-或价键；
h和f独立地是0、1、2或3；
g和e独立地是0或1；
M是价键、-CR6＝＝CR7-、亚芳基、亚杂芳基、-O-或-S-；
R6和R7独立地是氢，或任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；
G是-O-(CH2)k-R8，
Figure A20058003219300521
J是-O-(CH2)l-R13，
Figure A20058003219300531
其中：
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
k和l独立地是0、1或2；
E是-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、-(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21或-(CH2)m-NR18-CO-NR19R21；或
E是-CONR22NR23R24，其中R22是氢、任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基、或任选用一个或多个C1-6-烷基取代的芳基或杂芳基；R23是任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基、或C1-7-酰基；和R24是氢、任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；或任选用一个或多个C1-6-烷基取代的芳基或杂芳基；或
R22和R23与和它们连接的氮原子可以形成任选用一个或多个C1-6-烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的杂环系统；或
R22和R24与和它们连接的氮原子可以形成任选用一个或多个C1-6-烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的杂环系统；或
R23和R24与和它们连接的氮原子可以形成任选用一个或多个C1-6-烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的杂环系统；
其中m是0、1、2或3，
R18，R19和R21独立地是氢或任选被卤素、-N(R25)R26，其中R25和R26独立地是氢或C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷羰氧基或芳基取代的C1-6-烷基；
或R19是
Figure A20058003219300541
其中
Q是-CH＜或-N＜，
K和L独立地是-CH2-、-CO-、-O-、-S-、-NR27-或价键，其中R27是氢或C1-6烷基；
n和o独立地是0、1、2、3或4；
R20是C1-6烷基，芳基或杂芳基；
条件是如果M是价键，那么E是-CONR22NR23R24。
在另一个实施方案中，R1是C1-6-烷基。在另一个实施方案中，a是1。
在另一个实施方案中，d是1。在另一个实施方案中，b+c是4。
在另一个实施方案中，D是
R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
其中：
R2，R3，R4和R5独立地是氢或任选用一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；或
R2和R3或R2和R4或R3和R4可以任选形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地是1或2，U是-O-、-S-或价键；
h和f独立地是0、1、2或3；
g和e独立地是0或1；
M是-CR6＝CR7-、亚芳基、亚杂芳基、-O-或-S-；和
R6和R7独立地是氢，或C1-6-烷基。
在进一步的实施方案中，D是
R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
其中：
R2，R3，R4和R5独立地是氢或任选用一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；或
R2和R3或R2和R4或R3和R4可以任选形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地是1或2，U是-O-、-S-或价键；
h和f独立地是0、1、2或3；g和e独立地是0或1；M是价键。
在另一个实施方案中，G是
Figure A20058003219300551
其中：
R8、R9、R10、R11和R12独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；并且k是0或2。
在另一个实施方案中，J是
Figure A20058003219300561
其中：
R13、R14、R15、R16和R17独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
在一个实施方案中，E是-CONR18R19、-COOR19或-(CH2)m-OR19，其中：
m是0、1、2或3；
R18和R19独立地是氢或任选被卤素、-N(R25)R26，其中R25和R26独立地是氢或C1-6烷基、羟基，C1-6-烷氧基，C1-6-烷氧羰基，C1-6-烷羰氧基或芳基取代的C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，E是-CONR22NR23R24，
其中：
R22是氢、任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基，或任选用一个或多个C1-6-烷基取代的芳基或杂芳基；
R23是任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基，或C1-7-酰基；和
R24是氢、任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；或任选用一个或多个C1-6-烷基取代的芳基或杂芳基；或
R22和R23与和它们连接的氮原子可以形成任选用一个或多个C1-6-烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的杂环系统；或R22和R24与和它们连接的氮原子可以形成任选用一个或多个C1-6-烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的杂环系统；或
R23和R24与和它们连接的氮原子可以形成任选用一个或多个C1-6-烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的杂环系统；
在一个具体实施方案中，所述生长激素促分泌素用结构式II表示：
Figure A20058003219300571
在一个优选实施方案中，式II的化合物在手性碳处具有(R)构型，所述手性碳在式II中用星号(*)表示。在指定碳上具有(R)构型的式II化合物的化学名称是2-氨基-N-{(1R)-2-[3-苄基-3-(N，N′，N′-三甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((1H-吲哚-3-基)-2-氧乙基)-2-甲基丙酰胺。其用结构式III及其药学可接受的盐来表示。
Figure A20058003219300572
在一个具体实施方案中，该生长激素促分泌素用结构式IV或其药学可接受的盐来表示：
Figure A20058003219300573
其中
R1是氢或C1-6-烷基；
R2是氢或C1-6-烷基；
L是
Figure A20058003219300581
其中
R4是氢或C1-6烷基；
p是0或1；
q、s、t、u独立地是0、1、2、3或4；
r是1；
q+r+s+t+u的和是0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12独立地是氢或C1-6烷基；
Q是＞N-R13或
其中：
o是0、1或2；
T是-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16独立地是氢或C1-6烷基；
R14是氢、芳基或杂芳基；
或L是
Figure A20058003219300591
其中
p是0或1；
q、s、t、u独立地是0、1、2、3或4；
r是0或1；
q+r+s+t+u的和是0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12独立地是氢或C1-6烷基；
Q是＞N-R13或
Figure A20058003219300592
其中
o是0、1或2；
T是-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16相互独立地是氢或C1-6烷基；
R14是氢、芳基、或杂芳基；
G是-O-(CH2)-R17，
Figure A20058003219300593
其中：
R17、R18、R19、R20和R21独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
K是0、1或2；
J是-O-(CH2)l-R22，
其中：
R22、R23、R24、R25和R26独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
l是0、1或2；
a是0、1或2；
b是0、1或2；
c是0、1或2；
d是0或1；
e是0、1、2或3；
f是0或1；
R5是氢或任选用一个或多个羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；
R6和R7独立地是氢或C1-6-烷基，任选用一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；
R8是氢或C1-6-烷基，任选用一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；
R6和R7或R6和R8或R7和R8可以任选形成-(CH2)i-U-(CH2)j-其中i和j独立地是1、2或3并且U是-O-、-S-、或价键；
M是亚芳基、亚杂芳基、-O-、-S-或-CR27＝CR28-；
R27和R28独立地是氢或C1-6-烷基，任选用一个或多个芳基或杂芳基取代。
在另一个实施方案中，R1是C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，R2是C1-6-烷基。
在一个实施方案中，L是
Figure A20058003219300611
其中R4是氢或C1-6烷基；
p是0或1；
q、s、t、u独立地是0、1、2、3或4；
r是0或1；
q+r+s+t+u的和是0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12相互独立地是氢或C1-6烷基；
Q是＞N-R13或
其中
o是0、1或2；
T是-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16相互独立地是氢或C1-6烷基；
R14是氢、芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，L是
Figure A20058003219300621
其中
q、s、t、u相互独立地是0、1、2、3或4；
r是0或1；
q+r+s+t+u的和是0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12相互独立地是氢或C1-6烷基；
Q是＞N-R13或
Figure A20058003219300622
其中
o是0、1或2；
T是-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16相互独立地是氢或C1-6烷基；和R14是氢、芳基或杂芳基。
在另一个实施方案中，G是
Figure A20058003219300631
其中：
R17、R18、R19、R20和R21独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
在一个实施方案中，J是
其中：
R22、R23、R24、R25和R26独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基。
在另一个实施方案中，M是亚芳基或-CR27＝CR28-，其中R27和R28相互独立地是氢或C1-6-烷基，任选用一个或多个芳基或杂芳基取代。
在另一个实施方案中，R6和R7相互独立地是氢或C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，R6和R7形成-(CH2)i-U-(CH2)j-其中i和j相互独立地是1，2或3并且U是-O-、-S-或价键。
在一个实施方案中，R8是氢或C1-6-烷基。
在另一个实施方案中，该生长激素促分泌素化合物用结构式V来表示。式V化合物的化学名称是(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(联苯基-4-基)乙基)-N-甲酰胺，本文中也称作RC-1139。RC-1139用结构式V及其药学可接受的盐表示：
Figure A20058003219300641
其他感兴趣的化合物包括以下：
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰)-N-甲氨基]-3-(2-萘基)丙酰基}-4-苄基哌啶-4-羧酸甲酰胺，
Figure A20058003219300642
1-{(1R)-2-[N-((2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基]-3-(2-萘基)丙酰基}-4-苄基哌啶-4-羧酸甲酰胺
Figure A20058003219300651
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基]-3-(联苯基-4-基)丙酰基}4-苄基哌啶-4-羧酸甲酰胺
Figure A20058003219300652
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基]-3-(联苯基-4-基)丙酰基}4-苄基哌啶-4羧酸甲酰胺
Figure A20058003219300653
1-((2R)-2-{N-[(2E)4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酰]-N-甲基氨基}-3-(联苯基-4-基)丙酰基)4-苄基哌啶-4-羧酸甲酰胺
Figure A20058003219300661
2-氨基-N-[(1R)-2-[4-苄基-4-(N′，N′-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-氧乙基]-2-甲基丙酰胺
Figure A20058003219300662
2-氨基-N-{(1R)-2-[(3R)-3-苄基-3-(N′N′-二甲基-肼基羰基)-哌啶-1-基]-1-苄基氧甲基-2-氧-乙基}-2-甲基-丙酰胺
Figure A20058003219300663
2-氨基-N-[(1R)-2-[(3R)-3-苄基-3-(N′N′-二甲基肼基羰基)-哌啶-1-基]-1-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-氧乙基]-2-甲基丙酰胺
Figure A20058003219300671
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基]-3-(联苯基-4-基)丙酰基}-4-苄基哌啶-4-羧酸乙酯
Figure A20058003219300672
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基]-3-(联苯基-4-基)丙酰基}-4-苄基哌啶-4-羧酸乙酯
Figure A20058003219300681
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基]-3-(2-萘基)丙酰基}-4-苄基哌啶-4-羧酸乙酯
1-{(2R)-2-[N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基]-3-(2-萘基)丙酰基}-4-苄基哌啶-4-羧酸乙酯
Figure A20058003219300683
(3S)-1-[(2R)-2-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]-3-苄基哌啶-3-羧酸乙酯
Figure A20058003219300691
(3S)-1-[(2R)-2-((2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]-3-苄基哌啶-3-羧酸乙酯
Figure A20058003219300692
(3S)-1-[(2R)-2-(3-(氨基甲基)苯甲酰基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]-3-苄基哌啶-3-羧酸乙酯
Figure A20058003219300693
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-{(1R)-2-[4-苄基-4-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((2-萘基)甲基)-2-氧乙基}-N-甲酰胺
Figure A20058003219300701
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-[(1R)-2-[3-苄基-3-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)-哌啶-1-基]-1-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-氧乙基]酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-{(1R)-2-[3-苄基-3-(N′，N′-二甲基-肼基羰基)-哌啶-1-基]-1-((2-萘基)甲基)-2-氧乙基}-N-甲基-酰胺
Figure A20058003219300711
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸{(1R)-2-[3-苄基-3-N’，N’-二甲基-肼基羰基]哌啶-1-基}-1-(苄基氧甲基)-2-氧乙基}酰胺
Figure A20058003219300712
2-氨基-N-{2-[3-苄基-3-(N′，N′-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((2-萘基)甲基)-2-氧-乙基}-2-甲基-丙酰胺
Figure A20058003219300721
2-氨基-N-{(1R)-2-[3-苄基-3-(N’，N’-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((联苯基-4-基)甲基)-2-氧乙基}-2-甲基丙酰胺
Figure A20058003219300722
2-氨基-N-{(1R)-2-[3-苄基-3-(N’，N’-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-((1H-吲哚-3-基)甲基)-2-氧乙基}-2-甲基丙酰胺
Figure A20058003219300731
2-氨基-N-{2-[3-苄基-3-(N′-二甲基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(苄基氧甲基)-2-氧乙基}-2-甲基丙酰胺
2-氨基-N-{(1R-2-[3-苄基-3-(N’，N’-二甲基基肼基羰基)哌啶-1-基]-1-(苄基氧甲基)-2-氧乙基)-2-甲基丙酰胺
Figure A20058003219300741
1-[(2R)-2-(2-氨基-2-甲基丙酰氨基)-3-(1-H-吲哚-3-基)丙酰基]-3-苄基哌啶-3-羧酸(吡咯烷子基-1-基)酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-((二甲基氨基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300751
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300752
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((3S)-3-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure A20058003219300761
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷子基-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基酰胺
Figure A20058003219300762
N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-((2S)-2-((二甲基氨基)甲基)吡咯烷子基-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基-3-((甲基氨基)甲基)苯甲酰胺
Figure A20058003219300771
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2烯酸N-((1R-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-[(1R)-1-(N-甲基-N-{(1R)-1-[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨甲酰基]-2-苯基乙基}氨甲酰基)-2-(2-萘基)乙基]酰胺
Figure A20058003219300781
3-氨基甲基-N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure A20058003219300782
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300791
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨甲酰基)乙基]氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺
Figure A20058003219300792
3-氨基甲基-N-甲基-N-((1R)1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨甲酰基)乙基]氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)苯甲酰胺
Figure A20058003219300801
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-((2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)氨甲酰基)乙基]氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺
Figure A20058003219300802
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)1-{N-[(1R)1-苄基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300811
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)1-{N-[(1R)1-苄基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300812
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(联苯基-4-基)乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300821
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(联苯基-4-基)乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300822
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300832
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300841
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300842
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(4-氟苄基)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300851
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基-4-(2-噻吩基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300852
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-羟基环己基氨甲酰基)-2-苯基乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300861
(2E)4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300871
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300872
(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯基-4-基)-1-{N-[(2R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨甲酰基}乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300881
(2E)-5-氨基-3，5-二甲基己-2-烯酸N-((1R)-2-(联苯基-4-基)-1-{N-[(1R)-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧-1-((2-噻吩基)甲基)乙基]-N-甲基氨甲酰基}乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300882
(2E)-5-甲基-5-(甲基氨基)己-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(联苯基-4-基)乙基)-N-甲酰胺
Figure A20058003219300891
(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(联苯基-4-基)乙基)酰胺
Figure A20058003219300892
或它们的药学可接受的盐。
在另一个实施方案中，该生长激素促分泌素用结构式VI或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物来表示。结构式VI所表示的化合物的化学名称是：(2E)-4-(1-氨基环丁基)丁-2-烯酸N-((1R)-1-{N-[(1R)-1-苄基-2-(4-羟基哌啶-1-基)-2-氧乙基]-N-甲基氨甲酰基}-2-(联苯基-4-基)乙基)-N-甲酰胺。
Figure A20058003219300901
在另一个实施方案中，该生长激素促分泌素用结构式VII或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物来表示。结构式VII所表示的化合物的化学名称是：(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((1R)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基)乙基]氨甲酰基}-2-(2-萘基)乙基)酰胺。
在另一个实施方案中，该生长激素促分泌素用结构式VIII或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物来表示。
结构式VIII所表示的化合物的化学名称是：(2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酸N-甲基-N-((lR)-1-{N-甲基-N-[(1R)-2-苯基-1-(N，N’，N’-三甲基肼基羰基)乙基]氨甲酰基}2-(2-萘基)乙基)酰胺。
在另一个实施方案中，该生长激素促分泌素用结构式IX或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物来表示。结构式IX所表示的化合物的化学名称是：2-氨基-N-(2-(2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-氨基-5-甲基己-2-烯酰)-N-甲基氨基)-3-(2-萘基)丙酰基)-N-甲基氨基)乙基)苯基)乙酰胺。
Figure A20058003219300912
在进一步的实施方案中，该生长激素促分泌素可以选自GHRP-1(结构式X)，GHRP-2(结构式XI)，GHRP-6(结构式XII)，NN703(结构式XIII)，伊帕瑞林(结构式XIV)，卡普瑞林(结构式XV)和MK-677(结构式XVI)以及任意上述物质的类似物
Figure A20058003219300941
外周作用的阿片样拮抗剂
外周作用的阿片样拮抗剂，例如甲基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、纳美芬和阿维莫泮(ENTEREGTM)，不能跨过血-脑屏障，其可以被施用来治疗阿片样物质诱导的副作用，而不会产生阿片戒断症状或止痛逆转。(Holzer P.，″Opioids and Opioid Receptors in the Enteric NervousSystem：From a Problem in Opioid Analgesia to a Possible NewProkinetic Therapy in Humans，″Neurosci Lett.，361(1-3)：192-5(2004)，通过参考并入本文)。
在本文中，外周作用的阿片样拮抗剂涉及在外周发挥作用(即，不是在中枢，例如，不作用于中枢神经系统)的阿片样物质拮抗剂。
质子泵抑制剂
质子泵抑制剂抑制酸产生的最后一个步骤-胃酸分泌，这是通过特异性抑制胃壁细胞的分泌表面上的H+K+-ATP酶系统来实现的。质子泵抑制剂包括苯并咪唑类化合物，例如艾美拉唑(NEXIUM)、奥美拉唑(PRILOSECTM)、兰索拉唑(PREVACIDTM)和泮托拉唑。这些质子泵抑制剂在取代的苯并咪唑和吡啶环之间包含一个亚磺酰基。在中性pH时，艾美拉唑、奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑是化学稳定的、脂溶性的弱碱，其没有抑制活性。这些不带电的弱碱从血中到达壁细胞，并扩散到分泌小管中，在分泌小管中药物被质子化并因此而被捕获。质子化物质重排形成次磺酸和次磺酰胺，后一种物质能够与H+K+-ATP酶的巯基相互作用。两分子抑制剂/酶分子时发生完全抑制。据信，质子泵抑制剂作用的特异性是源自：a)H+K+-ATP酶的选择性分布；b)需要酸性条件以催化活性抑制剂的产生；和c)在酸性小管内并临近靶酶捕获质子化的药物和阳离子次磺酰胺。Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第9版，第901-915页(1996)，通过参考并入本文。
H2拮抗剂
H2受体拮抗剂竞争性抑制组胺和H2受体的相互作用。它们是高度选择性的，对H1受体具有很小影响或没有影响。尽管H2受体存在于很多组织，包括血管和支气管平滑肌中，但是H2受体拮抗剂除了影响胃酸分泌外，对于生理功能几乎没有显著干扰。H2受体拮抗剂包括但不限于，尼扎替丁(AXIDTM)、雷尼替丁(ZANTACTM和TRITECTM)、法莫替丁(PEPCID ACTM)、和西咪替丁(TAGAMETTM)和雷贝拉唑(ACIPHEXTM)。Goodman & Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第9版，第901-915页(1996)，通过参考并入本文。
H2受体拮抗剂抑制由组胺、其他H2激动剂、促胃泌素诱导的胃酸分泌，以及较低程度地抑制毒蕈碱激动剂诱导的胃酸分泌。H2受体拮抗剂也抑制基础和夜间酸分泌。
抗酸药
本发明的化合物可以和中和胃酸的抗酸药一起施用。例如氢氧化铝和镁(MAALOXTM和MYLANT ATM)中和胃酸性，导致胃和十二指肠球部的pH升高。
缓泻剂
缓泻剂分为多种形式：液体、片剂、栓剂、粉末、颗粒、胶囊、口香糖、巧克力味薄饼和饴糖。缓泻剂的基本形式是容积性缓泻剂、润滑性缓泻剂、大便软化剂(也称作润滑性缓泻剂)和刺激性缓泻剂。
容积性缓泻剂
容积性缓泻剂包含通过消化道而不会被消化的物质，例如纤维素和车前草。在肠道中，这些物质吸收液体并溶胀，使得大便变软、变大，易于通出。然后，较大的粪便刺激肠运动。该组缓泻剂包括以下品牌，如FIBERCON、FIBERALL、和METAMUCIL。
润滑性缓泻剂
矿物油是最广泛使用的润滑性缓泻剂。经口摄取，该油包覆在粪便上。这使粪便保持湿润和软化并使其易于通出。润滑性缓泻剂通常用于需要避免过度用力(例如腹部手术后)的对象。
大便软化剂(润滑性(emollient)缓泻剂)
顾名思义，大便软化剂通过增加大便含水量使其更软并更易于通出。这种类型的缓泻剂不会真正刺激肠运动，但它使得不用力而进行肠运动成为可能。大便软化剂最好用于在例如由于最近手术而需要避免过度用力的人中预防便秘。可以获得三种大便软化剂：多库酯钠(COLACE、REGUTOL、及其它)，多库酯钙(SURFAK、DC SOFTGELS)和多库酯钾(DIALOSE、DIOCTO-K)。
血清素5-HT4激动剂
5-HT4激动剂加速肠内容物通过结肠的运动，降低对肠神经刺激的敏感性。可以与本发明的化合物联用的适当5-HT4激动剂包括舒马普坦、萝芙素、育亨宾、灭吐灵、普鲁卡比利和替加色罗(ZELNORM)。SpillerR.，″Serotonergic Modulating Drugs for Functional GastrointestinalDiseases，″Br J Clin Pharmacol.54：11-20(2002)和U.S.6,413,988，通过参考并入本文。
促胃动素受体激动剂
促胃动素是一种22个氨基酸的肽，其是由很多物质的胃肠系统产生的。促胃动素在狗、大鼠和人的胃组织以及大鼠的结肠中诱导平滑肌收缩。除了胃肠组织，在其他组织中也发现了促胃动素及其受体。
除了促胃动素本身以外，还有其他物质可以作为促胃动素受体的激动剂，以诱导胃排空。这些试剂中的一种是抗生素-红霉素。研究表明，红霉素诱导与促胃动素本身相当的生物反应，因此可以用于治疗疾病，例如慢性特发性假性肠梗阻和胃轻瘫。Weber，F.等人，The AmericanJournal of Gastroenterology，88：4，485-90(1993)，通过参考并入本文。
多巴胺拮抗剂
多巴胺拮抗剂是一种与多巴胺受体结合但不将其激活的药物，因此阻断了多巴胺或外源性激动剂的作用。这类药物包括但不限于，氯贝胆碱、灭吐灵、多潘立酮、阿米舒必利、氯波必利、莫沙帕明、奈莫必利、瑞莫必利、利培酮、舒必利、舒托必利和齐拉西酮。
胆碱酯酶抑制剂
术语“胆碱酯酶抑制剂”表示一种或多种通过抑制胆碱酯酶对乙酰胆碱的破坏或水解而延长乙酰胆碱的作用时间的药物，胆碱酯酶抑制剂也称作乙酰胆碱酯酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂的实例包括但不限于，滕喜隆、新斯的明、甲硫酸新斯的明、吡啶斯的明、他克林和毒扁豆碱、安贝氯胺(MYTELASE)，伊酚氯胺(TENSILON)、新斯的明(PROSTIGMINE)，piridogstimina(MESTINON)，溴地斯的明、依斯的明、雪花胺、axeclidine、溴化乙酰胆碱、氯化乙酰胆碱、萘二磺乙乳胆胺、苄吡溴胺、卡巴胆碱、carponium chloride、cemecarium bromide、右泛醇、二异丙基对硝苯磷脂、氯化二乙氧膦酰硫胆碱、依舍立定、糠三甲铵、氯醋甲胆碱、毒蕈碱、奥普碘铵和呫诺美林。
本文中的对象是指动物例如哺乳动物，包括但不限于，灵长类(例如，人)、乳牛、绵羊、山羊、马、猪、狗、猫、兔、荷兰猪、大鼠、小鼠或其他牛、羊、马、犬、猫、啮齿或鼠类物种。在一个优选的实施方案中，哺乳动物是人。
本文中的治疗是指刺激(例如，诱导)胃肠系统的动力。
本文中的治疗有效量是指足以诱导期望生物反应的量。在本发明中，期望生物反应是刺激(例如，诱导)胃肠系统的动力。在一个实施方案中，期望生物反应是刺激(例如，诱导)胃肠系统的动力，以在需要的对象中治疗阿片样物质诱导的便秘。在另一个实施方案中，所述对象正在使用阿片样物质治疗手术后疼痛。在另一个实施方案中，所述对象正在使用阿片样物质治疗慢性疼痛。
在一个实施方案中，期望生物反应是刺激(例如，诱导)胃肠系统的动力，以在需要的对象中治疗糖尿病相关便秘。
在另一个实施方案中，期望生物反应是刺激(例如，诱导)胃肠系统的动力，以在需要的对象中治疗胃食管反流疾病。在另一个实施方案中，胃食管反流疾病是夜间胃食管反流疾病。
在一个实施方案中，期望生物反应是刺激(例如，诱导)胃肠系统的动力，以在需要的对象中治疗肠易激综合症。在另一个实施方案中肠易激综合症是以便秘为主的肠易激综合症。在另一个实施方案中肠易激综合症是便秘/腹泻肠易激综合症。
在另一个实施方案中，期望生物反应是刺激(例如，诱导)胃肠系统的动力，以在需要的对象中治疗便秘。
在另一个实施方案中，期望生物反应是刺激(例如，诱导)胃肠系统的动力，以在需要的对象中治疗手术后肠梗阻。
治疗有效量或剂量将取决于对象的年龄、性别和体重，以及对象当前的医学状况。本领域技术人员将能够根据这些和其它因素来确定合适的剂量，以实现期望的生物反应。
生长激素促分泌素每天的合适剂量范围可以是1ng到约10,000mg，约5ng到约9,500mg，约10ng到约9,000mg，约20ng到约8,500mg，约30ng到约7,500mg，约40ng到约7,000mg，约50ng到约6,500mg，约100ng到约6,000mg，约200ng到约5,500mg，约300ng到约5,000mg，约400ng到约4,500mg，约500ng到约4,000mg，约1μg到约3,500mg，约5μg到约3,000mg，约10μg到约2,600mg，约20μg到约2,575mg，约30μg到约2,550mg，约40μg到约2,500mg，约50μg到约2,475mg，约100μg到约2,450mg，约200μg到约2,425mg，约300μg到约2,000，约400μg到约1,175mg，约500μg到约1,150mg，约0.5mg到约1,125mg，约1mg到约1,100mg，约1.25mg到约1,075mg，约1.5mg到约1,050mg，约2.0mg到约1,025mg，约2.5mg到约1,000mg，约3.0mg到约975mg，约3.5mg到约950mg，约4.0mg到约925mg，约4.5mg到约900mg，约5mg到约875mg，约10mg到约850mg，约20mg到约825mg，约30mg到约800mg，约40mg到约775mg，约50mg到约750mg，约100mg到约725mg，约200mg到约700mg，约300mg到约675mg，约400mg到约650mg，约500mg，或约525mg到约625mg。
生长激素促分泌素的其他合适的每日剂量包括以下剂量：约或大于1ng，约5ng，约10ng，约20ng，约30ng，约40ng，约50ng，约100ng，约200ng，约300ng，约400ng，约500ng，约1μg，约5μg，约10μg，约20μg，约30μg，约40μg，约50μg，约100μg，约200μg，约300μg，约400μg，约500μg(0.5mg)，约1mg，约1.25mg，约1.5mg，约2.0mg，约2.5mg，约3.0mg，约3.5mg，约4.0mg，约4.5mg，约5mg，约10mg，约20mg，约30mg，约40mg，约50mg，约100mg，约200mg，约300mg，约400mg，约500mg，约600mg，约625mg，约650mg，约675mg，约700mg，约725mg，约750mg，约775mg，约800mg，约825mg，约850mg，约875mg，约900mg，约925mg，约950mg，约975mg，约1000mg，约1025mg，约1050mg，约1075mg，约1100mg，约1125mg，约1150mg，约1175mg，约1200mg，约1225mg，约1250mg，约1275mg，约1300mg，约1325mg，约1350mg，约1375mg，约1400mg，约1425mg，约1450mg，约1475mg，约1500mg，约1525mg，约1550mg，约1575mg，约1600mg，约1625mg，约1650mg，约1675mg，约1700mg，约1725mg，约1750mg，约1775mg，约1800mg，约1825mg，约1850mg，约1875mg，约1900mg，约1925mg，约1950mg，约1975mg，约2000mg，约2025mg，约2050mg，约2075mg，约2100mg，约2125mg，约2150mg，约2175mg，约2200mg，约2225mg，约2250mg，约2275mg，约2300mg，约2325mg，约2350mg，约2375mg，约2400mg，约2425mg，约2450mg，约2475mg，约2500mg，约2525mg，约2550mg，约2575mg，约2600mg，约3,000mg，约3,500mg，约4,000mg，约4,500mg，约5,000mg，约5,500mg，约6,000mg，约6,500mg，约7,000mg，约7,500mg，约8,000mg，约8,500mg，约9,000mg，或约9,500mg。
在一个具体实施方案中，生长激素促分泌素的适当剂量范围可以是每天约0.20mg到约4000mg，例如每天约1mg到约4000mg，例如每天约5mg到约3000mg，例如每天约10mg到约2400mg。该剂量可以以单次或多次来施用，例如每日1到4次。当多次使用时，每次的量可以相同或不同。
其他治疗剂的适当剂量可以是与上述生长激素促分泌素相同的范围。生长激素促分泌素和其它试剂的剂量可以相同或不同。可以在文献中找到其他试剂的适当剂量。
联合施用
生长激素促分泌素的施用可以在用其他治疗剂治疗前、后或同时进行，所述其他治疗剂是例如：缓泻剂、H2受体拮抗剂、血清素5-HT4激动剂、抗酸药、阿片样物质拮抗剂、质子泵抑制剂、或其组合。这些治疗剂可以在施用生长激素促分泌素期间施用，但并不需要在生长激素促分泌素的整个治疗期都施用。
给药模式
在本发明的方法中使用的化合物可以配制成通过任何合适的途径施用，例如口服或胃肠外施用，例如经皮、粘膜(例如舌下、舌、(经)面颊)、阴道(例如，经阴道和阴道周围)、鼻(内)和(经)直肠、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、吸入、和局部施用。
合适的组合物和剂型包括片剂、胶囊、囊片、丸剂、凝胶胶囊、含片、分散体、悬剂、溶液、糖浆、颗粒、小珠、透皮贴剂、凝胶剂、粉末剂、药丸、浆剂、锭剂、乳膏、糊剂、膏剂、洗剂、圆盘、栓剂、液体喷雾剂、干粉末或气雾剂。
优选所述化合物口服施用。合适的口服剂型包括，例如通过常规方法制备的片剂、胶囊或囊片，其中使用药学可接受的赋形剂例如粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠)；或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。如果需要，可以例如用合适的方法将片剂包衣，以提供易于吞咽或提供活性物质的延迟释放。液体制剂或口服制剂可以是溶液、糖浆或混悬液的形式。液体制剂(例如溶液、混悬液和糖浆)也适合口服并可以由常规方法来制备，其中使用药学可接受的添加物例如助悬剂(例如，山梨糖醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(例如杏仁油、油酯或乙醇)；和防腐剂(例如甲基或丙基对羟基苯甲酸酯或抗坏血酸)。
本文使用的术语“药学可接受的盐”是指由药学可接受的无毒性酸包括无机酸、有机酸、其水合物或包合物制备的待施用化合物的盐。这些无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可以选自，例如脂肪族酸、芳香族酸、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、半乳糖二酸、酒石酸、对甲苯磺酸、羟乙酸、葡糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(巴莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(besylate)、硬脂酸、对氨基苯磺酸、藻朊酸、半乳糖醛酸等等。
所公开的生长激素促分泌素可以制备成它们的水合物的形式，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等以及制成溶剂化物。
应当理解，可以鉴定生长激素促分泌素化合物，例如使用合适的方法通过分子筛选库或集合来实现。感兴趣的化合物的另一个来源是可包含许多不同结构分子种类的组合库。组合库可以用于鉴定先导化合物或优化先前鉴定的先导化合物。可以通过公知的组合化学方法来制备这些库，并通过合适的方法筛选。
立体化学
本文所述的许多化合物可以具有1个或多个手性中心，因此可能存在不同的对映异构体形式。如果需要，手性碳可以用星号(*)标出。当在本发明中与手性碳连接的键标示为直线时，应该理解在该式范围内包括手性碳的(R)和(S)构型以及因此也包括对映异构体和其混合物。如在本发明所使用的那样，当需要指出绝对构型或手性碳时，与手性碳连接的一个键可以标示成楔形(与原子连接的键在平面上方)，另一个可以标示成交替或楔形短平行线(与原子连接的键在平面下方)。可以使用Cahn-Inglod-Prelo系统来指定手性碳的(R)或(S)构型。
当本发明的化合物具有2个或更多手性碳时，它可以具有2种以上旋光异构体，并可以存在非对映异构体形式。例如，当有两个手性碳时，化合物可以有高达4种旋光异构体和2对对映体((S，S)/(R，R)和(R，S)/(S，R))。所述成对的对映体(例如，(S，S)/(R，R))互为镜像立体异构体。不是镜像的立体异构体(例如(S，S)和(R，S))是非对映异构体。可以通过本领域技术人员已知的方法，例如色谱或结晶来分离非对映异构体对，可以如上所述在每对中分离对映体个体。本发明包括这些化合物的每一种非对映异构体及其混合物。
变量定义
在以上结构式和本说明书全文中，下列术语具有以下指定含义：
以上指出的C1-6-烷基、C1-6-亚烷基、C1-4-烷基或C1-4-亚烷基包括允许的线性或支链或环状结构的指定长度的烷基或亚烷基。线性烷基的实例是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及它们相应的二价部分，例如亚乙基。支链烷基的实例是异丙基、仲丁基、叔丁基、异戊基和异己基及它们相应的二价部分，例如亚异丙基。环烷基的实例是C3-6-环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基及它们相应的二价部分，例如环亚丙基。
以上指出的C1-6-烷氧基包括线性或支链或环状结构的指定长度的烷氧基。线性烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。支链烷氧基的实例是异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基和异己氧基。环烷氧基的实例是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
以上指出的C1-7-酰基包括线性或支链或环状结构的指定长度的酰基。线性酰基的实例是甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基等。支链酰基的实例是异丁酰基、异戊酰基、特戊酰基等等。环状的实例是环戊羰基、环己羰基。
在本文中，术语“芳基”包括单价碳环芳环部分，是单环、二环或多环的，例如苯基和萘基，任选用1个或多个C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氨基或芳基取代。
在本文中，术语“亚芳基”包括二价碳环芳环部分，是单环、二环或多环的，例如选自亚苯基和亚萘基，任选用1个或多个C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氨基或芳基取代。
在本文中，术语″杂芳基″包括单价杂碳环芳环部分，是单环、二环或多环的，例如选自吡啶基、1-H-四唑-5-基、噻唑基、咪唑基、吲哚基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻吩基、喹啉基、吡嗪基、或异噻唑基，任选用1个或多个C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氨基或芳基取代。
在本文中，术语″亚杂芳基″包括二单价杂碳环芳环部分，可以是单环、二环或多环的，例如选自亚吡啶基、1-H-亚四唑基、亚噻唑基、亚咪唑基、亚吲哚基、亚嘧啶基、亚噻二唑基、亚吡唑基、亚唑基、亚异唑基、亚二唑基、亚噻吩基、亚喹啉基、亚吡嗪基、或亚异噻唑基，任选用1个或多个C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素、氨基或芳基取代。
在本文中，术语″杂环系统″包括芳族以及非芳族环部分，可以是单环、二环或多环，在它们的环结构中包含至少1个如1、2或3个氮原子，和任选1个或多个如1或2个其它杂原子，例如硫或氧原子。这些杂环系统优选选自吡唑、哒嗪、三嗪、吲唑、酞嗪、邻二氮萘、吡唑烷、吡唑啉、氮丙啶、二噻嗪、吡咯、咪唑、吡唑、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、二氢异吲哚、或吗啉。
术语“卤素”包括氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
实施例
现在，将通过下面的实施例对本发明进行解释说明，其不以任何方式限制本发明。
大鼠模型研究
进行该实验以确定生长激素促分泌素RC-1139的促运动作用。在正常清醒动物中以及在术后期间，包括同时施用吗啡期间，测试化合物RC-1139，以模拟大多数手术后患者接受阿片镇痛的临床状况，其中阿片镇痛能促进或增加手术后胃肠梗阻。
研究设计
正常清醒大鼠
在健康大鼠中研究胃排空。给总共18只(n＝18)动物施用RC-1139(6只动物(n＝6)/组)。通过不锈钢管给清醒大鼠胃内施用含1.5％甲基纤维素和锝-99m(99mTc)(约100,000计数/分钟)的蒸馏水。给对照组动物(n＝10)施用甲基纤维素溶液，但是用盐水代替RC-1139。在施用甲基纤维素结束时0时间静脉内注射测试物质(盐水对比RC-1139)。RC-1139的剂量水平如下：0.25、1.0和2.5mg/kg。1分钟推注来施用RC-1139，在所有剂量下其都是耐受良好的。
通过下列技术测定胃排空。通过吸入CO2来处死动物，15分钟后打开腹部。在幽门处夹紧胃，除去贲门并放置于试管中，用γ计数器来计数胃中剩余放射性的量。结果如图1所示。
手术后肠梗阻
在9只(n＝9)动物/组中研究手术后肠梗阻。如下所述诱导胃梗阻：用异氟烷麻醉大鼠并将其剖腹。从腹中取出盲肠并小心处理(在盐水浸湿的纱布中，在两手之间轻拍1分钟)。然后用丝线缝合腹肌，在强饲法进行胃排空研究前让动物恢复5分钟。然后通过不锈钢管给清醒大鼠胃内施用含1.5％甲基纤维素和锝-99m(99mTc)(约100,000计数/分钟)的蒸馏水溶液(1.5ml)。在施用甲基纤维素结束时0时间静脉内注射测试物质(盐水对比RC-1139)。RC-1139的剂量水平如下：1.0、2.5和10mg/kg。1分钟推注来施用RC-1139，在所有剂量下其都是耐受良好的。
通过下列技术测定胃排空。通过吸入CO2来处死动物，15分钟后打开腹部。在幽门处夹紧胃，除去贲门并放置于试管中，用γ计数器来计数胃中剩余放射性的量。结果如图2所示。
手术后肠梗阻和吗啡
为了研究阿片镇痛诱导的手术后肠梗阻，在施用甲基纤维素前30分钟(30min)给8只(n＝8)大鼠/组施用吗啡(4mg/kg)。如上所述，在用异氟烷麻醉后通过将大鼠剖腹手术来诱导胃梗阻。从腹中取出盲肠并小心处理(在盐水浸湿的纱布中，在两手之间轻拍1分钟)。然后用丝线缝合腹肌，在强饲法进行胃排空研究前让动物恢复5分钟。然后通过不锈钢管给清醒大鼠胃内施用含1.5％甲基纤维素和锝-99m(99mTc)(约100,000计数/分钟)的蒸馏水溶液(1.5ml)。在施用甲基纤维素结束时0时间静脉内注射测试物质(盐水对比RC-1139)。RC-1139的剂量水平如下：2.5、10和50mg/kg。1分钟推注来施用RC-1139，在所有剂量下其都是耐受良好的。
通过下列技术测定胃排空。通过吸入CO2来处死动物，15分钟后打开腹部。在幽门处夹紧胃，除去贲门并放置于试管中，用γ计数器来计数胃中剩余放射性的量。结果如图3所示。
为了研究阿片剂过量的情况，在如上述讨论的具有诱导性手术后肠梗阻的大鼠中进行实验，但是吗啡的剂量是12mg/kg。结果如图4所示。
如上讨论，在4mg/kg吗啡(图5)和12mg/kg吗啡(图6)下，对正常清醒大鼠进行实验。
研究终点
为了评价胃排空，在摄取甲基纤维素15分钟后通过在取出器官中计数99mTc的量来测定在胃中剩余的胃残留物。以所施用剂量的百分比表达的数据显示为平均值±SEM来表示。通过ANOVA(1对1比较的Tukey-Kramer后检验)来进行统计学分析。
结果
正常清醒大鼠
15分钟后，47.1±6.6％的所施用甲基纤维素留在胃中(n＝10)。在用RC-1139处理的动物中(n＝6)，在剂量为0.25、1、2.5mg/kg时，在胃中保留的甲基纤维素的量分别降低至36±8.6(p＝NS)、11.9±3.6(p＜0.01)和10.5±3.8(p＜0.01)
手术后肠梗阻
在用盐水处理的动物中，延迟了胃排空，因为88±2.5％的所施用甲基纤维素在15分钟后仍然留在胃中。用RC-1139处理的动物中(n＝9)，在1mg/kg I.V.剂量下，程度较小地非显著性降低了胃中残留物(66.3±7.4％)；当以2.5或10mg/kg I.V.剂量给予RC-1130时，胃排空被加速并恢复到正常值(胃残留物分别是52.9±9.2和50.7±6.2％；p＜0.01)。
手术后肠梗阻和吗啡
在用盐水处理的动物(n＝8)中胃排空缓慢(残留物为75.4±4.5％)，2.5mg/kg的RC-1139不会逆转该作用(69.4±5.3％)，如上所示，该剂量在不使用吗啡时对于逆转手术后肠梗阻是有效的。需要更高剂量的RC-1139(10mg/kg)来逆转阿片镇痛诱导的手术后胃肠梗阻使之达到正常排空值(53.8±4.8％；p＜0.05)。50mg/kg的更大剂量不会提供进一步的改善(59.5±8.5％)。
在大鼠中用诱导性手术后肠梗阻和12mg/kg吗啡模拟阿片剂过量的实验中，发现以10mg/kg I.V.给予RC-1139不能加速盐水处理动物中的胃排空延迟(75.7±3.3比75.1±4.9％；p＝NS；n＝6只动物/组)。
在施用4mg/kg吗啡和12mg/kg吗啡的正常清醒大鼠的实验中，吗啡是这些动物(n＝6/组)中胃排空的强抑制剂。当使用较高剂量的吗啡(12mg/kg)时，以2.5或10mg/kg给予RC-1139不能加速胃排空的延迟(92.6±3.2比79.5±2.4或79.7±5.9％；p＝NS)。当使用较低剂量的吗啡(4mg/kg)时，2.5或10mg/kg剂量的RC-1139可以分别将胃残留物(99.1±0.5％)降低到77±4.1或71.3±6.7％(两者均p＜0.01)；然而这些值仍然高于在正常基础状况下的正常胃排空。
尽管通过参考其优选实施方案，已经具体地显现和描述了本发明，但本领域技术人员将会理解，可以做出各种形式和细节上的变化，而不脱离包括在附属的权利要求中的本发明范围。

Claims (40)

1.一种在需要的对象中治疗阿片样物质诱导的便秘的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、水合物或溶剂化物。
2.权利要求1的方法，其中所述对象正在使用阿片样物质治疗手术后疼痛。
3.权利要求1的方法，其中所述对象正在使用阿片样物质治疗慢性疼痛。
4.权利要求1的方法，其中所述阿片样物质选自percocet、吗啡、vicoden、美沙酮、羟考酮和芬太尼。
5.权利要求1的方法，其中该方法进一步包括给所述对象施用治疗有效量的缓泻剂、外周作用的阿片样物质拮抗剂、或其组合。
6.一种在需要的对象中刺激胃肠系统动力的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的结构式I所代表的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐：
Figure A2005800321930002C1
其中
R1是氢，或任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；
a和d独立地是0、1、2或3；
b和c独立地是0、1、2、3、4或5，条件是b+c是3、4或5；
D是R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
其中：
R2、R3、R4和R5独立地是氢或任选用一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；或
R2和R3或R2和R4或R3和R4可以任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地是1或2，U是-O-、-S-或价键；
h和f独立地是0、1、2或3；
g和e独立地是0或1；
M是价键、-CR6＝＝CR7-、亚芳基、亚杂芳基、-O-或-S-；
R6和R7独立地是氢，或任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；
G是-O-(CH2)k-R8，
Figure A2005800321930003C1
J是-O-(CH2)l-R13，
Figure A2005800321930004C1
其中：
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
k和l独立地是0、1或2；
E是-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m NR18SO2R20、-(CH2)m-NR18COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21或-(CH2)m-NR18-CO-NR19R21；或
E是-CONR22NR23R24，其中R22是氢、任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基、或任选用一个或多个C1-6-烷基取代的芳基或杂芳基；R23是任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基，或C1-7-酰基；和R24是氢、任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；或任选用一个或多个C1-6-烷基取代的芳基或杂芳基；或
R22和R23与和它们连接的氮原子一起可以形成任选用一个或多个C1-6-烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的杂环系统；或
R22和R24与和它们连接的氮原子一起可以形成任选用一个或多个C1-6-烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的杂环系统；或
R23和R24与和它们连接的氮原子一起可以形成任选用一个或多个C1-6-烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的杂环系统；
其中m是0、1、2或3，
R18、R19和R21独立地是氢或任选用卤素、-N(R25)R26，其中R25和R26独立地是氢或C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷羰氧基或芳基取代的C1-6-烷基；
或R19是
Figure A2005800321930005C1
其中
Q是-CH＜或-N＜，
K和L独立地是-CH2-，-CO-，-O-，-S-，-NR27-或价键，其中R27是氢或C1-6烷基；
n和o独立地是0、1、2、3或4；
R20是C1-6烷基、芳基或杂芳基；
条件是如果M是价键，那么E是-CONR22NR23R24。
7.权利要求6的方法，其中所述生长激素促分泌素化合物由结构式II或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物表示。
Figure A2005800321930006C1
8.权利要求6的方法，其中所述生长激素促分泌素化合物由结构式III或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物表示。
Figure A2005800321930006C2
9.一种在需要的对象中刺激胃肠系统动力的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的结构式IV所代表的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐：
Figure A2005800321930006C3
其中
R1是氢或C1-6-烷基；
R2是氢或C1-6-烷基；
L是
Figure A2005800321930007C1
其中
R4是氢或C1-6烷基；
p是0或1；
q、s、t、u独立地是0、1、2、3或4；
r是1；
q+r+s+t+u的和是0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12独立地是氢或C1-6烷基；
Q是＞N-R13或
其中：
o是0、1或2；
T是-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16独立地是氢或C1-6烷基；
R14是氢，芳基或杂芳基；
或L是
Figure A2005800321930008C1
其中
p是0或1；
q、s、t、u独立地是0、1、2、3或4；
r是0或1；
q+r+s+t+u的和是0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12独立地是氢或C1-6烷基；
Q是＞N-R13或
Figure A2005800321930008C2
其中
o是0、1或2；
T是-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16相互独立地是氢或C1-6烷基；
R14是氢、芳基或杂芳基；
G是-O-(CH2)-R17，
Figure A2005800321930009C1
其中：
R17、R18、R19、R20和R21独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
K是0、1或2；
J是-O-(CH2)l-R22，
Figure A2005800321930009C2
其中：
R22、R23、R24、R25和R26独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
l是0、1或2；
a是0、1或2；
b是0、1或2；
c是0、1或2；
d是0或1；
e是0、1、2或3；
f是0或1；
R5是氢或任选用一个或多个羟基，芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；
R6和R7独立地是氢或C1-6-烷基，任选用一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；
R8是氢或C1-6-烷基，任选用一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；
R6和R7或R6和R8或R7和R8可以任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-’其中i和j独立地是1，2或3并且U是-O-、-S-或价键；
M是亚芳基、亚杂芳基、-O-、-S-或-CR27＝CR28-；
R27和R28独立地是氢或C1-6-烷基，任选用一个或多个芳基或杂芳基取代。
10.权利要求9的方法，其中所述生长激素促分泌素化合物由结构式V或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物表示。
Figure A2005800321930010C1
11.权利要求9的方法，其中所述生长激素促分泌素化合物由结构式VI或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物表示。
Figure A2005800321930011C1
12.一种在需要的对象中刺激胃肠系统动力的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的结构式VII所代表的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A2005800321930011C2
13.一种在需要的对象中刺激胃肠系统动力的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的结构式VIII所代表的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A2005800321930012C1
14.一种在需要的对象中刺激胃肠系统动力的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的结构式IX所代表的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A2005800321930012C2
15.一种在需要的对象中刺激胃肠系统动力的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的结构式X所代表的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
16.一种在需要的对象中刺激胃肠系统动力的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的结构式XI所代表的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A2005800321930013C2
17.一种在需要的对象中刺激胃肠系统动力的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的结构式XII所代表的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A2005800321930014C1
18.一种在需要的对象中刺激胃肠系统动力的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的结构式XIII所代表的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A2005800321930014C2
19.一种在需要的对象中刺激胃肠系统动力的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的结构式XIV所代表的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A2005800321930015C1
20.一种在需要的对象中刺激胃肠系统动力的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的结构式XV所代表的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A2005800321930015C2
21.一种在需要的对象中刺激胃肠系统动力的方法，包括给所述对象施用治疗有效量的结构式XVI所代表的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A2005800321930016C1
22.一种在需要的对象中治疗或预防选自阿片样物质诱导的便秘、糖尿病相关胃轻瘫、胃食管反流疾病、肠易激综合症、便秘和手术后肠梗阻的疾病或病况的方法；该方法包括给该对象施用治疗有效量的结构式I所表示的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐：
Figure A2005800321930016C2
其中
R1是氢，或任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；
a和d独立地是0、1、2或3；
b和c独立地是0、1、2、3、4或5，条件是b+c是3、4或5；
D是R2-NH-(CR3R4)e-(CH2)f-M-(CHR5)g-(CH2)h-
其中：
R2、R3、R4和R5独立地是氢或任选用一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；或
R2和R3或R2和R4或R3和R4可以任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地是1或2，并且U是-O-、-S-或价键；
h和f独立地是0、1、2或3；
g和e独立地是0或1；
M是价键、-CR6＝＝CR7-、亚芳基、亚杂芳基、-O-或-S-；
R6和R7独立地是氢，或任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；
G是-O一(CH2)k-R8，
Figure A2005800321930017C1
J是-O-(CH2)l-R13，
Figure A2005800321930018C1
其中：
R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16和R17独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
k和l独立地是0、1或2；
E是-CONR18R19、-COOR19、-(CH2)m-NR18SO2R20、-(CH2)m-NR18-COR20、-(CH2)m-OR19、-(CH2)m-OCOR20、-CH(R18)R19、-(CH2)m-NR18-CS-NR19R21或-(CH2)m-NR18-CO-NR19R21；或
E是-CONR22NR23R24，其中R22是氢、任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基，或任选用一个或多个C1-6-烷基取代的芳基或杂芳基；R23是任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基，或C1-7-酰基；和R24是氢、任选用一个或多个芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；或任选用一个或多个C1-6-烷基取代的芳基或杂芳基；或
R22和R23与和它们连接的氮原子一起可以形成任选用一个或多个C1-6-烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的杂环系统；或
R22和R24与和它们连接的氮原子一起可以形成任选用一个或多个C1-6-烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的杂环系统；或
R23和R24与和它们连接的氮原子一起可以形成任选用一个或多个C1-6-烷基、卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代的杂环系统；
其中m是0、1、2或3，
R18、R19和R21独立地是氢或任选被卤素、-N(R25)R26，其中R25和R26独立地是氢或C1-6-烷基、羟基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷羰氧基或芳基取代的C1-6-烷基；
或R19是
Figure A2005800321930019C1
其中
Q是-CH＜或-N＜，
K和L独立地是-CH2-，-CO-，-O-，-S-，-NR27-或价键，其中R27是氢或C1-6烷基；
n和o独立地是0、1、2、3或4；
R20是C1-6烷基、芳基或杂芳基；
条件是如果M是价键，那么E是-CONR22NR23R24。
23.权利要求22的方法，其中所述生长激素促分泌素化合物由结构式II或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物表示。
Figure A2005800321930020C1
24.权利要求22的方法，其中所述生长激素促分泌素化合物由结构式III或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物表示。
Figure A2005800321930020C2
25.一种在需要的对象中治疗或预防选自阿片样物质诱导的便秘、糖尿病相关胃轻瘫、胃食管反流疾病、肠易激综合症、便秘和手术后梗阻的疾病或病况的方法；该方法包括给该对象施用治疗有效量的结构式IV所表示的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐：
Figure A2005800321930020C3
其中
R1是氢或C1-6-烷基；
R2是氢或C1-6-烷基；
L是
Figure A2005800321930021C1
其中
R4是氢或C1-6烷基；
p是0或1；
q、s、t、u独立地是0、1、2、3或4；
r是1；
q+r+s+t+u的和是0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12独立地是氢或C1-6烷基；
Q是＞N-R13或
Figure A2005800321930021C2
其中：
o是0、1或2；
T是-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16独立地是氢或C1-6烷基；
R14是氢、芳基或杂芳基；
或L是
Figure A2005800321930022C1
其中
p是0或1；
q、s、t、u独立地是0、1、2、3或4；
r是0或1；
q+r+s+t+u的和是0、1、2、3或4；
R9、R10、R11和R12独立地是氢或C1-6烷基；
Q是＞N-R13或
Figure A2005800321930022C2
其中
o是0、1或2；
T是-N(R15)(R16)或羟基；
R13、R15和R16相互独立地是氢或C1-6烷基；
R14是氢、芳基或杂芳基；
G是-O-(CH2)-R17，
Figure A2005800321930023C1
其中：
R17、R18、R19、R20和R21独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6烷氧基；
K是0、1或2；
J是-O-(CH2)l-R22，
Figure A2005800321930023C2
其中：
R22、R23、R24、R25和R26独立地是氢、卤素、芳基、杂芳基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基；
l是0、1或2；
a是0、1或2；
b是0、1或2；
c是0、1或2；
d是0或1；
e是0、1、2或3；
f是0或1；
R5是氢或任选用一个或多个羟基、芳基或杂芳基取代的C1-6-烷基；
R6和R7独立地是氢或C1-6-烷基，任选用一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；
R8是氢或C1-6-烷基，任选用一个或多个卤素、氨基、羟基、芳基或杂芳基取代；
R6和R7或R6和R8或R7和R8可以任选地形成-(CH2)i-U-(CH2)j-，其中i和j独立地是1、2或3并且U是-O-、-S-或价键；
M是亚芳基、亚杂芳基、-O-、-S-或-CR27＝CR28-；
R27和R28独立地是氢或C1-6-烷基，任选用一个或多个芳基或杂芳基取代。
26.权利要求25的方法，其中所述生长激素促分泌素化合物由结构式V或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物表示。
Figure A2005800321930024C1
27.权利要求25的方法，其中所述生长激素促分泌素化合物由结构式VI或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物表示。
Figure A2005800321930025C1
28.一种在需要的对象中治疗或预防选自阿片样物质诱导的便秘、糖尿病相关胃轻瘫、胃食管反流疾病、肠易激综合症、便秘和手术后肠梗阻的疾病或病况的方法；该方法包括给该对象施用治疗有效量的结构式VII所表示的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A2005800321930025C2
29.一种在需要的对象中治疗或预防选自阿片样物质诱导的便秘、糖尿病相关胃轻瘫、胃食管反流疾病、肠易激综合症、便秘和手术后肠梗阻的疾病或病况的方法；该方法包括给该对象施用治疗有效量的结构式VIII所表示的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A2005800321930026C1
30.一种在需要的对象中治疗或预防选自阿片样物质诱导的便秘、糖尿病相关胃轻瘫、胃食管反流疾病、肠易激综合症、便秘和手术后肠梗阻的疾病或病况的方法；该方法包括给该对象施用治疗有效量的结构式IX所表示的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
31.一种在需要的对象中治疗或预防选自阿片样物质诱导的便秘、糖尿病相关胃轻瘫、胃食管反流疾病、肠易激综合症、便秘和手术后肠梗阻的疾病或病况的方法；该方法包括给该对象施用治疗有效量的结构式X所表示的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A2005800321930027C1
32.一种在需要的对象中治疗或预防选自阿片样物质诱导的便秘、糖尿病相关胃轻瘫、胃食管反流疾病、肠易激综合症、便秘和手术后肠梗阻的疾病或病况的方法；该方法包括给该对象施用治疗有效量的结构式XI所表示的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
33.一种在需要的对象中治疗或预防选自阿片样物质诱导的便秘、糖尿病相关胃轻瘫、胃食管反流疾病、肠易激综合症、便秘和手术后肠梗阻的疾病或病况的方法；该方法包括给该对象施用治疗有效量的结构式XII所表示的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
34.一种在需要的对象中治疗或预防选自阿片样物质诱导的便秘、糖尿病相关胃轻瘫、胃食管反流疾病、肠易激综合症、便秘和手术后肠梗阻的疾病或病况的方法；该方法包括给该对象施用治疗有效量的结构式XIII所表示的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A2005800321930028C2
35.一种在需要的对象中治疗或预防选自阿片样物质诱导的便秘、糖尿病相关胃轻瘫、胃食管反流疾病、肠易激综合症、便秘和手术后肠梗阻的疾病或病况的方法；该方法包括给该对象施用治疗有效量的结构式XIV所表示的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A2005800321930029C1
36.一种在需要的对象中治疗或预防选自阿片样物质诱导的便秘、糖尿病相关胃轻瘫、胃食管反流疾病、肠易激综合症、便秘和手术后肠梗阻的疾病或病况的方法；该方法包括给该对象施用治疗有效量的结构式XV所表示的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A2005800321930029C2
37.一种在需要的对象中治疗或预防选自阿片样物质诱导的便秘、糖尿病相关胃轻瘫、胃食管反流疾病、肠易激综合症、便秘和手术后肠梗阻的疾病或病况的方法；该方法包括给该对象施用治疗有效量的结构式XVI所表示的生长激素促分泌素化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物或水合物。
Figure A2005800321930030C1
38.前述权利要求中任一项的方法，其中所述对象是人。
39.前述权利要求中任一项的方法，其中所述生长激素促分泌素经口服施用。
40.前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法进一步包括施用治疗有效量的多巴胺拮抗剂。
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