CZ195098A3 - Sloučeniny uvolňující růstový hormon - Google Patents

Sloučeniny uvolňující růstový hormon Download PDF

Info

Publication number
CZ195098A3
CZ195098A3 CZ981950A CZ195098A CZ195098A3 CZ 195098 A3 CZ195098 A3 CZ 195098A3 CZ 981950 A CZ981950 A CZ 981950A CZ 195098 A CZ195098 A CZ 195098A CZ 195098 A3 CZ195098 A3 CZ 195098A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
ethyl
methylcarbamoyl
naphthyl
amino
Prior art date
Application number
CZ981950A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Kruse Hansen
Bernd Peschke
Jesper Lau
Behrend Friedrich Lundt
Michael Ankersen
Brett Watson
Kjeld Madsen
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ195098A3 publication Critical patent/CZ195098A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/14—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for lactation disorders, e.g. galactorrhoea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B41—PRINTING; LINING MACHINES; TYPEWRITERS; STAMPS
    • B41J—TYPEWRITERS; SELECTIVE PRINTING MECHANISMS, i.e. MECHANISMS PRINTING OTHERWISE THAN FROM A FORME; CORRECTION OF TYPOGRAPHICAL ERRORS
    • B41J19/00—Character- or line-spacing mechanisms
    • B41J19/18—Character-spacing or back-spacing mechanisms; Carriage return or release devices therefor
    • B41J19/20—Positive-feed character-spacing mechanisms
    • B41J19/202—Drive control means for carriage movement
    • B41J19/205—Position or speed detectors therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin, přípravků je obsahujících a způsobů jejich použití pro léčení onemocnění vzniklých z nedostatku růstového hormonu.
Dosavadní stav techniky
Růstový hormon je hormon, který stimuluje růst všech tkání, schopných růstu. Kromě toho je známo, že růstový hormon má mnoho účinků v métabólických procesech, např.: stimulace proteinové syntézy a mobilizace volných mastných kyselin a také způsobuje přepnutí energetického metabolismu z kařbohydrátověho metabolismu na metabolismus mastných kyselin. Nedostatek volného růstového hormonu může vyústit v množství závažných onemocnění, např.: zákrslost.
Růstový hormon jé uvolňován z.hypofýzy. Vylučování je pod přísnou kontrolou mnoa hormonů a neurotransmiterů, a to přímo i nepřímo. Vylučování růstového hormonu může být stimulováno hormonem uvolňujícím růstový hormon (GHRH) a inhibováno somatósťatinem. V obou případech jsou hormony uvolňovány z hypotalamu, ovšem jejich působení je zprostředkováno primárně s pomocí specifických receptorů umístěných vhypofyze. Další látky, stimulující Uvolňování růstového hormonu z hypofýzy byly již také popsány. Například arginin, L-3,4-díhýdroxýfenylalanin (L-Dopa), glukagon, vásopresin, PACAP (peptid aktivující adenylylcyklázuv hypófýze), agonisté muskarinového receptorů a syntetické hexapeptidy, GHRP (peptid uvolňující růstový hormon) uvolňují endogenní růstový hormon buď přímým působením na hypofýzu nebo ovlivňováním uvolňování GHRH a/nebo somatostatinu z hypotalamu.
Při onemocněních nebo za-situace, kdy je požadováno· zvýšení úrovně růstového hormonu, proteinová podstata růstového hormonu činí jakékoliv jiné podávání než parenterálrtí nemožným. Kromě toho, další přímo působící přírodní sekrety, např. GHRH a PACAP, jsou dlouhými polypéptidy· z kteréhož důvodu je parěnterálrií podávání preferováno.
Použití určitých sloučenin pro zvýšení úrovně růstového hormonu u savců bylo již navrženo např.: EP 18 072, EP 83 864, WO 89/07110, WO 89/01711, WO 89/10933, WO 88/9780, WO 83/02272, WO 91/18016, WO 92/01711, WO 93/04081, WO 9517422, WO 9517423 a WO 9514666.
Přípravky sloučenin uvolňujících růstový hormon jsou důležité přo jejich schopnost uvolňovat růstový hormon stejně jako pro svoji biodostupnost. Proto je objektem tohoto vynálezu zabezpečení sloučenin, napodobujících přírodní peptidy s možností uvolňování růstového hormonu, které by měly vylepšené vlastnosti v porovnání s přírodními peptidy tohoto typu,
I » » .» ► * ·· • · · » · · · ·· *♦
Podstata vynalezu
Tento vynález zajišťuje sloučeniny, které působí přímo na buňky hypofýzy za normálních experimentálních podmínek in vitro, aby z nich uvolnily růstový hormon.
Tyto sloučeniny uvolňující růstový hormon mohou být použity in vitro jako jedinečný výzkumný prostředek pro porozumění, mezi jiným jak je regulována sekrece růstového hormonu na úrovni hypoíýžy.
Kromě toho mohou být sloučeniny uvolňující růstový hormon podle, tohoto vynálezu podávány také in vivo za účelem zvýšení uvolňování růstového hormonu.
Tento vynález se tedy vztahuje k látkám obecného vzorce I
Vzorec I kde — — ............... ' r .......
w k τ . i
R a R jsou nezávisle vodík nebo Cj-e-alkyl případně substituovaný s arylem, a a b jsou nezávisle 1 nebo 2; G je vodík, -O-fCHíjk-R27,
J je vodík, -0<CH2)i-R32, R.32
kde R'27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35 a R36 jsou nezávisle vodík, halogen, aryl, Cι-6-alkyl nebo C|-6-alkoxy;
k a Ijsou nezávisle. 0, 1 nebo 2; Dje
kde R3, R4, R5, R6, R7, R8 a R9jsou nezávisle vodík nebo C|.6-aliíyi případně substituovaný , s halogenem, amirioskupinou, hydroxylem nebo arylem;
• - « n; m a q j sou nezávisle 0, b 2 nebo 3; p je 0 nebo Í; M je -CRll=CRlla-, aryl, -O- nebo -S-;
R* ' a Rl la jsou nezávisle vodík nebo Ci-e-alkyl případně substituovaná s arylem;
s výhradou, že nejméně jeden ze substituentů R3, R4; R5 a R6 je jiný než vodík, když E je -CONRi2R13, -(CH2)v-NRi2SO2R14, -(CH2)V-NRI2COR13, -(CH2)v-OR13a, -(CH2)VOCORl3, -CH(R12)R13, -(CM2)v-NRI2-CS-NRI3R14, -(CH2)v-NR,2-CO-NR13R’\
,x-z nebo
kde X je-N(R15)-,-Ó-nebo-Š-, V je -C(RI6)= nebo -N=
Yje -C(RI7)= nebo-N=,
Z je -C(R18)-nebo-N=,
R15 je vodík nebo Ci.^-alkyl. případně substituovaný s arylem,
R16, R17 a R18 jsou nezávisle vodík, -COOŘ19, -CONR20R21, -(CH2)wNR20R21, -(CH2)WOR19, -(CH2)wR19 nebo halogen;
R12, R13, R19, R20 a R2i jsou nezávisle vodík nebo Ci.g-alkyl případně substituovaný s halogenem, -CONR22R23, -N(R22)R23, CF3j hydroxyl, Ci^-alkoxy, C]_6-alkoxykarbonyl, C Italky Ikarbony loxy nebo aryl, nebo R13 je —(CH2)t-Q:
XCH2)u kde Q je -CH< nebo -N<,
K.a L jsou nezávisle -CH2-, -CO-, -0-, -S-, -NR26- nebo vazba, kde R26 je vodík nebo Gi^-alkyl; t a u jsou nezávisle 0,1,2, 3 nebo 4,
R13aje Ci.6-alkyl substituovaný s arylem,
Rl4je C,.6-alkyl,
R a R jsou nezávislé vodík nebo Ci-6-alky 1, v a w jsou nezávisle O, 1, 2 nebo 3;
Dje
R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)o-(GH2)nkde R7, R8, R9 a R10 jsou nezávisle vodík nebo Ci-6-alkyl případně substituovaný s halogenem, aminoskupinou, hydroxylem nebo arylem;
R7 a R8 nebo R7 a R9 nebo R8 a R9 tvořící případně -(CH2)i-U-(CH2)j-, kde i a j jsou nezávisle 1 nebo 2 a U je -0-, -S- nebo vazba;
n a m jsou nezávisle 0,1,2 nebo 3, o a p jsou nezávisle O nebo 1,
M je -CRll=CRlla-. aryl, -O- nebo -S-;
R!la Rl la jsou nezávisle vodík nebo C^-alkyl případně substituovaný arylem, kdyžEje
-CONR12R13, -(CH2)v-NRI2SO2R14, -{CH2)v-NRi2COR13, -(CH2)v-OR13a, -(CH2)v-OCOR13,
-CH(Ri2)R13, -(CH2)v-NR12-CS-NR13R14 nebo -(CH2)v-NR,2-CO-NR13Ru kde R12 a R13 jsou nezávisle vodík nebo Cj.6-alkyl případně substituovaný s halogenem, CONR22R23, -N(R22)R23, CF3, hydroxyl, C1.6-alkoxy, C)_6-alkoxykarbonyl, C1.6alkoxykarbonyloxy nebo aryl;
nebo R13 je ··« ·
5
K.
(CH2)u kde Q je -CH< nebo -N<,
K a Ljsou nezávisle -CH2-, -CO-, -0-, -S-, -NR26- nebo vazba, kde R26 je vodík nebo Ci^-alkyl; t a u jsou nezávisle 0,1,2, 3 nebo 4,
Ři3a je Ci-6-alkyl substituovaný š arylem,
R14 je Ci-6-alkyl,
R22 a R23 jsou nezávisle vodík nebo Ci_ě-alkyl, v a w jsou nezávisle 0,1,2 nebo 3, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli a sloučeniny vzorce I zahrnují jejich libovolné optické izomery, ve formě separovaných, čistých nebo částečně přečištěných optických izomerů nebo jejich racemických směsí.
Ve sloučeninách vzorcě I je D přednostně
3-(l-aminoethyI)fenyl, 4-amino-4-ethylhex-l-enyl, (1 E)-2-azetidin-3-yl)ethenyl, piperidin-4ylidenyl, 2-methýlpiperidin-4-yl, 2-methylpiperidin-3-yl, 2-methylpiperidin-5-yl, (1,2,3,4tetrahydroisochinolin-l-yl)methyl, 4-aminocykloHexyl, 2-piperidylmethoxyméthyl, 4piperidyloxymethyl, 2-(2-amino-2-methyIpropyl)čýklopropyl, (((2R)-pyrrol idin-2yl)methoxy)methyl, (1 E)-4-amino-1 -benzyl-4-methylpent-1 -enyl, (1 E)-4-amino-4-methylpent-1 enyl, (2-mino-2-methylpropoxy)methyl, (2S)-(2-pyrrolidinyl)methoxymethyl, (2R)-(2pyrrolidinyl)methoxymethyl, (1 E)-4-amino-2,4-dimethylpent-1 -enyl, (1 E)-4-methyl-4(methylaminojpěnt-1 -enyl, (1 Z)-4-amino-4-methylpént-1 -enyl, (1 E)-4-((2R)-2hydřoxypropylamiňo)-4-methylpent-l-eťiyl, (2-amiňobutoxý)methyl, 3-(l-aminoethyl)fenyl, 3aminomethylfenyl, 3-(l -amino- Nměthylethyljfenyl, 2-(l-aminocyklopropyl)ethenyl, 35 (l)aminocyklobutyl)-!-propeny 1, 3-(í-amihoeyklopropyl)-l-propenyl nebo 2--(1aminocyklóbutyl)ethenyl.
• · · · :. .
.« *····· · · * • · · · · ** »«« · ♦· ·♦ i ·* •t «
Ve sloučeninách vzorce I je E přednostně methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, N,Ndimethýlkarbamoyl, 2-methoxyethyikarbamoýl, (2S)-2-hydroxypropyIkarbamoyl, (2R)-2hydroxypropylkárbamoyl, methylpropyl)karbamoy 1, ačetoxypropy l)karbamoyl, (cyklopropylmethyl)karbamoyl, (2-(acetoxy)-2fenylethylkarbamoyl, 4-pyridyIkarbamoyl, (3(3-hydroxypropyl)karbaniQyl, methylsulfonylaminomethyl, ((tetrahydrofurah-2-yl)methyI)karbamoyl, 3-cyklopropylthioureido, N-methyl-N(methylsulfoňylamino)methyl, (2,2,2-trifluoethyl)karbamoyl, cyklopropylkarbamoyl, ((3-methyIí,'2,4-oxadiazol-5-ýl)methóxy)methyÍ, 3-methýl-l,2,4-oxydiazol-5-yl, methylsulfonylaminomethyl, 2,2-dimethyl-3-hydroxypropylkarbamoyl, 2-(l-methylpyrrolidin-2yl)ethylkarbamoyl, N-methyl-N-(3-(dimethylamino)propyl)karbamoyl, N-(N,Ndimethylkařbamoýl)-N-methylkarbamoyl, N-)karbámoyímethýl)karbamoyl nebo 3cyklopřopylthiouřeido.
Ve sloučeninách vzorce I je Cr přednostně
2-naftyl, 1-naftyl, 2-běnzyloxy, bifenyl-4-yl nebo 3-benzo[b]thiofenýl, 4-methoxyfenyl, 2,3,4,5,6-pentafluórofeny 1.
Ve -sloučeninách vzorce í je J přednostně fenyl, 2-fluorofenyl, 4-fluorofeňyl, 3,4difluorofenýl, 2-thienyl, 4-methoxyfenyl,· 2.3,4,5,6-pentafluorofenyl, 2-naftyl nebo 1 -nyftyl.
irt* i
Ve. sloučeninách vzorce I je R1 přednostně vodík, methyl nebo ethyl.
Výhodněji je R1 vodík nebo methyl.
j wr x O. * v
Ve sloučeninách vzorce I je R přednostně.vodík, methyl nebo ethyl.
Ve sloučeninách vzorce I je a.přednostně 1.
Vé sloučeninách vzorce I je b přednostně 1.
Preferované sloučeniny podle tohoto vynálezu jsOu:
(2E)-5-Amino-5-methylbex-2-enová kyselina N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid:
(2 E)-3 -Ázétid i ny l)akry 1 o vá kyselina N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( IR)-1 -(methylkarbamoýl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid:
2-(Piperidin-4-yliden)octová kyselina N-methyl-N-(( 1R)- i -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid: - ........ -.......
2-(2-Annno-2-methylpiOpyi)cyklopropaiikarboxylová kyselina N-methyl-N-((l R)-l -(N-methylN-((l R)-1 -(methy lkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid:
• · ·» »9 9 Φ * * .· · · • Φ ·9 ♦
·· · ·««· « ► · ·* > · · ,:· *· í - 5 ·· ··
2-(2-Amino-2-methylpropóxy)octová kyselina N-methyl-N-((lR)-r-(N-methyI-N-((lR)-l(methy!karbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyí)-2-(2-naftyi)ethyl)amíd: ...
2-MěthylpiperÍdin-4-karboxyIová kyselina N-metKyRN-(( 1R)- l-(N-methyl-N-(( IR)-1 -(nielhylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyI)-2-(2-naftyI)ethyl)amid:
2-Methylpiperidin-3-karboxýlová kyselina N-meíhyl-N-((IR)-l-(N-methyl-N-(( IR)-lýmethylkarbamoyI)-2-fenylethy!)karbamoyl)-2-(2-nafiy])ethyl)amid:
2-Methyfpiperidin-5-karboxylová kyselina N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N^((lR)-l-(methyl karbamoyi)-2-fenylethyl)karbanioy]j-2-(2-naftyl)ethyl)amid:
2-( 1Λ3ATetrahydroisochinolin-1 -yl)octová kyselina N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-((IR) l-(methyl-karbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid:
4-Amihocyklóhexankarboxylová kyselina N-methyl-N-(( 1R) -1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methyl karbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)ámid:
• 4
4 ·« * · • ·.
» « » 4 • 44 · • ·
4· «
(2E)-:5-Amino-5-methylhex-2-enová kyselina . N-methyl-N-((lR)-l-(N-((lŘ)-l-(benzyi karbamoyl)-2-fenyIethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid:
(2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enová kyselina N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( IR)-1 (fenethylkarbamoyI)-2-fenylethyl)kařbamoyl)-2-(2-naftyí)ethyl)amid:
(2E)-5-Aminó-5-methylhex-2-enová kyselina N-((lŘ)-l-{(N-[(lR)-l-(acetylaminomethyl)-2 fenylethylj-N-methylkarbamoyl}-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid:
• · »’ « φφ · φ * φ φ · φφ φ·
(2E)-5-Aminó-5-methylhex-2-enová kyselina N-methyl-Ň-((lR)-l-{N-methyl-N-[(lR)-l(methylsu)fonylaminomethyl)-2-fenylethyl]karbamoyl}-2-(2-naftyl)ethyl)aniid:
(2E)-5-Amino-5-methylhex-2-eiiová kyselina N-((lR)-l-(N-((ÍR)-l-(cyklopropylmethyl· karbamoyl)-2-feňylethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-rnethylamid:
il (2E)-5-Amino-5-methylhex~2-enová kyselina N-((lR)-l-(N-((lR)-l-(2-methoxyethyl)karbamoyl)-2-fenylethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid:
(2E)-5-Amino-5-metKyIhex-2-enová kyselina N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-2-fenyl-] ((N-tetrahydrofuran-2-yl)methyl)karbamoyl)ethyl)karbainoyl)-2-(2-nafityl)éthy])amid:
(2E)-5-Amino-5-methylhéx-2-enová kyselina N-(( 1R)-l -(N-(( 1R)-1 -fN-(2S)-2-hydroxypropyl karbamoyl)-2-fcny]ethyl)-N-methylkárbamoyl)-2-(2-naftyl)etbyl)-N-rnethylamid:
(2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enová kyselina N-methyí-N-((lR)-l -(N-methyl-N-((lR)-l -((N-(3 (2-oxopyrrolidin-l-yí)propyl)karbainoyl)-2-feňylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid:
(2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enová kyselina N-((l R)-1 - {N-[( 1R)-1 -(2,5-dioxopyrrolidín-1 yl)methyl)-2-fenylethyl]-N-methylkarbamoyl}-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid:
(2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-3-(2-naftyl)-N-((lR)24enyl-l-(((tetrahydrofuran~2-yl)niethyl)karbamoyl)ethyl)propionarnid:
(2E)-5-Amino-3,5-dimethylhex-2-enová kyselina N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1 R)-2 fenyl-l-(((2-tetrahydrofuranyl)niethyl)karbamoyl)ethyl)karbamoyl-2-(2-naftyl)cthyl)amid:
··· · « · · · · · · • « * · » · · · · ·· * ;iíí S ? 9 S - = ÍS5 * 1 5 « ’ ’ · ' · · · · · · * ««· * ·· ·· ♦· ·· (2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enová kyselina N-(( 1 R)-2-benzyloxy-1 -(N-methyl-N-{( 1Ř)-1 rnethylkarbamoy]-2-fenylethyl)karbamoyl)ethyl-N-rnethylamid:
.(2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acctyl)-N-methylamino)-N-((lR)-2-fenyL.l(cyklopropy lmethyl)karbamoyl -2-fcnylethyl)-N-methyl-3-(2-naftyl)propionamid: -
(2R)-2-(N-((2-Amino-2-methy lpropoxy)acetyl)methylamino)-N-(( 1 R)-2-(2-fluorofenyl)-1 (methylkarbamoyl)ethyl)-N-methyl-3-(2-naftyl)propionamid:
(2E)-5-Amiňo-5-methyIhex-2-enová kyselina N-((lR)-l-(N-((lR)-2-(4-íluOrofenyl)’-í (methylkarbanioyl)ethyI)-N-méthyIkarbamoyl)-2-(2-ňaftyl)ethyl)-N-methylamid:
(2R)-2-(N-((2-Amino-2-rnethylpropoxy)acetyl)-N-methyIamino)-N-((lR)-2-(4-fluorofenyl)-l(methylkarbamoyl)ethyl)-N-methyl-3-(2-naftyl)propionamid:
(2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enová kyselina ((lR).-2-(biphenyI-4-ýl)-I-(N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)ethyl)-N-methylamiď.
(2E)-5-Amino-3,5-dimethylhex-2-cnová kyselina N-methyl-N-((l R)-I-(N-methybN-((l R)-l (melhylkarbamoyr)-2-fenyIethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid:
··
2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enqyl)-N-methylamino)-3-(2naftyl)propionyl)-N-methyIammó)-3-fenylpropionylaininó)-1,1-dimethylethylacetát:
(2E)-5-Amino-2-benzyl-5-methylhex-2-enová kyselina N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((ÍR)l-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyI)ethyl)amid·.
(2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enová kyselina N-methyI-N-((lR)-1 -(N-methyl-N-((lR)-l (methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(l-naftyl)ethyl)amid:
1tí
T TJ · · · 0 0 »·· 0 000 0 0«0> · 0 00 00 000 0 s • e a 0 β « 0·>
000 0 00 00 00 00 (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acety l)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 methylkarbamoyI-2-fenyleíhyl)-3-( 1 -naňyl)propionamid:
(2E)-5-Amino-5-methylhex-2renová kyselina N-((1R)-1-(2-bénžo[b]tliiofen-3-yl)-l-N-niethy]-N((lR)-l-(mcthylkarbamoyl)-2-fenyIethyl)karbainoyl)ethylj-N-methylarnid:
(2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamirio)-3-(benzó[b]thiofen-3ryl)-Nmethyl-N-((lR)-l-(methy]karbamoyl)-2-fenylethyl)-2-fenylethyl)propionamid:
(2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enová kyselina N-methyI-N-((lR)-l -(N-methyl-N-((lR)-2-fenyl-l((tetrahýdrofuran-2-yl)methyl)karbamoyl)ethyl)kárbamoyl)-2-(l-naftyl)ethyl)amiď.
-v V 9 » • 9 99
9 9 « 9
9 9 *9 9 9 • 9 «9 9 *9 *9 * 9
3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N“((2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enoyl)-N-methyIamino)-3-(2naftyl)propionyí)-N-methylamino)-3-fenyrpropionylamino.)propyl aceťát:
(2E)-5-Amino-5-methy lhéx-2-enová kyselina N-(( 1 R)-l -(N-(( 1 R)- 1 -((3 bydroxypropyl)karbamoyl)-2-fenylethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-nafty])ethyl)-N-niethylamid:
(2É)-5-Ámino-5-méthyIhex-2-enová kyselina N-methyl-N-((lR)-l-(N-meťhýkN-((lR)-l-(((3 methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)methyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-nafiyl)ethyl)amid:
« ·
B · · ·
B · φ» 9 B · * * *
B «· β 6 «· * ···· · » # • · ··
N-Methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-feňylethyl)-2-(N-methyl-N-{ [(2-piperidinyl)-
4-AminocyklohexankarboxyIoyá kyselina N-methyl-N-((lR)-l-(N-metbyl-N-{[(lR)-l ·· (metbylkarbanioyl)-2-fenylethyl}karbamoylj-2-(2-naftyl)ethyl)amid:.......
(2R)-N-Methyl-N-(( 1R)- l'-(methyIkarbambyl)-2-fenylethyl)-2-(N-methyl-N-[ {(piperidin-4yloxy)-methoxy}acétyl]amino-3-(2-naftyl)propionamid·.. .
2-Methyl-piperidin-4-karboxylová kyselina N-{ 1 -[N-methyl-N-(. 1 -(3-methyl-1,2,4-oxadiazól-5 y!)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl]-2-(2-naftyl)ethyl}amid: .
β 4 « Ο ·· 4 · · ί ; s «4 44
(2R)-2-(N7((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-HydtOxypropylamino)-5-methylhex-2-enoyl)-Nmethylamino)-3?(2-nafŤyl)propionyl)-N-methylaniino)-N-methyr-3-fenylpropionámÍd:
(2E)-5-Aniino-N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 -benzyl~2-((methylsulfonyí)amino)ethyl)-N.. methylkarbamoyl·)-2-(2-naftyl)ethy!)-5-m‘ethyΓ-N-methylhex-2-enam^ď·.......
3-(1 - Aminoeíhyl)benzóová kyselina N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methy l-N-(( IR)-1
5-Amino-5-methylhex-2-enová - kyselina ((lR)-h(((lR)-l-((2R)-2-hydroxypfopyIkarbámoyl)-2 fenylěthyl)methylkarbámoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)methylamid:
(4-( 1 -Aminocyklobutyl)but-2-enová kyselina ((1R)-1 -(((1R)-1,-(1 -methylkarbamo.yl-2 feňylěthyl)methylkdřbarnoyí)-2-(2-ňaftyl)éthyl)methylámid;
5-Amino-5-methylhex-2-enová kyselina ((ί R)-1-(((1R)-1 -((2S)-2-hydroxypropylkarbamoyl)-2 (2-thienyl)ethyl)methylkarbamóyl)-2-(2-iiatfyl)ethyl)méthylamÍd:
H,C v
o
(2R)-2-(N-[(2R)-2-(N-[(2-aminobutoxy)acetylj-N-methylamino)-3-(2-naftyI)propionylj-N-
(2R)-N-Methyl-2-(N-methýl-N-((2R)-2-(N-methyl-N-(((2S)-pyrrolidin-2yl)methoxy)acetyl)amino)-3-(2-naítyl)propionyl)amino)-3-fenylpiOpionamid:
3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2-ániiiio-2-methylpropoxy)acetyl‘)-N-methylamino)-3-(2naftyl)propionyl)-N-methyIamino)-3-fenylpropionylamino)propyl acetate:
*« - ·
(2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enová kyselina N-(( 1 R)-l -(N-(( 1 R)-l -(dímcthylkarbamoylj-2 fenyíethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid:
(2Ř)-N-Methyl-N-((iRj-l-(methylkarbamoyT)-2-feňylethyl)-2-(N-meíhyl·N-[{pjperidin-4yloxy}aceiyl]amino)-3-(2-nafíyl)propióňamid:
' Ϊ \ ft · 0 «*« « *· « · · «
N-Methy l-N-(( 1 R)~ 1 -(methylkarbamoy])-2-fenylethyl)-2-(N-methyl-N- {[(2-pi peridiny 1 )methoxy]acetyl}amino)-3-(2-naftyl)propionamid:
(2E)-5-Ami no-5-methylhex-2-enová kyselina N-mcthyl-N-(( 1R)-1 - {N-[( 1 R)-2-( 1 -naftyl)-1 -
(2É)-5-Amino-5-mcthyihex-2-enová kyselina N-methyl-N-((lR)-l-{N-[(lR)-2-(l-naftyl)-l(methylkarbamoyl)ethyl]-N-méthylkarbamoyl}-2-(4-methoxyfenyl)ethyÍ)amid·.
(2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enová kyselina N-methyl-N-(( IR)-1 -{N-[( lR)-2-( 1 -nafty 1)-1 (methylkarbamoyl)ethyl]-N-methylkarbamoyl} -2-fenylethyl)amid:
·[· « »,l!í ·’··ώ Ml1 ·'’♦* · ®'|ϊ ·,*·[, *u»* b •jht *._ »U ·'* i - e * ± »·’·' · ·· ·· ·♦
(2E)-5-Amino;5-methylhex-2-cnová kyselina N-methyí-N-(( 1 R)-l -{Ň-[(l R)-2-(2-naftyl)-1.
(methylkarbamoyl)ethylJ-N-methylkarbamoyl)-2-fcnylethyl)amid:
(2E)-5-Amino-5-méthylhex-2-enová kyselina N-methyl-N-((lR)-b{N-[(lR)-2-(4 methoxyfenyl)-1 -(methylkarbamoyl)ethyl]-N-methylkarbamoyI} -2-( 1 -nafty! jethyl)amid:
• > · · ·'· i · ·· · ι 9 ’©·* • I «06« * β a ο · «99 9 • > · : ·Ε »·'*:< .-39-9
OOq θ' «· «9 99 ·«
methoxyfenyl)-l-(methyikařbamo.yl)ethyl]-N-methylkarbamoýl}-2-(4-methoxyfenyl)eíhyl)amid:
'(2É)'-5-Amino-5-meíhylhěx-2-eriová kyselina N-methy í-N-(( 1R)-1 - {N-[( 1 R)-2-(4-methoxyfe nyl)-1 -(methylkarbainoyl)cthyl]-N-metbylkarbamoyl)-2-(2,3.,4,5,6-pentafluorofenyl)ethyl)amid:
• 9 (2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enová kyselina N-methyl-N-(( 1R)-1 - {N-[(1 R)-2-(4 methoxyfenyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl]-N-methylkarbamoyl}-2-fenylethyl)amid:
w v v -w » · 9 9 9 ♦ 9 99 • 9. 9 9 9 «4 4' 44
(2E)-5-Ainino-5-methylhex-2-cnová kyselina N-methyl-N-((lR)-l-{N-[(lR)-2-(2,3,4,5,6 pentáfluoroferiyl)-l.-(methylkarbamoyl)ethyl]-N-methyíkarbamoyl}-2-(l-nafty])ethyl)amid:
(2E)-5-Amiňo-5-niethyIhex-2-enová kyselina N-methyl-N-(( 1 R)-l -{N-[(l R)-2-(2,3,4,5,6-penta fluorofenyl)-1 -(methylkarbamoyl)ethyl]-N-mcthylkarbamoyl} -2-(4-methoxyfenyl)ethýl)amid:.
• «44**6 · 4 ¢.4 4«· * • · 444« 4» • 5 5 4S 4* 4« (2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enová kyselina N-methyl-N-((lR)-l-{N-[(lR)-2-(2,3,4,5,6-penta fluorofenyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl]-N-methylkarbarnoyl}-2-feiiyleťhyl)amid:
(2E)-5-Ami rio-5-methylhex-2-enová — kyselina N-rnethyl-N-(( 1R)-1 - {N1 R)-2-fenyl-1 (methylkarbamqyl)ethyl]-N-methylkárbamoyI}-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)amid:
(2E)-5-Ámino-5-methylhex-2-enová kyselina N^methyI-N-(( IR)-1 - {N-[( 1 R)-2-fenyí-1 ' V ' · ' ' (methylkarbamoyl)ethyl]-N-meihýlkarbamoyl}-2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenyl)ethyI)ainid:
(2E)-5-Ainino-5-methylhex-2-enová kyselina N-methyl-N-((lR)-l-{N-[(lR)-2-fenyl-l(methy lkarbamoy l)ethyl]-N-methy lkarbamoy 1} -2-feny lethyl)amid:
• *>9·· · * « · · ·»4 4 9
9 4*94 4 9 *
3β 3 ' 9 3 3 3 3 33 3 3
(2E)-5-Aminó-5-methylhex-2-enová kyselina N-měthyI.-N-((lR)-I.-(N-íněthyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(thiofen-2-yl)ethyl)karbamoyl}-2-(2-naftyl)ethyl)anlid·.
(2E)-5 -Metyl75-methylaminohex-2-enová kyselina N-methýl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-((1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-fenyIethyl)karbamoyl}-2-(2-naftyl)ethyl)amÍd:
• · (2E)*5-Amino-3,5-dimethylhex-2-enová kyselina N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-((l R)-1 (inethylkarbamoy])-2-(thiofen-2-yl)ethyl)karbanioyl}-2-(2-naftyl)ethyl)amid:
(2E)-5-Metyl-5-mettíyláminohex-2-enová kyselina N-niethyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-(2-fenýl-l (((tetrahydrofuran-2-y l)methyl)karbamoy] )ethyl)karbamoy 1 )-2-(1 -n a ftyl )ethy l)amid:
5-Amin.o73,5-dimethylhex-2-enová kyselina N-((lR)-2-(bifeny!-4-y!)-h(N-niethyl-N-(( 1R)-1 (n;ethylkarbamoyl)-2-fenylethy))karbamoyl)ethyI-N-metbylamid:
(2E)-5-Amino-5-mcthy lhex-2-enová kyselina Ν-(( 1R)-1 -(Ν-(( 1 R)-2-(4-iódofényl)-1 methylkarbamoyl)ethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid:
• φ φ φφ φ φ φφ φ · φ φ φφφφ • φ S — !ί '
ΦφΦ Φ • Φ
-ϊ β
(2E)-5-Methyl-5-tt)elhy)aminohex-2-énová kyselina N-((lR)-l-(N-((lR)-2-(4-iodofenyl)-lmethy]karbamoy!)ethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-nafty])ethyl)-N-methylamid:
(2E)-5-Methyl-5-methylhex-2-enová kyselina N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamdyl)-2-thien-2-yl)ěthyl)karbamoyl)-2-(2-naftýl)ethyI)-Ň-methylarríid:
• ·
9·* · *999 999 • 9 99 9« «9
5-Methylaminohex-2-enová kyselina ((1R)-1 -(((1 R)-2-(3,4-difluorofenyl)-1 r methylkarbamoylethyl)methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)methylamid:
5-Methylaminohex-2-eno vá kyselina ((1R)-1 -(((1 Ř)-2-(fenyl)-1 -methylkarbamoylethyl)methylkarbamoy 1 )-2-(2-naftyl)ethy l)methylamid:
5-Amino-5-methylhex-2-enová kyselina ((1R)-1 -(((1R)-1 -((2S)-2-hydroxypropy!karbamoyl)-2(3}4-difluórofenyl)ethyl)methylkarbamoyl)-2-(2-nafty3)ethyl)inethylamid:
• ο » ··. »·
5-Amino-5-methylhex-2-enová kyselina (1 -{[2-(2-fluorofenyl)-1 -methylkarbamoylethyl] měthýlkarbamoyl} -2-(2-naftyl)ethyI)methylamid:
··· • · β · « • ·· ··
(2Z)-5-Amino-3,5-dimethylhex-2-enová kyselina N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l methylkarbamoyl-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid:
(2R)Y(N-((2E)-5-Amino-5-methy!hex-2-enoy[)-N-methylamino)-N-((lR)-1-benzyl-2-(3cyklopropylthióureido)ethyl)-N-methyl-3-(2-naftyl)přopiortamid:
(2R)-2-(N-[ {2-Amino-2-methylpropoxy} acetyl]-N-methylamino)-N-(( 1R)-1 (dimethylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-N-methyl-3'(2-ňaftyl)própionaniid:
• · 0 0 • · ··
0· · · . ♦ • 0 • · ··
(ZE)-5Amino-5-methyl-N-methyl-N-((lR)-i-(N-methyI-bI-((lR)-2-fenyl-l-((2,2,2trÍfluoroethyI)karbamoyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)hex-2-enamid a jeho acetát, (2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enová kyselina N-(( IR)-1 -(N-(( 1R)-1 -(cyclopropyíkarbamoy l)-2fcnylethyl)-N-methylkarbamoyl)-Z-(24iaftyl)ethy])-N-metliylamid;
(2E)-4-( 1-Aminocyclobuty l)but-2-enová kyselina N-((1R)-1 -(Ň-((lR)-2-(3,4-ďiflúorůfenyl)-i(methyIkarbamoyl)ethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)etbyl)-N-methylamid;
(2E)-4-( 1 -Aminocyclobuty l)buť-2-enová kyselina N-((1R)-1 -(N-(( 1 R)-l-(cyclopropylkarbamoyl)2- fenylethyl)-N-metbylkarbamoyl)-2-(2-naftyr)ethyl)-N-niethylamid;
(2E) 4-(l-AminoCycÍobutyI)-but-2-enová ky sel inaN-((l R)-2-(bi feny 1-4-y l)-í-(N-rnetliy 1-N-((1R)E(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)ethyl)-N-methylamid;
3- ( 1 -Aminoethyl)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)R -(methy Ikarbamoy 1)-2-(2thienyl)ethyl)-karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)benzamid;
3-Amínbmethyl-Nrměthyl:N-((l..R).-1 -(Nmiethyí-N-((1 R)-.I.-(m ethyl karbamoyI)-2-(24hienyl)-_ ......
ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)benzamid;
’ ‘ ~ (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetylRN-methylammo)-N-methyl-N-(( 1 R)-l-(niethy Ikarbamoy l)-2- . (24hienyl)ethyl)-3-(2-naftyl)propionamid;
(2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acetyl)-N-methylamÍno)-N-methyl-N-((lR)-l (methylkarbamoyJ)-2-(2-thienyl)ethyl)-3-(Z-nafíyl)propionamid;
(2Ř)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((ÍR)-lJ ' · (methyjkarbamoyl)-2-(2-thieny])ethYl)-3-(2-naftyl)propionamid;
3-( 1 -Aminoethy l)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methybN-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoyl)-2-(2thienyl)ethyl)-karbamoyl)-2-(benzo[b]thÍofen-3-yl)ethyl)-benzamid;
3-( 1 - Aminomethyl)-N-methyl-N-(( lR)-I-(N-methybN-(( lR)-l-(m ethy Ikarbamoy 1)-2-(2thienyl)ethyl)-karbarnoyl)-2-(beňzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)benzamid;
• φ * • v « ···· Φ V φ · * · ΦΦΦ φ · φ · · φ φ - · · φ φ ·
Φ·· · φφ φφ φφ φφ (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-metliylamino)-N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2(2-thienyl)ethyI)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propioňamid;
(2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(24hienyl)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yI)propionamÍd;
(2R)-2-(N((2-AmÍno-2-methylpropoxy)aeetyl)-N4nethylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyI)-2-(2-thienyl)ethyl)-3-(benzó[b]thiofen-3-yl)propionamid;
(2E)-5-Amino-5-methyIhex-2-enová kyselina N-methy 1-N-((1 Ř)-l-(N-methyl-N-((lR)-l(mcthylkarbamoyJ)-2-(2-thienyl)ethyl)karbamoyl)-2-(benzo[b]tliiofen-3-yl)ethyl)amid;
3-( 1 -Aminóethy l)-N-méthy l-N-(( 1 R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(2thienyl)ethyl)-karbamoyl)-2-(benzyloxy)ethyl)benzamid;
3-AmÍnomethyl-N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-(2thienyl)ethyl)karbamoyI)-2-(benzyloxy)ethyl)benzamid;
(2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)aeetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((ÍR)-l-(methylkarbamoyÍ)2- (2-thienyl)ethyl)-3”(benzyloxy)propionamid;
(2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)tnethoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(2-4hienyl)ethyl)-3-(benžyloxy)propionamid; (2R)-2-(N-((2-Amino-2-metbylpropoxy)acety])-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l (methylkarbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyI)-3-(benzyloxy)propionamid; (2E)-Amino-5-methyIhex-2-enová kyselina N-methyf-N-(( 1R)-1 -(N-methy I-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(24hiehyl)ethyl)karbamoyl)-2-(benzyloxy)ethyl)amid;
3- ( 1 -Aminoethy!)-N-methy l-N-(( 1 R)-l -(N-methyl -N-(( 1R)-1 -(methylkarbamcyl)-2-(2thienyI)ethyÍ)-karbamoyl)-2-(bifenýl-4-yl)ethyl)berizarnid;
3-Aminomethyl-N-methyl-N-((lR)-1 -(N-inethyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoy 1)-2-(2thienyl)ethyl)karbamoýl)-2-(bifenyl4-yl)ethyl)benzamid;
(2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2(2-thiényljethyl)-3-(bifěnyl4~yl)propionamid;
(2R)-2-(N-(((i(2S)-2-Pynolidiny])inethoxy)acety!)-N-metliylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamíd;
(2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-niethylamino)-N-methyi-N-((lR)-l(methylkdrbamoyl)-2-(2-thienyl)ethylJ-3-(bifenyl4-yl)propionamid (2E)-5-Amino-5-methyIhex-2-enová kyselina N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)karbamoyl)-2-(bifenyl-4-yl)ěthyl)amid;
„i β ··
3-( 1 - AminoethyI)-N-methy l-N-((lR)-l-(N-methyl-N-(( 1 R)-l-(methylkárbamoy 1)-2-(2fluorofenyl)-etliyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)benzamid;
3-Ammómethyl-N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-(2ťluorofenyl)ethyl)-karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)benzamid;
(2R)-2-(N-((2-Am inobutoxy)acety f)-N-methý lamino)-N-methy l-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoy I)2- (2-fluorofenyl)ethyI)-3-(2-naftyl)propionamid;
(2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acetyl)-N-rnethylammó)-N-methyl-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(2-naftyl)propionamid; (2R)-2-(Ň-((2-Amino-2-methyIpropoxy)aceťyl)-N-methyIaniinó)-N-methyl-N-((lR)-1 (methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(2-nafiyl)propionamid;
3- (l-Aminoethyl)-N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-5-(methyIkarbamoyl)-2-(2fIuorofenyl)-ethyl)karbarnoyl)-2-(beiizo[b]thiofei]-3-yl)ethyl)beiizamÍd; 3-Aminométhyl-N-niethyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-(2fluorofenyl)ethyl)-karbamoyl)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)benzamid: (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid;
(2R)-2-(N-((((2S)-2-PynolidmyI)methoxy)acetyl)-N-methylamiiio)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)T-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid; (2R)-2-(N-((2-AmÍno-2-meÚiylpropoxy)aeetyl)-Nkiiethylamino)-N-methy]-N-((l R)-1 (methyíkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)própionamid· 3-(l-Aminoethyl)-N-methyl-N-((lR)-l -(N-methyl-N-((lR)rí-(methyíkarbamoyl)-2-(2fluorofenyl)ethyl)karbamoyl)-2-(benzyíoxy)ethyl)benzamid;
3-Aminomethyl-N-methyl-N-((l R)-1 -(N-methyl-N-(( IR)-1 -(methyikarbamoyI)-2-(2fluorofenyl)-ethyl)karbamoyl)-2-(benzyoxy)ethyl)benzamid (2 R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-methy lam ino)-NTmethyl-N-((l Ř)-l-(methylkarbamoy l)-2 (2-fluorofenyl)éthyl)-3-(benzyloxy)propionamid;
(2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidmyl)methoxy)acětyl)-N-methylammo)-N-methyl-N-((lR)-l(methyIkarbarnoyl)-2-(2-fiuorofenyl)ethyl)-3-(benzyloxy)propionamid; (2R)-2-(N-((2-Anuno-2-methy~4Kopoxy)acetyl)-N-metliyIamirio)-N-methyl-N-((l R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofehyl)ethyl)-3-(benzyloxy)přopiónamid;
3-( 1 -Aminoethýl)-N-miethyl-N-(( 1R)-1 -(N-methy l-N-(( 1 R)-l-(methylkarbamoyi)-2-(2fluorofenyI)ethyl)-karbamoyI)-2-(bifenyl-4-yl)ethyl)benzámid;
«· · v • · · · • to « · · · • to
- Aminometliy ί-N-methy l-N-(( 1 R)-l-(N-methy 1-N-((1R)-1-(methy lkarbamoy 1)-2-(2fluorofenyl)ethýI)-karbamoyl)-2-(bifenyl-4-yl)ethyl)benzamid (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-methylamino)~N-methyl-N-((lR)J-(methylkarbamoyl)-2 (2-fluořofenyI)ethyl)-3-(bifenyI-4-yl)propionamid;
(2R)-2r(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)il (methylkarbamoyí)-2-(2-fluorofenyf)ethyl)-3-(bifenyl-4-yl)prop.ionamid; (2R)-2-(Nr((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l (methylkarbamoyi)-2-(2-fluorofenyi)ethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid; (2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enoie acid N-methyl-N-((l R)-E(N-methy.l-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(2-fluórofěnyl)ethyl)karbamoyl)-2-(bifenyl-4-ýl)ethyl)amÍd;
3-( 1 -Aminoethy i)-N-methyl-N-((lR)-1 -(N-méthyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2fenylethyl)karbamoyI)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)běnzamid;
3-Aminomethyl-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-((lR)-1 -(methy lkarbamoyl)-2fenylethyl)karbamoyl)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)etbyl)benzamid;
(2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-l\Rmethylamino)-N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2 fenylethy l)-3 -(benzo [b]thiofen-3-yi)propionamid;
(2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid; (2R)-2-(Ň-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-méthyl-N-(( 1R)-1 (methy]kaibainoyl)-2-fenyletliyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)piOpionamid; ,(2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enová kyséiina N-mcthyl-N-((l R)-Í-(N-methyl-N-((lR)-I(methyíkarbámoyI)r2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(benzó[b]thiofen-3-yl)ethyl)amid;
3-( 1 - Aminoethy l)-N-méthýl-N-(( 1R)-1 -(N-méthyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2fenylethyl)karbamoyl)-2-(benzyloxy)ethyl)benzamid;
3-Aminomethyl-N-methyl-N-((l R)-1-(N-methyl-N-((lR)-1 -(methylkarbamoyl)-2fertyÍethyl)karbamoyl)-2-(benzyloxy)ethyl)benzamid;
(2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-metbylamino)-N-methyl-N-(( IR)-1 -(methylkarbamoyl)2- fenýletby l)-3-(benzy lpxy)propionamid;
(2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methóxy)acětyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-3-(benzyloxy)propionamid· (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamirio)-N-methyl-N-((Í R)-l(methylkarbamoyl)-2-feňylethyl)-3-(benzyloxy)propionamid;
1« * · · · • « « · · ·· • ······ ·· · • β · · · · ··· · ·· ·
-(1 -AminoěthyI)-N-methy 1-Ν-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoy 1)-2fenylethyl)karbamoyl)-2-(bifenyl-4-yl)ethyl)benzamid;
3-Aniinomethyl-N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(methy!karbamoyl)-2fenyIethyl)karbamoyl)-2-(bÍfenyl-4-yl)ethyl)benzamid;
(2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-methyIamino)-N-methyl-N-((lR)-l-(methylkařbanioyl)-2fenylethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid;
(2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methy l-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid; (2R)-2-(N-((2~AmÍno-2-n7ethylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methyfkarbamoyl.)-2-fenylethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionámid;
3-( 1 -Aminóethyl)-N-metbyl-N-(( 1R)-1 -(N-methy l-N-(( 1R)-1 -(methylkarbámoyI)-2-(4m ethoxy feny I)- ethy l)karbamoy l)-2-(2-nafty l)ethyl)benzamid;
3-Arhinomethyl-N-methyl-N-((l R)-l -(N-methyl-N-((lR)-l -(methylkarbamoyl)-2-(4inethoxyfenyl)ethyl)-karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyI)benzamid;
(2R)72-(N-((2-Aminobutoxy)aeetyl)-N-methylaminoj-N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoýl)-2(4-niethoxyfenyl)cthyl)-3-(2maftyl)propionamid;
(2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidiny])methoxy)acetyl)-N-methylamirio)-N-methyl-N-(( IR)-1 (mcthylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(2-naftyl)-propionamid; (2R)-2-(N-((2-Aníino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-ttiethylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(2-íiaftyl)propionamid; (2E)-5-Amino-5-metbylbex-2-enová kyselina N-méthyÍ-N-(( IR)- i-(N-nietnyi-N-(( 1R)-1(methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)-ethyl)amid;
3-( 1-Aniinoethyl)-N-methyl-N-(( IR)-1 -(N-methy l-N-(( IR)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(4methoxyfenyi)-ethyl)karbamoyI)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)-benžamid;
3-Amínomethy l-N-methyl-N-(( IR)-1 -(N-methyl-N-((lR)-1-(methy lkarbamoy 1)-2-(4methoxyfenyl)ethyl)-karbamoyl)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)benzamid; (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((l R)-l-(methylkarbamóyl)2-(4-methoxyfenyl)ethyt)-3-(benzo[b]thiofen-3-yI)propionamid; (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methy l-Ň-(( IR)-1 (methylkarbamoyl)-2-(4-niethoxyfenyl)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid; (2R)-2-(N-((2-Ammo-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylainino)-N-methyl-N-(( 1 R)-l(methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyi)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid;
• · · · · ·· ···· • »··· · · · · · * ♦·· * * * * é«39 β β e ··· · ·· · ·· ·· (2E)-5-Amino-5-methyihex-2-enová kyselina N-methyl-N-((lR)-l-(N-metliyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethylJkarbamoyl)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)amid;
3-( 1 - Aminoethyl)-N-methyl-N-(( IR)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoy 1)-2-(4methoxy feny l)-ethy l)karbamoy 1 )-2-(benzy loxy )ethy l)benzam i d;
3-Aminomethyl-N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-(i(l R)-l-(methy lkarbamoy 1)-2-(4methoxyfenyl)-ethyl)karbamoyl)-2-(benzyloxy)ethyl)benzamid;
(2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l-methvlkarbamoyl)-2(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(benzyloxy)propionamid;
(2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methóxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-N(méthylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyI)-3-(behzyloxy)propioňamid;
(2R)-2-(N-((2-Ani i no-2-methylpropoxy)acetyl)-N-mcthylamino)-N-metbyl-N-(( 1R )1 (methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(benzyIoxy)propionamid; (2E)-5-Amino-5-methyIliex-2-enová kyselina N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)kaíbamoyl)-2-(benzyloxy)ethyl)amid;
3-(l -Aminoethy I)-N-methyl-N-(( IR)-1 -(N-methyl-N-(( 1 R)-l-(methylkarbamoyl)-2-(4methoxyfenyl)-ethyI)karbamoyl)-2-(bifen-4-yl)ethyl)benzamid; 3-Aminomethyl-N-methyI-N-((lR)-I-(N-methyl-N-((lR)-l-(inethylkarbamoyT)-2-(4methoxyfenyl)ethylRkarbamoyl)-2-(bifenyl-4-yl)ethyl)benzaniid;
(2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl“N-((lR)-l-(metliylkarbamoyl)-2(4-methoxyfehyl)ěthyl)-3-(bifenyl-4-yl)propioňamid;
{2R)-2-(N-((((2S)-2-rynO!idiny3)ineíhoxy)aceíyl)-N-metfaylamino)-N-methyl-N-((ÍR)TÍ(methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propioňamid; nebo - (2E)-5-Amino-5inethy kN-niethyl-N-(( lR)-I-(N-methyl-N-(( 1R)-1 -((Ň-methyl-N(mefl)ylsulfonyl)amino)methyl)-2-(2-thienyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)bex-2-cnamid.
Má se za to, že sloučeniny vzorce I vykazují zvýšenou odolnost k protéolytické degradaci enzymy, protože jsou umělého původu, a zvláště pak proto, že přirozené amidické vazby jsou nahrazeny něpřírodními vazbami napodobující přirozené amidické vazby. Očekává se, že zvýšená odolnost proti enzymatické protéolytické degradaci v kombinaci se sníženou velikostí sloučenin podle tohoto vynálezu ve Srovnání se známými peptidy uvolňujícími hormony, zvýší jejich bioďostupnost ve srovnání s peptidy navrženými v původní literatuře.
*; ; * i · ·· · · ·· φ 11 t t t * · · ** β 3 ί · « 5 - »··.* ···.
... · ·· ·· ·· ··
Ve výše uvedených strukturních vzorcích a v dalším textu jsou používány následující termíny s naznačeným významem:
Ct-e-alkylová skupina, která je specifikována výše, je myšlena tak, že zahrnuje alkylové skupiny naznačené délky a to jak v lineárním tak i rozvětveném uspořádání nebo v cyklické konfiguraci. Příklady lineárních alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl a hexyl. Příklady rozvětvených alkylových skupin jsou isopropyl, sek. butyl, ťerc. butyl, isopentyl a isohexyl. Příklady cyklických skupin jsou cyklopropyl, cyklobutyl,cyklopentyl acyklohexyl.
Obzvláště preferované C^-alkylové skupiny jsou Ci-3-alkyIové skupiny. Preferované Cj. 3-aíkylové skupiny jsou methyl, ethyl, isopropyl a cyklopropyl.
Ci^-alkylové skupiny specifikované výše jsou zamýšleny tak, že mohou obsahovat alkoxyskupiny popsané délky a to jak v lineární tak i rozvětvené nebo cyklické konfiguraci. Příklady lineárních alkoxyskupin jsou methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, péntoxy a hexoxy. Příklady rozvětvených alkoxy skupin jsou isopropoxy, sek. butoxy, tec. butoxy, isopentoxy a isóhexoxy. Příklady cyklických alkoxyskupin jsou cyklopropoxy, cyklobutyloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyloxy.
Obzvláště preferované Ci_6-alkoxylové skupiny jsou C].3-alkoxylové skupiny. Preferované Ci.3-alkůxylové skupiny jsou methoxy, ethoxy, isopropoxy a cyklopropoxy.
V tomto kontextu označuje terrriín Cj. ή-alkoxy karbonyl výše popsané Cj.e-alkoxylové skupiny připojené ke karbonylové skupině.
Vtomto kontextu označuje termín Ci.6-alkoxykarbonyloxy výše popsané Ciú-alkoxylóvé skupiny připojené ke karbcnyloxy skupině.
V tomto , kontextu označuje termín „aryl“ aromatické kruhy, jako jsou . karboxycyklické a . heterocyklické aromatické skupiny vybrané ze skupiny obsahující feriyl, pyridyl, tetrazolyl, thiazolyl, imidažolýl, indůlyl, ehinolinyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thienyl, furanyl nebo oxadiazólyl, které jsou ještě případně substituovány s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou, C|.6-alkylem nebo Ci_6-alkoxýlovou skupinou. Aryl je přednostně fenyl, thienyl, imidazolyl, pyridyl, indolyl, óxadiazol nebo naftyl, případně substituovaný s halogenem, aminoskupinou, hydroxyskupinou, C]-6-alkylem nebo Ci-salkoxylovou skupinou.
Termín „halogen“ zahrnuje Cl, F, Br a I.
« 0 00 • 00 0 « « « · « «ο «ο «00 • 0000 « 4
000 · ·0· • ·0 ’··' «»
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou mít jeden nebo více asymetrických center a jsou zamýšleny tak, že všechny stereoizomery, separované, čisté nebo částečně přečištěné stereoizomeiy nebo jejich racemické směsi, jsou zahrnuty do rozsahu platnosti tohoto vynálezu.
Farmaceuticky akceptovatelné adiční soli kyselin sloučenin vzorce I zahrnují soli, vzniklé reakcí sloučenin s anorganickými nebo organickými kyselinami jako jsou chlorovodíková, bromovodíková, sírová, octová, fosforečná, mléčná, maleinová, fialová, citrónová, glutarová, glukonová, mathansulfonová, salicylová, jantarová, vinná, toluensulfonová, trifluoroctová, sulfamová nebo ťumarová kyselina.
V dalším aspektu tohoto vynálezu jsou popsány farmaceutické přípravky, které jako aktivní složku zahrnují sloučeniny obecného vzorce I nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, společně s farmaceuticky akceptovatelným nosičem nebo ředidlem.
Farmaceutické přípravky obsahující sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připravovány konvenčními technikami, např. popsanými v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 1985. Přípravky mohu mít konvenční formu, například kapsle, tablety, aerosoly, roztoky, suspenze nebo místní přípravky.
Použitý farmaceutický nosič nebo ředidlo může být konvenční tuhý nebo kapalný nosič. Příklady tuhých nosičů jsou laktóza, terra alba, sacharóza, cyklodextrin, talek, želatina, agar, pektin, acacia, magnesium stearát, stearová kyselina nebo nižší alkylethery celulózy. Příklady kapalných nosičů jsou-syrup, kokosový olej, olivový olej, fosfolipidy, mastné kyseliny, aminy mastných kyselin, polyoxyethylen nebo voda.
Podobně, nosič nebo ředidlo může obsahovat iáiku řídící rychlost uvolňování známou v oboru, jako je třeba glyceryl monostearát nebo glyceryl distearát, samotný nebo ve směsi ’ - s voskem.'
Je-li tuhý nosič použit pro orální podávání, přípravek může být tabletován, umístěn v tuhé želatinové kapsli, ve formě prachu nebo pilulek, nebo miůže být ve formě karamelek. Množství pevného nosiče se bude široce měnit, ovšem bude obvykle kolem 25 mg až 1 g. Je-li použit kapalný nosič, přípravek může být vě formě syrupu, emulze, měkké želatinové kapsle nebo sterilní injektovatelné kapaliny, jakou jsou třeba vodné nebo nevodné kapalné suspenze nebo roztoky.
Typická tableta, kterou lže připravit konvenční tabletovací technikou, může obsahovat:
Jádro:
Aktivní sloučenina (jako volná sloučenina nebo jako její sůl)
100 mg •0 0 · ··
0 000 0 β
0» 00~ 00
0» * »
0 0 ·
0000 0 0
0«
000 0 0·
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil)
Celulóza, mikrokrystalická (Avicel)
Modifikovaná celulózo vá guma (Ac-Di-Sol)
Magnesium stearát
Povlak:
HPMC aprox.
*Mywacett 9-40 T aprox *Acyíovaný monoglycerid použitý jako plastifikátor pro vrstvu potahu.
1.5 mg 70 mg
7.5 mg mg 0,9 mg
Pro nasální . podávání mohou přípravky obsahovat sloučeniny vzorce I rozpuštěné nebo suspendované v kapalném nosiči, obzvláště ve vodném nosiči pro aerosolové aplikace. Nosiče mohou obsahovat aditiva jako jsou činidla podporující rozpouštění, např. propylenglykol, surfaktanty, látky podporující absorpci jako jsou lecithin (fosfatidylcholin) nebo cyklodextrin nebo preservativa jako jsou např. parabeny.
Obecně jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu dispergovány ve formě dávkové jednotky v množství 50 až 200 mg aktivní složky společně s farmaceuticky akceptovatelným nosičem na jednu dávkovou jednotku.
Dávky sloučenin podle tohoto vynálezu jsou vhodně 0,1 až 500 mg/ den, hapř. od 5 do 50 mg, jako třeba 10 mg na dávku, jsou-li podávány pacientům (lidem) jako léčivo.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují zajímavě farmakologické vlastnosti a bylo .prokázáno, že_ sloučeniny obecného vzorce I vykazují schopnost uvolňovat in vivo endogenní růstový hormon. Sloučeniny mohou tedy být použity při léčení podmínek, které vyžadují zvýšenou úroveň růstového horinonu v plasmě, jako třeba nedostatek lidská deficience růstového hormonu u nebo u starších lidí nebo dobytka.
V jednom konkrétním aspektu se tento vynález vztahuje k farmaceutickým přípravkům pro stimulaci uvolňování růstového hormonu z hypofýzy, přičemž přípravky obsahují jako aktivní složku sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli společně s farmaceuticky akceptovatelným nosičem nebo ředidlem.
V dalším aspektu se tento vynález zabývá způsoby stimulace uvolňování růstového hormonu z hypofýzy, přičemž způsob zahrnuje podávání efektivního množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí potřebným subjektům.
**·· · ·' »· · ··· * ···· · · * · · · ··’ ’ °
V dalším aspektu se tento vynález vztahuje k použití sloučenin obecného vzorce 1 nebo jejich farmaceuticky akceptovatelných solí pro přípravu léků stimulujících uvolňování růstového hormonu z hypofyzy.
Odborníkům v oboru je dobře známo, že současné i potenciální použití růstového hormonu u lidí je různé a rozsáhlé. Sloučeniny vzorce I tedy mohou být podávány pro účely stimulace uvolňování růstového hormonu zhypófyzy a měly by tedy podobný účinek nebo použití jako růstový hormon samotný. Použití růstového hormonu může být shrnut následovně: stimulace Uvolňování růstového hormonu ve stáří, prevence katabolických vedlejších efektů glukokortikoidů, prevence a léčení osteoporóžy, stimulace imunitního systému, urychlení léčby poranění, urychlení srůstu zlomených kostí, léčení růstové retardace, léčení selhání ledvin nebo nedostatečnosti vyplývající z růstové retardace, léčení fyziologických poruch růstu včetně dětské defiěiénee růstového hormonu nebo nízké postavy spojené s chronickým onemocněním, léčení obezity a růstové retardace spojené s obezitou, léčení růstové retardace spojené s Prader-Willi syndromem nebo s Turnérovým syndromem, zrychlení léčby a zkrácení hospitalizace u popálenin, léčení intrauterinní růstové retaradce, skeletální dysplazie, hyperkortisolismu a Cushingova syndromu, indukci pulsatilního uvolňování růstového hormonu, nahrazení růstového hormonu u stresovaných pacientů, léčení osteochondrodysplazie, Noonanova syndromu, schyzoťrenie, deprese, Alzheimrovy choroby, zdlouhavé léčby zranění a psychosociálních deprivací, léčení pulmonánií dysfunkce a dýchací závislosti, ztlumení proteinové katabolické odezvy po velkém chirurgickém zákroku, redukci cachexie a ztráty proteinů při chronickém onemocnění jako jsou rakovina nebo AIDS, léčení hyperinsuiinemie včetně nesidiobiastózy, léčení adjuvanty při indukci ovulace^ stimulování rozvoje thymu a prevence poklesu funkce - thymu vyvolané věkem, léčení pacientů s poruchou imunity, úprava svalové síly, mobility, udržení síly pokožky, metabolické homeostázy, renální homeostázy v pozdním věku, stimulace osteoblastů, znoviímodelování kostí a růstu chrupavek, stimulace imunitního systému u zvířat provázejících člověka a léčení poruch u stárnoucích domácích zvířat, růstový promotér u dobytka a stimulace růstu vlny u ovcí.
Pro výše uvedené indikace se budě dávka lišit v závislosti na:použite sloučenině vzorce I, na způsobu podávání a na požadované terapii. Ovšem, dávky obecně, v rozsahu 0,0001 až 100 mg/ kg hmotnosti budou denně podávány pacientům a zvířatům, za účelem efektivního uvolnění endogenního růstového hormonu. Dávkové formy obvyklé pro orální, nasální, pulmonální riébo w ψ » » · ·4
4« · · 4
4 «
44 • 4 · , * · · · · ···♦♦»· « 4 ' 4 • 44 · 44.
• 44 • 4 44 4 • · 4 traňsdermální podávání obsahují od 0,0001 mg do asi 100 mg, s výhodou ód 0,001 mg do asi 50 mg sloučeniny vzorce I, smíchané s farmaceuticky akceptovatelným nosičem nebo ředidlem.
Sloučeniny vzorce I mohu být podávány ve formě farmaceuticky akceptovatelných adičních solí kyselin nebo, je-li třeba, jako soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin nebo alkýlamoniových solí. Má se za to, že tyto formy vykazují přibližně stejný stupeň aktivity jako volné báze.
Farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu mohou případně obsahovat sloučeniny vzorce 1 s jednou nebo více sloučeninami vykazující jinou aktivitu, např. antibiotika nebo jiné farmaceuticky aktivní materiály.
Způsob podávání může být libovolný, který zajišťuje efektivní transport aktivní látky k odpovídajícímu nebo požadovanému místu působení, jako třeba orální, nasální, pulmoňámí, transdermální nebo parenterální, přičemž orální cesta je preferována.
Kromě farmaceutického užití, mohou být sloučeniny vzorce I užitečné jako in vitro prostředky pro výzkum regulace uvobiování růstového hormonu.
Sloučeniny vzorce I mohou být také užitečné in vivo prostředky pro vyhodnocování schopnosti uvolňovat růstový hormon z hypofýzy. Například, vzorky séra odebrané před a po administraci těchto sloučenin pacientovi, mohou být vyhodnoceny na přítomnost růstového hormonu. Porovnání růstového hormonu v každém vzorku séra by přímo určilo schopnost hypofýzy pacienta uvolňovat růstový hormon.
Sloučeniny vzorce I mohou být podávány komerčně důležitým zvířatům za účelem zvýšení j ejich růstu a ke zvýšení produkce mléka.
Další využití látek podporujících uvolňování růstového hormonu podle vzorce I je ~ v kombinaci s dalšími podobnými látkami, jako jsou GHRP (2 nebo 6), GI1RH a jejich analogů, růstový hormon a jeho analoga nebo somatomediny včetně IGF-1 a IGF-2.
Farmakologičké metody
Sloučeniny vzorce I mohu být vyhodnoceny in vitro na jejich efektivnost a schopnost uvolňovat růstový hormon u hypofýzy primárních kultur krys.
Izolace buněk krysí hypofýzy je modifikací O. Sartor et al., Endoeronilogy 116,1985, str. 952-957. Samci Sprague-Dawley krysích albínů (250+/-25 gramů) bylý získány od Mollegaard, Lilie Skensved, Dánsko. Krysy byly chovány ve společných klecích (čtyři zvířata na klec) a umístěny v místnosti s 12 hodinovým cyklem. Teplota místnosti se pohybovala mezi 19 až 24 °C a vzdušná vlhkost od 30 do 60%.
Krysám byly useknuty hlavy a hypofyžy byly vyříznuty. Neurointermediátní laloky byly odstraněny a zbývající tkáně byly ihned ponořeny do izolačního ledem chlazeného pufru (Geyovo médium (Gibco 041-04030) doplněného 0,25% D glukózy, 2% neesenciálních aminokyselin (Gibco 043-01140) a 1% albuminu telecího séra (BSA) (Sigma A-4503)). Tkáně byly nařezány na malé kousky a převedeny do'izolačního pufru doplněného s 3,8 mg/ml trypsinu (Worthington #3707 TRL-3) a 330 mg/ml DNase (Sigma D-4527). Tato směs byla inkubována při 70 otáčkách za minutu po dobu 35 min při 37 °C v atmosféře O2/CO2 (95/5%). Tkáň byla poté promyta třikrát výše uvedeným pufrem. S využitím standardní Pastfcurovy pipety pak byla tkáň rozbita ná jednotlivé buňky. Po ďispergaci byly buňky zfíltrovány přes nylonový filtr (160 nm) aby byly odstraněny nestrávené tkáně. Suspenze buněk byla promyta třikrát izolačním pufrem doplněným trypsinovým inhibitorem (0,75 mg/ml, Worthington #2829) a nakonec suspendovány v kultivačním médiu; DMEM (Gibco 041-01965) doplněném s 25 mM HEPES (Sigma H-3375), 4 mM glutaminu (Gibco 043-05030H), 0,075% hydrogenuhliČitanem sodným (Sigma S-8875), 0,1% neesenciálními aminokyselinami, 2,5% séra hovězího plodu (FCS, Gibco 011-06290), 3% koňského séra (Gibco 034-06050), 10% Čerstvého krysího séra, 1 nM T3 (Sigma T-2752) a 40 mg/1 dexamethasonu (Sigma D-4902) pH 7,3 na hustotu 2x105 buněk/vlnu a kultivovány 3 dny'při teplotě 37 °C a 8% CO2.
Testování Sloučenin
Po kultivaci byly buňky promyty dvakrát sé stimulačním roztokem (Hanks Balanced Salt . Solution (Gibco 041-04020) doplněného s 1% BSA (Sigma A-4503), 0,25% D-glukózy (Sigma G-5250) a 25 mM HEPES (Sigma H-3375) pH 7,3) a předinkubovány 1 hodinu při 37 °C. Pufr byl vyměněn s 90 ml stimulačního pufru (37 °C). Bylo přidáno 10 ml roztoku testované látky a plotny byly inkubovány 15 min při 37 °C a 5% CO2. Médium bylo dekantováno a analyzován obsah GH v rGH SPA testovacím systému.
Všechny sloučeniny byly testovány v dávkách pohybujících se od 10 pM do 100 mM. Závislost odezvy na dávce byla konstruována s využitím Hillovy rovnice (Obrázek P, Biosoft). Efektivnost (maximální uvolněný GH, E^) byla vyjádřena v % Emax CHRP-6. Síía(ECso) byla určena jako koncentrace indukující polovinu maximální stimulace uvolňování GH.
Sloučeniny vzorce I mohou být vyhodnoceny na jejich metabolickou stabilitu.
Sloučeniny byly rozpuštěny ve vodě na koncentraci 1 mg/ml. 25 ml tohoto roztoku bylo přidáno do 175 ml odpovídajícího enzymového roztoku (při poměru enzym;substrát (hmotn.) přibližně 1:5). Roztok je ponechán přes noc při 37 °C. 10 ml různých degradačních roztoků je analyzováno proti odpovídajícímu nulovému vzorku, s využitím hmotnostního spektrometru s elekťrospray nástřikem s vybraným monitorováním molekulárního iontu. Je-li signál snížen více než o 20% vporovnání s nulovým vzorkem, zbytek roztoku je analyzován pomocí HPLC a hmotové spektrometrie, aby byl přesně identifikován rozsah a místo degradace.
Několik standardních peptidů (ACTH 4-10, Angiotensin 1-14 a Glukagon) bylo zahrnuto do testů stability, aby se ověřila schopnost různých roztoků degradovat pěptidy.
Standardní peptidy (angiotensin 1-14, ACTH 4-10 a glukagon) byly získány od Sigma, MO, USA).
Enzymy (trypsin^ chymotrypsin, elastáza aminopeptidáza M a karboxypéptjdázy Y a B) byly získány od Soeliringer Mannheim GmbH (Mannheim, Germany).
Pankreatická enzymová směs: trypsin, chymotrypsin a elastáza v 100 mM amoniumbikarbonátu pH 8,0 (všechny koncentrace 0,025 mg/inl).
Karboxypeptidázoyá směs: karboxypeptidážy Y a B v 50 mM amoniumacetátu.pH 4,5 (všechny koncentrace 0,025. mg/ml).
Aminopeptidázový M roztok: aminopeptidázy M (0,025 mg/ml) ve 100 mM amoniumbikarbonátu pH 8,0.
Hmotová spektrometrická analýza byla prováděna s využitím dvou různých hmotových spektrometrů. LC-MS přístroj Sciex API ΙΠ s trojnásobným kvadrupólem (Sciex Instruments, Thomhill, Ontario) vybavený elektrosprayem coby zdroj éni iontů a přístroj Biolon 20 time-of. flight Plasma Děsorption (Bio-íon Nordic AB, Uppsala, Švédsko).
Kvantifikace sloučenin (před a po degradaci) byla provedena na přístroji API ΙΠ s využitím single ion monitorování molekulárního iontu s příslušným flow nástřikem analytu. Proud kapaliny (MeOH:voda 1:1) o velikosti 100 rúl/min byl řízen jednotkou ABI 140B HPLC (Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA). Parametry přístroje byly nastaveny na standardní operační podmínky a SIM monitoring byl prováděn pomocí nejintenzivnějšího molekulárního iontu (ve většině případů to odpovídá dvojnásobně nabitému molekulárnímu iontu).
Identifikace degradačních produktů dále zahrnovala hmotovou spektrometrii s plasmovou desorpcí (PDMS) s aplikací vzorku na sondu potaženou nitrocelulózOu a se standardním nastavením přístroje. Přesnost takto určených hmot je obecně lepší než 0,1%.
Separace a izolace degradačních produktů byla provedena s využitím HY-T ACH HPLC kolony s C-18 reversní fází 4,6x105 mm (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) se standardním separaČním gradientem acetonitrilem:TFA. Byl použit HPLC systém HP 1090M (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA).
»3 ' 54 ·* ·· · · ν β·*· * · • · · *
Peptidový derivát MW/SIMiont (amu) Karboxypeptidázová směs Pan. enzymová směs
Standardy
ACTH4-10 1124,5/5 62,8 +
Glukagon 3483/871 ,8
Inzulín (B23-29) 859,1743 0,6
Angiotensin 1-14 1760,1/8 81,0
GHRP-2 817,4/40 9,6
GHRP-6 872,6/43 7,4
4-: stabilní (méně než .20% snížení SIM signálu po 24 h v děgradačním roztoku -: nestabilní (více než 20% snížení SIM signálu pó 24 h v děgradačním roztoku
Jakýkoliv nový rys nebo jejieh kombinace popsaná v tomto patentu se považuje za podstatný pro tento vynález.
._ Příklady provedení vynálezu
Způsob přípravy sloučenin vzorce I a příprava preparátů obsahujících tyto sloučeniny je dále ilustrována v následujících příkladech, které ovšem nejsou zamýšleny jako vyčerpávající.
Struktury sloučenin byly potvrzeny buď elementární analýzou (MA), nuklámí magrietieku spektroskopií (NMR) nebo hmotovou spektroskopií (MS). NMR posuny (d) jsou udány v parts per milion (ppm) a jsou udány pouze některé píky, mp znamená bod tání a je udán v °C. Kolonová chromátografié byla provedena s využitím techniky popsané v W. C; Still et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 na silikagelu Merck 60 (Druh 9385). Sloučeniny použité jako výchozí látky jsou buď známé sloučeniny nebo sloučeniny, které lze snadno připravit metodami známými v oboru.
φφφ φ φ φ «9 ί φ * ·ο·
Zkratky:
TLC: tenkovrstvá čhromatografie
DMSO: dimethylsulfoxid
CDCb: deuterovaný chloroform
DMF: N,N-dimethylformamid
min: minuty
h: hodiny
HPLC analýzy:
Metoda Bl.
RP-HPLC analýza byla provedena- s využitím UV detektoru při 214 nm a kolonou Vydac 218TP54 4,6x250 mm 5m C-18 (The Séparation Group, Hésperia), která byla eluována rychlostí 1 ml/min. Byl použit dvousložkový systém: Rozpouštědlový systém I: 0,1% trifluorooctová kyselina v acetonitrilu. Rozpouštědlový systém Π: 0,1% trifluorooctová kyselina ve vodě.
Kolona byla ekvilibrována se směsí .složenou z 5% systému I a 95% systému H, Po nástřiku vzorku byl gradient 5% až 60% systému I .v systému II provozován 50 min. Gradient byl poté rozšířen až na 100% systému I během 15 min, následován ízokrátickou élucí se 100% tohoto systému po dobu 5 min.
Metoda Al. _
RP analýza byla prováděna s využitím UV detekce při 214, 254, 276 á 301 nm na koloně
......Zydac 218TP54 4,6x250 mm 5rii C-18 (The Separatión Group, Hespcria), která byla eluována — 7 rychlostí 1 ml/min při 42 °C. Kolona byla ekvilibrována s 5% acetonitrilem v pufru obsahujícím 0,1 M amonium sulfátu, který byl ádjustován na pH 2,5 se 4 M kyselinou sírovou, po nástřiku byl vzorek eluován gradientem 5% až 60% acetonitrilu v tomtéž pufru během 50 min.
Příklad 1
N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methy LN-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoy l)-2-feny lethyl)karbamoyl)-2-(2naftyl)ethyl)amid kyseliny (2E) 5-Amino-5-methylhex-2-enové »· · · · a » *
terč. butylester 3-hydroxy-l,l-dimethylpropylkarbamové kyseliny;.
pm
Krok A: Ethylchloroforrniát (1,10 ml, 11,5 mmol) byl při 0°C přikapán do roztoku 3-terc. butoxykarbonylamino-3-methylbutanové kyseliny (2,50 g, 11,5 mmol) a triethylaminu (1,92 ml, 13,8 mmol) v 10 ml tetrahydrofuranu. Roztok byl míchán při 0°C 40 min. Vzniklá sraženina byla odfiltrována a promyta s tetrahýdrofuranem (20 ml). Kapalina byla ihned ochlazena na 0°C a byl přikapán 2 M roztok L1BH4 v tetrahydrofuranu (14,4 ml, 28,8 mmol). Roztok byl míchán při 0°C 2 hod a poté zahřát na laboratorní teplotu během 4 h. Roztok byl ochlazen na 0°C a byl opatrně přidán metanol (5 ml). Bylo přidáno 100 ml IN chlorovodíkové kyseliny. Roztok byl extrahován ethylacetátem (2 x 100 ml, 3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a sušen nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Surový produkt byl chromatografóván na silikagelu (110 g) se směsí
.....ethylacetát/heptan.. 1.:2.. za.... vzniku......1,84 g terč.- butyl -esteru -34iydroxy-l;ldimethyípropylkarbamové kyseliny. 'HNMR (CDCI3): d 1,33 (s, 6H); 1,44 (š, 9H), 1,88 (t, 2H),
- 1,94 (br, ÍH), 3,75 (q, 2H), 4,98 (br, IH).
3-(terc. butoxykarbohylamino)-3-methylbutanal: CH3 och, CHj
SUM,
Krok B: DMSO (1,22 ml, 17,2 mmol) byl přidán do roztoku oxalylchloridu (1,1 ml, i2,9 mmol) při -78°C v dichlormethanu (15 ml). Směs byla míchána 15 min při -78°G. Roztok terč. butyl esteru 3-hydroxy-1,1 -dimethylpropylkarbamové kyseliny (1,75 g, 8,6 mmol) v 10 ml dichlormethanu bylo přikapáno během 15 min. Roztok byl míchán při -78°C dalších 15 min a byl přidán triethylamin (6,0 ml, 43 mmol). Roztok byl míchán při -78°C 5 min a poté zahřát na laboratorní teplotu. Roztok byl naředěn se 100 mí dichlormethanu a extrahován s IN HCI (100 ml). Vodná fáze byla extrahována s 50 ml dichlormethanu. Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a sušeny nad MgSO^. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn kolonovou chromatografíí na silikagelu (140 mg) se směsí ethylcetát/heptan (1:3) za vzniku 1,10 g 3-(terc. butoxykarbónylamino)-3-methylbutanalu. !H NMR (CDCI3): d 1,39 (s, 6H); 1,45 (s, 9H), 2,85 (d,2H), 4,73 (br, IH), 9,80 (t, IH).
Ethyl (2E)-5-(terc. butoxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enoát:
CH3 Och3 CH3 O
ΥοΛΧ-Α
Krok C: Triéthylfosfonoacetát (1,96 ml, 9,8 mmol) byl rozpuštěn ve 30 ml tetrahydrofuranu a byl přidán terč. butoxid draselný (1,10 g, 9,8 mmol). Roztok byl míchán 40 min při laboratorní teplotě. Byl přidán roztok 3-(terc. butoxykarbonylamino)-3-methylbutánalu (1,10 g, 5,5 mmol) v 6 ml tetrahydrofuranu. Roztok byl míchán 75 min při laboratorní teplotě a naředěn 100 ml ethylacetátu a IN HCI (100 ml). Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (2 x 50 mí). Spojeně organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (60 ml) a sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn sloupcovou chromatografíí ná silikagelu (90 g) se směsí ethyíacetátdiéptan (1:4) za vzniku 1,27 g ethyl (2E)-5-(férc. butoxykarbonylamino)-5-methylhex^2-énoáťu. 'H NMR (CDC13): d 1,30 (s, 6H); 1,30 (t, 3H), 1,46 (s, 9H), 2,62 (d, 2H), 4,27 (d, 2H), 4,27 (q, 2H), 4,42 (br, IH), 5,88 (d, IH), 6,94 (td, IH).
(2E)-5-(terc. butoxykarbonylamino)-5-methyIhex-2-enová kyselina:
í”3 ?CH\/CH’ ?
SAEW,,
Krok D:. Ethyl (2E)-5-(terc. butoxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enoát (1,233 g, 4,54 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml dioxanu a byl přidán lithium hydroxid (0,120 g, 5,00 mmol) jako pevná látka. Byla přidána voda (10 ml) až do dosažení čirého roztoku. Roztok byl míchán 16 h při laboratorní teplotě. Roztok byl naředěn vodou (70 ml) a byl extrahován sterc.
butylmethýletherem (2 χ 100 ml). Vodná fáze byla okyselena s IN roztokem H2S (pH-1) a byla extrahována s terč. butylmethýletherem (3 x 70 ml). Organické vrstvy byly spojeny a sušeny nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 1,05 g (2E)-5-(terc.
butoxykarboriylamino)-5-methylhex-2-enová kyseliny. Surový produkt byl použít pro další syntézu.
'« NMR (CDCI3): d 1,15 (s, 6H); 1,35 (s, 9H), 2,53 (d, 2H), 5,75 (d, IH), 6,57 (br, 1H), 6,75 (td, IH), 12,15 (s, IH).
terč. butylester NTMethyl-N-((R)-l-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamové kyseliny
CH3 NH
Krok E: N-Terc, butόxykarbonyl·N-D-feήylalanin (1,22 g, 4,4 mmol), 1-hydroxybenzotriazol hydrát (0,59 g, 4,4 mmol) a l-ethyí-3-(3-dimethylaminopropyljkarbodiimid hydrochlorid (0;88 g,
4,6 mmol) byly rozpuštěny ve 25 ml DMF a míchány 30 min. Mcthylamin (0,51 g 40% roztoku v methanolu, 6,6 mmol) byl přidán a směs byla míchána přes noc. Byly přidány methylenchlorid (80 ml) a voda (100 ml) a fáze byly odděleny. Organická fáze byla promyta hydroxidem sodným (20 ml, IN), hydrogensulfátem sodným (50 ml, 10%) a vodou (50 ml). Organická fáze byla — sušena nad MgSO^ a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku T,39 g těrc. butylěslěrU NMethyl-N-((R)-l-(methylkarbamoyÍ)-2-fenylethyl)karbamové kyseliny.
'H NMR (CDCb): d 1,25, 1,35 (dva s (br), 9H), 2,73-2,94 (m, 7H), 3,30-3,50 (m, IH), 4,68, 4,90 (dva m, IH), 5,90, 6,12 (dva s (br), IH), 7,12-7,25 (m, 5H).
(R)-N-Methyl-2-methylamino-3-fenylpropionamid:
Krok F: Terč. butylester N-Metliyl-N-((R)-l-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamové kyseliny (1,39 g, 7,23 mmol) byl rozpuštěn ve směsi trifluoroctové kyseliny (5 ml) a dichlormethanu (10 ml) a míchán 45 min. Těkavé látky byly odstraněny ve vakuu a zbytek byl míchán s ethylacetátem (100 ml) a vodu (100 ml). Byl přidán hydrogenuhličitan sodný (50 ml, nasycený) a fáze byly odděleny. Organická fáze byla sušena nad MgSO^ a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku 330 mg (R)-N-methyl-2-methylarnino-3-fenylpropionamidu.
'HNMR (CDC13): d 2,1 (s (br), 3H), 2,32 (s, 3Ή), 2,77 (dd, IH), 2,81 (dva s, 3H), 3,21 (dd, IH), 3,32 (dd, IH), 7,12 (s(br), IH), 7,20-7,34 (m, 5H).
terč. butylester N-Methyl-N-{(TR)-1-(N-Methyl-N-((1R)-1-(methyl karbamoyl)-2-fenylethyl)kařbamoyl)-2-naftyl)ethyl}karbamově kyseliny:
Krok G: (R)- Terč. butoxykarbonyl-N-methylamino-3-(2-nafty])propionová kyselina (548 mg, 1,66 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (5 ml), hydroxy-7-azabenzotřiazol (227 mg, 1,66 mmol) byl přidán společně s 2 ml DMF. l-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)kařbodiimid hýdřÓčhlónd_(351 itjg,j 1,83 mmol) byl přidán a roztok byl míchán 15 min. (R)-N-Methyl-2methylaminoG-fenylpropionamid (320 mg, 1,66 mmol) rozpuštěný ve 4 ml dichlormethanu a diisopropylethylamin (0,28 ml, 1,66 mmol) byly přidány a směs byla míchána přes noc. Dichlormethan (50 ml) byl přidán a organická fáze byla promyta svodu (100 ml), hydrogensulfátu sodného (50 ml, 5%) a hydrogenuhličitanem sodným (50 ml, nasycený). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (2 x 45 čm) směsí etylacetát/dichlormethan (1:1) za vzniku 604 mg terč. butylester N-Méthyl-N- {(1R)-1 -(N-Methyl-Ň-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)kařbamoyl)-2-naftyl)ethyl} karbamové kyseliny.
’H NMR (CDCb): d l,05, '1,31, 1,56 (tři s, 9H), 2,28-3,37 (několik m, 13H), 5,04, 5,17, 5,29, 5,48 (čtyři dd, 2H), 7,05-7,79 (m, 12H).
(2R)-N-Methyl-2-methylamino-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-feny!ethyl)-3-(2-naftyl)própionamid:
Krok H: Terč. butylester N-Methy1-N-{(lR)-l-(N-Methyl-N-((lR)-l-(methyIkarbamoyl)-2fenylethyl)-karbamoyl)-2-naftyl)ethyl} karbamové kyseliny (600 mg, 1,19 mmol) byl míchán ve směsi trifluoroctová kyselina/dichlormethan (1:1, 5 ml) 10 min a těkavé látky byly odstraněny ve vakuu. Zbytek byl zpracován s diethyletherem (2 x 5 ml) a rozpuštěn v methanolu (2 ml) a míchán s hydrogenuhličitanem sodným (10 ml) a ethylacetátem (15 ml). Organická fáze byla oddělena a sušena nad MgSO4 za vzniku 420 mg (2R)-N-Methyl-2-methylaniino-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-fenylcthy])-3-(2-naftyl)-propionamidu.
'11 NMR (CDC13): d 1,69 (s, 3H), 2,08 (d, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,76 (dd, 111), 2,92 (dd, IH), 3,12 (dd, 1H), 3.31 (dd, IH), 3,72 (dd, IH), 4,95 (q (br), IH), 5,50 (dd, IH).
těrc. butylester ((3 Ε)-1,1 -Dimethyl-4-(N-methyl-N-((1R)-1 -(N-Methyl-N-(( 1R)-1 -(méthylkarba;---------- -moyl)-2-fenylethyI)karbanioyl)-2-náftyl)ethyl)karbamoyl)but-3-enové kyseliny:_
Krok I: (2E)5-(terc. butyloxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina (200 mg, 0,82 mrrtol), bhydroxy-7-azabenzótriazol (112 mg, 0,82 mmol) a l-ethyl-3-(3dimethyiammopropyl)karbodiimid hydrochlorid (173 mg, 0,90 mmol) bylo rozpuštěno ve směsi dichlormethan (10 ml) a DMF (1 ml) a mícháno 15 min. N.-Methyl-2-methylamino-N-((lR)-l54 ··» (methylkarbamoyl)-2-fenyIethyl)-3-(2-naftyl)propionamidu. (232 mg, 0,82 mol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (5 ml) a byl přidán diisopropylethylamin (0,14 ml) a směs byla míchána přes noc pod atmosférou N2. Směs byla naředěna 50 ml dichlormethanu, promyta 50 ml vody, hydrogenuhličitanem sodným (30 ml, nasycený) a hydrogensíranem sodným (30 ml, 5%). Fáze byly odděleny a organická fáze byla sušena nad MgSO,, a odpařena do sucha. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (2 x 40 cm) za vzniku 450 mg terč. butylesteru ((3E)-1,1Dimethyl-4-(N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-Methy l-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-naftyl)ethyl)karbamoyl)but-3-enové kyseliny.
*H NMR (CDCI3): (vybrané siguály)d 1,20,1,22, 1,30, 1,41, 1,55 (šest s, 15 H), 4,30, 4,40 (dva s (br), IH), 5,08, 5,1.8,5,32, 5,60, 5,87 (pět dd, 2H), 6,05 (dd, IH), 6,75 (m, IH).
Krok J: Terč. butylester ((3E)-l,l-Ďimethyl-4-(methyl-((lR)-l-(Methýl-((lR)-l-(methylkarbamóyI)-2-.fenylethyl)karbamoyI)-2-naftyI)ethyI)karbamoyl)but-3-enové kyseliny (403 mg, 0,63 g) byl míchán ve směsi trifluorooctová kyselina (4 ml) dichlormethan (4 ml) 10 min. Těkavé látky byly odstraněny ve vakuu a surový produkt chromatografován na silikagelu (400 g) s využitím směsi dichlormethan, ethanol a amoniak (25% ve vodě) (80/18/2) jako eluentu. Izolovaný produkt byl rozpuštěn v 3M HCl v ethylacetátu a odpařen, poté znovu rozpuštěn v dichlormethanh a odpařen dvakrát za vzniku 140 mg titulní sloučeniny.
’H NMR (CDClj): d 1,05, 1,10, 1,15, 1,16 (čtyři s, 6H), 2,07 (s(br), 3H), 5,12, 5,32, 5,40,.5,60, 5,91 (pět dd, 2H), 6,05, 6,14 (dvě d, IH), 6,80 (m, IH).
HPLC: R, = 29,02 min (Metoda Al) ESMS: m/z = 529 (100%) (M+H)+ (2E) N-methyl-N-(( 1R)-1 -(((1R)-1 -(methoxyethylkarbamoyl)-2-fenylethyÍ)methylkarbamoyl)-2(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid kyseliny (2E) 5-Amino-5-methylhex-2-enové a * ♦ ··· • •a · · • « · • a ·♦
Příklad 2:
Tato sloučenina byla připravena analogicky se sloučeninou z příkladu 1. 2-methoxymethylamiii nahradil methy lamin v kroku E.
'HNMR (CDC13): (vybraiié signály) d 1,05,1,10 (dva d, 6H), 3,34 (s, 3H),.6,02 (d, 1H).
HPLC: Rt = 30,47 min (metoda Al)
PDMS: m/z = 573,3 (100%) (M+H)+
Příklad 3 (2E)?N-((lR).-l-(((ÍR)-l-((2S)-2rhydroxypropylkarbamoyl)-2-fenylethyl)methylkarbamoyl)-2-(2—~naftyl)ethyl)-N-methylamid kyseliny (2E) 5A.mino-5-methylhex-2-enové
Tato sloučenina byla připravená analogicky s příkladem 1. (S)-2-hydroxypropylamin nahradil methylamin v kroku E.
’H NMR (CDCI3): (vybrané signály, směsrotamerů) d 3,90 :(m, ÍH), 5,55 (dd, ÍH), 5,58 (d, IH).
949 4 ’
4 ·
44 • ·
444
4· ·
HPLC: Rt = 29,03 min (metoda Al)
PDMS: m/z = 573,5 (100%) (M+H)
Příklad 4:
(2E) N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methyl-(( lR)-2-fenyl-1 -(((tetrahydrofuran-2-yl)methylkarbamoyl)-2fenylethyl)karbamoyl-(2-naftyl)amid kyseliny (2E) 5-Amino-5-methylhčx-2-enové
Táto sloučenina byla připravena analogicky s příkladem 1. (2-(methylamino)tetrahydrofurán nahradil methylámih.v kroku E.
'H NMR (CDCb): (vybrané signály, směs rotamerů) d 1,06, 1,09 (dva d, 6H), 2,78 (d, 2H), 5,255,62 (m, 2H), 6,05 (m, IH).
HPLC: Rt = 33,65 min (metoda A1)
Příklad 5:
rrF’ 54 (2Ě) N-(( 1R)-1 -(((1R)-1 -(((cyklopropylmethyL)karbamoyl)-2-fenylethyl)methylkarbamoyl-2-(2naftyI)’ethyl-N-methylámid kyseliny (2E) 5-Amino-5-methylhex-2-eňové
♦ 9
9 9 9 9 99 9 9 99 • 9·99 9 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 999$ 999
999 9 99 99 99 99
Tato sloučenina byla připravena analogicky s příkladem 1. Cyklopropylméthylamin nahradil methylamin v kroku E.
]HNMR (CDCI3): (vybrané signály, směs rotamerů) d 0,08-0,20 (m, 2H), 1,05 (dva s, 6H), 6,02,
6,05 (dva d, IH).
HPLC: Rt - 35,7 min (metoda Al)
Příklad 6 (2E)-3-( Azetidin-3-yl)-N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methy l-N-(( 1R)-1 -karbamoýl-2fenylethyi)karbamoyl-2-(2-naftyl)ethyI)acrylamid:
terč. butylester 3-karboxyazetidin-l -karboxylové kyseliny
Azetidin-3-karboxylová kyselina (10,0 g, 98,9 mmol) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (120 ml) a vodě (20 ml) a byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (10 ml, 1 N). Dí-terc. butyldicarbonát (25,9 g, 118,7 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (80 ml) á byl přikapán do reakční směsi. Reakční směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě a odpařena ve vakuu. Ke zbytku byla přidána voda (100 ml) a vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml, IN) a vodná fáze byla extrahována s diethyletherem (2 x 100 ml). Vodná fáze byla okyselena s vodným roztokem hydrogensíranu sodného (IM) až do pH 2. Byl přidán diethylether.(200 ml) a organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu za vzniku 20 g terč. butylesteru 3-karbóxýazetidin-lkarboxylové kyseliny.
'HNMR(CDC13): d 1,43 (s, 9H), 3,37 (ρ, IH), 4,14 (d, 4H), 10,05 (s, IH).
9 « * · ·* • ··♦· · · · · · β 9 9 9 9 9 >99 · »· ··
Terč. butylester 3-hydroxymethylazetidin-1-karboxylové kyseliny
CH3 ch3 ch3'
OH
Terč. butylester 3-karboxyazetidin- l-karboxylové kyseliny (5,0 g, 24,8 mmol) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu. Triethylamin (4,1 ml, 29,8 mmol) byl přidán a reakční směs byla ochlazena na 0°C. K reakční směsi byl přidán ethylchloroformiát (2,4 ml, 24,8 mmol) a směs byla míchána 40 min při 0°C. Reakční směs byla zfiltrována a filtrační koláč byl promyt suchým tetrahydrofuranem (30 ml). Kombinované filtráty byly ochlazeny na 0°C a byl přidán po kapkách L1BH4 (2,0 M v THF,' 31 ml, 62,1 mmol) k reakční směsi a ta byla poté zahřáta na pokojovou teplotu a míchána 12 h. Reakční směs byla ochlazena na 0°C a byl přikapán methanol (10 ml). Byl přidán vodný roztok hydrogenuhiičitanu sodného (100 ml, 10%) a směs byla extrahována s ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), sušeny nad MgSO4 a odpařeny ve vakuu za vzniku 3,43 g tere. butylesteru 3-hydřoxymefhylazetidin-l-karboxylové kyseliny.
'HNMR (CDC10: d 1,43 (s, 9H), 2,7 (p, IH), 3,63-3,70 (m, 2H), 3,74 (d, IH), 3,88 (d, IH), 3,94,0 (m, 2H).
Oxalylchlorid (2,1 ml, 24,0 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (30 ml) a ochlazen na -78°C a poté byl přidán dimethylsulfoxid (2,3 ml, 32,0 mmol). Roztok terč. butylester 3hydroxymethylázetidin-1-karboxylové kyseliny (3,0 g, 16,0 mmol) v methylenchloridu (20 ml) byl přikapán do reakční směsi. Poté bylo přidáno 11.1 ml triethylaminu (80,1 mmol) a směs byla zahřáta na pokojovou teplotu. Bylo přidáno 200 ml dichlormethanu a chlorovodíková kyselina (200 ml, IN). Vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), sušeny nad MgSO4 a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (3 x 30 em) s použitím směsi ethylacetát/heptan (4:1) jako eluentu za vzniku 1,11 g terč. butylesteru 3-formylazetidin-lkarboxylové kyseliny.
• 9 • « · 9 999 · »99 • 999· · 9 9 · 9 · ·9* 9 9 » - · 9 9 9 9 9 9 ··· 9 9999 99 ·· ιΗNMR (CDCl3): d 1,43 (s, 9H), 3,37 (ρ, IH), 4,05-4,15 (m, 4H), 9,82 (s, ÍH).
Terč. butylester 3-((E)-2-ethoxýkarbonylvinyl)azetidin-l-karboxylová kyselina:
Triethylfosfonoacetát (1,19 ml, 9,72 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (30 ml) a poté byl po částech přidán terč. butoxid draselný (1,1 g, 9,72 mmol). Terč. butylester 3formylazetidin-1-karboxylové kyseliny (1,0 g, 5,40 mmol) byl rozpuštěn v 6 ml tetrahydrofuranu a byl přidán k reakční směsi. Reakční směs byla michária 1 h při pokojové teplotě. Byl přidán ethylacetát (100 ml) a chlorovodíková kyselina (100 ml, IN) a fázw byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (2 x 50 ml) a spojené organické fáze byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), sušeny nad MgSCU a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl chromatográfován na silikagelu (3 x 30 ml) š využitím směsi ethylacětát/heptan (1:1) jako 'eluent za vzniku 1,0 g terč. butylesteru 3-((Ě)-2-ethoxykarbonylvinyl)azetidiri-l -karboxylové kyseliny.
•‘H.NMR (CDCb): d 1,24 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 3,22-3,32 (m, IH), 3,75 (dd, 2H), 4,08 (t, 2H), 4,15 (q, 2H), 5,8 (d, 1H), 7,02 (dd,lH).
Terč. butylester 3-((E)-2-karboxyvinyl)azetidin-lTkarboxylová kyselina:
Terč. butylester 3-((E)-2-ethoxykarbonylvinyl)azetidin-l-karboxylové kyselina (0,95 g, 3,72 mmol) byl rozpuštěn v 1,4-dÍoaxnu (15 ml) a býl přidán hydroxid lithný (0,098 g, 4,1 mmol) a 10 ml vody. Reakční směs byla míchána 12 h při pokojové teplotě. Bylo přidáno 70 ml vody a reakční směs byla promyta 70 ml terč. butylmethyletheru a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla adjustována na pH 2 S vodným roztokem hydrogensulfátu sodného (10%) a extrahována sterc. butylmethyletheru (3 x 70 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSCU a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu Za vzniku 0,76 g terč. butylesteru 3-((E)-2-karboxyvinyl)azetidin-lkaťboxyiové kyseliny.
• · 'H-NMR (CDCÍ3): d 1,43 (s, 9H), 3,31-3,42 (m, 1H), 3,84 (dd, 2H), 4,16 (t, 2H), 5,88 (d, 1H),
7,18 (dd, 1H).
Terč. butylester 3-(2-Methyl-(( 1R)-1 -(methyI-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoyl)-2- fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)vinyl)azetidin-1 -karboxylové kyseliny:
Terč. butylester 3-((E)-2-karboxyvínyl)ažetidin-l -karboxylové kyselina (0,28 g, 1,24 mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu. K reakční směsi byl přidán l-hydroxy-7azabenzotriazol (0,17 g, 1,24 mmol) a N-(3-dimethylammoprqpyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,26 g, 1,36 mmol) a směs byla míchána 15 min při pokojové teplotě. N-Methyl-2methylarnino-N-(l-(methylkarbamóyI)-2-fenylethyl)-3-(2-naftyl)propionamid (0,50 g, 1,24 mmol.) (připravený podle příkladu 1) byl rozpuštěn v dichlormethanu (3 ml) a .byl přidán kreakční směsi. Ethyldiisopropylamin (0,21 g, 1,24 mmol) byl přidán k reakční směsi a směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Dichlormethan (20 ml) byl přidán k reakční směsi a směs byla promyta 10 ml vody, vodným roztokem hydrogensulfátu Sodného (10 ml, 10%), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml, nasycený) a vodou (10 ml). Organická fáze byla sušena nad MgSQ,i a odpařena ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu - - (2,5 x 20 cín) s použitím 2,5% (7% amoniak v ethanolu) v dichlormethanu jako eluentu za vzniku 0,49 g terč. butylesteru 3-(2-Methyl-((lR)-l-(methyl-((lR)-l-(hiethylkarbamoyl)-2-fenyléthyl)karbamoyl)-2-(2~naftyl)ethy])karbamoyl)vinyI)azetidin-1 -karboxylové kyseliny.
'HNMR (CDCl·?): d 1,41, 1,45 (dva s, 9H), 1,55, 1,58 (dva s, 3H), 2,21 (d, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,72-2,81 (m, 3H), 2,83-2,96 (m, 1H), 3,0 (d, 3H), 3,02-3,42 (m, 3H), 3,68-3,82 (m, 2H), 4,06 (q, 1H), 4,14 (q, 1H), 5,11, 5,31 (dva m, 1H), 5,58, 5,88 (dva dd, 1H), 6,03 (d, 1H), 6,88, 6,91 (dva dd, 1H), 7,0-7,23 (m, 5H), 7,3-7,58 (m, 3H), 7,65-7,81 (m, 3H).
Terč. butylester 3-(2-Methyl-(( IR)- l-(methyl-(( IR)-1 -(methyIkarbamoyl)-2-fenylethyI)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)vÍnyl)azetidin-l-karboxylové kyseliny (0,45 g, 0,73 mmol) • *·· 9 · » • * I · ·* · · · · ·«·· · · 9 · ♦ * 444 4 ·
byl rozpuštěn v dichlotmethanu (2 ml), byla přidána trifluoroctová kyselina (2 ml) a reakční směs byla míchána 7 min. Byl přidán dichlormethan (50 ml), vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného/uhličitanu sodného (50 ml, pH 9) a uhličitan sodný byl přidán k reakční směsi do pH 8. Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařen ve vakuu za vzniku 0,29 g titulní sloučeniny. 'H NMR (CDCb): d 2,25, 2,26, 2,28 (tři s, 3H), 5,12, 5,31, 5,59, 5,88 (čtyři dd, 2H), 6,00.(dd, J,=l 5 Hz, J2=2,5 Hz), 6,91 (m, IH).
ESMS: m/z 513,2 (M+H)+ HPLC: rt= 29,40 min(Al)
Příklad 7 (2R)-N-Methyl-N-((lR)-l-(methyIkarbamoyl)-2-fenylethyl)-2-(methyl((piperidin-4-ylÍdine)acetyl)amino)-3-(2-naftyl)propionainid:
Terč. butylester 4-Oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny:
Piperidin-4-on hydrochlorid (10,0 g, 74,3 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (100 ml) a byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (74 ml, 74,3 mmol, IN). Di-terc. butyl dikarbonát (19,5 g, 89,2 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml tetrahydrofuranu a byl přikapán k reakční směsi. Reakční směs byla míchána 12 h při pokojové teplotě a odpařena ve vakuu. Zbytek byl extrahován ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodným roztokem hydrogensulfátu sodného (100 ml, 10%), sušeny nad MgSO4 a odpařeny. Zbytek byl krystalizován z heptanu a sušen ve vakuu za vzniku 10,9 g terč. butylesteru 4-oxopiperidin-lkarbóxylové kyseliny.
• · · · ·· ' tlt* * · · · ·» « · ♦ a ·· ·· • · ·· • a a a * • · β ·« 'H NMR (CDC13): d 1,50 (s, 9H), 2,44 (t, 4H), 3,71 (t, 4H).
Terč. butylester 4-karboxymethylenpiperidin-1 -karboxylové kyseliny:
Xa h3c h3c
Terč. butylester 4-Oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny (8,0 g, 40,2 mmol) byl rozpuštěn v 80 ml toluenu. Byl přidán karboxymethylentrifenylfosforan (17,5 g, 50,2 mmol) a reakční směs byla míchána 12 h za refluxu. Reakční směs byla odpařena ve vakuu a zbytek byl chrómátografován na silikagelu (4,5 x 30 cm) s využitím směsi diethylether/heptan (1:1) jako eluent za vzniku 9,5 g (35,7 mmol) terč. butylester 4-ethoxykarbonylmethyIenpiperidin-lkarboxylové kyseliny, který byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu a ochlazen na 0°C. Byl přidán hydroxid lithný (2,73 g, 114 mmol) ve 20 ml vody a byl přidán do reakční směsi. Reakční směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Ethylacetát (200 ml) a 100 ml vody bylo přidáno k reakční směsi a poté byl přidán hydrogensíran sodný (l0%, vodný roztok) až do pH 2. Organická fáze byla promyta vodou (100 ml), sušena nad MgSO^ a odpařena ve vakuu za vzniku 5,49 g terč. butylesteru 4-karboxymethylenpiperidin-1-karboxylové kyseliny.
'H NMR (CDC 13): d 1,47 (s, 9H), 2,31 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,50 (dt, 4H), 5,75 (s, IH), 10,75 (s, IH).
Jere. butylester 4-((N-methyl-N-((IR)-1 -(N-methyl-N-((IR)-1 -methylkarbamoyl-2-fenylethyl)karbaiňoyl)-2-(2-nafty l)ethyl)karbamoyl)methylen)piperidin-1 -karboxylové kyseliny:
Terč. butylester 4-karboxymethylenpipéridin-l-karboxylové kyseliny (0,60 g, 2,45 mmol) byl rozpuštěn v 50 ml dichlormethanu a byl přidán N-(3-dimethylammopropyl)-N’63 ěthylkarbodiimid hydrochlorid (0,26 g, 1,36 nunčl). Reakční směs byla míchána 15 min při pokojové teplotě. (2R)-N-Methyl-2-methylamino-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-3(2-naftyl)propionamid (0,5 g, 1,24 mmol, připravený jako v příkladu 1) byl přidán a reakční směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla promyta 50 mí vody, vodným roztokem hydrogensulfátu sodného (50 ml, 10%), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml, nasycený), sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (2 x 20 cm) s využitím ethylacetátu jako eluentu za vzniku 0,270 g terč. butylesteru 4((N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -methy lkarbamoyl-2-fenylethyl)-karbamoy 1)-2-(2nafly l)ethyl)karbamoyl)methylen)piperidin-1 -karboxylové kyseliny.
’H NMR (CDGI3): ď 1,42 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,52, 1,55 (dva s, 9H), 2,05-2,18 (m, IH), 2,342,42 (m, 2H), 2,71-2,80 (m, 3H), 2,80-2,89 (m, 1Ή), 2,90-3,01 (in, 3H), 3,02-3,36 (m, 3H), 5,16, 5,36 (dva m, IH), 5,57,5,90 (dva t, IH), 6,09-7,25 (m, 6H), 7,28-7,53 (m, 3H), 7,61-7,82 (m, 3H).
Terč. butylester 4-((N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -methylkarbamoyl-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)methylen)piperidin-l-karboxylové kyseliny (0,27 g, 0,43 mmol) byl rozpuštěn v 8 ml dichlormethanu a bylo přidáno 8 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs byla míchána 10 min a bylo přidáno 30 ml dichlormethanu a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml, nasycený). Byl přidán pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu za vzniku 0,17 g titulní sloučeniny.
*H NMR (CDCb): d (rotamery, vybrané píky); 5,i8, 5,38, 5,58, 5,90 (řtyři dd, 2H), 5,49, 5,52 (dvas,TH).
ESMS: m/z 527,4 (M+H)+
HPLC: rt = 28,62 min (metoda Al)
Příklad 8 (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methy lpropoxy)acetyl)-N-methy lamino)-N-methyl-3-(2-naftyl)-N-(( 1R)*
2-fenyl-l-(((tetrahydroťuran-2-yl)methyl)karbamoyl)ethyl)propionamid:
* * · · · o Β β . • fl 89
ΒΒ Β Β * β Β · ♦· “>0 ΝΜ
Terč. butylester Methyl-((1 R)-2Tenyl-l-((tetraliydrofuran-2-yl)incthyl)karbamoyl)ethyl)karbamové kyseliny
(2R)-2-(terc. butoxykarbonylmethylamino)-3-fenylpropionová kyselina (5,0 g, 17,9 mmol) byla rozpuštěna v 50 ml dichlormethanu a byl přidán 1-hydroxýbenzotriazol (2,42 g;, 17,9 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (3,58 g, 18,8 mmol). Reakční směs byla míchána 15 min při laboratorní teplotě. Byl přidán ((tetrahydroíuraň-2yl)methyl)amin (1,72 g, 17,1 mmol) a diisopropylethylamin (3,2 ml, 18,8 mmol) a směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Pak bylo přidáno 200 ml dichlormethanu a reakční. Směs bylapromyta 100 ml vody, vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 100 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený-100 ml) asušena nad MgSO^. Rozpouštědlo— · bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl ehromátografován na silikagelu (3 x 40 cm) s využitím směsi -ethylacetát/heptan (2:1) jako eluentu za Vzniku 5;62 g terč. butylesteiru methyl-((lR)-2fenýM-((tétrahydrofuram2-ýl)methyl)karbarnoyl)ethyl)karbamové kyseliny.
'H NMR (CDCl·)) d: 1,28, 1,38 (dva s, 9H), 1,40-1,57 (m, 1H), 1,76-2,01· (m, 3H), 2,70-2,80 (m,
3H), 2,86-2,96 (m, ÍH), 3,15-3,61 (m, 3H), 3,67-3,75 (m, ÍH), 3,76-3,85 (m, ÍH), 3,86-3,99 (m, 1H), 4,72, 4,92 (dva m, 1H), 6,26 (dva m·,· ITT), 7,14-7,29 (m, 5H).
(2R)-2-Methylamino-3-fenylN-((2-tetrahydrofi]ranyl)methyl)propionamÍd:
♦ · » « . · O o s a
Terč. butylester methýl-(( 1 R)-2-fenyl-1 -((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)karbamoyl)ethyl)karbamové kyseliny (5,5 g, 15,2 mol) byl rozpuštěn ve 20 ml diehlormethanu a bylo přidáno 20 ml trifluoroočtové kyseliny. Reakční směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Pak byl přidán dichlormethan (100 ml) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného/uhličitanu sodného (pH 9, 50 ml) a poté tuhý hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Vodná fáze byla extrahována se 100 ml dichlormethanu a spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku 3,62 g (2R)-2-methylamino-3-fenyl-N-((2-tetrahydroťuranyl)methyl.jpropionamidu.
'H NMR (CDCb) d: 1,46-1,57 (m, IH), 1,62 (s, IH), 1,82-2,01 (m, 3H), 2,29 (d, 3H), 2,65-2,74 (iii, IH), 3,16-3,27 (m, 3H), 3,49-3,58 (m, 1Ή), 3,7-3,78 (m, IH), 3,8-3,88 (m, IH), 3,9-3,98 (m, IH), 7,19-7,34 (m, 5H), 7,43 (s, IH).
Terč. butylester methyl-(( 1R)-1 -(methyl -((1 R)-2-fenyl-1 -(((tetrahydrofuraró2-yl)methyl)karbamoyl)ethy])karbamoyl)-2-(2-nafty])cthyl)karbamové kyseliny:
(2R)-2-(terc. butoxykarbonylmethylamino)-3-(2-naftyl)propionová kyselina (4,14 g, 12,58 mrhol) byla rozpuštěna ve 40 ml dichlormethanu. Bylo přidáno -l-hydroxy-7azabenzotriazol (1,71 g, 12,6 mmol) a N-(3-dimethyIaminopropyí)-Nf-ethylkarbodiimid hydrochlorid (2,52 g, 13,2 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min při laboratorní teplotě. (2R)-2-MethýIámino-3-fenyl-N-((2-tetrahydroíuranyl)methyl)propiortamiď (3,0 g, 11,4 mmol) a diisopropylethylamin (2,15 ml, 12,6 mmol) bylo přidáno a reakční směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 200 ml dichlormethanu a reakční směs byla promýtá s 200 ml • 44 * · · · · · • 9tM.l » 4 · * · »4 4 4 · v O »449 9 9 * «·· 4 44 4· ·· ·· vody, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného/uhličitanu sodného (pH 9, 100 ml), vodným roztokem hydrogensulfátu sodného (10%, 100 ml), vodou (100 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (4 x 40 cm) s použitím směsi ethylacetát/heptan jako eluentu za vzniku 4,27 g terč, butylesteru methyl-(( 1R)-1 -(methy 1 -((1 R)-2-feny I-1 -(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-karbamoyI)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamové kyseliny.
lHNMR (CDC13) d: 1,01 (s, 2H), 1,24 a 1,27 (dva s, 9H), 1,54-1,64 (m, IH), 1,65-1,99 (m, 2H), 2,24 (t, 2H), 2,7-2,8 (m, IH), 2,82-2,88 (dva d, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,00-3,44 (m, 2H), 2,45-2,98 (m, 3H), 4,96-5,10 (m, IH), 5,30-5,45 (m, IH), 5,95, 6,17 (dva m, lH), 7,02-7,10 (m, IH), 7,117,23 (m, 4H), 7,34-7,47 (tn, 3H), 7,65 (s, IH), 7,68-7,8 (m, 4H).
(2R)-N-Methy l-2-methylainino-3-(2-nafly l)-N-(( 1 R)-2-feňýl-1 -(((tetrahydrofuran-2-y ljmethyl)karbamoyl)ethyl)propionamid
Terč. butylester methýl-(( 1R)-1 -(methy l-(( 1 R)-2-fenyl-1 -(((tetráhydrofuran-2-yl)methyl)karbámoyl)ethyÍ)karbamoyl)-2-(2-naňyl)ethyl)karbamOvé kyseliny (4,2 g, 7,32 mmol) byl rozpuštěn ve~20 ml dichlormethanu a bylo přidáno 20 mTtrifluoróctové kyseliny. Reakční směs byla. míchána 15 min při laboratorní teplotě. Pak bylo přidáno 100 ml dichlormethanu, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného/uhličitanu sodného (pH 9, 100 ml) a byl přidán tuhý hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu za vzniku 3,5 g (2R)-N-2-methylamÍno-3-(2-naftyl)-N-((lR)-2-feny]-l-(((tetrahydrofuran2-yl)methyl)-karhamoyl)ethyl)propionamidú.
Terč. butylester (1, l-dimethyl-2-((N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( lR)-2-fenýl- l-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)karbamoy])ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)methoxy)ethyl)karbamové kyseliny μ β·οα ·
(2-Terc. butoxykarbonylamino-2-methylpropoxy)oetová kyselina (0,5 g, 2,06 mmol) byla rozpuštěna v 10 ml dichlormethanu a poté byl přidán l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,2 g, 1,51 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,30 g, 1,58 mmol). Reakční směs byla míchána 15 min při laboratorní teplotě. (2R)-N-Methyl-2-methy!amino-3-(2naftyl)-N-(( 1 R)-2-fenyl-1 -(((teťrahydrofiiran-2-yl)methyl)karbamoyl)ethyl)propionamid (0,65 g, 1,37 mmol) a diisopropylethylamin (0,26 ml, 1,51 mmol) byl přidán a reakční směs byla míchána 12 h pří laboratorní teplotě. Byl přidán dichlormethan (100 ml) a reakční směs byla promyta vodným roztokem hydrogensulfátu sodného (10%, 50 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený, 50 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek byl zfiltřován přes silikagel za vzniku 0,76 g terč. butylesteru (l,l-dimethyl-2-((N-methyl-N((IR)-1 -(N-methyl-N -((1 R)-2-fehyl-1 -(((tetra-hydrófurán-2-yl)methýl)karbamóyl)ethyJ)karbánioy])-2-(2-naftyl)éthyJ)karbamoyl)methoxy)ethyl)karbamové kyseliny.
!I1 NMR (CDCb) d: 0,89-0,95 (m, 3H), 1,1, 1,15 (dva s, 3H), 1,41, 1,43 (dva s, 9H), 1,68-2,0 (m, 4H), 2-,-2-2 (s, lH),-2,26 (s,- IH), 2,82, 2,86 (dva d, 3H), 2,88-2,97 (m, 2H-), 2,99 (d, 3H), 3,063,36 (m, 3H), 3,45-3,95 (m, 5H), 5,05, 5,16 (dva m, ÍH), 5,33 (s, IH), 5,37-5,5 (m, IH), 5,81, 5,91 (dva q, IH), 6,89-7,1 (Μ, 2H), 7,13-7,24 (m, 4H), 7,34-7,47 (m, 3H), 7,63 (s, IH), 7,697,79 (m, 3H).
Terč. butylestér (1,1 -dimethyl-2-((N-methyl-N(( lR)-T-(N-methyl-N-(( 1 R)-2-fenyl-1 -(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)karbamoyÍ)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)méthoxy)ethyl)karbamové kyseliny (0,76 g, 1,08 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml dichlormethanu a bylo přidáno 5 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs byla míchána 10 min při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 50 ml dichlormethanu, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného/uhličitanu sodného (pH 9,50 ml) a tuhý hydrógenuhličitan sodný až ďo pH 8. Vodná fáze bylá extrahována . * · · · ·· · · ·· .ι...... 4® * · .... ·
S ί »·· .· · ’ *
... · ·· ·· ·* ·· s dichlormethanem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4 a odpařeny ve vakuu ža vzniku 0,6 g titulní sloučeniny.
!HNMR (ČDC13) d (rotamery, vybrané píky): 1,00, 1,02, 1,03, 1,09 (čtyři s, 6H), 5,07, 5,15,
5,78, 5,97 (čtyři dd, IH), 5,42 (m, IH).
ESMS: m/z 602,9 (M+H)+
HPLC: R, = 33,30 (Metoda A) ♦♦
Příklad 9
N-methy 1-Ν-(( 1R)-1 -(N-methy 1-N-((1 R)-2-fenyl-1 -(((2-tetrahydrofuranyl)methyl)karbamoyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid kyseliny (2E)-5-amino-3,5-dimethylhex-2-enové
00* . 0 0 0· i • «•0» · « 0« · * 000« ' « · · ·««« -00 «00 0 00 «0 00
Terč. butylester (1 ,l-dimethyl-3-oxobutyl)karbamové kyseliny CH3 O CH3CH3 0 t:h3
Ďiacétonamin hydrogenoxalát (30,0 g, 146 mmol) byl suspendován v tetrahydrofuranu (400 ml) á byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného (IN, 146 ml), Di-teíc. butyldicarbónát (38,3 g,175 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (100 ml) a byl přikapán do reakční směsi. Reakční směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě; Pák hýl přidán hydroxid sodný (IN, 146 ml) a reakční směs byla míchána 12 h pří laboratorní teplotě. Byla přidána voda (200 ml) a ethylacetát. (200 ml). Vodná vrstva byla extrahována s ethylacetátem (4 x 200 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl eliromátÓgřafóváh ná silikagelu (6 x 40 cm) s využitím šmsi ethýlacétát/hepťáň (1:3) jako ělúéňtu 1 Λ za vzniku 28,4 g terč. butylesteru (l,l-dimethyl-3-oxobuťyl)karbamové kyseliny.
-W *ίΙ·»·ΙΚ '00'l ,1 t 1H NMR (CDČI3) d 1,34 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 4,85 (s, 1H).
Ethylester kyseliny (E)-5-terc. butoxykarbonylámino-3,5-dimethylhex-2-enové:
°ch3 ch3 ch3 O
Triethylfosfonoacetát (4,7 g, 20,9 mmol) byl rozpuštěn ve 36 ml tetrahydrofuranu, byl přidán terč, butoxid draselný (2,3 g, 20,9 mmol) a reakční směs byla míchána 40 min za laboratorní teploty. Terč. butylester (l,l-dimethyl-3-oxobutyl)karbamové kyseliny (2,5 g, 11,6 mmol) byl rozpuštěn v 15 ml tetrahydrofuranu a přikapán do reakční směsi, která byla 12 h zahřívána k refluxu. Byl přidán ethylacetát (100 ml) a HCI (1Ň, 100 ml) a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické fáze byly promyty vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený, 100 ml), sušeny nad MgSO,} a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (3 x 40 cm) s využitím směsi ethylacetát/heptan (1:2) jako eluentu za vzniku 2,0 g ethylesteru kyseliny (E)-5-térc. butoxykarbonylamino-3,5-dimethylhex-2-enové, !H NMR (CDClj) d 1,25- (t, 3H), 1,30 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,21 (s, 3H), 2,58 (s, 2H), 4,14 (q, 2H), 4,48 (s, IH), 5,65 (s, IH).
'Kyselina (2E)-5-terc: butoxykarbOňylamino-3,5-dimetKylhěx-2-enová:' CHj OCHi CH; CH3 O CM I V 1 1
Ethylester kyseliny (É)-5-terc. butoxykarbonylamino-3,5-dimethylhex-2-enové (1,95 g, 6,83 mmol) byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (25 ml) a vodě (15 ml). Pak byl přidán hydroxid lithný (0,18 g, 7,52 mmol) a reakční směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 150 ml a 150 ml terč. butylmethyletheru. Vodná fáže byla naředěna vodným roztokem hydrogensulfátu sodného (10%) až do pH 2,5 ,a extrahován sterc. butylmethyletherem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4 a odpařeny ve vakuu. Zbytek byl krystalizován zheptanu (20 ml) za vzniku 0,6 g kyseliny (2E)-5-terc. butoxykaťbonylamino-3,5-dimethylhex2-enové.
Ή NMR (CDClj) d 1,29 (s, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,23. (s, 3H), 2,62 (s, 2H), 4,45 (s, IH),5,66 (s, IH).
Terč. butylester ((3E)-l,l,3-trimethyl-4-(N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-2-fenyl-l(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)karbamoyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)but-3enyl)kaibamové kyseliny
(2E)-5-terc. butoxýkarbonylamino-3,5dimethýihex-2-enová kyselina (0,3 g, 1,17 mmol) byla rozpuštěna v 10 ml dichlormethanu. Byl přidán 1-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,12 g, 0,85 mmol) a N-(3-dimcthylaminopropyl)-N‘-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,17 g, 0,89 mmol) a reakční směs byla míchána 15 miň při laboratorní teplotě.
Byl přidán (2R)-N-methyl-2-methylamino-3-(2-naftyl)-N-(( 1 R)-2-fenýl-1 -(((tetrahydrofuran-2yl)methyl)-karbamoyl)ethyl)propionamid (0,37 g, 0,78 mmol) a diisopropylethylamin (0,15 ml, 0,85 mmol) a reakční směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 50 ml dichlormethanu a reakční směs byla promyta 50 ml vody, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený, 30 ml), vodným roztokem hydrogensulfátu (10%, 30 ml), vodou (30 ml) a sušena nad MgSCE. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (2,5 x 30 čm) s využitím směsi ethylacetát/heptan (2:1) jako eluentu za vzniku 0,21 g terč. butylesteru ((3E> 1,1,3-trimethyl-4-(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-mětiiyLN-((lR)-2-feiiyl-1(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)karbamoyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)but-3eny ljkarbamové kyseliny.
’H NMR (CDCb) (rotamery, vybrané píky) d: 1,15,1,21 (dva s, 6H), 1 ;30,1,41 (dva s, 9H).
Terč. butylester ((3E)-1,1,3-trimethyb4-(N-měthyl-N-((l R)-l -(N-methyl-N-((lR)-2-fenyl-1 -(((tetrahydrofuran-2-yl)methyí)karbamoyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)but-3-enyl)karbamové kyseliny (0,20 g, 0,28 mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu; Byly přidány 3 ml trifluoroctové kyseliny a směs byla míchána 6 min při laboratorní teplotě. K reakční směsi byl přidán dichlormethan (50 ml), vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného/uhličitanu sodného (pH 9, 50 ml) a tuhý hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu za vzniku 0,155 g titulní látky.
” . i < · J! * i ·· (· *' · · ·» »,· -»·, · · . » ^--1 φ i 3(. £ flA · * · · ,«« a1 «· ·· ·♦ ·· 'HNMR-íCDCh) (rotamery, vybrané píky) d: 1,36, 1,41 (dva s, 6H), 4,38, 5,12, 5,31, 6,25 (čtyn m, 2H).
ESMS: m/z: 613,7 (M+H)+
HPLC: Rt = 34,47 (Metoda Al) • *
Příklad 10
N-(( 1 R)-2-benzyloxy-l -(N-methyl-N A( 1 R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)ethyI)N-methylamid kyseliny (2E)-5-Amino-5-methyIhex-2-enové:
(2R)-3-Benzyloxy-2-terc. butoxykarbonylammopropionoyá kyselina (7,0 g, 23,7 mmol) byla rozpuštěna v suchém tetrahydrofuranu a byl přidán jodmethan (11,9 g, 189 mmol). Směs byla ochlazena 0°C a byl přidán hydrid sodný (60% v minerálním oleji) (2,73 g, 71 mmol). Reakční směs byla ponechána 3 dny bez míchání při teplotě 0°C. Pak byla přidána citrónová kyselina (5%) až do pH 2,5, tetrahydrofuran byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v diethyletheru (20 ml) a byl přidán dycyklohexylamin (10 ml) a heptan (100 ml). Reakční směs byla ponechána 3 dny bez míchání při 0°C. Reakční směs byla zfiltrována za vzniku 5,78 g (2Ř)-3-Behzyloxy-2(terc. butoxykarbónylmethylamino)propionové kyseliny.
'H NMR (CDCb) d: 1,40, 1,42 (dva s, 911), 2,91, 2,97 (dva s, 3H), 3,90, 3,91 (dva s, 2H), 4,55 (dva d, 2H), 3,83,4,90 (dva t, 1H), 7,25-7,38 (arom. 5H).
Ťerc. butylester Ň-(( lR)-2-benzyloxý-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -methylkarbamoyl-2-fenylethyl)^_karbamoyl)ethyl)N-methylkarbamóvé kyseliny:
(2R)-3-Benzyloxy-2-(terc. butoxykarbonylmeťhylamino)própionová kyselina (0,39 g, 1,25 mmol) byla rozpuštěna v 10 ml dichlormethanu. Byl přidán í-hydróxy-7-azabenzotriazol (0,16 g, 1,14 • *·* · · · ·, · . · · ♦ « ·«'.«»*· »9 0'* ♦ « 0 0 ·
9? 0 9 9·' 9 9 0 a « « » · · 9« 90 · · mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,23 g, 1,20 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min při laboratorní teplotě.
Pak byl přidán N-methyl-2-methylamino-3-fenylpropionamid (0,2 g, 1,04 mmol, připravený jako v příkladu 1) a diisopropylethylamin (0,2 ml, 1,14 mmol) a reakční směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 30 ml dichlormethanu a reakční směs byla promyta 50 ml vody, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený, 30 ml), vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 30 ml) a vodou (30 ml) a sušen nad MgSCU. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (2,5 x 30 cm) s použitím směsi ethýlacetát/heptán (2:1) jako eluentu za vzniku 0,241 g terč. butylesteru N((lR)-2-benzyloxy-1 -(N-methyl-N-(( IR)- Tmetliylkarbamoyl-2-fenylethyl)-karbamoyl)cthy])-Nmethylkarbamové kyseliny.
Ή NMR (CDClj) d: 1,42, 1,45 (dva s, 9H), 2,71, 2,78 (dva d, 3H), 2,84,2,92 (dva s, 3H), 4,1.1, 4,30 (dva d, IH), 4,43,4,57 (dva t, IH).
(2R)-3-Benzyloxy-Nmiethyl-2-(methylamino)-N-(( IR)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)propionamid
Terč. butylester N-(( 1 R)-2-benzyloxy-1 -(N-mcíhyl-N-(( IR)-1 -methylkarbamoyl-2-fenylethyl)karbamoyl)ethy))N-methylkarbamové kyseliny (0,23 g, 0,476 mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu a bylo přidáno 3 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs byla míchána 1.0 min při laboratorní teplotě. K reakční směsi byl přidán dichlormethan (50 ml), vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného/uhličítanu sodného (pH 9) a tuhý hydrogenuhličitaň sodný až do pH 9. Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena vé vakuu za vzniku 0,182 g (2R)-3-Benzyloxy-N-methy]-2-(methylammó)-N-(( IR) 1-(methylkarbamoyl)-2-fenylěthyl)-propiůnamidu. ’H NMR (CDCh) (vybraná data pro hlavní rotamer) d 2,18 (d, 3H), 2,92-2,95 (d a s, 6H), 3,313,45 (m, 4H), 3,65 <t, IH), 4,45 (d, ÍH), 4,48 (d, IH), 4,65 (dd, 1H).
• · * · · ·· · · 4· • Μ · * »ο »,· b a -o e » • 9 * * 4 * · * ·«· · ·· ·· ·* ·»
Terč. butylester ((3E)-4-(N-((lR)-2-Benzyloxy-1 -(N-methyl-N-{(iR)-1 -(methylkarbamoyl)-2fenylethy l)karbamoyl)ethyl)-N-methy lkarbamoyl)-lJ-dimethylbut-3-eny l)karbam ové kysej iny:
(2E)-5-(terc. butyloxykarbonylamino)-5-rr]ethylhex-2-enová kyselina (0,12 g, 0,49 mmol) byla rozpuštěna v 10 ml dichlormethanu. Byl přidán i-hydroxy-7-azabenzóťriazol (0,07 g, 0,49 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbódiimid hydrochlorid (0,1 g, 0,51 mmol) a reakční směs byla riiíehána 15 min při laboratorní teplotě. (2R)-3-Beňzyloxy-N-methyl-2-(methylaminó)Ň-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)propionamid (0,17.g, 0,44 mmol) a diisopropylethylamin (0,084 ml, 0,49 mmol) byly přidány k reakční směsi a směs byla míchána 12 h pri laboratorní teplotě. Reakční směs byla extrahována s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený, 30 mí) a vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 30 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromá tografo ván na silikagelu (2,5 x 30 cm) s využitím směsi dichlormethán/ethylacetát (1:1) jako eluentu za vzniku 0,275 g terč. butylesteru ((3E)-4-(N-((lR)-2-Benzyloxy-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2;feny lethyl)karbamoyl)ethy l)-N-methyikarbanioy 1)-1,1 -dimeíhylbut-3-enyl)karbamové kyseliny.
'Η NMR (CDCI3) (vybraná data hlavního rotameru) d 1,25 (s, 3H), 1^27 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 2,78 (d, 3H), 3,07 (s, 3H), 4,32 (d, ÍH), 4,41 (d, ÍH), 5,05 (dd, ÍH), 5,51 (dd, ÍH), 6,30 (d, J=17 Hz, 1H), 6,79 (m, ÍH).
Terč. butylester ((3E)-4’(N-((lR)-2-Benzyloxy-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2fenylethyl)karbamoyl)etbyl)-N-methy!karbamoyl)-1,1 -dimethylbut-3-enyl)karbamové kyseliny (0,275 g, 0,452 mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu a bylo přidáno 3 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 7 min při laboratorní teplotě. K reakční směsi byl přidán dichlormethan (30 ml), vodný roztok hydrogenuhličitanu sodňého/tihličitanu sodného (pH 9, 30 »lt « ·> « *« « » ·« • » * · · * · *** · * >· s . s s e α α e, *·« « · · *· ·· ·* ml) a tuhý hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Organická fáze býía sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu za vzniku 0,13 g titulní sloučeniny.
*H NMR (CDCI3) (vybraná data hlavního rotameru) d 1,27 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 2,84 (d, 3H),
2,95 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,32 (d, IH), 5,12 (dd, IH), 6,34 (d, J=18 Hz, IH).
EŠMS: m/z 509,7 (M+H)+
HPLC: Ri = 23,45 min (Metoda Al)
Příklad 11 (2R)-2-(N-((2-Am ino-2-methy]propoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-(( 1Ř)-1 -(cyklopropylmethyl)karbamoyl)-2-fenylethyl)-N-methyl-3-(2-naftyl)propionamid:
Terč. butylester (2-((N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 -(CyklopropylméthyIkarbamoyí)-2-fenylethyl)-Nmethyl karbamoyI)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methy lkarbamoy l)methoxy)-1,1 -dimethylethyl)-
(2-Terc. butoxykarbonylamino-2-methylpropoxy)óctová kyselina (0,36 g, 1,49 mmol) byla rozpuštěna v 5 ml dichlomethanu. Byl přidán l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,2 g, 1,49 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethyIkarbodiimid hydrochlorid (0,3 g, 1,56 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min při laboratorní teplotě.
(2R)-N-(( IR)-1 -((Cyklopropylmethyl jkarbamoyl)-2-fenylethyl)-N-methyl-24nethylamino-3-(2naftyl)propionamid (0,60 g, 1,35 mmol) a diisopropylethylamin (0,26 ml, 1,49 mmol) bylo přidáno a reakční směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený, 30 ml), vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 30 ml) a sušena nad MgSCU. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatográfován na silikagelu (3,5 x 40 cm) s využitím směsi ethylacětát/héptan jako eluentu za vzniku 0,64 g terč. butylesteru (2-((N-((lR)-l-(N-((lR)-l(Cyklopropylniethylkarbamoyl)-2-fenylethy1)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-iiaftyl)ethyl)-Nmethy lkarbamoy l)methoxy)-1,1 -dimethyl ethy I)-karbamové kyseliny.
'H NMR (CDClj) (vybraná data hlavního rotameru) d: -0,11 (m, IH), 0,19 (m, IH), 0,45 (m, IH), 0,95, 1,17, 1,25,1,27,1,40,1,43, 1,58 (sedm s, 15H), 2,29,2,81,2,91, 3,03 (čtyři s, 6H).
Terč., butylester (2-((N-((lR)-l-(N-((lR)-l-(Oyklopropýlmethylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-Nmethylkarbamoy l)-27(2maftyl)ethyl)-N-methylkarbamoyl)meLhoxy)-1,1 -dimethylethyl)karbamová kyselina (0,64 g, 0,951 mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml dichlormethanu a bylo přidáno 3 ml triťluorooctóvé kyseliny. Reakční směs byla míchána 5 min, bylo přidáno 25 ml dichlormethanu, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného/uhliČitánu sodného (pH 9, 25 ml) a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH .8: Organická fáze byla sušena nad MgSO4. a odpařena ve vakuu za vzniku 0,48 g titulní látky.
'Η NMR (CDCI3) (vybraná data hlavního rotameru) d: 0,55, 0,57, 0,80, 0,82 (čtyři s, 6H), 2,09, 2,62, 2,75, 2,84 (čtyři s, 6H), 3,68, 3,82 (dva d, 2H společně se singletem při 3,69), 4,92, 5,22, 5,30,5,38, 5,65 (pět dd, 3H).
ESMS: m/z 572,0 (M^Hf
HPLC: Rf-35,52 min (Metoda Al)
Příklad 12 (2R)-2-(((2-amino-2-methyIpropoxy)aeetyl)methylamino)-N-((1 R)-2-(2-fluorofenyl)-1 (methyÍkarbamoyl)ethyl)-N-methyl-3-(2-naftyl)propionamid:
• 9 * • 9 99· · • ♦ »·♦ » • · 99 * * ··· • 9» · » ··· ♦ ·
9 t « *99 • 9 ·· ·* ··
(2R)-2-(N-terc. butoxykarbonyl-N-methylamino)-3-(2-fluorfenyl)propionová kyselina
(N-methylace v tomto a dalších příkladech tohoto vynálezu může být provedena jako v Can. J. Chem. 1977,55,906).
(2R)-2-terc. butoxykarb6nylámino-3-(2-fluorfenyl)propionová kyselina (5,0 g, 17,5 mmol) byla rozpuštěna v suchém tetrahydrofuranu, byl přidán jodmethan (7,2 ml, 115 mmol) a směs byla ochlazena na 0°C. Do reakční směsi byl přidán hydrid sodný (60% suspenze v oleji, 1,41 g, 42,0 mmol) a směs byla míchána 12 hod při pokojové teplotě. Bylo přikapáno 50 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Ethylacetát byl odpařen za vakua a zbytek byl naředěn s 30 ml etheru a 100 ml vody. Organická fáze byla extrahována s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (vodný, 50 ml). Do spojených vodných fází byla, přidána kyselina citrónová (5%) až do pH 3 a byl přidán ethylacetát (3 x 50 ml) a fáze byly odděleny. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (2 x 50 ml), vodným roztokem thiosulfátu sodného (5%, 2 x 50 ml) a vodou (50 ml) a sušeny nad MgSOz). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v diethyletheru (10 ml). Byl přidán dicyklohexylamin (9,0 ml) a reakční Směs byla zfiltrována za vzniku 5,57 g (2R)-2(N-terc. butoxykarbonyl-N-methylamino)-3-(2-íluorfenyl)propionové kyseliny ve formě dicyklohexylamoniové soli.
'H NMR (CDC13) d 1,27, 1,35 (dva s, 9H), 2,21, 2,25 (dva s, 3H), 3,03 (m, 2H), 4,26,4,37 (dva dd, 1H), 6,9-7,3 (arom 4H).
• » · <<ι»ι * » * * ¢2 ¢, · f 3* · ¢- β «* #»ř ·«; »·
Ťerc. buty! ester N-((rR)-2-(2-fluorfenyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl)-N-methylkarbamově « · * • ····• ♦··· · · » ·4
4, · »♦
(2R)-2-(N-terc. butoxykarbonyl-N-methylamino)-3-(2-fluorfenyl)propionová kyselina ve formě dicyklohexylamoniové soli (5,57 g, 18,73 mmol) byla rozpuštěna ve 30 ml dichlormethanu a promyta s vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 30 ml). Organická vrstva byla sušena nad MgSp4 a zfiltrována. K filtrátu byl přidán 1-hydroxybenzotriázol hydrát (2,53 g, 18,73 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (3,75 g, 19,6 mmol) a směs byla míchána Γ5 min při laboratorní teplotě. Poté byl přidán methylamin (40% v methanolu, 0,53 g,17,0 mmol) a diisopropyl ethyl amin (3,2 ml, 18,7 mmol) a reakční směs byla míchána. 12 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 50 ml) a sušena nadMgSOj. Rozpouštědlo bylo. odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatografóván na silikagelu (3;5 x 40 cm) s použitím směsi ethylaceťát/heptan (2:1) jako eluentu za vzniku 2,4 g Tére. . butyl esteru N-((lR)-2-(2-fluorfenyl)-l-(mcthylkarbamoyí)ethyl)-N-methylkarbarnové kyseliny.
'11 NMR (CDCb) d: 1,25, 1,35, 1,38 (tři s, 9H), 2,74 (s, 3H), 2,75 (d, 3H>, 2,80-3,35 (m, 2H), 4,35,,4,82, 5,00, 5,12 (čtyři dd), 6,9-7,3 (arom, 4H).
(2 R)-3 -(2-F luorofeny1)-N- methy l-2-(méthylámino)pr opionamid:
Terc. butyl ester N-((lR)-2-(2-fluorfenyl)-l-(methYlkarbamoyl)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny (2,4 g, 7,73 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu, byla přidána trifluoroctová kyselina (10 ml) a reakční směs byla míchána 30 min při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 30 ml • · * *· « ·· · * »♦ • tottto » * to · to - to »»· « to • to 9! to- to. e- « · □ ·«· to ·· ·· ·* ·· dichlormethanu, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného/uhličitanu sodného (pH 9, 30 ml) a pevný uhličitan sodný až do pH 8. Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu za vzniku 1,1 g (2R)-3-(2-fluorofenyl)-N-methyl-2-(methylamino)propionamidu.
’H NMR (CDCI3) d: 2,31 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 2,86 (dd, ÍH), 3,17 (dd, ÍH), 3,28 (dd, ÍH), 7,07,30 (arom, 4H).
Terč. butylester N-((lR)-l-(N-((lR)-2-(2-Fluorofenyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl)-Nmethylkarbamoyl)-2-(2maftyl)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny:
Terc. Butoxykarbamoylaminoóctová kyselina (0,18 g, 2,39 mmol) byla rozpuštěna ve 20 dichlormethanu, byl přidán 1-hydroxybenzotriazol (0,32 g, 2,39 mmol) a N-(3dimethylamiňopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,55 g, 2,87 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min za laboratorní teploty. (2R)-3-(2-Fluorofenyl)-N-methyl-2-(meťhylámino)propiohamid (1,0 g, 4,78 mmol) a diidopropylethylamin (0,9 ml, 5(26 mmol) byl přidán k reakční směsi a směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Směs 2-(terc. butoxykarbonylrhethylámino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny (0,78 g, 2,39 mmol), l-hydroxy-7-benzotriazolu (0,33 g, 2,39 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochloridu (0,55 g, 2,87 mmol) byla rozpuštěna ve 20 ml dichlormethanu a přidána k reakční směsi, která pak byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Pak bylo přidáno 50 ml dichlormethanu a reakční směs byla promyta vodou (30 ml), vodným roztokem, hydrogensíranu sodného (10%, 30 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného/uhličitánu sodného (pH 9, 30 ml) a vodou (30 ml) a sušena nad MgSCb- Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chroinatografován na silikagelu (2,5 x 30 cm) s využitím směsi ethylacetát/heptan (2:1) jako eluentu za vzniku 0,86 g térc. butylesteru N-(( IR)-1 -(N-(( I R)-2-(2-Fluorofenyl)-1 Tmethylkarbainoyl)cthyl)-N-mcthylkarbamoyl)-2-(2-náftyl)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny.
φ « · · . ♦ ·· i? « ·ι φ ·’ · σ · · ♦' · ·*· « · * * 6:1 · « ·.. · · · ««· 6 ·0 66 ·· ·· ’Η NMR (CDCb) (vybrané píky, rotamery) d: 1,34 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 5,03-5,45 (čtyři m, 2H).
(2R)-N-((lR)-2-(2-fluorfenyl)-l-methylkarbamoylethyl)-N-méthyl-2-methylamino-3-(2naftyl)propionamid:
Terč. butylester N-((lR)-l-(N-((lR)-2-(2-FÍuorofenyl)-l-(methylkarbarnoyl)ethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-měthylkarbamové kyseliny (0,85 g, 1,63 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml dichlormethanu, bylo přidáno 5 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 15 min při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 25 ml dichlormethanu, vodným roztok hydrogenuhličitanu sodného/uhličitanu sodného (pH 9, 25 ml) a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Organická fáze byla Sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu za vzniku 0,669 g (2R)N-(( IR)-2-(2-fluorfenyl)-1 -me.thylkarbamoylethyl)-N-mčthyl-2-methylamino-3-(2-naftyl)propionamidu.
'.H NMR (CDCb) (vybrané píky, rotamery) d: 2,02 (d, 3H), 2,57 (s, 3H), 3,78 (dd, IH), 5,55 (dd, ______________________ _______________________________________________ . , ... . ·. _______ . ‘ “ Terč. butylester (2-((((IR)-1-((( 1 R)-2-(2-fluorofenyl)-1 -(methylkarbamoyl)éthyl)methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)rnethy lkarbamoyl)methoxy)-1,1 -dimethylethyl)-karbamové kyseliny.
0 00 00« * ’ 0 0 0 0 0 00.
ft · 0 · · 0 0 ·Ι ·' · 0.. . 0. 01 0 «00 «99 0 0 0 00 00 00 (2-Terc. Butoxykarbonylámino-2-methylpropoxy)óctová kyselina (0,19 g, 0,78 mmol) byla rozpuštěna v 10 dichlormethanu, byl přidán 1-hydroxybenzotriazol (0,12 g, 0,86 mmol) a N-(3dimethylammópropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,17 g, 0,90 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min za laboratorní teploty. (2R)-N-((lR)-2-(2-FIuorofenyl)-l(methylkarbamoyl)ethyl)-N-methyl-2-methylamino-3-(2-naftyl)propionamid (0,33 g, 0,78 mmol) á diisopropylethylamin (0,17 ml, 0,86 mmol) byl přidán k reakční směsi a směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě; Do reakční směsi bylo přidáno 50 ml dichlormethanu a reakční směs byla promyta 50 ml vody, vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 50 ml), vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného (nasycený, 50 ml), vodou (50 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 0,47 g terč. butylesteru (2-(((( IR)-1-(((l'R)-2(2-fluorofenyl)-I-(methylkarbamoyl)ethyl)methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)methylkarbamoy I)methoxy)-1,1 -dimethylethyl)-karbamové kyseliny.
'Η NMR (CDCl j) (rotamery, vybraně píky pro hlavní izomer) d: 1,03 (s, 3H), 1,06 (s, 311), 2,78 (s, 3H), 2,80 (d, 3H), 3,98 (s, 3 H), 4,95 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 5,70 (dd, 1H), 5,85 (dd, 1H).
Terč. butylester (2-(((( 1 R)-l-(((lR)-2-(2-fluorofenyl)-l -(methylkaťbamoyl)ethyl)methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)methylkarbamoyl)methoxy)-l,l.-dimethyletliyl)-karbamoyé kyseliny (0,46 g, 0,707'mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu, bylo přidáno 3 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 5 min při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 25 ml dichlormethanu, vodný roztok hydrogenúhličitanú sodného/uhličitanu sodného (pH 9, 25 ml) a pevný hydrogeriuhličitan sodný až do pH 8. Organická fáze byla sušena nad- MgSO4 a odpařena ve vakuu za vzniku 0,275 g titulní sloučeniny. .
• 'Η NMR (CDGI3) (vybrané píky, rotamery) d: 0,76, 0,99 (dva dd, 6H), 2,30, 2,80 (dva d, 3H),
2,47; 2,78, 2,94, 2,97 (čtyři s, 6Ή), (3,90 (d), 3,94 (s), 4,05 (d), 2H), 5,27, 5,37, 5,67, 5,86 (Čtyři dd, 2H), 6,96-7,82 (atom., 12H).
PDMS: m/z 550,7 (M+H)+
HPLC: R, - 31,28 min (Metoda A1) φ Φ Φ Φ 0 ΦΦ φ a··· 9 · ♦ ♦ ' Φ 0 ·
ΦΦΦ Φ ·♦ ··
Φ · ·Φ
Φ«Β 9 9 «9 ·
ΦΦ ΦΦ
Příklad 13 ((1R)-1 -(((1 R)-2-(4-fluoro feny 1)-1 -(rnethylkarbamoy l)ethy ljnethy lkarbamoy 1)-2-(2naftyl)ethyl)methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny
(R)-2-(N-terc. butoxykarbonyl-N-methylamino)-3-(4-fluorofenyl)propionová kyselina:
2-terc. butoxykarbonylarnino;3-(4-fluorfenyl)propioňová kyselina (5,0 g, 17,7 rnmol) byla rozpuštěna v suchém tetrahydrofuranu, byl přidán jódmethan (8,8 ml, 141 mmol) a směs byla ochlazena na 0°C. Do reakční směsi byl přidán hydrid sodný (2,1 g, 53,0 mmol) a směs byla míchána 12 hod při pokojové teplotě. Bylo přikapáno 50 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Ethylacetát byl odpařen za vakua a zbytek byl naředěn s 30 ml etheru a 100 ml vody. Organická fáze hýla extrahována s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml). Do spojených vodných fází byla přidána kyselina citrónová (5%) až do pH 3 a byl přidán ethylacetát (2 x 50 ml) a fáze byly odděleny. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (2 x 50 ml), vodným roztokem thiosulfátu sodného (5%, 2 x 50 ml) a vodou (50 ml) a sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v diethyletheru (10 ml). Byl přidán dicyklohexylamin (10 ml). Pak bylo přidáno 30 ml dichlormethanu až do rozpuštění sraženiny, bylo přidáno 20 ml diethyletheru a 20 ml heptanu a reakční směs byla ponechána 12 h bez míchání. Reakční směs byla zfiltrována za vzniku 5,7 g (R)-2-(N-teřc, butóxykarbonýl-Nmethylamino)-3-(4-fluorofenyl)propionové kyseliny ve formě dicyklohexylamoniové soli.
“Η NMR (CDC13) (směs rotamerů) d: 1,21, 1,31 (dva s, 9H), 2,75, 2,84 (dva s, 3H), 2,86-3,02 (ni, 1H), 3,28-3,42 (m, 1H), 4,65, 4,85 (dvadd, 1H), 6,85-7,00 (m, 2H), 7,10-7,25 (m, 2H).
Terč. butyl ester ((lR)-2-(4-fluorofenyl)-l-(methylkarbamoyi)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny
Β · · · * Β· « « «I φ βΒΒΒ Β · »· · ♦ »βΑ 9 *
Β * · Β · Β Β « Β
ΒΒΒ ♦ ΒΒ ΒΒ ΒΒ »»
(R)-2-(N-terc. butoxykarbonyl-N-methylamino)-3-(4-fluorfenyÍ)propionová kyselina (3,00 g, 10,1 mmol) byla rozpuštěna v 30 ml dichlormethanu a promyta svodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 30 ml). Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a zfiltrována. K filtrátu byl přidán 1-hydroxybenzotriazol hydrát (1,40 g, 10,1 mmol) a N-(3dimethylaminopropyl).-N’-ethylkárbodiimid hydrochlorid (2,0 g, 10,6 mmol) a směs byla míchána15 min při laboratorní teplotě. Poté byl přidán methylamin (40% v methanolu, 0,75 g, 9;17 mmol) a diisopropylethylamin (1,7 ml, 10,1 mmol) a reakční směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený, 50 ml) a vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 50 ml) a sušena nad MgSOij. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl ehromátografován na silikagelu (3 x 40 cm) spoužitím směsi ethylacetát/heptan (2:1) jako eluentu za vzniku 1,06 g terč. butyl esteru ((lR)-2-(4-fluorofenyl)-1 -(methylkarbamoyl)ethyi)methylkarbamové kyseliny.
'H NMR (CDCh) d: 1,29, 1,3-7, (dva-s, 9H), 2,74 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 2,82-2,95 (m, ÍH), 3,363,48 (m, ÍH), 4,63, .4,86 (m, ÍH), 5,89,6,14 (dva s, ÍH), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,1-7,21 (m, 2H).
(2R)-3-(4-Fluorofenyl)-N-methyl-2-(methyIamino)propioňamid:
Terč. butyl ester ((lR)-2-(4-fluorfenyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny (1,0 g, 3j22 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (5 ml), byla přidána trifluoroctová kyselina (5 ml) a reakční směs byla míchána 30 min při laboratorní teplotě. Pak bylo přidáno 30 ml ··· · · ·· www» ΰ o»·· · · · · ♦ · ··· · · « * · · · · · · · ··· · «· #· »· *· dichlormethanu, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného/uhličitánu sodného (pH 9, 30 ml) a pevný hydrogenuhličitan sodný až ďo pH 9. Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu za vzniku 0,62 g (2R)-3-(4-fluorofenyl)-N-meťhyl-2-methylaminopropionamidu.
'H NMR (CDClj) d: 1,31 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,65-2,73 (m, 1H), 2,82 (d, 3H), 3,12-3,20 (m, 2H), 6,96-7,02 (m, 2H), 7,11 (s, 1H>, 7,14-7,20 (m, 2H).
Teřc. butylester ((lR)-l-(N-((lR)-2-(4-Fluorofeny!)-l-(niethylkarbamoyl)ethyl)methylkarbamoyl)-2-(2“naňyr)ethyl)-N-methy!karbamové kyseliny:
(2R)-2-(Terc. Butoxykarbony)amino)-3-(2-naftyl)propionová kyselina (1,0 g, 3,1 mmol) byla rozpuštěna ve 20 dichlormethanu, byl přidán 1-hydroxybenzotriazol (0,43 g, 3,1 mmol) a N-(3dimeíhylaminopropyl)-N’“ethylkarbodíimid hydrochlorid (0,63 g, 3,3 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min za laboratorní teploty. (2R)-3-(4-Fluorofenyl)-N-methyl-2-(methylamino)propionamid (0,6 g, 2,9 mmol) a diidopropylethylamin (0,54 ml, 3,1 mmol) byl přidán k reakční směsi a směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Pak bylo přidáno 30 ml dichlormethanu a reakční směs byla promyta vodou (30 ml), vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 30 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného/uhlicitanu sodného (pH 9, 30 ml) a vodou (30 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (4,0 x 30 cm) s využitím směsi ethýlacetát/heptan (2:1) jako eluentu za vzniku 1,07 g terč. butylesteru ((lR)-Í-(N-((lR)-2-(4^Fluorofenyl)-l(methylkarbamoyl)ethyl)nethylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny.
’H NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,34 (s, 9H), 2,23 (d, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 5,70 (dd, 1H), 5,95 (dd, 1H).
(2R)-N-((1 R)-2-(4-fluorfenyl)-1 -(methylkarbanioyl)ethyl)-N-methyl-2-methyIaminó-3-(2ňaftyl)propionamid:
Terč. butylester ((1R)-1 -(((1 R)-2-(4-Fluorofenyl)-1 -(methylkarbamoyl)ethyl)methylkarbamoyl)2-(2-naftyl)ethyl)methylkarbamové kyseliny (1,0 g, 1,92 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml dichlormethanu, bylo přidáno 5 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 15 min při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 25 ml dichlormethanu, vodný roztok hydrogenuhličitanu sOdného/uhličitanu sodného (pH 9, 25 ml) a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu za vzniku 0,75 g (2R)-N-((lR)-2(4-fluorfenyl)-l-methylkarbamoylethyl)-N-methyl-24nethylamÍno-3-(2-naftyl)propionamidu. lH NMR (CDC13) d: 1,81 (s, 3H), 2,07 (d, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,68-2,77 (m, IH), 2,88-2,97 (m, IH), 3,18 (dd, IH), 3,27 (dd, IH), 3,8 (dd, IH), 4,95 (s, IH), 5,43 (dd, IH), 6,72 (t, IH), 6,90 (t, 2H), 7,12 (d, IH), 7,32 (d, TH), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,70-7,83 (m, 2H).
Terč. butylester (4-(((( 1R)-1 -(((1 R)-2-(4-fluorofenyl)-1 -(methylkarbamoyl)ethyl)methylkarbamoyl)-2-(2-nafly l)ethy l)methylkarbamoyl)-l , 1 -dimethylbut-3-enyl)karbamové kyseliny.
(2E)-5-(Těre. butoxykarbonylamino-5-methylhex-2-enová kyselina (0,22 g, 0,89 mmol, připravená jako v příkladu 1) bylá rozpuštěna v 10 dichlormethanu, byl přidán l-hydroxy-7benzotriazol (0,13 g, 0,98 mmol) a N-(3-dímethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,2 g, 1,02 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min Za laboratorní teploty. (2R)-N-(( 1 R)-2-(4-Fluorofenyl)-1 -(methylkarbamoyl)ethyl)-N-methyl-2-methylamino-3-(287 ♦ · · naftyi)propionamid (0,38 g, 0,89 mmol) a diisopropylethylamin (0,17 ml, 0,98 mmol) byl přidán k reakční směsi a směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Do reakční směsi bylo přidáno 50 ml a reakční směs byla promyta 50 ml vody, vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 50 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného/uhličitanu sodného (pH 9, 50 ml), vodou (50 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (4 x 30 cm) s použitím směsi ethylacetát/heptan (2:1) jako eluentu za vzniku 0,34 g terč. butylester (4-((( IR)-1-((( 1 R)-2-(4-fluorofenyl)-1methylkarbamoy lethyl)methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)inethylkarbamoyl)-1,1 -dimethylbut3-enyl)karbamové kyseliny.
!H NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 0,85 (s, 3H), 0,87 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,12 (d, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 5,75 (dd, IH), 5,92 (dd, IH), 6,12 (dd, IH).
Terč. butylester (4-((( 1R)-1 -(((1 R)-2-(4-fluorofenyl)-1 -methylkarbamoylethyl)methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)methylkarbamoyl)-l,l-dÍmethylbut-3-enyl)karbamové kyseliny (0,33 g, 0,51 mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu, bylo přidáno 3 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 5 min při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 25 ml dichlormethanu, vodný roztok hydrogenuhličitánu sodného/uhličitanu sodného. (pH 9, 25 ml) a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 9. Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu za vzniku 0,18 g titulní sloučeniny.
‘H NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,15 (s, 6H), 2,14 (d, 3H), 2,73 (s, 3H),
3,09 (s, 3H), 5,23 (dd, IH),,5,90 (dd, .1H). 6,12 (dd, IH). ...............
PDMS: m/z. 547,4 (M+H)+ ' HPLC: R1 = 32,05 min (Metoda Al)
Příklad 14 (2R)-2-(((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyI)methylamino)-N-(( 1 R)-2-(4-fluorofenyl)-1 (methylkarbamoyl)ethyl)-N-methyl-3-(2-naftyl)propionamid:
• · *4 ·
Blfl8 4 · « ··
Těrc, butylester (2-(((( IR)-1 -(((1 R)-2-(4-fluorofenyl)- l-methyfkarbamoylethyl)methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethy l)methyíkarbamoyl)methoxy)-1, l-dimethylethyl)karbamové kyseliny:
(2-Terc. Butoxykaibonylammo-2-methylpropoxy)octová kyselina (0,22 g, 0,89 mmol) byla rozpuštěna v 10 dichlormethanu, byl přidán l-hydroxý-7-benzotrÍažol (0,13 g, 0,98 mmol) a N(3-dimethyIaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,20 g, 1,02 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min za laboratorní teploty. (2R)-N-((lR)-2-(4-Fíuorofenyl)-l(methylkarbamoyl)ethyl)-N-methýl-2-methylamino-3-(2-ňaftyl)propionamid (0,38 g, 0,89 mmol) a diisopropylethylamin (0,17 ml, 0,98 mmol) byl. přidán k reakční směsi a směs byla. míchána 12 h, při laboratorní teplotě. Do reakční směsi bylo přidáno 50 ml dichlormethanu a reakční směs byla promýta 50 ml vody, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného/uhličitanu sodného (50 ml), vodným roztokem hýdrogensíranu sodného (10%, 50 ml), vodou (50 ml) a sušena nad MgSCU; Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 0,53 g terč. butylesteru (2-(((( 1R)-1 (((1 R)-2-(4-fluorofenyl)-l-methy lkarbamoylethyl)methylkarbamoyÍ)-2-(2-naftyl)ethyl)měthýlkarbamoyl )methůxy)-1,1 -dimethylethyl)karbamové kyseliny, ’H NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,20 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,44 (s, 9H),
Terč. butylester (2-(((( 1R)-1 -(((1 R)-2-(4-fluorofenyl)-1 -(methylkarbamoyl)ethyl)methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)methylkarbarnoyl)methoxy)-1,1 -dimethylethyl)karbamové kyseliny (0,53 • * · 9 ♦ ·»··♦* g, 0,81 mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu, bylo přidáno 3 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 5 min pří laboratorní teplotě. Bylo přidáno 25 ml dichlormethanu, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného/uhličitanu sodného (pH 9, 25 ml) a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 9. Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu za vzniku 0,26 g titulní sloučeniny.
lH NMR (CDCb) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 0,99 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 2,25 (d, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 5,31 (dd, 1H), 5,83 (dd, 1H).
PDMS: m/z 550,6 (M+H)'
HPLC: Ri = 31,83 min (Metoda Al)
Příklad 15 ((]R)-2-(bifenyl-4-yl)-l-(rnethyl-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)ethyl)methylamid kyseliny (2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enové
(2R)-3-.(l,l’-Bifenyl-4-yl)-2-(N-terc. bUtoxykarbonyÍ-N-methyÍamino)propÍonová kyselina:
3-(l,r-Bifenyl-4-yl)T2-terc. butoxykarbonylaminopropionová kyselina (5,0 g, 14,66 mmol) byla rozpuštěna v suchém tetrahydrofuranu (45 ml), byl přidán jodmethan (7,3 ml, 117,3 mmol) a směs byla ochlazena na 0°C. Do reakční Směsi byl přidán hydrid sodný (1,75 g, 44,0 mmol) a směs byla míchána 5 dní při pokojové teplotě. Bylo přikapáno 50 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a zbytek byl rozpuštěn ve vodném roztoku
hydrogenuhličitanu sodného (nasycený, 50 ml) a promyt diethyletherem (30 ml). Vodná fáze byla okyselena kyselinou citrónovou (5%) až do pH 3 a extrahován s ethylacetátem (3 x 50 ml).
Organická fáze byly promyty vodným roztokem thiosulfátu sodného (5%, 75 ml) a sušeny nad
MgSO4, Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 3,85 g (2R)-3-(l,l’-bifenyl-4-yl)-2(N-terc. butoxykarbonyl-N-methylamino)propionovč kyseliny.
·#. »
0,5H), 7,3-7,6 (m, 9H).
Terč. butylester ((1 R)-2-(l, 1 ’-bifenyl-4-yl)-1 -(methyl-(( 1R)- l-methyíkarbamoyl-2-fenylethyl)karbamoyl)ethyl)methylkarbamové kyseliny:
(2R).:3-(l ,l’;-Bifenyl-4-yl)-2-(N-terc. butoxykarbpnyl-N-methyIamino)propionová kyselina (1,50 g, 4,23 mmol) byla rozpuštěna ve 20 dichlormethanu, byl přidán l-hydroxy-7-benzotriazol (0,57 g, 4,23 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodnmid hydrochlorid (0,89 g, 4,65 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min za laboratorní teploty. N-methyl-2-methylaminopropíonamid (0,81 g, 4,23 mmol) a diidopropylethylamin (0,73 ml, 4,23 mmol) byl přidán k reakční směsi a směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Pak bylo přidáno 50 ml dichlormethanu a reakční směs byla promyta vodou (50 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený, 50 ml), vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 50 ml), a vodou (50 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (4,0 x. 25 cm) s využitím směsi ethylacetát/heptan (2:1) jako eluentu za vzniku 1,02 g terč. butylesteru ((lR)-2^(l,r-bifenyl-4-yl)-l-(methyh((IR)l-methylkarbamoyl-2-fenylethyl)-karbamoyl)ethyl)methylkarbamové kyseliny:
*H NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotameř) d: 1,15 (s, 6H), 1,31 a 1,34 (dva s, 9H), 2,24 (d, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,98. (s, 3H), 4,98 (m, IH), 5,38 (m, IH).
3-(1,1 ’-bifenyl-4-y l)-N-methy1-2-methy lamino-N-(( 1R)-1 -methylkarbampyl-2-fenylethyl)propionamid:
Terč. butylester ((1 R)-2-( 1,1 ’-bífeny 1-4-y 1)-1 -(methyl-(( 1Ř)-1 -(méthylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)ěthyl)měthylkarbámóvé kyseliny (1,0 g, 1,8 mmol) byl rozpuštěn v 4 ml dichlormethanu, bylo přidáno 4 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 15 min při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 40 ml dichlormethanu, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného/uhličitanu sodného (pH 9, 40 ml) a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 9, Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu za vzniku 0,76 g (2R)-3-( 1, Γbifenyl-4-yl)-N-methyl-2-methylamino-N-(( 1R)-1-methylkarbamoyl-2-fenylethyl)-propionamidu. !H NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,71 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,69 (d, 3H), 5^2 (dd, IH). ' ' ........................ ...... ' ........ ..........
J T
Terč, butylester. . ((3 E)-4-((( 1 R)-2-( 1,1 ’-bifenyl-4-yl)-1 -(methyl-(( IR)-1 -méthylkarbamoyl-2fehylethyl)karbamoyl)ethyl)methylkárbamoyl)-1 ,l-dfmethylbut-3-ěňyl)kářbámOvé kyseliny.
92.
(2E)-5-(Terc. butoxykarbonylamino-5-methylhex-2-enová kyselina (0,24 g, 0,98 mmol) byla rozpuštěna v 10 dichlormethanu, byl přidán l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,13 g, 0,98 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethyIkarbodiimid hydrochlorid (0,2 g, 1,02 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min za laboratorní teploty. (2R)-3-(l, 1 ’-bifenyl-4-yl)-N-methyl-2-methylaminoN-((lR)-l-methylkarbamoyl-2-fenylethyl)propiónamid (0,38 g, 0,89 mmol) a diisopropylethylamin (0,17 ml, 0,98 mmol) byl přidán k reakční směsi a směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Do reakční směsi bylo přidáno 50 ml a reakční směs byla promyta 50 ml vody, vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 50 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodňého/uhličitanu sodného (pH 9, 50 ml), vodou (50 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo Odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (4 x 20 cm) s použitím směsi ethylacetát/heptan (2:1) jako eluentu za vzniku 0,46 g terč. butylesteru ((3E)-4-(((lR)-2-(!,l ’-bi feny I-4-yl)-l-(methy 1-((1 R)-l-methylkarbamoyl-2-fenyletbyl)karbamoyl)ethyl)methylkarbamoyl)-l ,1 -dimethylbut-3-enyl)karbamové kyseliny.
'HNMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamér) d: 1,22 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,75 (d, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,98 (s, 3H), 5,54 (dd, IH), 5,82 (dd, IH), 6,12 (d, >17 Hz, 1H)=
Terč: butylester ((3E)-4-((( 1 R)-2-( 1,1 ’-bifenyl-4-yl)-1 -(methyl-(( IR)-1 -methýlkarbamoyl-2fenylethyl)karbamoyl)ethyl)methýlkarbamoyl)-1, l-dimethylbut-3-enyl)karbamové kyseliny (0,45 g, 0,69 mmol) byl rozpuštěn ve 10 mí dichlormethanu, bylo přidáno 10 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 5 min pří laboratorní teplotě. Bylo přidáno 50 ml dichlormethanu, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného/uhličitanu sodného (pH 9, 50 ml) .a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 9. Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a odpařena ve vakuu za vzniku 0,22 g titulní sloučeniny.
’H NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamér) d: 1,18 (s, 6H), 2,75 (d, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 5,45 (dd, IH), 6,08 (d, >17 Hz, IH).
ESMS: m/z 555,8 (M+H)+
HPLC: Rt = 34,45 min (Metoda Al).
Příklad 16
N-methy l-N-(( IR)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2naftyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-3,5-dimethylhex-2-enové kyseliny
*’*· «99 9 9
Terč. butylestér ((3E)-1,1,3-Trimethyl-4-(méthyl-(( IR)-1 -(methyl-(( 1R)-1 -methylkarbamoyl-2fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyi)ethyl)karbamoyl)but-3-enyl)karbamové kyseliny:
♦ · ··
(2E)-5-(Térc. butoxykarbonyíamino-3,5-dimethylhex-2-enová kyselina (0,30 g, 1J7 mmol) byla rozpuštěna v 10 dichlormethanu, byl přidán l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,16 g, 1,17 mmol) á N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,26 g, 1,28 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min za laboratorní teploty. N-methýl-2-methylamino-N-((lR)-l(methylkarbámoyl)-2-fenylethyl)-3-(2-náftyl)propionamid (0,47 g, 1,67 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml dichlormethanu a přidán k reakční směsi. Diisopropylethylamin (0,20 ml, 1,66 mmol) byl přidán k reakční směsi a směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Do reakční směsi bylo přidáno 10 ml a reakční směs byla promyta 10 ml vody, vodným' roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 10 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (pH 8, 10 ml) a sušena nad MgSCb. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (3 x 30 em) s použitím směsi ethylacetát/heptan (1:1) jako eluentu za vzniku 0,37 g terč. butylesteru · ((3E)-1 AS-TrimethyM-ťmethyl-ííl-Rj-l-ímethýl-^lRj-NmethylkarbamoyWfénylethyljkarbamoylj-ž^-nafiylJethyljkarbamoyljbut^-enyljkarbamové kyséliny:
’H NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,16 (s, 3H), 1,17 ýs, 3H), 1,42 (s, 9H),1,68 (s, 3H), 2,75 :(d, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 5,21 (dd, IH), 5,51 (s, IH), 5,59 (dd, IH). .
Terč. butylestér ((3E)-l,l,3-Trimethyl-4-(methyl-((lR)-l-(methyl-((lR)-1 -methylkarbamoyl-2fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)but-3-enyl)karbámové kyseliny (0,37 g, 0,56 mmol) byl rozpuštěn ve 2 ml dichlormethanu, bylo přidáno 2 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 5 min při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 2 ml dichlormethanu, voda (5 ml) a pevný hydrógenuhličitan sodný až do pH 9. Organická fáze byla extrahována s dichlormethanem (3 x 10 ml) a spojené fáze sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku 0,17 g titulní sloučeniny.
]H NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,18 (s, 6H), 1,19 (s, 3H), 1,67 (s, 3H),
2,75 (d, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 5,52 (dd, IH), 5,62 (s, IH), 5,86 (dd, IH).
HPLC: Rt = 31,78 min (Metoda Al)
PDMS: m/z 542,8 (M+H)+
Příklad 17
2-(2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)’5-Amino-5-methylhex-2-enoyl)-N-methylamino)-3-(2nafty l)propionyl)-N-méthy íamino)-3-fenylpropionylamino-l ,1-dimethylacetát:
Ethyl 2-(terc. butoxyearhonylamino)acetát ch3 o CH1A .
CH3 O NH
CH3
O (Terč. butoxykarbonylaminojóctová kyselina (4,00 g, 22,8 mmol) byla rozpuštěna v 8 ml dichlormethanu. Byl přidán ethanol (.1,60 ml, 27,40 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (0,31 g,
25,1 mmol). Roztok byl ochlazen na 0°C. Byl přidán N-(3-dimethylamÍnopropyl)-N’ethylkarbodiimid hydrochlorid (4,81 g, 25,11 mmol) a roztok býl míchán 16 h, během kterých se ohřál na laboratorní teplotu. Směs byla naředěna 150 ml ethylacetátu a 10% vodným roztokem hydrogensulfátu sodného (100 ml). Fáze byly oddělený a vodná fáze extrahována s ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného (150 ml) a sušeny nad MgSO4 Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový zbytek byl čištěn flash chromatografií ňa silikagelu (100 g) s využitím směsi ethylacetát/heptan (1:4) jako eluentu za vzniku 4,25 g ethyl 2-(terc. butoxycarbonylamino)acetátu.
'H NMR (CDCb): d 1,30 (t, 3H), 1,47 (s, 9H), 3,90 (d, 2H), 4,21 (q, 2H), 5,06 (br, 1H).
Terč. butylester 2-hydroxy-2-methylpropylkarbamové kyseliny
CH3 O CH3>k Λ ^oh
CH3 O NH h3c ch3
Ethyl 2-(terc. butoxycarbonylamiňo)acetát (4,17 g, 20,52 mmol) byl rozpuštěn v 60 ml tetrahydrofuranu, roztok byl ochlazen na -78°C a byl přikapán 22% roztok methylmagnésiumchloridu v toluen/tetrahydrofuranu (od firmy Chemmetallgesellschaft, 27,1 ml, 67,72 mmol). Reakční směs byla míchána 1,5 h při -78°Č a poté ohřátá na laboratorní teplotu. Byl přikapán 10% vodný roztok chloridu amonného (200 ml) a fáze byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (3 χ 100 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a sušeny nad MgSCL. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový produkt byl Čištěn flash chromatografií na silikagelu (110 g) s využitím směsi ethylacetát/heptan (1:1) jako eluentu za vzniku 1,31 g terč. butylesteru 2hydroxy-2-methylpropy i karbamové kyseliny.
'HNMR(CDCb): d 1,21 (s, 6H), 1,45 (s,'9H), 1,34 (d, 2H), 5,00 (br, 1H).
2-(Terc. butoxykarbonylamino)-1,1-diměthylacetát
CH3 O CIM CH3 O' h3c ch3 ch3
Terč. butylester 2-hydroxy-2-methylpropylkarbamové kyseliny (510 mg, 2,69 mmol) byl rozpuštěn v 7 ml dichlormethanu a roztok byl ochlazen na 0°C. Poté bylo přidáno ethyldiisopropylámin (0,70 ml, 4,04 mmol), 4-dimethylaminopyridin (33 mg, 0,27 mmol) a anhydrid octové kyseliny (0,33 ml, 3,50 mmol). Reakční směs byla míchána 16 h, přičemž byla postupně ohřátá na laboratorní teplotu. Směs byla naředěna ethylacetátem (30 ml) a extrahována s IN HCI (30 ml). Vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (2 x 20 ml), spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a sušeny nad MgSCb. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn flásh chromatografií na silikagelu (100 g) s využitím směsi ethylacetát/heptan jako eluentu za zniku 550 mg 2-(těrc. butoxykarbonylaminó)-1,1 -dimethylacetátu.
«. Φ Φ. Φ » φΐ ΦΦ
000 0 Φ « « 0
0· ΦΦ φφ φ φ φ *
Φ 00000 Φ Φ
0Φ 0 0 ··· Φ 0 Φ β β • Φ·· Β 0 * 00 ·Φ *Η NMR (CDČla); d 1,45 (s, 9Η), 1,46 (s, 6Η), 2,00 (s,
3H(, 3,35 (d, 2H), 4,96 (br,
1H).
• to· · • to « • ··*· · to « · to • toto « 1
V to w » — «« « to ·to toto «to»· · • · · « ·
2-Amino-1,1 -diinethylethylacetát hydřochorid
Λ Ύ h3c ch3 O
HCI
2-(Terc. butoxykarbonylamino)-l,l-dimethylacetát (508 mg, v ethylacetátu (6 ml) a byla přidána 3M HCI v ethylacetátu (4 ml,
2,2 mmol) byl rozpuštěn 12 mmol). Reakční směs byla míchána 20 h při laboratorní teplotě. Sraženina byla zfiltrována a promyta diethyletherem (50 ml). Byla sušena ve vakuu za vzniku 246 mg 2-amino-l,l-dimethylethylaceťat hydrochoridu.
‘H NMR (DMSG-d6): d 1,45 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 8,25 (br 3H).
2-((2R)-2-(N-(terc. butoxykarboriyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionylamino)-1,1 -dimethylacetát
(2R)-2-(N-(térc. butoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionová kyselina (391 mg, 1,40 mmol) byla rozpuštěna ve 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, byl přidán 1-hydroxybenžotriažol hydrát (189 mg, 1,4 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-Ň’-ethylkarbodiimid hydrochlorid a .reakční..směs byla míchána 10 min za laboratorní teploty.. 2-Amiúo-l,l-dimethylethylacetát. hydrochorid (237 mg, 1,4 mmol) byl přidán jako pevná látka a poté byl přidán diisopropylethylamin (0,53 ml, 3,1 mmol) a směs byla míchána 20 h při laboratorní teplotě. Pak byla reakční směs naředěna 200 ml ethylacetátu a promyta IN HCI. Vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (200 ml). Spojené organické vrstvy bylý promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a sušeny nad MgSO.]. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (80 g) s využitím směsi ethylacetát/heptan (1:1) jako eluentu za vzniku 442 mg 2-((2R)-2-(N-(terc. butoxykarbonyl)-Nmethylamino)-3-fenylpropionylamino)-1,1 -dimethylačetátu.
'H NMR (CDCI3): d 1,30 á 1,35 (oba s, společně 6H), 1,41 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 2,70-3,05 (m,
4H), 3,30-3,65 (m, 3H), 4,75-4,95 (m, ÍH), 6,65 (br, ÍH), 7,15-7,35 (m, 5H).
I» I » · · · * » · · · ·· • ««« · · · · · • · β · ♦ · «»« · ·· ·· • ·» ··· · · • « » • ί ··
1,1 -Dimethyl-2-((2R)-2-methy lamino-3 -fenylpropiony lamino)ethylacetát
2-((2R)-2-(N-(terc. butoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionylamino)-1,1 -dimethylacetát (426 mg, 1,1 mmol) byl rozpuštěn ve 2 ml dichlormethanu, roztok byl ochlazen na 0°C a bylo přidáno 2 ml ťrifluoroctové kyseliny. Reakční směs byla míchána 15 min při 0°C a rozpouštědlo bylo poté odstraněno ve vakuu při 20°C. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml dichlormethanu a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Tato procedura byla opakována dvakrát, Surový produkt byl čištěn flash chromatografíí na silikagelu (45 g) s využitím směsi diehlorměthán/methanol/25% vodný roztok amoniaku (100:10:1) jako eluentu za vzniku 312 mg l,l-dimethyl-2-((2R)-2-methylamino-3-fenylpropionylamino)ethylaceťátu.
*H NMR (CDCIa): d 1,43 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,67 (dd, IH), 3,24 (m, 2H), 3,53 (ABX, 2H), 7,15-7,45 (m, 5H), 7,61 (br, IH).
2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-tei'c.butoxykarbonyl-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionyl)-N-methylamino)-3-fenylpiOpionylamino)-l ,1 -dimethylacetát:
(2R)-2-(N-(terc. butoxykarbonyl)-N-niethylamino)-3-(2-naftyl)propionová kyselina (373 mg, 1,13 mmóí) byla rozpuštěna ve 2 ml Ν,Ν-dimethyÍformamidu a 2 ml dichlormethanu, byl přidán l -hydroxy-7-azabenzotriazol (153 mg, 1,13 mmol) a roztok byl ochlazen ha 0°C. Pák býl přidán N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (217 mg 1,13 mmol) a reakční směs byla míchána 10 min při 0°C. l,l-Dimethyl-2-:((2R)-2-methylammo-3fenylpropionylamino)ethylaeétát (301 mg, 1,03 mmol) byl rozpuštěn ve 2 ml dichlormethanu a
100 přidán do reakční směsi. Poté byl přidán diisopropylethylamin (0,18 ml, 1,03 mmol) a směs byla míchána 20 h, během které doby byla ohřátá na laboratorní teplotu. Pak byla reakční směs naředěna 100 ml ethylacetátu a promyta IN HCl, Vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový produkt býl čištěn flash chromatografií na silikagelu (85 g) s využitím směsi ethylacetát/heptan (1:1) jako eluentu za vzniku 54.7 mg 2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(Nterc.butoxykarbonyl-N-methyIamiho)-3-(2-naftyl)propionyl)-N-methyI-amino)-3-fenylpropionylámino)-l, 1 -dimethylacetátu.
'H NMR (CDCh, vybrané signály): d 0,98 a 1,23 (oba s, společně 9H), 1,95 a 2,03 (oba s, společně 3H), 2,18 a 2,25 (oba s, společně 3H), 5,05 a 5,35-5,55 (oba m, společně 2H).
1,1 -DimethyI-2-((2R)-2-(N-methyl-N-((2R)-2-methylamino-3-(2-naftyl)propionyl)amino)-3fenylpropionylamino)ethylacetát:
2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methýlamino)-3-(2-naftyl)propionyl)-N-methylamino)-3-fenylprópionylaminó)-l,l-dimethylacetát (511 mg, 0,85 mmol) byl rozpuštěn ve 2 ml dichlormethanu, roztok byl ochlazen na 0°C a bylo přidáno 2 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs byla míchána 15 min při 0°C a rozpouštědlo bylo poté odstraněno ve vakuu bez zahřívání. Zbytek byl rozpuštěn v 50 -ml dichlormethanu a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Tato procedura byla opakována dvakrát. Surový produkt hýl čištěn flash chromatografií na silikagelu (30 g) s využitím směsí dÍchlormethan/methanol/25% vodný roztok amoniaku (100:10:1) jako eluentu za vzniku 160 mg l,l-Dimethyl-2-((2R)-2-(N-methyl-N-((2R)--2-methylamino-3-(2naftyl)propionyl)amino)-3-fenylpropionylamino)ethylacetátu.
101
Η NMR (CDCfi, vybrané signály): d 0,82 a 0,90 (s a m, společně 6H), 1,86 a 1,91 (oba s, společně 3H), 2,01 a 2,35 (oba s, společně 3H), 2,75 a 2,95 (oba s, společně 3H), 4,60 a 5,50 (oba dd, společně 1H).
2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-terc.butoxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enoyl)-N-methylaminO)-3-(2-naftyl)propionyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionylamino)-1,1-dimethylethylacetát:
• φ 0000
(2E)-5-(tere.butoxykarbonylamino)-5-methýlhex-2-enová kyselina (81 mg, 0,33 mmol) byla rozpuštěria ve 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 2 ml dichlormethanu, byl přidán l-hydroxy-7azabenzotriazol (45 mg, 0,33 mmol) a roztok byl ochlazen na 0°C. Pak byl přidán N-(3dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (69 mg, 0,36 mmol). 1,1-DÍmethyl-2((2R)-2-(N-methybN-((2R)-2-methylámiho-3-(2-naftyl)propionyl)aminó)-3-fenylpropiohylamino)ethylacetát (152 mg, 0,30 mmol) ve 2 ml dichlormethanu a poté diisopropylethylamin (0,05 ml, 0,30 mmol) byly přidány a směs byla míchána 16 h, během které doby byla ohřátá na laboratorní teplotu. Pak byla reakční směs naředěna 150 ml ethylacetátu a promyta IN HCl (100 mi), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (40 g) s využitím směsí ethylacetát/heptan (nejdříve 1:1 (250 ml), potom 2:1) jako élúéntu za vzniků 221 mg 2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-terc.butóxykarbonylamino)-5methylhex-2-enoyl)-N-methyl-amino)-3-(2-náftyl)prqpionyl)-N-methylamino)-34enyÍpropionyl» v I amino)-1,1 -dimethylethylacetátu.
!HNMR (CDCfi, vybrané signály): d 5,25, 5,45, 5,60 a 5,90 (všechny dd, společně 2H), 5,926,07 (m, 1H), 6,60-6,85 (m, 1H).
2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-terc.butoxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enoyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propiónyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionylamino)-1,1 -dimethylethylacetát (199 mg, 0,27 mmol) byl rozpuštěn ve 2 ml dichlormethanu, roztok byl ochlazen na 0°C a bylo
102 přidáno 2 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs byla míchána 15 min při 0°C a rozpouštědlo bylo poté odstraněno ve vakuu při 20°C. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml dichlormethanu a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Tato procedura byla opakována dvakrát. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (25 g) s využitím směsi dichlormethan/methanol/25% vodný roztok amoniaku (100:10:1) jako eluentu za vzniku 75 mg titulní látky.
'Ή NMR (CDCl3, vybrané signály): ď0,95, 0,96, 0,98, 0,99, T,16, 1,20, 1,35 a 1,40 (všechny s, společně 12H), 1,90 a 1,95 (oba s, společně 3H), 2,83. a 2,84 (oba s, společně 3H), 2,98 a 3,03 (oba s, společně 3H), 5,25^ 5,45, 5,57 a 5,90 (všechny dd, společně 2H), 6,95-6,10 (m, 1H), 6,656,90 (m,lH).
HPLC: (Al)Rt = 36,15 min.
MS: 630+/-1 [M+l]+
Příklad 18
N-methyl-N-((lR)-l-(N-methy]-N-((lR)-l-inethylkarbamoyL2Těny]ethyl)karbamoyl-2-(2nafty l)ethyl)amid (2E)-5-Amino-2-benzyl-5-methylhex-2-enové kyseliny
methyl-( 1 -(methyl-( 1 -mcthylkarbamoy L2-fenylethyl)karbamoyl-2-(2-naftyl)ethyl)amid (2E)-5 Amino-2-benzyl-5-(terc.butocykarbonylamino)-5-methylhex-2-enové kyseliny
103 • 99
999 φ
9 9
99 • · · 9 • *··· β φ • 9 »·· 9 • 99
9 · 9 *9 9 (2E)-2-Benzyl-5-terc. butoxykarbonylamino-5-methylhex-2-enová kyselina (0,125 g,O,38 mmol) byla rozpuštěna v 10 dichlormethanu, byl přidán l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,05 g, 0,37 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodÍÍmíd hydrochlorid (0,08 g, 0,41 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min za laboratorní teploty. (2R)-N-methyl-2-methylamino-N((1R)-1-methy Ikarbamoyl 2-fenylethyl)-3-(2maftyl)propionamid (0,151 g, 0,37 mmol) byl rozpuštěn v 5 mí dichlormethanu a přidán k reakční směsi. Diisopropylethylamin (0,064 ml, 0,37 mmol) byl přidán k reakční směsi a směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Do reakční směsi bylo přidáno 5 ml dichlormethanu a reakční směs byla promyta 10 ml vody, vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 10 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (pH 8, 10 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (2 x 30 čm) s použitím směsí ethylacetát/dichlormethan (1:1) jako eluentu za vzniku 0,08 g methyl-(l-(methyl-(l-methylkarbamóyl-2-fenylethyl)karbamoyl-2(2-naftyl)ethyl)amidu (2E)-5-Amino-2-benzyl-5-(terc.butocykarbonylamino)-5-methylhex-2enové kyseliny.
!HNMR (CDCI3, vybrané signály pro hlavní rotamer): d 0,96 (s, 3H), 1,11 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 2,65 (d, 3H), 2,71 (s, 3Ή), 2,99 (s, 3H), 4,80 (m, IH), 5,30 (m, 3H), 5,80 (t, IH).
Methyl-( 1 -(methvl-( 1 -methylkarbamoyl-2-fenylethyl)karbamoyl-2-(2-naftyl)ethyl)amid (2E)-5Amino-2-benzyl-5-(terc.butocykarbonylamino)-5-methylhex-2-enové kyseliny (0,10 g, 0,14 mmol) byl rozpuštěn ve 2 ml dichlormethanu, bylo přidáno l ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 5 min při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 3 ml dichlormethanu a pevný hydrogenuhličitan.sodný až do pH 8. Organická fáze byla extrahována s dichlormethanem (3 x 10 ml) a spojené fáze sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku 0,09 g titulní sloučeniny.
'H NMR (CDCI3) (vybrané píký pro hlavní rotamer) d 0,89 (S, 3H), 2,38 (d, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 5,21 (m, IH), 5,45 (m, IH).
ESMS: m/z 618,2 (M+H)+
HPLC: R| = 37,53 min (Metoda Al)
104
V ' «
Příklad 19
N-methy 1-Ν-(( IR)-1 -(N-methy 1-Ν-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoy 1-2-( 1 naftyl)ethyl)amid (2E)-5-Amíno-5-methylhex-2-enové kyseliny • 9 · • 9999 β • 9 • 99 · • 9 99 β
·· «9
Terč. butylester méthyl-(( 1R)-1 -(methyl-((lR)-l-methylkarbamoyl-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-( 1naftyl)ethyl)karbamové kyseliny:
(2R)-2-(Teíc. Butoxykarbonylaminó)-3-(l-naftyl)propionová kyselina (2,0 g, 6,07 mmol) byla rozpuštěna ve 10 dichlormethanu, byl přidán l-hydroxy-7-azabenzoíriažol (0,83 g, 6,07 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,28 g, 6,68 mmol) a reakční ’ ' směs -bylá míchána 15 min za laboratorní teploty. (2R)- N-methyl-2-methylamino-3fenylpropionamid (1,17 g, 6,07 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml dichlormethanu a přidán k reakční směsi. Poté byl přidán diisopropylethylamin (1,04 ml, 6,07 mmol) k reakční směsi a sniěs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Pak bylo přidáno 20 ml dichlormethanu a reakční směs byla promyta vodou (20 ml), vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 20 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený, 20 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (3 x 30 cm) s využitím směsi ethylacetát/dichlormethan (1:1) jako eluentu za vzniku 0,77 g terč. butylesteru méthyl((1R)-1 -(methyl-(( 1Ř)-1 -methy lkarbamoyl-2-fenylethyl)karbainoy 1)-2-( 1 -naftyl)ethy l)karbamové kyseliny.
105 • ♦ · <· · · * • · « · · · 'Η NMR (CDCb) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: b39 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,75 (s, 3H),
3,68 (dd, IH), 5,35 (dd, IH).
• · ·· ♦ · « ·« β Ο 9 · (2R)-N-Methyl-2-methylamino-N-(( IR)-1 -methy lkarbamoyI-2-fenylethy 1)-3-( 1 -naftyl)propion-
Terc. butylester methyl-(( 1Rj-1 -(methyl-(( 1R)-1 -methylkarbamoýl-2-fenylethyl)karbamoyí)-2-( 1 naftyl)ethýl)karbamové kyseliny (0,77 g, 1,52 mmol) byl·rozpuštěn v 4 ml dichlormethanu, bylo přidáno 4 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 30 min pří laboratorní teplotě. Bylo přidáno 5 ml dichlormethanu, 5 ml vody a vodným roztok hydrogenuhličitanti sodného až do pH 8. Organická fáze byla extrahována dichlormethanem (3 x 10 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo dpařeno ve vakuu za vzniku 0,64 g (2R)-N-MethyI-2-methylamino-N-((lR)1 -methylkařbamóyl-2-fenylethyl)3-( 1 -naftyl)propióhamidu.
’ll NMR (CDCb) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d; 1,69 (d, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,57 (d, 3H),
3,91 (dd.,lH),5,45 (dd, IH).
Terč. butylester ((3E)-1 ,l-dimethyl-4-(N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoy l)-2-feny lethy l)karbamoy 1)-2-(1-nafty l)ethyl)karbamoyl)but-3-enyl)karbamovéky.sel iny;
106 (2E)-5-(Terc. butoxykařbonylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina (0,19 g, 0,80 mmól) byla rozpuštěna v 10 dichlormethanu, byl přidán l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,108 g, 0,795 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,17 g, 0,87 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min za laboratorní teploty. (2R)-N-Methyl-2-methylamino-N-((lR)-lmethylkarbamoyl-2-fenylethyl)--3-(l-naftyl)propion-amid (0,32 g, 0,80 mmol) byl rozpuštěn v 10 nil dichlormethanu a přidán k reakční směsi. Poté byl přidán diisopropylethylamin (0,14 ml, 0,80 mmol) a směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Do reakční směsi bylo přidáno 5 ml dichlormethanu a reakční směs byla promyta 30 ml vody, vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 30 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený, 30 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (3 x 30 cm) s použitím směsi ethylacetát/dichlormethan (1:1) jako eluentu za vzniku 0,26 g terč. butylesteru ((3E)-1,l-dÍmetbyl-4-(N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l(methyIkarba-moy))-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(Í-riaftyl)ethyl)karbamoyl)but-3-enyl)karbamové kyseliny.
'fl NMR (CDCE) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,31 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,45 (d, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 5,22 (dd, IH), 6,03 (dd, IH), 6,14 (d, IH).
Terč. butylester ((3É)-1,1 -dimethyl-4-(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoylE2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(l-naftyl)ethyl)karbamoyl)but-3-enyl)karbamové kyseliny (0,25 g, 0,40 mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu, bylo přidáno 2 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 5 min při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 5 ml dichlormethanu a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až do pH 8. Reakční směs byla promyta dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4 a Odpařeny vé vakuu za vzniku 0,21 g titulní sloučeniny.
'H NMR (CDCb) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,22 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 2,82 (d, 3H),
2,92 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 5,22 (dd, IH), 6,12 (d, IH).
ESMS: m/z 529,2 (M+H)+
HPLC: Rt = 30,90 min (Metoda Al)
107 » »**· ϊ
Příklad'20 (2R)-2-(N-({2-amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-rnethylamino)-N-methyl-N-((lR)-l-methylkarbamoyl-2-fenylethyl)-3-(l-nafty l)propionamid:
Těrc. butylester (1,1 -diměthyl-2-(N-methybN-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -methylkarbamoyl)2-fenylethyl)kárbamoýl)-2-(l-naftyl)ethyÍ)methylkarbamoyl)methoxy)ethyl)karbamové kyseliny:
(2-Terc. Butoxykařbonylamino-2-methylpropoxy)octová kyselina (0,14 g, 0,54 mmol, připravená jako v příkladu 3) byla rozpuštěna v 10 dichlormethanu, byl přidán l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,07 g, 0,54 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid a reakční šmes byla míchána 15 min za laboratorní teploty. (2R)-N-methyí-2-methyíamino-N-((lR)-lmethylkarbamoyl-2-fenylethyl)-3-(í-naftyl)propÍónamid (0,21 g, 0,54 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml dichlormethanu a přidán do reakční směsi a směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Do reakční směsi bylo přidáno 10 ml dichlormethanu a reakční směs byla promyta 30 ml vody, vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 20 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený, 20 ml) a sušena nad MgSCU. Rozpouštědlo bylo odstraněňo ve vakuu a zbytek chromatográfován na silikagelu (2 x 20 cm) s využitím směsi dichlormethan/ethylacetát jako eluentu za vzniku 0,27 g Terč. butylesteru (l,bdimethyl-2-(N-methyl-N-((lR)-R(N-methylN-(( 1R)-1 -methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-( 1 -naftyl)ethyl)methylkarbamoyl)methóxy)ethyl)karbámové kyseliny.
108 'Η NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,39 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,45 (s, 9H),
2,52 (s, 3H), 2,71 (d, 3H), 2,98 (s, 3H), 5,27 (dd, IH), 5,95 (dd, IH).
• · · · • ···· φ β
Terč. butylester (1 ,l-dimethyl-2-(N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-methylkarbamoyl)2-fenylethyl)karbamoyI)-2-(l-naftyl)ethyl)methylkarbamoyl)methoxy)ethyl)karbamové kyseliny (0,26 g, 0,41 mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu, bylo přidáno 2 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 5 min při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 5 ml dichlormethanu, vodný roztok hydrogenuhliČitanu sodného (nasycený) a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (3 x 15 ml) a spojené organické fáze byly sušeny nad MgSCb. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku 0,25 g titulní sloučeniny.
'li NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlaVňí rotamer) d: 1,18 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 4,54 (dd, IH), 5,25 (dd, IH).
ESMŠ: m/z 533,2 (M+H)’
HPLC: Rf = 30,68 min (Metoda Al)
Příklad-21 ((tR)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)-l-(methyl-((lR)-l-methylkarbamoyl-2-fenylethyl)karbamoyl)ethyl)mcťhylamid(2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny
{2R)-3-(běnzo[b]thiofen-3-yl)-2“(terc.butoxýkarbonylmethyIamino)přopiónová kyselina:
109 ; í’’ ··♦ ·
» · • «··» • · ··· · • ··
9 » • · ·
OH (2R)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-2-terc.butoxykarbonylamino propionová kyselina (2,65 g, 8,25 mmol) byla rozpuštěna v suchém tetrahydrofuranu, byl přidán jódmethan a směs byla ochlazena na 0°C. Do reakční směsi byl přidán hydrid sodný (60% v minerálním oleji, 0,80 g, 24,8 mmol) a směs byla míchána 48 hod při pokojové teplotě. Bylo přikapáno 25 ml ethylacetátu a 10 ml vody. Ethylacetát byl odpařen za vakua a zbytek byl rozpuštěn v 15 ml etheru a 15 ml vody. Organická fáze byla promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 mí). Ďo spojených, vodných fází byla přidána kyselina citrónová (5%) až do pH 3 a byly extrahovány ethylacetátem (4 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (2 x 30 ml), vodným roztokem thiosulfátu sodného (5%, 30 ml) a vodou (30 ml) a sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn y diethyletheru (10 ml). Byl přidán dicyklohexylamin (5 ml). Sraženina byla zfiltrována, promyta etherem (2 x10 ml) a. rozpuštěna ve vodě (30 ml); Pak byl přidán vodný roztok hydřogensulfátu sodného (10%, 20 ml) a 40 ml ethylacetátu. Vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (4 x 30 ml) a sušena nad MgŠO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno vé vakuu za vzniku 3,75 g (2R)-3-(benzo[b]thiófen-3-yl)-2(terc.butoxykarbonylmethylaminojprGpionová kyseliny.
1I I NMR (CDCl·?) (vybrané signály pro hlavní rotamer) d: 1,45 (s, 9H), 2,81 (s, 3H), 3,21-3,61 (rn, 2H), 4,88 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H).
Tere. butylester ((lR)-2-(behzo[b]thiofen-3-yl)-(methyl-((lR)-l-methyIkarbamoyÍ-2-feny]ethyl)karbamoyl)ethyl)methyikarbamové kyseliny;
1.10 (2R)-3-(benzo[b]thÍofen-3-yl)-2-(terc.butoxykarbonylmethylamino)propioriová kyselina (2,00 g, 5,96 mmol) bylá rozpuštěna ve 10 dichlormethanu, byl přidán l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,81 g, 5,96 mmol) a N-(3-dÍmethyIaminopropyl)-N>-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1,26 g, 6,56 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min za laboratorní teploty. (2R)- N-methy 1-2methylamino-3-fenylpropionamid (1,15 g, 5,96 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml dichlormethanu a přidán k reakční směsi. Poté byl přidán diisopropýlethylamin (1,02 ml, 5,96 mmol) k reakční směsi a směs byla míchána 48 h při laboratorní teplotě. Pak bylo přidáno 10 ml dichlormethanu a reakční směs byla promyta vodou (30 ml), vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 30 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený, 30 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl chromatografován na silikagelu (3 x 30 cm) s využitím směsi ethylacetát/di chlormethan (1:1) jako eluentu za vzniku 0,89 g terč. butylesteru ((1 R)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)-(methyl-(( IR)-1-methy lkarbamoy l-2-fenyIethyl)karbamoyl)ethy l)methylkarbamové kyseliny.
'H NMR (CDCb) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,43 (s, 9H), 2,26 (d, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,76.(s, 3H), 4,96 (dd, IH), 5,05 (dd, IH).
(2R)-3-(benzo[b|thiofeiv3-yl)-N-methyl-2-inethyIamino-N-((lR)-l-mcthylkarbamoyl-2fenylethýljpropionamid:
Terč. butylester ((lR)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)-(methyl-((.lR)-l-methylkarbamoyl-2-fenylethyl)karbámoyl)ethyl)methylkarbamové kyseliny (0,89 g, 1,70 mmol) byl rozpuštěn v 3 ml dichlormethanu, bylo přidáno 2 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 45 min při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 5 ml dichlormethanu, 5 ml vody a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (nasycený) a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Organická fáze byla extrahována díchlormethanem (3 x 10 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo lil
dpařeno ve vakuu za vzniku 0,66 g (2R)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-N-methyl-2-methylamino-N((1R)-1 -methy lkarbamoy 1-2-fenyí ethyl)propionamidu.
]H NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,71 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,62 (d, 3H),
3,82 (dd, ÍH), 5,47 (dd, ÍH).
Terč. butylester ((3E)-4-(((lR)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)-l-(methyl-(l-methylkarbamoyl-2fenylethyl)karbamoyi)ethyl)methylkarbamoyl)-1, l-dimethylbut-3-enyl)karbamové kyseliny:
(2E)-5-(Terc. Butyloxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina (0,19 g, 0,78 mmol) byla rozpuštěna v 10 dichlormethanu, byl přidán l-hydroxy-7-ažabenzotriazol (0,11 g,O,78 mmol) a N-(3^dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid (0,16 g, 0,86 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min za laboratorní teploty.(2Ř)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-N-methyl-2-methylaminoN-((lR)-l-methylkařbamoyl-2-fenylethyl)propionamid (0,32 g, 0,78 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml dichlormethanu a přidán do reakční směsi. Pak byl přidán diisopropylethylamin (0,13 ml, 0,78 mmol) a směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Do reakční směsi bylo přidáno 10 ml dichlormethanu a reakční směs byla promyta 20 ml vody, vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 20 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (nasycený, 20 ml) a sušena naď MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek chromaťografován na silikagelu (2 x 20 cm) s využitím směsi dichlormethan/ethylacetát (1:1) jako eluentu za vzniku 0,26 g terč. butylesteru ((3E)-4-(((lR)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)-l-(methyl-(l-methyIkarbamoyl2-feriylethyl)karbamoyl)ethyl)methylkarbamoyl)-l ,1-4imethylbut-3-enyl)katbamové kyseliny.
‘H NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,25 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,38 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,72 (d, 3H), 2,98 (s, 3H), 5,06 (dd, ÍH), 5,67 (dd, ÍH), 6,08 (d, ÍH).
Terč. butylester ((3E)-4-(((l R)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)-1 -(methyl-( 1 -methylkarbamoyl-2fenylethyl)karbamoyl)ethyl)methylkarbamoyl)-1,17dimethylbut-3-enyl)karbamové kyseliny byl
112 rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu, bylo přidáno 2 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 5 min při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 8 ml dichlormethanu, 5 ml vody, vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (nasycený) a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 8.
Vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (3 x 10 ml) a Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSCV Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku 0,13 g titulní sloučeniny.
'H NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,25 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 2,75 (d, 3H), 2,96 (s, 3H), 4,98 (dd, IH), 5,89 (dd, IH), 6,10 (d, IH).
PDMS: m/z 535,7 (M+H)+
HPLC: Rt = 30,87 min (Metoda Al).
Příklad 22 (2R)-2-(((2-amino-2-methylpropoxy)acetytXnethylamino)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-N-methyl-N((IR)-1 -methylkarbamoyl-2-fenylethyl)propionamíd;
Terč.butyl ester (2-((((lR)-2-(benzo[bjthiofen-3-yl)-((meťhyl-((lR)-l-methylkarbamoyl-2-fenyíethyl)karbamoy 1 )ethyl)methy lkarbamoy 1 )methoxy)-1,1 -dimethy lethylkarbamo vé kyseliny:
(2-Terc, Butoxykarbonylamino-2-methylpropoxy)octová kyselina (0,193 g, 0,78 mmol) byla rozpuštěna v 10 dichlormethanu, byl přidán l-hydřoxy-7-azábenzotriazól (0,1 1 g, 0,78 mmol) a
113 ·*’··’ a 9 • ***, ,. J «' * · · · 0 > ‘0 0’ • · «
0 ·
N-(3-dimethyláminopropyl)-N’-ethylkarbodÍimid hydrochlorid (0,16 g, 0,86 mmol) a reakční smčs byla míchána 15 min za laboratorní teploty. (2R)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)-N-methyl-2methylamino-N-((IR)-l-methylkarbamoyl-2-fenylethyl)propionamid (0,21 g, 0,54 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml dichlormethanu a přidán do reakční směsi. Poté byl přidán diisopropylethylamin (0,13 g, 0,78 mmol) a směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Do reakční směsi bylo přidáno 10 ml dichlormethanu a reakční směs byla promyta 30 ml vody, vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 20 ml), vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného (nasycený, 20 ml) a sušena nad MgŠO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek ehromatografován na silikagelu (3 x 30 cm) s využitím směsi díchlormethari/ethylacetát (1:1) jako eluentu za vzniku 0,44 g terc.butýlesteru (2-(((( lR)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)-((methyl((1R)-1 -methylkarbamoýl-2-feny l-ethyl)karbamoyl)ethyl)methylkarbamóýl)niethoxy)-1,1dimethylethylkarbamové kyseliny.
‘H NMR (CD.CI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,25 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,70 (s, 3H), 2,78 (d, 3H), 2,97 (s, 3H), 4,99 (dd, 1H), 5,88 (dd, 1H).
Terc.butylester (2-((((lR)-2-(benzo[b]thiofeň-3-yl)-((methyl-((lR)-l-methylkarbamoýl-2-fenylethyl)karbamóyl)ethyl)methylkarbamoyl)methoxy)-l ,1-diměthylethylkarbamové kyseliny (0,435 g, 0,68 mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu, bylo přidáno 2 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 5 min při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 5 ml vody, 8 ml dichlormethanu, vodný roztok hydrogenuhliČitanu sodného (nasycený) a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Vodná fáze byla promyta s dichlormethanem (3 x 10 ml) a spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku 0,36 g titulní sloučeniny.
'Η NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní íotameř) d: 1,25 (s, 6H), 2,65 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,68 (dd, 1H), 5,79 (dd, 1H).
HPLC: Rt = 3.0,35 min (Metoda Al)
PDMS: m/z 538,1 (M+H)+
Příklad 23 methy l-(( 1R)-1 -(methy l-(( 1 R)-2-feriyl-1 -(((tetráhy drofuran-2-y l)methylkarbamoyl)eťhýl)karbamoy 1)-2-( 1 -nafty l)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methy lhex-2-enové kyseliny
114 • ···· «. i o « i ·*, « · ·· • ·.·. ·♦· * « • · · · ·* ·« «·
(2R)-2-(terc.butoxy karbony lmethylamino)-3-( i -naftyl)propionová kyselina:
2-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l-naftyl)propionová kyselina (5,0 g, 0,015 mol) byla rozpuštěna v.suchém tetrahydrofuranu (40 ml), byl přidán jódmethan (7,6 ml, 0,12 mol) a směs byla ochlazena na 0°C. Do reakční směsi byl přidán hydrid sodný a směs byla míchána 48 hod pri pokojové teplotě. Bylo přikapáno 50 ml ethylacetátu a 20 ml vody. Rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua a ke zbytku bylo přidáno 30 ml etheru a 20 ml vody. Organická fáze byla promyta s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (pH 8, 30 ml). Do spojených vodných fází byla přidána kyselina citrónová (5%) až do pH 3 a byly extrahovány ethylacetátem (3 x 30 ml).
- Spojené organické vrstvy byly promyty vodou (2 x 40 ml), vodným roztokem thiosulfátu sodného (5%, 40 ml) a vodou (40 ml) a sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a ke zbytku byl přidán diethylether (10 ml) a dicyklohexylamin (8,5 ml). Sraženina byla zfiltrována a rozpuštěna ve vodě (20 ml). Byla přidána HCl až do pH 2. Vodná fáze byla extrahována s.ethylačetátem (4 x 40 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 3,97 g (2R)-2-(terc.butoxykarbonylmethylamino)-3-(l-naftyl)propionové kyseliny.
'Η NMR (CDC13) (vybrané signály pro hlavní rotamer) d: 1,01 (s, 9H), 2,76 (s, 3H), 3,32 (dd, IH), 3,93 (dd, IH), 4,95 (dd, IH), 7,30-8,10 (7 ařom. H).
H5
Terč. butylester methyl-(( 1R)-1 -(methyl-(( 1 R)-2-fenyl-1 -(((tetrahydrófuran-2-yl)methyl)karbamóyl)ethyl)kařbamoy 1)-2-( 1 -naftyl)ethy l)karbamové kyseliny:
• · 99 ♦ 9 9. 9 : 9 * 1 ···· * 9 ·*·: * ·' « *♦ *99 • * · 9 • 9 ··
(2R)-2-(Terc. Butoxykarbonylamino)-3-(l-naftyl)propionová kyselina (0,68 g, 2,06 mmol) byla rozpuštěna v 10 dichlormethanu, byl přidán l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,28 g, 2,06 mmol) a N-{3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,43 g, 2,26 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min za laboratorní teploty. (2R)-2-methylamino-3-fenyl-N-((2-tetrahydrofuranyl)methyl)propiónamid (0,54 g, 2,058 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml dichlormethanu a přidán do reakční směsi. Poté byl přidán diisopropylethylamin (0,35 ml, 2,06 mmol) a směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Do reakční směsi bylo přidáno 10 ml dichlormethanu á reakční směs byla promyta 30 ml vody, vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 30 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (pH 8, 30 ml) a sušena nad MgSO.i. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek chromatógťafován na silikagelu (5 x 5.0 cm) s využitím směsi diehlormethan/ethylacetát (1:1) jako eluentu za vzniku 1,08 g terč. butylesteru metóyl-((lR)-l-(methyl-((lR)-2-fenyl-l-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)-karbamoyl)ethyl)karbamoy 1)-2-( 1 -naftyl)ethyl)karbamové kyseliny.
'H NMRXGDCb)-(vybrané píky pro hlavní rotamer)-d: 0,71 (s, .9H), 1,64 (s,. 3H), 2,25. (s, 3H), 2,83 (d, 211), 2,85 (s, 3H), 5,15 (dd, 1H), 5,44 (dd, 1H).
(2R)-N-methyl-2-methylámino-3-(1-natfy l)-N-(( 1 R)-2-fenyl-1-(((tetrahydrofuran-2-yl)rnethyl)karbamoyl)ethy])propiónamid:
116 • ♦··· • ».
··· · * «- ·· • 9 9 · · • 9 ·«
Terč. butylestér methyl-(( 1R)-1 -(methyh(( 1 R)-2-fenyl-1 -(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)karbamoyl)-ethyl)karbamoyl)-2-(l-naftyl)ethyl)karbamové kyseliny (0,84 g, 1,46 mmol) byl rozpuštěn v 3 ml dichlormethanu, bylo přidáno 2 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 5 min při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 5 ml dichlormethanu, 3 ml vody a pevný hydrógenuhličitan sodný až do pH 8. Organická fáze byla extrahována dichlormethanem (3 x 10 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku 0,68 g (2R)-N-methyl-2-methylamino-3-(l-natfy]ýN-((lR)-2-fenyl·!-(((tetrahydrofuran2-yl)methyl)-karbamoyl)ethyl)propionamidu.
’H NMR (CDCb) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,75 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 2,40 (d, 2H), 2,95 (d, 3H), 4,45 (m, IH), 5,45-5,50 (m, 2H),
Terc.butylester ((3E)-l,l-dimethyl-4-(methyl-((lR)-l-(methyl-((lR)-2-fenyl-l-(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)karbamoyl)ethyl)karbamoyl)-2-(l-naftyl)ethyl)karbamoyl)but-3-enyl)karbamové kyseliny:
(2E)-5-(Terc. Butoxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina (0,344 g, 1,41 mmol) byla rozpuštěna v 10 dichlormethanu, byl přidán l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,19 g, 1,41 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,298 g, 1,56 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min za laboratorní teploty. (2R)-N-methyl-2-methylamino-3-(l-natfyl)-N((lR)-2-fenyI-l-(((tétrahydrÓfuran-2-yl)methyl)-karbamoyl)ethyl)propionamid (0,67 g, 1,42 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml dichlormethanu a přidán do reakční směsi. Pak byl přidán diisopropylethylamin (0,242 ml, 1,41 mmol) a směs byla míchána 12 h při laboratorní teplotě. Do reakční směsi bylo přidáno 20 ml dichlormethanu a reakční směs byla promyta 30 ml vody, vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 30 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (pH 8, 30 ml) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek chromatografován na silikagelu (3 x 30 cm) s využitím směsi dichlormethan/ethylacetát (1:1)
117 • · ··
999 9 9
9 · ·« ·· • · • Μ·« · * · ··».' *· »« jako eluentu za vzniku 0,81 g terc.butylesteru ((3E)-l,l-dimethyl-4-(methyl-((lR)-l-(methyI((1 R)-2-fenyl-1 -(((tetrahydro-furan-2-y!)methy ljkarbamoy l)ethy ljkarbamoy 1)-2-( 1 -nafty ljethyl)karbamoyl)but-3-enyl)-karbamové kyseliny.
'H NMR (CDCb) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,28 (s, 3H), 1,47 (s, 6H), 2,90 (d, 3H),
6,06 (d, ÍH).
Tere. butylester ((3E)-1,1 -dimethyl-4-(methyl-((l R)-1 -(methyl-(( 1 R)-2-fenyl· 1 -(((teírahydrofuran-2-yl)methyl)karbamoyl)ethyl)karbamoyl)-2-(l-naftyl)ethyl)karbamoyl)but-3-enyl)karbamové kyseliny (0,80 g, 1,15 mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu, bylo přidáno 2 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 5 min při laboratorní teplotě. Bylo přidáno 5 ml dichlormethanu a hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Reakční směs byla extrahována s dichlormethanem (3 x 10 ml) a Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSfV Rozpouštědlo bylo odpařeno vě vakuu za vzniku 0,50 g titulní sloučeniny.
'H NMR (CDGI3) (vybrané píky pro hlavní řotamér) d: 1,25 (s, 6H), 2,25 (d, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,89 (d, 3H), 3,18 (s, 3H), 5,90 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H).
PDMS: m/z 599,8 (M+H)*
HPLC: R< = 33,50 (Metoda Al)
Příklad 24
3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-amino-5-methylhex-2-enoyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionyl)-N-methylámino)-3-fenylpřopÍonylamino)ptopylacetát:
terc.biitylester N-((lR)-l-(3-hydfoxypropylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-N-methylkarbamové kyseliny:
118 * ϊ * * • » ···. « • *· • · ♦ , · • · · * · #· ♦ »· α β
Λ · · 0 ·· ··
3-Aminopropan-l-ol (0,39 ml, 5,12 mmol) byl za laboratorní teploty přidán do roztoku N-terc. butoxykarbonyl-N-methyl-D-fenylalaninu (1,30 g, 4,65 mmol) ve 40 ml N,Ndimethylformamidu. Byl přidán 1-hydroxybenzotriazol monohydrát (0,63 g, 4,65 mmol) a N-(3dimethylamiriopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,89 g, 4,65 mmol) a reakční směs byla míchána 22 h za laboratorní teploty. Reakční směs byla naředěna vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 300 ml) a extrahována s ethylacetátem (4 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek chrómátografován na'Silikagelu (45 g) s využitím směsi dichlormethan/methanol (10:1) jako eluentu za vzniku 1,01 g terc.butylesteru N-((lR)-l-(3-hydroxypropýlkarbamoyl)-2-fenylethyl)N-methylkařbámové kyseliny.
’Η NMR (CDCIj) (vybrané píky pro hlavní rotamer) d: 1,30 a 1,40 (óbá s, společně 9H), 1,65 a 1,72 (óba br, společně 2H), 2,77 (s, 3H), 2,90-:3,75 (m, 6H), 4,75 a 4,86 (obá m, společně IH), 6,50 (m, III), 7,10-7,25 (m, 5H).
3-((2R)-2-(N-terc.butocykarixmyl-N-methýlaminó)-3-fenylpropiohylamino)propylacetát:
terc.butylester N-((1R)- l-(3-hydroxypfopylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-N-methylkarbamóvé kyseliny (965 mg, 2,86 mmol) byl rozpuštěn v 10 ml dichlormethanu a roztok byl ochlazen na 0°C. Poté bylo přidáno 4-dimethylaníinopýriďin (35 mg, 0,29 mmol), triethylamin (0,60 ml, 4,29 mmol) a anhydrid octové kyseliny (0,32 ml, 3,43 mmol); Reakční směs byla míchána 5 h, přičemž byla postupně ohřátá na laboratorní teplotu. Směs byla naředěna dichlormethanem (100 ml) a prómyta vodným roztokem hydrogensíranu sodného (10%). Vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (2 x 50 ml), spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušeny nad MgSC>4, Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a
119 • 9 • v • » · • ··»· *
·>Ι « • 99
9 0 • · · 9 · »9 '9 »
9·« «
··
9 zbytek byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (90 g) s využitím směsi ethylacetát/dichlormethan (1:3 až 1:1) jako eluentu za vzniku 890 mg 3-((2R)-2-(Nterc.butocykarbonyl-N-methylamino)-3-fenylpropionylamino)propylacetátu.
’H NMR (CDCb): d 1,25 a 1,39 (oba s, společně 9H), 1,85 (m, 2H), 2,06 a 2,07 (oba s, společně 3H), 2,76 (s, 3H), 2,95 (m, 1H>, 3,35 (to, 3H), 4,00-4,20 (m, 2H), 4,70-4,87 (oba m, společně IH), 6,22 a 6,37 (oba br, společně IH), 7,10-7,35 (m, 5H).
3-((2R)-2-(methylamino)-3-fenylpropionylamino)propylacetát:
3-((2R)-2-(N-terč.butocykarbonyl-N-methýlamino)-3-fenylpropionylatomo)propylacetát (862 mg, 2,28 mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu, roztok byl ochlazen na 0°C a bylo přidáno 3 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs byla míchána 10 min a rozpouštědlo bylo poté odstraněno ve vakuu bez zahřívání. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml dichlormethanu a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Tato procedura byla opakována dvakrát. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (70 g) s využitím směsi dichlormethan/methanól/25% vodný roztok amoniaku (100:10:1) jako eluentu za vzniku 602 mg 3-((2R)-2-(methylamino)-3fenylpropiony lam ino)propylacctátu..........
‘H NMR (CDCI3): d-1,85 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,72 (dd, IH), 3,20 (m, 2H), 3,35 (m, 2H),.4,10 (t, 1H), 7,15-7,40 (m, 6H).
3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-náftyl)propionyl)-Nmethylamino)-3-fenýlpropionylamino)propylacetát;
120 to · ·«
9· to to * • to to ·· ·»
to • toto to · * to to to to toto (2R)-2-(N-(terc. butoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionová kyselina (659 mg, 2,0 mmól) byla rozpuštěna ve 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 3 ml dichlormethanu, roztok byl ochlazen na 0°C. Pak byl přidán l-hydřoxy-7-azábénzotriazol (272 mg, 2,0 mmol) po 10 min byl přidán N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (460 mg, 2,4 mmol) a reakční směs byla míchána 10 min. Roztok 3-((2R)-2-(methylamino)-3-fenylpropionýlamino)própylacetátu (567 mg, 2,0 mmol) ve 4 ml dichlormethanu byl přidán do reakční směsi a směs byla míchána 16 h, během které doby byla ohřátá na laboratorní teplotu. Pak byla reakční směs naředěna 150 ml ethylacetátu. Reakční směs byla extrahována 10% vodným roztokem hydrogehuhličitáhu sodného (150 ml). Vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (3 x 50 ml) a organické vrstvy byly spojeny a sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (70 g) s využitím směsi ethylacetát/heptan (2:1) jako eluentu za vzniku 973 mg 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N(tcrc.buíoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionyl)-N-methylamino)-3-fcnylpropionylamino)propylacctátu.....—............. ................. ....
!H NMR (CDCb, vybrané signály): d 4,99, 5,11, 5,18, 5,35 a 5,42 (všechny dd, společně 2H), 5,75 a 6,15 (obá t, společně ÍH).
3-((2R)-2-(N-((2R)2-methylaminq-3-(2-naftyl)prbpionyl)-N-methylamÍno)-3-fenylpropionyÍamino)propylacetát:
121 «
• 4 ’ · 4 • 4·4· • 4 • ·* · • ··' • » ο • ί t
4«
4 ··· · • 4
3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionyl)-Nměthylamino)-3-fenylpropionylamino)propylacetát (885 mg, 1,50 mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu, roztok byl ochlazen na 0°C a bylo přidáno 3 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs byla míchána 5 min a rozpouštědlo bylo poté odstraněno ve vakuu při 20°C. Zbytek byl rozpuštěn v 40 ml dichlormethanu a rozpouštědlo odstraněno ve, vakuu; Tato procedura byla opakována dvakrát. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (45 g) s využitím směsi dichlormethan/methanol/25% vodný roztok amoniaku (100:10:1) jako elueritu za vzniku 497 mg 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-methylamino-3-(2maftyl)propionyl)-N-methylamino)-3fenylpropionyl-amino)propylacetát.
lH NMR (DMSO-de): d 1,65 (m, 2H), 2,01 a 2,02 (oba s, společně 3H), 4,67 a 5,35 (oba dd, společně 1H),
3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(terc.butoxýkarbonylamino)-5-methylhex-2-enoyl)-Nméthylamino-3-(2-naftyl)propionyl)-N-methylamiho)-3-fenylpropionylamino)přopylacetát;
(2E)-5-terc.butoxykarbonylamino-5-methylhex-:2-enová kyselina (277 mg, 1,14 mmol) byla rozpuštěna ve 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 3 ml dichlormethanu, byl přidán l-hydroxy-7azabenzotriazol (155 mg, 1,14 mmol) a roztok byl ochlazen na 0°C. Pak byl přidán N-(3dimethylaminoprópyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (254 mg, 1,32 mmol). Roztok byl míchán 10 min při 0°C a byl přidán roztok 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-methylamino-3-(2naftyl)propiohýl)-N-methylamino)-3-fenylpropioriyl-amino)prOpylacetátu ve 3 ml dichlormethanu a směs byla míchána 18 h, během které doby byla ohřátá na laboratorní teplotu. Pak byla reakční směs naředěna 1OÓ ml ethylacetátu a extrahována 10% roztokem hydřogensulfátu sodného. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a sušeny nad MgSO4, Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový produkt byl čištěn flash chromatografií
122
99· 9 . 9 9
999
9999 <
• · '··
9 9 9 •99 9 ·· «9 na silikagelu (45 g) s využitím směsi ethylacetát/heptan (2:1) jako eluentu za vzniku 427 mg 23((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(terc.butoxykarbonylamino)-5-methyihex-2-enoyl)-NmethyIamino-3-(2-naftyl)propionyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionylamino)propyIacetátu.
’-HNMR(CDCl3): d 1,80 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,05 (m, IH), 6,75 (m, IH).
3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-(terc.butoxykarbonylamino)-5-methylhex-2^enoyl)-Nmethylamino-3-(2-naftyl)propionyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionylamino)píopylacetát (412 mg, 0,58 mmol) byl rozpuštěn ve 2 ml dichlormethanu, roztok byl ochlazen na 0°C a bylo přidáno 2 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs byla míchána 8 min při 0°Č a rozpouštědlo bylo poté odstraněno ve vakuu při 20°C. Zbytek byl rozpuštěn v 30 ml dichlormethanu a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Tato procedura byla opakována dvakrát. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (35 g) s využitím směsi dichlormethan/methanol/25% vodný roztok amoniaku (100:10:1) jako eluentu. Produkt byl rozpuštěn v ethylacetátu (3 ml) a byl přidán 3M HCI v ethylacetátu (0,7 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a produkt byl sušen přeš noc vc vakuu za vzniku 0,21 g titulní látky ve formě hydrochloridu.
*H NMR (DMSO-d(„ vybrané signály); d 1,70 (m, 2H), 4,00 (m, 2H).
MS: malezeno: 616,3 +Λ 1 (M+l)+
HPLC: Rt - 20,47 min (Metoda Al·).
Příklad 25
N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 -(3-hydroxypropy l)karbamoyl)-2-feny lethyl)-N-methylkarbamoy 1)-2-(2naftyl)ethyl)-N-methylamÍd (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-amino-5-methylhex-2-enoyl)-N-methylamino-3-(2naftyl)propionyÍ)-N-methylamino)-3-fenylpropionylamino)propylacetat hydrochlorid (140 mg, 0,21 mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml dioxanu a byl přidán roztok hydroxidu lithného (18 mg, 0,74
123 mmol) ve vodě (1,5 ml). Voda byla přidána až do vzniku čirého roztoku. Reakční směs byla míchána 16 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla naředěna s 30 ml vody a extrahována s terc.butylmethyletherem. Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSCL a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v 15 ml vody a 0,8 ml octové kyseliny a vzniklý roztok byl lyofilizován za vzniku 105 mg acetátové soli titulní látky.
lHNMR (DMSO-d6, vybrané signály): d 0,95 (s, 6H), 1,55 (m, 3H), 3,42 (m, 2H).
HPLC: Rf = 30,97 min (Metoda Al).
Příklad 26
N-methy l-N-(( lR)-l-(N-methyl-N-(( IR)-1-((( 3-methy 1-1,2,4-oxadiazoi-5-yl)metboxy)methyl)-2fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
k .· » 1
Μ «·
(2R)-2-(methylamino)-3-fenylpropan-l-ol:
(2R)-2-(methýlarnino)-3-fenylpropan-l-ol byl připraven analogicky k M. J. McKennon a A. I. Meyers J. Org. Chem. 1993 (58), 3568-3571, bod tání: 68-69°C. (lit. A. I. Meyers J. Org. Chem. 1993 (58), 3568-3571: b.t. 71-74°C; A.karim, A. Mořtreux, F. Petit, G. Buono, G. Pfeiffer, C. Siv,, J. Organomet. Chem. 1986,317,93: 68°C pro (2S)-2-(methylamino)-3-fenylpropan-l-ol).
Terč.butylester N-((lR)-l-hydroxymethyl-2-f'enylethyl)-N-methylkarbamové kyseliny:
124
9 99 .
9 9 *
(2R)-2-(methylamino)-3-fenylpropan-l-ol (6,00 g, 36,3 mmol) byl rozpuštěn v 80 ml tetrahydrofuranu a byl přidán IN roztok hydroxidu sodného (36,3 ml, 36,3 mmol). Potom byl za laboratorní teploty pomalu přidán roztok di-terc. butyl dicarbonátu (9,50 g, 43,6 mmol) v 60 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána 16 h při laboratorní teplotě a pák bylo přidáno 200 ml vody a 200 ml ethylacetátu. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla promyta ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO4, Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (170 g) směsí ethylacetát/heptan (1:1) jako eluent za vzniku 7,85 g (81%) terc.butylesteru N-((lR)-Í-hydroxymethyl-2-fenylethyl)-Nmethylkarbamové kyseliny.
*H NMR (CDCb): d 1,32-1,40 (br, 9H), 2,55-2,95 (m, 5H), 3,65-3,67 (br, 2H), 4,10-4,35 (br, IH), 7,05-7,35 (m, 5H).
Ethylester ((2R)-2-(terc.butoxykarbonylmethylamino)-3-fenylpropoxy)octové kyseliny:
3cAa h3c ° y c;
h3
N-((lR)-l-Hydroxymethyl-2-fenylethyl)-N-methylkarbamová kyselina (3,98 g, 15,0 mmol) byla rozpuštěna ve 150 ml 1,2-dichlorethanu a roztok byl zahřát na 75-80°C. Pak byl přidán rhodium (Π) acetát (0,1 g, 0,4 mmol). Během 6 hodin byl přidán roztok ethyldiazoacetátu (2,4 ml, 22,5 mmol) ve 100 ml 1,2-dičhlorethanu. Po 3 h byla přidána další porce rhodium (Π) acetátu (0,1 g, 0,4 mmol). Po přidání ethyldiazoacetátu byl roztok ochlazen na pokojovou teplotu a byl zfiltrován přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (100 g) za vzniku 1,-53 g ethylesteru ((2R)-2-(terc.butoxykarbonylmethylámino)-3-fenylpropoxy)octové kyseliny.
125 ’Η NMR (CDCfi): d 1,28 (m, 3H), 1,39 a 1,48 (oba s, společně 9H), 2,65-2,95 (m, 9H), 3,58 (m,
1H), 3,67 (br, 1H), 3,98-4,27 (m, 4H), 4,35-4,55 (br, 1H), 7,10-7,30 (m, 5H).
((2R)i2-(terc.butoxykarbonylmethylamino)-3-fenyIpropoxy)ůctová kyselina:
CH3 O řfiC J II \ h3c 0 w
Ethylester ((2R)-2-(terc.'butoxykarbonylmethylamino)-3-fenylpropoxy)octové kyseliny (0,60 g, 1,71 mmol) bylá rozpuštěna v 5 ml dioxanu. Byl přidán roztok hydroxidu lithného (0,05 g, 2,20 mmol) ve 2 ml vody a směs byla míchána 56 h při laboratorní teplotě. Pak bylo přidáno 10 ml ethylacetátu a 2 ml vody. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (10 ml). Spojené organické vrstvy byly extrahovány s IN hydroxidem sodným (20 ml). Spojené organické fáze byly okyseleny s IM roztokem hydrogensíranu sodného (pH 2) a extrahovány s ethylacetátem (2 x 20 ml). Tyto ethylacetátové vrstvy byly spojeny a sušeny nád MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 0,38 g surové ((2R)-2(térc.butoxykarbonylmethyIamino)-3-fenylprqpoxy)octové kyseliny, která byla použita v následujících krocích.
111 NMR (DMSO-cfi): 1,15 a 1,27 (oba s, společně 9H), 2,55-2,70 (m, 5H), 3,45-3,65 (m, 211). 4,00-4,10 (m, 2H), 4,30-4,50 (m, 1H), 7,15-7,35 (m, 5H), 13,60 (br, 1H).
•Terc.butylester N-methyl-N-((lR)-l-(((3-methyl-l,2,4-óxadiazol-5-yl)methoxy)methyl-2fenylethyl)karbamové kyseliny:
Isobutylchlořoformiát (0,80 ml, 6,19 mmol) byl pomalu přidán při -13°C k roztoku ((2R)-2(terc.butoxykarbonylmethylaminq)-3-fenylprqpoxy)octqvé kyseliny (2,0 g, 6,18 mmol) a Nmethylmorfolínu (0,68 ml, 6,18 mmol) ve 25 ml tetrahydrofuranu. Roztok byl míchán 15 min při
126 této teplotě a byl přidán pevný acetamidoxim (0,92 g, 12,36 mmol). Ihned po přidání byl do reakční směsi přidán N-methylmorfolín (0,68 ml, 6,18 mmol) a směs byla míchána 45 min při 13°C, 3,5 h při laboratorní teplotě a 16 h za refluxu. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a naředěna se 100 ml ethylacetátu. Směs byla extrahována vodou a 10% roztokem hydrogensulfátu sodného (100 ml/40 ml). Vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného a sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový produkt čištěn chromatografií na silikagelu (90 g) s využitím směsi ethyleetáť/heptan (1:1) jako eluentu ža vzniku 1,17 g terc.butylěsteru N-methyl-N-((IR)- 1 -(((3-methyl-1,2,4-oxádiazol-5-yl)methoxy)niethyl-2-fenylethyl)karbamové kyseliny.
Ή NMR (CDCb): d 1,31 a 1,39 (obas, společně 9H), 2,43 (s, 3H), 2,65-2,95 (m, 5H), 3,65 (m, 1É), 3,76 (m, 1H), 4,43 a 4,53 (oba br, společně 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 7,10-7,35 (m, 5H).
3-methyl-5-(((2R)-2-(methylamÍno)-3-fenylpropoxy)methyl)-l,2,4-xadiazol:
Terc.butylester N-methyi-N-((lR)-I-(((3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)methyl-2-fenylethyl)karbamové kyseliny (1,13 g, 3,13 mmol) bylrozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu,. roztok byl j ochlazen na 0°C a bylo přidáno 3 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs byla míchána 5 min při 0°C a rozpouštědlo bylo poté odstraněno ve vakuu bez zahřívání. Zbytek byl rozpuštěn v 100 ml dichlormethanu a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Táto procedura byla opakována dvakrát.
Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (70 g) š využitím směsi dichlormethah/methanol/25% vodný roztok amoniaku (100:10:1) jako eluentu za vzniku 0,75 g 3-methy l-5-(((2R)-2-(methy lamino)-3-fenylpropoxy)měthyl)-1,2,4-xadiazolu.
lHNMR (CDCb): d 2,40 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,75 (dd, IH), 2,85 (dd, 2H), 2,93 (m, IH), 3,48 (dd, 1Ή), 3,56 (dd, IH), 4,70 (AB, 2H), 7,15-7,35 (m, 5H).
terč. butylester N-Methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(((3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)niethoxy)methyl)-2-fenyfethyI)karbamoýl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamové kyseliny φ · · · ·· · φ φ φφφ φ φφ φ φ * φφφφ *
(2R)-2-(N-tert-Butoxykarbonyl-N-méthyIamino)-3-(2-náftyl)prqpionová kyselina (701 mg, 2,68 mmol) byla rozpuštěna ve 4 ml dichlormethanu a 4 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Roztok byl ochlazen na 0°C, byl přidán l-hydroxy-7-azabeňzotriazol (365 mg, 2,68 mmol) a N-(3dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (617 mg, 3,22 mmol) a reakční směs byla míchána 15 min při 0°C. Roztok 3-methyl-5-ý((2R)-2-(methylamino)-3fenylpropoxy)methyl)-l,2,4-oxadiazol (701 mg, 2,68 mmol) ve 4 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána 16 h při laboratorní teplotě, přičemž teplota byla ponechána vystoupit na laboratorní teplotu. Reakční směs byla naředěna 100 ml ethylacetátu a extrahována vodným nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vodou (50 ml). Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušeny nad MgSCh, Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový produkt byl čištěn flash chromatografován na silikagelu (90 g) s využitím sthěsí
- ethylacetát/heptan (2:1) jako eluentu za vzniku 1,23 g terc.butylester N-Methyl-N-((1R)-1-(Nmethyl-N-(( 1R)-1 -(((3 -methyl-1,2,4-oxadÍazol-5-yl)-methoxy)methyl)-2Tenylethyl)karbamoyl)2-(2-naftyl)ethýl)karbamové kyseliny.
'H NMR (CDCb) d 0,95, 1,02, 1,13 a 1,26 (všechny s, společně 9H), 2,35-2,45 (m, 3H), 7,007,80 (m, 12H).
N-Methyl-N-(( 1R)-í -(((3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)methyl)-2-fenylethyl)amid (2R)2-methylam ino)-3-(2-nafty])propionové kyseliny:
• · · * * ♦· 9 «·· • ·«·· « · ♦ · · ♦ »·· · 4 • · «»·· · · · • •· « · · ♦· · · 41
terc.butylester N-Methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(((3rmethyH,2,4-oxadiazol-5-yl)niethoxy)niethyl)-2-fenYlethyl)karbarnoyi)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamové kyseliny (1,21 g, 2,12 mmol) byl rozpuštěn v 4 ni 1 dichlormethanu, reakční směs byla ochlazeno na 0°C a bylo přidáno 4 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs byla míchána 12 min při 0°C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu bez zahřívání. Zbytek byl rozpuštěn ve 150 ml dichlormethanu a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Tento postup byl dvakrát zopakován. Surový produkt byl čištěn flásh chromatografií na silikagelu (70 g) s využitím směsi dichlormethan/methanol/25% vodný roztok amoniaku (200:10:1) za vzniku 497 mg N-methyl-N-(( IR)-1-(((3-methyl-1,2,4-oxadiazol5-yl)methoxy)methyl)-2-fenylethyl)amid (2Ř)-2-methylámino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny. 'H NMR(DMSOdÉ) d: 1,67 a 1,92 (oba s, společně 3H), 2,32 a 2,34 (oba s, společně 3H), 2,71 a 2,86 (oba s, společně 3H), 4,60 a 4,79 (oba s, společně 2H), 7,05-7,90 (m, 12H).
Terč .butylester (3E)-1,1 -dÍmethyl-4-(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( I R)-1 -(((3-methyll,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)methyl)-2-fenylethyl)karbarnoyl)-2T(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)but- 3-enylkarbamové kyseliny:
(2E)-5-(Terc. butoxykarbonylamino-5-methylhex-2-enová kyselina (258 mg, 1.06 mmol) byla rozpuštěna v 3 ml dichlormethanu a 3 ml Ν,Ν-diméthylformamidu. Byl přidán l-hydroxy-7azabenzotriazol (144 mg, 1.06 mmol), roztok byl. ochlazen na 0°C a byl přidán N-(3dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (260 mg, 1,36 mmol). Reakční směs β · · • ··
byla míchána 15 min při 0°C. Pak byl přidán roztok N-Methyl-N-((IR)-l-(((3-methyl-1,2,4oxadiazol-5-yl)methoxy)methyl)-2-fenylethyl)amid (2R)-2-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny (456 mg, 0,97 mmol) ye 3 ml dichlormethanu a směs byla míchána 16 h při laboratorní teplotě. Do reakční směsi bylo přidáno 150 ml ethylacetátu a reakční směs byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (150 ml). Vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušeny nad MgSO4. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (60 g) s použitím směsi ethylacetát/heptaň (2:1) jako eluentu žá vzniku 514 mg terc.butylesteru (3E)-l,l-dimethyl-4-(N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l(((3-methyl-l,2,4~oxadiazol-5-yl)methoxy)methyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ěthyl)kárbamoyl)but-3-enylkarbamóvé kyseliny.
’H NMR (CDCb) d: 1,05-1,50 (m, 15H), 6,05 (m, IH), 6,55 a 6,74 (oba m, společně IH), 7,057,85 (m, 12H).
Terc.butylester (3E)-1, l-dimethyl-4-(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyI-N-((lR)- l-(((3-methyll,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)methyl)-2-fenyIethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)but3-enylkařbamové kyseliny (464 mg, 0,66 mmol) byl rozpuštěn ve 2 ml dichlormethanu, směs byla ochlazena na 0°C a bylo přidáno 2 ml trifluoroctové kyseliny a reakční směs byla míchána 7 min při 0°C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, zbytek byl rozpuštěn v 50 ml dichlormethanu a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Tento postup byt dvakrát zopakován. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (30 g) se směsí dichlormethan/methanol/25% vodný amoniak (100:10:1). Produkt byl rozpuštěn ve 3 ml ethylacetátu a bylo přidáno 0,7 ml 3M roztoku HCI v ethylacetátu. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuii. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml ethylacetátu a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu za vzniku 285 mg titulní látky vé formě hydrochloridu.
HPLC: Rf - 3 5,40 min (Metoda A1) 'Η NMÍR (DMSO-cb) d: 1,03,1,04 a 1,15 (všechny s, společně 6H), 2,35 a 2,36 (Oba s, spoelčně 3H).
MS: m/z 598,3 ((M+lf) C35H44N5CIO4.2H2O spočteno C62.72 H7,22 NI 0,45 • · ·· «« « · » · * Β « ·· * θ')·» « 9 · Β • · · ·· ·*< ♦ ·· «· nalezeno 062,72 Η7,04 Ν 10,30
Příklad 27
Ν- {1 -[N-methyl-N-(l (3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl]-2-(2ňafíy l)ethy 1} amid 2-methylpiperidin-4-karboxy lové kyseliny:
Terč. butyl ester (R)-Ň-methyl-N-[l-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-(2-naftyl)ethyl]karbamové kyseliny:
iso-Bútylchloroformíát (1,22 g, 9,0 mmol) byl při teplotě -20°C přidán po kapkách do roztoku (R)-N-methyl-N-terc.butoxykarbonyl-3-(2-naftyl)alaninu (3,0 g, 9 mmol) a N-methylmorfolinu (0,91 g, 9,0 mmol) v dichlormethanu (40 ml); Po 15 min při -20°C byl přidán acetamidoxim (1,33 g, 18 mmol) a poté N-methylmorfolin (0,91 g,9 mmol). Po 30 miň při -2Ó°C byla.reakční směs ohřátá na 20°C a naředěna 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Dichlormethan byl odpařen ve vakuu a reakční směs byla zahřívána na 120°C 16 hod. Reakční směs byl vylita do vody (120 ml) a extrahována s ethylacetátem (180 ml). Organické fáze byly spojeny, promyty vodou (40 ml) a sušeny nad MgSO4. Roztok byl koncentrován ve vakuu za vzniku 3,5 g surového terč. butyl esteru (R)-N-methyl-N-[ 1 -(3-methyl-1,2,4-oxaďÍazol-5-yÍ)-2-(2-naftyl)ethyl]karbamové kyseliny, který byl použit bez dalšího čištění.
(R)-N-methyl-N-{ 1-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-(2-naftyl)ethyl}amin hydrochlorid ,· «0 .
0 0 · • · 0 • 0 00
· *
000« · 0 * «
« 0 >00 • 0 0
0 0 «· 00
Těrc.butylester (R)-N-methyI-N-[l-(3-methyI-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-(2-naftyl)ethyl]karbamové kyseliny (3,3 g, 9,0 mmol) byl rozpuštěn v nasyceném roztoku.HCl v ethylacetátu (75 ml). Po 3 h při 20°C byla reakční směs zfiltrována za vzniku 1,52 g (R)-N-methyl-N-{l-(3-methyl-l,2,4oxadiazol-5-yl)-2-(2-naftyl)ethyl) amin hydrochloridu.
b.t. 198-202 °C 'HNMR(DMSO-dó) d: 2,35 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 3,43 (dd, IH), 3,80 (dd, IH), 5,29 (dd, IH), 7,30 (d, IH), 7,45-7,90 (m, 7H).
HPLC: Rr= 16,3 min (Metoda Al)
Spočteno pro CÍ6HnN30i'.HCl:
C, 63,26; H, 5,97; N, 13,83%; naleženo
C, 63,37; H, 6,11 ;N, 13,53%.
Terc.butylester {(R)-l-{N-methy]-N-[(lR)-l-(3-méthyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-(2-naftyl)ethyl]karbamoýl}-2-(2-haflýl)ethyl}karbamové kyseliny
N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (1J2 g, 5,85 mmol) a 1-hydróxy7-azabenzotriazol (0,8 g, 5,85 mmol) byl přidán do roztoku (R) N-terc.butoxykarbonyl-3-(2naftyljalaninu (1,84 g, 5,85 mmol) ve 45 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Po 30 min při 20°C byl přidán roztok (R)-N.-methyl-N-{l -(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-(2-naftyl)ethyl}amin hydrochloridu (1,27 g, 4,18 mmol) a triethylaminu (0,42 g, 4,18 mrhol) v 15 ml N,N-
9» ’ ♦ · · « ···* • *
999 9
9:
· 99 •9 9 9,
9' 9' ·· dimethylformamidu. Po 18 h při 20°C byla reakční směs nalita do vody (200 ml) a extrahována několikrát s ethylacetátem (110 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodným roztokem citrónové kyseliny (10%, 40 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 40 ml) a vodou (3 x 40 ml). Po sušení nad MgSO4 bylo rozpouštědlo zakoncentrováno ve vakuu za vzniku
2,4 g surového terc.butylesteru {(R)-l-{N-methyl-N-[(lR)-l-(3-inethyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2(2-naftyl)ethyl]-karbamoyl}-2-(2-naftyl)ethyl} karbamové kyseliny, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího Čištění.
(2R)-2-amino-N-methyl-N-[( 1R)-1 -(3-methy 1-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-(2-naftyl)ethy 1] -3-(2ilaftyl)propionamid (jako trifluoroačetát):
Terc.butylester {(R)-l-{N-methyl-N-[(lR)-l-(3-methyl-l,2,4-oxadÍazól-5-yl)-2-(2-náftyÍ)ethyl]karbamoyl}-2-(2-naftyl)ethyí} karbamové kyseliny (2,4 g, 4,2 mmol) byl rozpuštěn ve směsi trifluoroctové kyseliny (40 ml) a dichlormethanu (40 ml) při 20°C. Po 10 min byla reakční Směs. zkoncentrována ve vakuu a odpařena s 80 ml dichlormethanu. Zbytek byl krystalizován z ethylacetátu za vzniku 1,19 g (2R)-2-amino-N-inethyl-N-[(lR)-l-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5yl)-2-(2-naftyl)cthy1]-3-(2-naftyl)propionamidu (jako trifluoroacetátu).
b.t. 190-191 °C *H NMR (DMSO-dfí) d: 2,33 (s, 3H), 2,88 (s, 3tí), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,45 (dd, IH), 3,65 (dd, IH), 4,71 (t, IH), 7,25-7;95 (m, 14H).
HPLC: ^=24,3 min (Metoda A1)
Spočteno pro C29H28N4O2, CF3COOH:
C, 64,35; tí, 5,05; N, 9,68%; nalezeno
C, 64,30; H, 5,13; N, 9,44%.
• totoVO Q • · *··, « • · to· ft. · · to • · ·’ · ··- ·· • •to
Térc.butylester 2-Meťhylpiperidin-l ,4-dikarboxylové kyseliny:
Suspenze 2-chloro-4-karboxy-6-methylpyridin (5,1 g, 3,0 mmol) v chlorovodíkové kyselině (IN, 50 ml) byla hydrogenována na paladiu/aktivní uhlí (20%, 0,95 g) při 150 psi. vodíku při 60°C po dobu 18 h. Reakční směs byla zfiltrována a zkoncentrována ve vakuu. Surový produkt byl rozpuštěn ve vodném hydroxidu sodném (IN, 53 ml) a byl přidán roztok diterc.butyloxokarbonyl (6,35 g, 29,1 mmól) v tetrahydrofuranu (30 ml). Po 3 dnech při laboratorní teplotě byla reakční směs extrahována s diethyletherem (50 ml) při pH 10. Vodná fázé byla adjustována na pH 2 pomocí kyseliny sírové (IN, 30 ml) a extrahována s ethylacetátem (30 ml). Organická fáze byla promyta vodou (4 x 15 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (105 g) s využitím směsi ethylacetát a heptan (1:1) jako eluentu za vzniku 1,8 gterc.butylesteru 2-Méthylpiperidm-l,4-dikarboxylové kyseliny.
B.t.: 109-112 °G.
!H NMR. (DMSO-d6) d: 1,13 (d, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,70 (m, III), 1,95 (tn, 2H), 2,60 (m, ÍH), 3,12 (m, ÍH), 3,31 (s, ÍH), 3,77 (m, ÍH), 4,15 (m, ÍH), 12,25 (s, ÍH).
Spočteno pro C12H21N1O4:
’ C,'59,24; Ή, 8,70; N, 5,76%; nalezeno
C, 59,39; H, 9,13; N, 5,58%.
Terc.butylester 4-(l - (Methyl-[ 1 -(3-methyl-1,2,4-oxadiažoÍ-5-yl)-2-(2-naftyl)ethyl]karbamoyl} -2(2-náftyl)ethyl)karbamoyl)-2-methylpiperidin-l -karboxylové kyseliny:
«44 44 44 4 4 * ti • 4« 44 · · 4 4 44 4444 ·
4 4444 «44 ««» 4 44 44 44 44
N-(3-dimethylarninopropyl)-N’-etbylkarhodiimid hydrochlorid (0,46 g, 2,42 mmol) a 1-hydroxy7-azabenžotriazól moiiohydrát (0,37 g, 2,41 mmol) byl přidán do roztokuterc.butylesteru2methylpiperidin-l,4-dikarboxylové kyseliny (0,59 g, 2,42 mmol) ve 8 ml N,Ndimethylfonnamidu. Po 30 min při 20°C byl přidán roztok (2R)-2-amino-N-meth>TN-[(lR)-l(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-(2-naftyl)ethyl]-3-(2-naftyl)propionamidu (jako triťluoroacetátu) (1,0 g, 1,73 mmol) a diisopropyleťhylaminu (0,22 g, 1,73 mmol) v 4 ml N,Ndimethylformamidu. Po 18 h při 20°C byla reakční směs nalita do vody (100 ml) a extrahována několikrát s ethylacetátem (celkem 60 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty vodným roztokem citrónové kyseliny (10%, 20 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a vodou (3 x 20 ml). Po sušení nad MgSO4 bylo rozpouštědlo zakoncentrováno ve vakuu za vzniku 1,25 g surového terc.butylesteru 4-(l-{Methyl-[l-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2(2-naftyl)ethyl]karbamoyl}-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)-2-methylpiperidin-l-karboxylové kyseliny, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
HPLC: R, = 35,8 min (Metoda Al).
Tere.butylestér 4-(l-{Methyl-[l-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-(2-naftyl)eťhyI]karbamoyl}-2(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)-2:methylpiperidin-i-karboxylové kyseliny (1,25 g, 1,81 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 5 ml trifluoroctové kyseliny a 5 ml dichlormethanu. Po 10 min při 20°C byla reakce ukončena s roztokem hydrogenuhličitanu sodného (45 ml) a extrahována s dichlormethaiiem (60 ml). Organické fáze byly spojeny, sušeny nad MgSO4 a zkoncentrovány ve vakuu. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (105 g) s využitím směsi 10% roztok amoniaku v ethanolu a dichlormethanu (1:9) jako eluentu za vzniku 0,9 g titulní látky, která byla na závěr lyofilyzována v 10% octové kyselině.
HPLC: Rt = 24,3 min (Metoda A1) « 0 0·
000 9 9
0 · 0 0' 0 0 • ’ * β ·*·· · • 0 ···) 0 • 0 01
0 « 0
0 0 0
0« 00
PDMS: spočteno: 589,7 [Μ] nalezeno: 589,5 +/- [Μ+1]
Příklad 28
N:methyl-N-((1 R)-1 -[N-methyl-N- {(1R)-1 -methy 1 karbamoyl-2-feny lethyl} karbamoyl]-2-(2naftyl)ethyl)amid 4-aminocyklohexankarboxylové kyseliny:
4-terc.butoxykarbonylaminocyklohexankarboxylová kyselina:
K suspenzi 4-aminocyklohexankarboxylové kyseliny (3,0 g, 20,95 mmol) ve 40 ml dioxanu a 20 ml vody bylo přidáno 20 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Pak byl přidán di-terc.butylkarbonát (5,0 g, 23,05 mmol) a směs byla míchána přes noc. Směs byla koncentrována ve vakuu na 30 ml rozpouštědla a bylo přidáno 60 ml ethylacetátu a směs byla ochlazena na 0°C. Směs byla okyselena na pH 2 pomocí riatrium bisúlfitu a vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze byly promyty vodou (100 ml) a sušeny nad MgSO4 a zkoňcentrovány ve . vakuu za vzniku 4,13 g 4-terc.butoxykarbonylaminocyklohexankarboxylové kyseliny.
'H NMR (DMSO-d6) d: 1,3 (s, 9H), 1,3-1,6 (m, 5H), 1,9 (m, 3H), 2,3 (m, IH), 6,7 (m, IH).
terc.butylester (4-[N-methyl-N- {(IR)-1 -(N-methyl-[( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fénylethyl]karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl}karbamoyl]cyklohexyl)karbamové kyseliny:
K suspenzi 4-terc.butoxykarbonylaminocyklohexankarbóxylové kyseliny (115 mg, 0,47 mmol) v 5 dichlormethanu, byl přidán l-hydroxy-7-azahenzotriazol (64 mg, 0,47 mmol) v 0,5 ml N,Ndimethylformamidu. Pak byl přidán l-ethyl-3-(3-dimethy1aminopropyl)kařbodiiniid hydrochlorid (100 mg, 0,52 mmol) á reakční směs byla míchána 20 min. Diisopropylethylamin (120 mg, 0,94 mmol) a N-methyl-2-methylannno-N-(l-methylkarbamoyl-2-fenylethyl)-3-(2-naftyl)propionamid (191 mg, 0,47 mmol) v 5 ml dichlormethanu byl přidán k reakční směsi a směs byla nechána stát přes noc při laboratorní teplotě. Směs byla promyta vodou (5 ml), hydrogeňuhličitanem sodným (5 ml), vodou (2x5 ml) a roztokem chloridu sodného (5 ml), sušena nad MgSO4 a zkoneentrováno ve vakuu. Surový produkt byl chromátográfován na silikagelu (20 g) š využitím ethylacetátu jako eluentu za vzniku 242 mg terc.butýlester (4-[N-methyl-N-{(lR)-l-(N-methyl[(lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl]-kaihamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl}karbamoyl]cyklohexyl)karbamové kyseliny.
*H NMR (CDCb): d 1,0-1,8 (m, 8H), 1,5 (d, 9H), 2,4 (s, 3H), 2,7-3,3 (rn, 4H), 2,9 (s, 3H), 3,0 (s, 3H>; 3,7 (ni, 1H), 4,6 (tn, ÍH), 5,2-5,8 (m, 2H), 7,0-7,8 (m, 12H).
Ň-methyl-N-(( 1Ř)-1 -[N-methyl-Nr.{( 1R)-1 -methylkarbamoy 1-2-feny lethyl) karbamóyl-2-(2ňaftyi)ethyl]amid 4-aminocyklohexankarboxylové kyseliny:
K roztoku terč. butylester (4- [N- rnethyl-N- {(1R)-1 -(N-methyl- [(1R)-1 -(methylkar bamoyl)-2fenylethyl]-karbamoyl)-2-(2-rtaftyl)ethyl}karbamoyl]cyklohexyl)karbamové kyseliny (240 mg, · · • 9«99 9 •l · ♦ 99, · • 9 99
9* ·* ·· • · 9, · ·
9 9 ·
9 ·
9« 99
0,38 mmol) v 1 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,5 ml trifluoroctové kyseliny a směs byla míchána 5 min. Hydrógenuhličitan sodný byl přidán až do ukončení vývinu plynu a směs byla extrahována s dichlormethanem (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty s nasyceným λ
roztokem chloridu sodného (5 ml), sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (16 g) s využitím směsi dichlormethan/methanol (4:1). Získaný produkt byl rozpuštěn ve 3 ml methanolu a bylo přidáno 40 ml vody a 0,5 ml octové kyséliny a lyofilizován za vzniku 99 mg titulní sloučeniny.
'H NMR (DMSO-d6), (volná báze): d 1,2-1,5 (m, 8H), 2,05 (s, 3H), 2,65 (d, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,5-3,3 (m, 6H), 5,4 (m, IH), 5,6 (m, IH), 7,1-7,8 (tn, 12H).
HPLC: R, = 30,2 min (Metoda Al),
Příklad 29
N-methy 1-N-((1R)-1 -methy lkarbamoy 1-2-feny lethy l)-2-(N-methyl -N-{ [(2-piperidinyl)methoxy j acétyl}amino)-3-(2-naftyl)própionarnid:
terc.butylester 2-(karboxymethoxymethyl)piperidin-1 -karboxylové kyseliny:
K roztoku N-(terc.butoxykarbonyl)-2-hydroxymethylpiperidinu v 500 ml dichlorethanu bylo přidáno 180 mg rhodium(H) acetátu a směs byla zahřáta na 80°C. Byl přidán ethyldiazoacetát (3,7 ml, 35 mmol) ve 180 ml dichlorethanu (během asi 1 h) a směs byla míchána při 80°C 6 h. Pak byla přidána další porce ethyldiazoácetátu (1,25 ml, 12 mmol) ve 40 ml dichlorethanu (během 20 min) á směs byla 7 h refluxována při 80°C. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a promyta hydrogenuhličitanem sodným (150 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na » 9 » · W • 9999 9 · 99
9 9 9 9
999 9 9· ·· silikagelu (100 g) se směsí pentamethylacetát (4:1) jako eluentu za vzniku 2,64 g terc.butylesteru 2-(((ethoxykarbonyl)methoxy)methyl)píperidin-l-karboxylové kyseliny. Získaný produkt byl rozpuštěn ve 40 ml IM LiOH ve směsi voda/methanol (1:3) a míchán 30 min při laboratorní teplotě. Směs byla koncentrována ve vakuu a bylo přidáno 20 ml vody a roztok byl promyt etherem (20 ml). Vodná fáze byla okyselena na pH 4 pomocí IM vodného roztoku HG1 a extrahována s ethylacetátem (50 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu za vzniku
2,41 g tercbutylešteru 2-(karboxymethoxymethyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny.
MHz- 'H NMR (CDClj): d 1,45 (s, 9H), 1,55 (ni, 2H), 1,85 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (m, IH), 3,8 (m, 2H), 4,15 (s, 2H).
Terc.butylester 2-([N-methyl-N{(lR)-1 -(N-methyl-N-[( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl]karbarnoyl)-2-(2-naftyl)ethyl}karbamoyl]methoxymethyl)piperidin-l-karboxylove kyseliny:
K roztoku tercbutylešteru 2-(karboxymethoxymethyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny (225 mg, 0,82 mmol) v 5 ml dichlormethanu byl přidán l-hydroxy-7-azabenzotriazol (112 mg, 0,82 mmol) a l-ethyl-3-(3-dÍmethylartiÍnopropyl)karbodiimid hydrochlorid (173 mg, 0,90 mmol) a směs byla míchána 30 min. Pak byl přidán N-methyl-2-methylamino-N-(l-methylkárbamoyl-2-fenyIethyl)3-(2-naftyl)propionamid (332 mg, 0,82 mmol) v 5 ml dichlormethanu následován diisopropylethylaminem (0,14 ml, 0,82 mmol) a směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Směs byla promyta vodou (5 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml), vodou (2x5 tni), nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na 20 g silikagelu s využitím ethylacetátu jako eluentu za vzniku 416 mg terc.butylesteru 2-([N-methyl-N{(l R)-l-(N-methylN-[(lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-fenyleťhyl]-karbamoyl)-2-(2-naflyl)ethyl}karbamóylÍmethoxymethyOpiperidin-1 -karboxylové kyseliny.
• · •
Β
Β • 99 • « ΒΒΒ·
Β
Β
Β · ··
Β Β * Β » * Β Β
ΒΒ ·· • Β Β· ΒΒ· Β ·
Β Β Β
ΒΒ ·· ’H NMR(CDC13>: d 1,45 (s, 9Η), 2,45 (d, 3Η), 2,75 (d, 3H), 2,90 (d, 3H), 3,0 (s, 2H).
K roztoku terc.butylesteru 2-((N-methyl-N{(lR)-l-(N-methyl-N-[(lR)-l-(methylkarbanioylj-2fenylethyl]-karbamoyl)-2-(2-nafiyl)ethyl}karbamoyl]methoxymethyl)piperidin-l-karboxylové kyseliny (388 mg, 0,60 mmol) v 1 ml dichlormethanu byl přidán 1 ml trifluoroctové kyseliny a směs byla míchána 10 min při pokojové teplotě. Pak býl přidán nasycený roztok hydrógenuhličitánu. sodného až do pH 8 a organická vrstva byla oddělena. Vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (2x10 ínl) a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml), sušeny nad MgSC>4 á koncentrovány ve vakuu. Surový produkt byl ehromátografován na 15 g silikagelu s využitím směsi dichlormethan; methanol (9 :1) za vzniku 273 mg titulní sloučeniny.
'H NMR (CDC13) (vybrané píky): d 5,3 (m, ÍH), 5,75 (t, ÍH), 7,0-7,8 (m, 12H).
EI/SPMS: 559.5 (M*j
HPLC: Rt 32,0 min (Metoda Al)
Příklad 30 (2R)-N-methy l-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoyl)-2-fenylethy l)-2-(methyl[{piperidin-4-yloxy} acetyI]amino)-3-(2-naftyl)propionamid:
T erc .butylester 4-(KarboxymethOxy)piperidin-1 -karboxylové kyseliny:
K roztoku terc.butylesteru 4-hydroxypiperidin-l -karboxylové kyseliny (5,0 g, 25 mmol) v 500 ml dichlorethanu bylo přidáno 180 mg rhodium(II) acetátu a směs byla zahřála na 80°C. Pak byl během 90 min přidán ethyldiázoacetát (4,2 ml, 50 mmol) ve 220 ml dichlorethanu a směs byla míchána 7 h. Směs bylá rozložena hydrogenuhličitanem sodným (2 x 100 ml). Organická fáze byla promyta roztokem chloridu sodného (2 x 100 ml), sušena had MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (80 g) se směsí petrolether: ethylacetát (4:1) jako eluentu za vzniku 3,4 g terc.butylesteru 4-(ethoxykarbonylmethoxy)piperidin-lkarboxylové kyseliny. Získaný produkt byl rozpuštěn ve 40 ml ÍM LiOH ve směsi voda/methanol (1:3) a míchán 60 min. Směs byla koncentrována ve vakuu a rozpuštěna ve 20 ml vody, okyselena na pH 4 pomocí ÍM vodného roztoku HCl a extrahována s ethylacetátem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu za vzniku 1,79 g térc.butyíesteru 4(karboxymethoxy)piperidin-1 -karboxylové kyseliny.
‘H NMR (CDC13): d 1,45 (s, 9H), 1,55 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 4,2 (s, 2H).
Roztok terc.butylesteru 4-(karboxymethoxy)piperidin-l-karboxylové kyseliny (228 mg, 0,88 mmol), l-hydroxy-7-azabenzotriazoI (120 mg, 0,88 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (186 mg, 0,97 mmol) byl míchán 30 min. Pak byl přidán N-methyl-2methylarriino-N-( 1 -methylkarbamoyl-2-fenylethyi)-3-(2-naftalen-2-yl)propionamid. (3 55 mg, 0,88 mmol) v 5 ml dichlůnnethanu následován diisopropylethylaminem (0,2 ml, 1,14 mmol) a směs byla míchána 2 dny při laboratorní teplotě. Směs byla promyta vodou (5 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (5 ml), vodou (2 x 5 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml), sušena had MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na 30 g silikagelu s využitím ethylacetátu jako eluentu za vzniku 391 mg terč. butylesteru 4-([N-methýl-N {(1R)-1 -(N-methyl-N-[( 1.R)-1 -(methylkarbamoyI)-2-fenylethyl]karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl}karbamoyl]methoxy)piperidin-l-karboxylové kyseliny. Produkt byl rozpuštěn v 50% trifluoromethan/dichlormethan á byl ponechán stát 10 min. Byl přidán nasycený • ·· ·· · • · « ·· ·* • * · ·· ·· • ·· roztok hydrogenuhliČitanu sodného až do pH 8 a organická vrstva byla oddělena. Vodná fáze byla extrahována s dichíormethanem (2 x 10 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml), sušeny nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl ehromatografován na silikagelu (15 g) se směsí dichlormethan:methanol (9:1) za vzniku 327 mg titulní sloučeniny.
’H NMR (CDCb) (vybrané píky): d 3,75 (q, 2H), 5,5 (m, 1H), 5,8 (t, 1H), 7,0-7,8 (m, 12H).
EÍ/SPMS: 544,5 (M*)
HPLC: Rt = 28,9 (Metoda Al)
Příklady 31
2-[1 -methy l-2-(2-amino-(2-methylpropoxy))acetylamino]-N-( 1 -methyl-1 -((1 -methylkarbamoyl)2-(2-fenylethyl)-3-(2-naftyl))propionamÍd:
Roztok 2-terc.butoxykarbůnylamino-2-methylpropanol (5,0 g, 26,46 mmol) a 90 mg rhodium(II) acetátu v 500 ml dichlorethanu bylo zahříváno na 80°C. Pak byl pomalu přidán ethyldiazoacetát (4,0 ml, 34,78 mmol) během asi 1 h a směs byla míchána 3 h za refluxu. Pak byla přidána další porce ethyldiazoacetátu (90 mg) a směs byla dalších 5 h refíuxována. Směs byla přes noc ochlazena na pokojovou teplotu, bylo přidáno 500 ml nasýceného hydrogenuhliČitanu sodného, žlutá organická vrstva byla oddělena dvakrát promyta nasyceným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného (2 x 200 ml). Organická vrstva byla sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Žlutý olej byl rozpuštěn ve 200 ml 1M roztoku LiOH ve směsi methanol: vod a (3:1). Rozpouštědlo bylo odstraněno Ve vakuu na minimum a byla přidána voda (pH >9) a směs byla promyta etherem. Pak byl přidán 1M HCI až do pH<4 a směs byla extrahována s ethylacetátem, ·« · 0 sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu za vzniku 2,5 g (38%) (2tcrc.butoxykarbonylamino-2-methylpropoxy)octové kyseliny jako čirého oleje.
• 00 0 • 000000 *H NMR (CDCb, 400 MHz): d 1,3 (s, ÓH), 1,45 (s, 9H), 3,5 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 9,9 (b, IH).
Roztok (2-tcrc.butoxykarbonylamino-2-methylpropoxy)octové kyseliny (184 mg, 0,74 mmol), 1hydroxy-7-azabenzotriazolu (101 mg, 0,74 mmol) a l-ethyl-3-dimethýlaminopropylkarbodiimid hydrochlorid (157 mg, 0,82 mmol) v 9 ml dichlormethanu a 1 ml DMF byl míchán 15 min. Pak byl přidán roztok N-methyl-2-methylamino-N-(l-methylkarbamoyl-2-fenylethyl)-3-(2-naftalen2-yl)propionamid (300 mg, 0,74 mmol) a diisopropylethylaminu (96 mg, 0,74 mmol) v 1 ml dichlormethanu a směs byla míchána přes noc. Směs bylá promyta nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na 100 g silikagelu s využitím ethylacetátu jako eluentu za vzniku 360 mg 2[ 1 -methy l-2-(2-(terc.butoxykarbonyI)amino-(2-methylpropoxy)jcetylamino]-N-( 1 -methyl-1-((1methylkarbamoyl-2-(2-fenylethyl)-3-(2-naftyl))propionamidu. Získaná směs byla rozpuštěna v 1 ml TFA a 1 ml dichlormethanu a míchána 5 min při 0°C. Pak byl k chladnému roztoku pomalu přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a organická vrstva byla oddělena, promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu za vzniku 185 mg (47% z (2-terc.butoxykarbonylamino-2-methylpropoxy)octové kyseliny) 2-[l-methyl-2(2-amino-(2-methylpropoxy))acetylamino]-N-(l-methyl-l-((l-methylkarbamoyl)-2-(2fenylethýl)-3-(2-naftyl))propionamidu jako oleje. Získaný olej byl rozpuštěn v 50 ml 0,lN octové kyseliny a lyofilizován za vzniku amorfního bílého prášku.
*H NMR (CDCb, 400 MHz, volný amin): d 0,9 (d, 3H), 1,05 (d, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 2,9 (s, 2H), 3,0 (s, 2H), 3,0-2,7 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,7. (t, IH), 5,1 (dd, J=20 Hž, IH), 5,8 (t, IH, amin), 7,8-6,9 (m, 12H).
HPLC: Rt = 30.65 min v Al, 97% čistota Spočteno pro C31H40N4O4, CH3COOH, H2O C, 64,9 %; H, 7,6 %; N, 9,1 %; Naleženo: C,64,2%; H, 7,6 %; N, 8,5%.
Příklad 32 • 00
000 · · · *00000 00
0 0 · 0
000 0 ·· · ·
0 · 00 00 (2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-hydroxypropylamino)-5-methylhex-2-enoyl)-Nmethylamino)-3-(2-naftyl)propionyl)-N-methylannno)-N-methyl-3-fenyIpropionamid:
(2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-(terc.butyldimethylsilyloxy)propylamino)-5-methylhex-2enoyl)-N-methylámino)-3-(2-naftyl)propionyl)-N-methylamino)-N-methyl-3-fenyÍpropionamid:
N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoy 1)-2-(2naftýl)ethyl)amid (2E)-5-araino-5-méthylhex-2-enové kyseliny (318 mg, 0,60 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml methanolu a octové kyselině (0,48 ml, 8,4 mmol). Pak byla přidána 3A
- - molekulární síta (9 g) a poté roztok (2R)-2-(tcic.butyldimethylsiloxy)propanalu (1,33 g, 7,06 mmol) v 10 ml methanolu. Pak byl přidán natrium kyanoborohydrid (220 mg, 3,53 mmol) jako pevná látka. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 45 min a poté byl apřidána druhá dávka natrium kyanoborohydridu (220 mg, 3,53 mmol). Reakční směs byla míchána 16 h při pokojové teplotě. Molekulární síta byla odfiltrována na vrstvě celitu, čelit byl promyt niéthanolem (200 ml). Rozpouštědlo ze spojených filtrátů bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v IN roztoku hydroxidu sodného (50 ml) a terc.butylmethylethěru (50 ml). Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována s terc.butylmethyletherem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn ťlash chromatografií na silikagelu (35 g) s použitím směsi ethylacetát/heptan/triethylamin (20:10:1) jako eluentu za vzniku 99 mg (2R)-2-(N-((2R)-2-(Nw * ♦ · Φ
0000 0 «
000 0 * 0 0 »
000 * 0 0 » 0
0 00 ((2E)-5-((2R)-2-(terc.butyldimethylsilyloxy)propylainino)-5-methylhex-2-enoyl)-Nmethylammo)-3-(2-naftyl)propionyl)-N-methylamino)-N-methyl-3-fenylpropionamidu.
’H NMR (CDCfi, vybrané píky): d 0,04, 0,05 a 0,10 (všechny s, společně ,6H), 0,85 a 0,91 (oba s, společně 9H), 3,86 (m, 1H), 6,04 a 6,08 (oba d, společně 1H), 6,89 (m, 1H).
MS: 701,2 [M+l], . . . .
HPLC: RP-analýza byla provedena š využitím UV detekce při 214, 254, 276 a 301 nm na 218TP54 4,6 x 250 nm 5 m C-18 silikagelové koloně (The Separatión Group, Hesperia), která byla eluována rychlostí 1 riil/min při 42°C. Kolona byla ekvilibrována 5% acetonitrilem v pufru obsahujícím 0,1% vodné trifluoroctové kyseliny eluované gradientem 0% až 90% trifluoroctové kyseliny (0,1%) v acetonitrilu během 50 min: Rt = 37,25 min.
(2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-(terc.butyldimethyIsilyloxy)propylamino)-5-methylhex-2enoýl)-N-methylamiňo)-3-(2-nafryl)propiónyl)-N-méthylámino)-N-methyl-3-feňylprbpíonamid (99 mg, 0,14 mmol) byl rozpuštěn ve 2 ml tetrahydrofuranu. Byl přidán tetra-h-butylamonium fluorid (0,18 ml fil M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,2 mmol). Roztok byl míchán 3 h a byl přidán další díl teíra-n-butylainonium fluoridu (0,23 ml 1,1 M roztoku v tetrahydrofuranu,. 0,25 mmol). Reakční směs byla míchána 2,5 h při laboratorní teplotě a byla nařéděná 50 ml ethylacetátu. Reakční směs byla extrahována 10% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (20 ml). Organické vrstvy byly spojeny a sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (30 g) s využitím směsi dichlonnethan/methanol/25% vodný amoniak (100:10:1) jako eluentu za vzniku 28 mg titulní sloučeniny;
'H NMR (CDCfi, vybrané píky): d 3,65 a 3,72 (oba m, společně 1H), 5,15 a 5,30 (oba dd, společně 1H),-5,6O a 5,90 (oba dd, společně 1H), 6,03 a 6,05. (oba d, společně 1H), 6,78 (m, 1H). MS: 587,2 [M+l).
HPLC: R, = 27,47 (Al)
Rt = 27,12.(B1)
Pro biologické testování byla sloučenina převedena ria acetát lyofilizací z 0,5 M octové kyseliny (20 ml).
Příklad 33 φ φ · · φ ΦΦ·· · φ φ * φφ φ * φφ ·· φ φ φ · • φφφ φ « φ φ · φφ φφ (2E)-5-am ino-N-(( 1R)-1 -(Ν-(( 1R)-1 -benzyl-2-((methy lsulfonyl)amino)ethy l)-N-methy 1karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-5-methyl-N-methylhex-2-enamid:
Terc.butylester N-((lR)-l7benzyl-2-(benzylamino)ethyl-N-methyíkarbamové kyseliny:
Roztok oxalylchloridu (3,16 ml, 36,17 mmol) v dichlormethanu (50 ml) byl ochlazen na -78 °C a byl přikapán roztok dimeíhylsulfoxidu (3,42 ml, 48,22 mmol) v 50 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána 5 min při -78 °C. Pak byl během 10 min přidán roztok terc.butylěsteru N((lR)-l-(hydroxymethyl)-2-fenylethyl)-N-meťhylkarbamové kyseliny (6,40 g, 24,11 mmol) ve 100 ml dichlormethanu. Roztok byl míchán 25 min při -78C a při této teplotě byl přikapán ethyldiisopropylamin (16,68 ml, 96,44 mmol). Roztok byl ohřát na -3'5°C a poté ihned ochlazen na -78°C a byla přidána ledová kyselina octová (6,0 ml, 106 mmol). Poté byla reakční směs zahřata na pokojovou teplotu a naředěna 150 ml dichlormethanu. Reakční směs byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 200 mi) a sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový produkt byl rozpuštěn ve 200 ml methanolu. Pak byl přidán benzylamin (2,6 ml, 24,1 mmol), ledová kyselina octová (6,0 ml, 106 mmol) a 3A molekulární síta (32 g). Byl přidán natrium cyanoborohydrid (1,00 g, 15,9 mmol) jako tuhá látka a reakční směs byla míchána 1 h před přidáním dalšího podílu natrium cýanoborohydridu (0,97 g, 15,4 mmol). Směs byla nejdříve míchána 16 h při laboratorní teplotě a poté ponechána 3 dny stát bez míchání. Molekulární síta byla odfiltrována na vrstvě čelitu a celit byl promyt 200 ml methanolu. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn ve směsi IN hydroxidu sodného a etheru (250 ml/250 ml). Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována s diethyletherem (2 x 100 ml). Spojeně Organické fáze byly sušeny nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odstraněno ve ·· « . V » ▼ ▼ » W W ··« · · *· ♦ «·· • ·»·« · · · · · ··· · · • φ ·«· · ·«· ·»« · · · · · ·· ·· vakuu á surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (230 g) s využitím směsi dichlormethan/methanol/25% vodný amoniak (nejdříve 100:10:1, potom 50:10:1) jako eluentu za vzniku 4,54 g terc.butylesteru N-((1R)-1-benzyI-2-(benzylamino)ethyl-N-methylkarbamové kyseliny.
‘H NMR (CDClj): d 1,28 a 1,36 (oba br, společně 9H), 2,50-2,90 (ro, 8H), 3,70 (d, IH), 3,88 (d, IH). 4,45 a 4,65 (oba br, společně IH), 7,10-7,40 (m, 10H).
MS: 355,2 [M+H]+.
terc.butylester N-((lR)-l-aminoethyl-2-fenylethyl)-N-methylkarbamové kyseliny:
Suspenze 20% paladium hydroxidu na aktivním uhlí (4,63 g) a terc.butylesteru, N-((1R)-1benzyl-2-(benzylamino)ethyl-N-methylkarbamové kyseliny (4,40 g, 12,4 mmol) byla 8 h udržována vé vodíkové atmosféře (tlak 1 atm). Reakční směs pák byla napuštěna dusíkem a zfiltrována přes vrstvu celitu. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový produkt byl čištěn flash ehřomatografií na silikagelu (110 g) s využitím směsi dichlormeťhan/methahol/25% vodný amoniak jako eluentu za vzniku 830 mg térc.butýlesteru N-((lR)-l-aminoethyl-2fenylethyl)-N-methylkarbamové kyseliny.
'H NMR (CDC13): d 1,29 a 1,36 (oba s, společně 9H), 1,40 (s, 2H), 2,60-2,90 (m, 7H), 4,20 a 4,38 (oba br, společně I H), 7,10-7,35 (m, 5H).
Terc.butylester N-(( 1R)-1 -benzyl-2-((methylsulfonyl)amino)etbyl)-N-metliy5karbamové kyseliny:
94·« · ·
44 · 4 ·· • · 44 <4 4 · · « 4 4 9 4 ·
44·4 ·4 ··
Terc.butylester N-((lR)-l-aminoethyl-2-fenylethyl)-N-methylkarbamové kyseliny (830 mg, 3,14 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (15 ml) a byl přidán triethylamin (0,44 ml, 3,14 mmol). Roztok byl ochlazen na -78°C a byl přikapán roztok methansulfonylchloridu (0,24 ml, 3,14 mmol) ve 2 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána 16 h, během které doby byla ponechána zhřát na laboratorní teplotu. Reakční směs byla naředěna 100 ml dichlormethanu a byla promyta nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), sušena nad MgSCA. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a surový produkt byl čištěn flásh chromatografií na silikagelu (65 g) s využitím směsi ethylacetát/heptan (2:1) jako eluentu za vzniku 990 mg terc.butylesteru N((1R)-1 -benzyl-2-((methylšulfóňyl)amiňů)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny.
'H NMR (CDClj): d 1,30 a 1,40 (oba br, společně 9H), 2,60-3,00 (m, 5H), 2,93 (br, 3H), 3,153,50 (m, 2H), 4,40 (br, 1H), 4,50 a 4,70 (oba br, společně 1H), 7,05-7,35 (m, 5H).
N-((2R)-2-methylamino-3-fenylpropyl)methansulfonamÍd:
Trifluoroctová kyselina (5 ml) byla přidána při 0°C k roztoku terc.butylesteru N-((lR)-l-benzyl2-((methylsulfonyl)amino)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny (913 mg, 2,67 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Reakční směs bylá míchána 15 min při 0°C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu bez zahřívání. Zbytek byl rozpuštěn v 50 ml dichlormethanu a rozpouštědlo bylo odstraněné ve vakuu. Tento postup byl dvakrát opakován. Surový produkt byl Čištěn flásh chromatografií na silikagelu (20 g) s využitím směsi dichlormethan/methanol/25% vodný amoniak jako eluentu za vzniku 658 mg N-((2R)-2-methylámino-3-feňylprópyl)methansulfonamidu.
999 * • 9 ♦ 9 « ‘H NMR (CDCI3, vybrané píky): d 2,39 (s, 3H), 2,70-3,00 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,22 (dd, IH),
7,15-7,35 (m, 5H).
Terč. butylester N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 -benzyl-2-((methylsulfonyl)amino)ethyl)-N-methylkarbamóyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny:
(2R)-2-(N-(tcrc.butoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionová kyselina (1,05 g, 3,2 mmol) byl rozpuštěn ve 2 ml Ν,Ν-dimethyl formamidu a 2 ml dichlormethanu a byl přidán 1hydroxy-7-azabenzotriazol (434 mg, 3,2 mmol) jako pevná látka. Roztok byl ochlazen na 0°C a byl přidán N-(3-diniethylaminópropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (612 mg, 3,2 mmol). Roztok byl míchán 5 min při 0°C. Pak byl přidán roztok N-((2R)-2rmethylamino-3fenylpropyl)methansulfonamid (703 mg, 2,9 mmol) ve 2 ml dichlormethanu a poté diisopropylethylamin (0,50 mi, 2,90 mmol). Směs byla míchána 27 h, přičemž byla ponechána ohřát na laboratorní teplotu. Směs byla naředena 200 ml ethylacetátu a extrahována s IN HCI (100 ml). Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (50 ml). Spojené Organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušeny nad MgSO.1. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl chromatográfován na 45 g silikagelu s využitím směsi ethylacetát/heptaň (2:1) jako eluentu za vzniku 1,037 g terč. butylesteru N-((1R)-1-(N((1R)-1 -benžyl-2-((methy lsulfonýl)aniino)ethyl)-N-methylkarba-moyl)-2-(2-nafty l)ethy 1)-Nmethylkarbamové kyseliny.
’H NMR (CDCI3, vybrané signály): d 1,30 a 1,34 (oba br, společně 9H), 7,00-7,90 (m, 12H).
N((2R)-2-(N-methyl-N-((2R)-2-methylamino-3-(2-naftyl)propionyl)amino)-3-fenylpropyl)methansulfonamid:
Trifluoroctová kyselina (4 ml) byla přilita do roztoku terc. butylesteru N-((1R)-1-(N-((1R)-1benzyl-2-((methylsulfonyl)amino)ethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny (997 mg, 1,8 mmol) ve 4 ml dichlormethanu a roztok byl míchán 15 min při 0°C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu při 20°C. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Tento postup byl dvakrát zopakován. Surový produkt byl čištěn flash chromatografíí na silikagelu (45 g) s využitím směsi dÍchlormethan/methanol/25% vodný amoniak jako eluentu za vzniku 646 mg N-((2R)-2-(N-methyl-N-((2R)-2-methylamino-3(2-naftyl)propionyl)amino)-3-fenylpropyl)methansulfonamidu.
'H NMR (CDCIj, vybrané signály): d 1,87, 2,33, 2,38, 2,50, 2,62, 2,80,2,82, 2,88 a 2,92 (všechny s, společně 9H), 3,62 a 3,76 (oba dd, společně ΪΗ), 4,56 a 4,72 (obá br, společně IH), 4,84 a 5,02 (oba br, společně 1H), 6,90-7,95 (m, 12H).
MS: 454,2. [M+H]+.
Terc.butylester (3E)-4-(N-(( 1R)-l-(N-(( 1R)-1 -benzyl-2-(methylsulfonylamino)cthyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naíty l)ethyl)-N-mcthylkarbarnoyl)-1,1 -dimethylbut-3-enylkarbamové kyseliny:
(2E)-5-terc.butoxykařboňylamino-5-methyIhex-2-enová kyselina (352 mg, 1,45 mmol) byla rozpuštěn ve 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 2 ml dichlormethanu a byl přidán l-hydroxy-79 9 9 9 9 99 .9 9 9 9 • 9999 · 9 9 9 9 9 9*9 9 9 · φ · 9 ' 9 9 9 ·
999 9 »999 9999 azabenzotriazol (197 mg, 1,45 mmol) jako pevná látka. Roztok byl ochlazen na 0°C a byl přidán N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiÍmid hydrochlorid (278 mg, 1,45 mmol). Roztok byl míchán 15 min při 0°C. Pak byl přidán roztok N-((2R)-2-(N-methyl-N-((2R)-2-méthylamino-3(2-naftyl)propionyI)amino)-3-fenylpropyl)methansulfonamid (598 mg, 1,32 mmol) ve 2 ml dichlormethanu a poté diisopropylethylamin (0,23 ml, 1,32 mmol). Směs byla míchána 18 h, přičemž byla ponechána ohřát ná laboratorní teplotu. Směs byla naředěna 100 ml ethylacetátu a extrahována s IN HCI. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a sušeny nad MgSÓ4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na 60 g silikagelu s využitím směsi ethylacetát/heptan (2:1) jako eluentu za vzniku 740 mg terc.butylesteru (3E)-4-(N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 -bcnzyl-2-(niethylsulfonylamino)ethyl)-N-methylkarbamoyl)-2r(2-naftyl)ethyl)-Ň-methylkarbamoyl)-1, l-dimethylbut-3-enylkarbamóvé kyseliny.
*H NMR (CDCb, vybrané signály): d 2,60, 2,80, 2,89, 2,92, 3,06 a 3,17 (všechny s, společně 9H), 6,06 a 6,25 (oba d, společně IH), 6,82 a 6,96 (oba m, společně IH), 7,00-7,85 (m, 12H).
Terc.butylester (3E)-4-(N-((lR)-l-(N-((lR)-l-benzyl-2-(methylsulfonylamino)ethyI)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylkarbamoyl)~ 1,1 -dimethylbut-3-cnylkarbarnové kyseliny (729 mg, 1,07 mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu. Roztok byl ochlazen ná 0°C a bylo přidáno 3 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs bylá míchána 15 min při 0°C a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu při 20 °C. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml) a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Tento postup byl dvakrát zopakován. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (60 g) s využitím směsi diclilormcthan/methanol/25% vodný amoniak jako eluentu za vzniku 440 mg titulní sloučeniny.
*H NMR (CDCI3, vybrané signály): d 1,10, 1,11, 1,14 a 1,15 (všechny s, společně 6H), 2,64,
2,71, 2,88, 2,90, 3,06, 3,18 (všechny s, společně 9H), 4,76 a 5,00 (oba br, společně IH), 4,95 a
5,09 (oba dd, společně IH), 6,08 a 6,28 (oba d, společně IH), 6,83 a 7,00 (oba m, společně IH).
MS: 579,0 (M+H}+
HPLC:
R, = 31,98 min(Al) • · · « 0 0 · « 0
000 0
9 ·0 · ♦·· . 0 « 0· ··♦ · *
0 0 » 0 · ·
Rt = 27,53 min(Bl)
Pro biologické testování byla sloučenina převedena na acetát liofilizací ze 40 ml 0,5 M kyseliny octové.
Příklad 34
N-methyl-N-(( IR)-1 -(N-methyl-N-((l R)-1 -(methy I karbamoyl)-2-fenylethyl)karbanioyl)-2-(2naftyl)ethyl)amid 3-(l-aminoethyl)benzoové kyseliny:
:(l-(N-terc.butoxy karbony l)aminobenzoová kyselina:
Octan amonný (10,6 g, 138 mmol) byl odpařen ze suchého ethanolu (100 ml) a rozpuštěn v suchém methanolu (100 ml) nad molekulárními síty (A3, 3 g). Pak byl přidán 3acetylbenzonitrii (2,0 g, 13,8 mmol), po dalších 30 min při laboratorní teplotě byl přidán natrium kyanoborohydrid (0,87 g, 138 mmol) a reakční směs byla míchána 18 h. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a rozpuštěna ve 100 mí vody. Bylá přidána koncentrovaná HCI až do pH 2 a vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (2 x 100 ml). Vodná fáže byla adjuštována na pH 11 pomocí pevného hydroxidu draselného a byla extrahována s dichlormethanem (2 x 100 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu. Koncentrovaný roztok HCI v ethylacetátu býl přidán (100 ml) ke zbytku a roztok byl koncentrován ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve 25 ml ethanolu a byla přidána kyselina sírová (9N, 25 ml). Po 16 h při laboratorní teplotě a 2 h za refluxu byl ethanol odstraněn ve vakuu a zbylý vodný roztok byl adj ustován na pH > 8 s využitím pevného hydroxidu draselného. Pak byl při 0°C přidán roztok diterc.butylkarbonátu (2,0 g) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po 18 h při laboratorní teplotě byla • Β « Β · · · · · · • *·· · · · * · · ··· * · • Β Β Β Β · Β · • · Β · ' Μ Β · * · Β* směs koncentrována ve vakuu a rozpuštěna ve 100 ml vody. Byla přidána tuhá kyselina citrónová až do pH 5. Reakční směs byla extrahována s dichlormethanem (2 x 100 ml) a Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Zbytek byl čištěn pomocí kolonové chromatográfíé na silikagelu (3 x 40 cm) s využitím směsi ethanol/dičhlormethan (1:9) jako eluentu za vzniku 1,1 g 3-(l-(N-terc.butoxykarbonyl)aminobenzoové kyseliny. - - * .
3-(l-(N-terc.butoxykarbony!)aminobenzoová kyselina (132 mg, 0,50 mmol), l-hydroxy-7azabenzotriazol (68 mg, 0,50 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminOpropyl)karbodiimid hydrochlorid (96 mg, 0,50 mmol) byly rozpuštěny ve 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a Směs byla míchána 15 min. Pak byl přidán roztok (2R)-N-meíhy1-N-((1 R)-2-fenyl)-l-(methylkarbanioyl)ethyl)-2-methylamino-3-(2-naftyl)propionaniid (100 mg, 0,25 mmol) ve 6 ml dichlormethanu a poté diisopropyléthýlamin (0,085 ml, 0,50 mmol) a směs byla míchána 20. h. Reakční směs byla odpařena v proudu dusíku a zbytek byl rozpuštěn ve 25 ml ethylacetátu. Směs byla promyta s
vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 25 ml, 5%) a sušeny nad MgSÚ4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (2,5 ml), ochlazen ná 0-4 °Ca nechán reagovat s trifluoroctovou kyselinou (2,5 ml) po dobu 10 min při 04 °C. Těkavé látky byly odstraněny v proudu dusíku a olejový zbytek byl rozpuštěn v 0,1% trifluoroctové kyselině v acetonitrilu a vodě (7:3, 10 ml) a naředěn yodou (290 ml). Roztok byl podroben sémipreparativnímu HPLC čištění s využitím 25 x 200 mm C18 kolony a za pomoci lineárního gradientu 25-40% acetonitrilu ve vodě obsahujícího 0,1 M síran amonný (pH 2,5). Produkt byl čištěn ve třech dávkách a po průchodu přes kolonu Waters Seppak CÍ8 byl •il , lyofiližován za vzniku titulní sloučeniny.
PD-MS: spočteno 551,7 (M+l); Nalezeno 551,3 (M+l)
HPLC: ' Rt - 31,8 min (Metoda Al)
R, = 33,93 (Metoda Bl)
Příklad 35 ((1 R)-l -(((1R)-1 -(2R)-2-hydroxypropylkarbamoy l)-2-fenýlethyl)methylkarbamoyl)-2-(2naftyl)ethyl)methylamid 5-amino-5-miethylhex-2-enové kyseliny:
• · «Β • Β · Β Β · Β Β ·♦ . ΒΒ • · · · • «ΒΒΒ Β * • Β Β ··· Β • Β· « Β Β • · *· o
Titulní sloučenina byla připravena analogicky jako v příkladu 1.
'H NMR. (CDCI3, vybrané signály pro hlavní rotamer) d 1,09 (d, 3H), 1,19 (s, 6H), 2,97 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 5,15 (dd, ÍH), 6,12 (d, ÍH).
HPLC: rt = 31,8 min (Al).
PDMS: m/z 573,7 (M+H)+
Příklad 36 ((IR)-T-(((1R)-1-(1-methy lkarbamoyl-2-fenylethyl)methylkarbamoy 1)-2-(2naftýl)ethyl)methylamid 4-(l-amiriocykIobutyl)but-2-enové kyseliny:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 1. 4-(l-aminocyklobutyl)but-2enová kyselina byla připravena jako v Graf R., Org. Synth. 46,51 (1966) a příkladu 1.
'H NMR (CDCI3, vybrané signály pro hlavní rotamer): d 2,26 (s, 3H), 2,98 (S, 3H), 3,00 (s, 3H), 5,15 (dd, 1H), 5,57 (dd, ÍH), 6,11 (d, ÍH).
HPLC: r, - 32.2 min (Al)
154
9 99
999 9 9 • « 9
99
Příklad 37 ((1R)-1 -(((1R)-1 ((2S)-2-hydroxypropylkarbanioyl)-2-(2-thienyl)etliyl)methylkarbamoyl)-2-(2hafíyl)ethyl)methylamid 5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
• 9 ·
9999 * ··♦ · • 9« »9 « · • 9 9
Tato sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 1.
lH NMR (CDCI3, vybrané signály pro hlavní rotamer): d 1,10 (d, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 2,18 (d, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 5,28 (dd, IH), 5,72 (dd, IH), 6,07 (d, IH).
HPLC: r, = 30,4 min (Al)
Příklad 38 (2R)-2-(N-[(2R)-2-(N-(2-aminobutoxy)acetyl]-N-methyIamino)-3-(2-naftyl)propionyl]-Nmethylaminó)-N- methy 1-3-feny lpropionamid:
CH3 O <^CH3 o
K roztoku terč.butylesteru kyseliny (l-(hýdroxymethýl)propyl)karbamové (7,2 g, 39 mmol) v 500 ml dichlořethanu bylo přidáno 180 mg rhodium(II) acetátu a směs byla zahřáta na 80°C. Byl přidán ethyldiázoacětát (6,0 ml, 57 mmol) ve 180 ml dichlořethanu (během asi 60 min) a směs byla míchána při 80°C 6 h. Pak byla přidána další porce ethyldiazoacetátu (2 ml, 19 mmol) ve 40
155 . » 00
000 0 0 • 0 * • 0 00 • * V · 00 • 000000 00 0
0.0 0 0 0 0
000 0 00 00 ml díchlorethanu a směs byla 7 h refluxována. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a promyta hydrogenuhličitanem sodným (2 x 100 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (300 g) se směsí pentan: ethylacetát (7:3) jako eluentu za vzniku 4,3 g ethylesteru (2(terc.butoxykarbonylamino)butoxy)octové kyseliny. Získaný produkt byl rozpuštěn ve 40 ml IM LiOH ve směsi voda/methanol (1:3) a míchán 4 h. při laboratorní teplotě. Směs byla koncentrována ve vakuu a bylo přidáno 100 ml vody a roztok byl promyt etherem (20 ml). Vodná fáze byla okyselena na pH 4 pomočí IM vodného roztoku HCl a extrahována s ethylacetátem (200 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu za vzniku 2,46 g (2(terc.butoxykarbonylamino)butoxy)octové kyseliny.
Ή NMR (CDCh): d 0,95 (t, 3H),1,45 (s, 9H), 1,60 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,10 (s, 2H)
K roztoku (2-(terc.butoxykarbonylamino)butoxy)octové kyseliny (1,1 g, 4,5 mmol) ve 20 ml dichlormethanu byl přidán 1-hydroxy-7-azabenzotriazol (612 mg, 4,5 mmol) a l-ethyl-3-(3dimethylaminopropýl)karbodiimid hydrochlorid (9,5 mg, 5,0 mmol) a směs byla míchána 30 min. Pak byl přidán (2R)-N-methyl-2-methylaminO-N-((IR)-l-méthylkarbamoyl-2-fenylethyl)-3(2-naftyl)propioriamid (605 mg, 1,5 mmol) v 10 ml dichlormethanu následován diisopropylethylaminem (0,33 ml, 2,0 mmol) a směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Směs byla promyta vodou (10 ml), vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), vodou (2 x 10 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na 40 g silikagelu š využitím směsi ethylacetát/heptan 4:1 jako eluentu za vzniku 766 mg terc.butylesteru (l-[{N-methy)-N((1R)-1 -[N-methyl-N- {[(1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl}karbamoy l]-2-(2-naflyl)ethy !)karbamoyl} methoxymethyl]propyl)karbamové kyseliny. Získaný produkt byl rozpuštěn v 50% trifluoroctové kyselině v dichlormethanu (5 ml) a směs byla míchána 10 min. Pak byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného áž db pH 8 a organická vrstva byla oddělena. Vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (2 x 10 ml) a spojené organické fáze bylý promyty s nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml), sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu za vzniku (2R)-2-(N-[(2R)-2-(N-[{2-aminobutoxy}acetyl]-N-methylámino)-3-(2naftyl)propioňyl]-N-methylamino)-N-methyl-3-fenylpropionamidu jako oleje. Produkt byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a byla přidána octová kyselina (2 ml) a směs byla lyofilizována za vzniku 645 mg acetátu titulní sloučeniny ve formě amorfního prášku.
156
LC-MS: 533.0 (M+H)+
HPLC: Rt = 31,1 (Metoda Al) •H NMR (DMSO) (vybrané píky): d 0,6-0,8 (m, 3H), 2,65 (d, 3H), 2,75 (s, 3H), 5,35 (dd, IH),
5,65 (dd, IH), 7,1-7,9 (arom, 12H).
• 0 » * · 0 0 · ·
000 0 · 00 • 0 0
0 0 » 0 0 • 00 •0 0
Příklad 39 (2R)-N-methyl-2-(N-methyl-N-((2R)-2-(N-methyl-N-((((2S)-pyrrólidin-2-yl)methoxy)acetyl)ámino)-3-(2-náftyl)propionyl)aminó)-3-fenylpropionamid:
Terc.butylester (2S)-2-(((Karboxy)methoxy)methyl)pyrrolidin-1 -karboxylové kyseliny:
K roztoku N-t-butyloxykarbonyl-(Š)-prolinólu (5,0 g, 25 mmol) v 500 ml díchlorethanu bylo přidáno 180 mg rhodium(H) acetátu a směs byla zalířáta na 80°C. Byl přidán ethyldiazoacetát (3,9 ml, 37 mmol) ve 180 ml díchlorethanu (během asi 90 min) a směs byla míchána při 80pC 3
h. Pak byla přidána další porce ethyldiazoacetátu (1,3 ml, 12 mmol) ve 40 ml díchlorethanu a směs byla 6 h refluxováňa. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a promyta hydrogenuhličitanem sodným (2 x 100 ml) a roztokem chloridu sodného (100 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován há silikagelu (300 g) se směsí petró lether: ethylacetát (4:1) jako eluentu za vzniku 4,7 g terc.butylesteru (2S)-2(((éthoxýkarhonyl)methoxy)methyl)pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny. Získaný produkt byl rozpuštěn v 50 ml 1M LiOH ve směsi voda/methanol (1:3) a míchán přes noc při laboratorní teplotě. Směs byla koncentrována ve vakuu a bylo přidáno 20 ml vody a roztok byl promyt etherem (20 ml). Vodná fáze byla okyselena na pH 4 pomocí 1M vodného roztoku HCl a
157 extrahována s ethylacetátem (200 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu za vzniku
3,6 g terc.butylesteru (2S)-2-(((karboxy)methoxý)methyl)pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny.
'HNMR(CDClí):. d 1,45 (s, 9H), 1,90 (m, 4H), 3,55 (t, 2H), 3,60 (m, 3H), 4,10 (s, 2H), 10,6 (s, IH).
* » ♦ «··· * * ·· « ···· « · · · « · ··· · · • ·> ♦ · · · * · · *· ·' ♦· ♦· ·« ' ··
K roztoku terc.butylesteru (2S)-2-(((karboxy)methoxy)methyl)pyriolidin-I-karboxylové kyseliny (1,2 g, 4,5 mmol) ve 20 ml dichlormethanu byl přidán l-hydroxy-7-azabenžotriazol (612 mg, 4,5 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropýl)kařbodiimid hydrochlorid (950 ing, 4,95 mmol) a směs byla míchána 30 min. Pak byl přidán (2R)-N-methyl-2-methylamino-N-((lR)-lmethylkarbamoy)-2-feiiylethyI}-3-(2-iiaftyl)propíonamid (605 mg, 1,5 mmol) v 10 ml dichlormethanu následován diisopropylethylaminem (0,33 ml, 2,0 mmol) a směs byla míchána 2 h při laboratorní teplotě. Směs byla promyta vodou (10 ml), vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), vodou (2 x 10 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na 40 g silikagelu s využitím Směsi ethylacetát/heptan 4:1 jako eluentu za vzniku 760 mg terc.butylesteru (2Š)-2-([N-methyl-N^{(ÍR)-l-(N-methyl-Ň-[(lR)-l-(methylkarbamoyl)-2fenylethyl]karbamoyl]-2-(2-naftyl)ethyl}karbamoyl]methoxymethýl]pynOlidin-l-karboxylové kyseliny. Získaný produkt byl rozpuštěn v 50% trifluoroctové kyselině v dichlormethanu (5 ml) a směs byla míchána 10 min. Pak byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do pH 8 a organická vrstva byla oddělena. Vodná fáze byla extrahována s díchlormethanem (2 x 10 ml) a spojené organické fáze byly prómyty s nasyceným roztokem chloridu sódného (5 ml), 'sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu. Produkt byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a byla přidána octová kyselina (2 ml) a směs byla lyofilizována za vzniku 720 mg acetátu titulní sloučeniny ve formě amorfního prášku.
*H NMR (DMSO) (vybrané píky): d 0,75 (m, IH), 1,35 (m4 IH), 1,6 (m, IH), 1,7 (m, IH), 2,65 (d, 3H), 2,75 (d, 3H\ 3,95 (d, 2H), 5,35 (dd, IH), 5,55 (dd, IH).
LC-MS: 544,8 (M+H)+
HPLC: fo = 31,1 (Metoda Al).
Příklad 40
158 ♦ ♦ * * to · · t toto· * ···· * to to · · · to··· « .* to to to to · to'·· • to· * ·· ·· · ·
3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2-amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-3-(2naftyl)propionyl)-N-methylaniino)-3-fěňylpropionylamino)propyI acetát:
K roztoku (2-t-butoxykarbonylamino-2-methylpropoxy)octové kyseliny (504 mg, 2,0 mmol) ve 10 ml dichlormethanu byl přidán bhydroxy-7-azabenzotriazol (278 mg, 2,0 mmol) a l-ethyl-3(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (429 mg, 2,3 mmól) a směs byla míchána 30 min. Pak byl přidán 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-methylamino-3-(2-naftyl)propionyl)-N-methylamino)3-fenyIpropionylamino)propyl acetát (500 mg, 1,0 mmol) v 10 ml dichlormethanu následován diisopropylethylaminem (0,23 ml, 1,32 mmol) a směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Směs byla promyta vodou (10 ml), vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (10 ml), vodou (2 x 10 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml), sušena nad MgSCL a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na 60 g silikagelu s využitím směsi ethylacetát/heptan 4:1 jako eluentu za vzniku 623 mg 3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N((2-terc.butóxykarbonylammo-2-methy]propoxy)acetyi)-N4neíhylamino)-3-(2-naftyí)propionyl)N-methylamino)-3-ťenylpropionylaniino)propyl acetátu. Získaný produkt byl rozpuštěn v 50% trifluoroctové kyselině v dichlormethanu (3 ml) a směs byla míchána 10 min. Pak byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do pH 8 a organická vrstva byla oddělena. Vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (2 x 10 ml) a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml), sušeny nad MgSCb a koncentrovány ve vakuu. Produkt byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a byla přidána octová kyselina (2 ml) a směs byla lyoíílizována za vzniku 434 mg acetátu titulní sloučeniny ve formě amorfního prášku.
*H NMR (CDCb) (vybrané píky): d 1,1 (s, 3H), 1,2 (s, 3H), 2,0 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 5,7 (m, 2H), 5,25 (m, ÍH).
LC-MS: 619,6 (M+H)+
HPLC: = 33,2 (Metoda Ál)
359
9*9 9 9 99 9 9 ·9 · • MM ♦ * 9 9 9 9 9·9 9 9
9 9.999 999 • 99 9 99 99 ·9 «·
Příklad 41
Ν-(( IR)-1 -(Ν-(( 1R)-1 -(dimethylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
(2R)-N,N-dimethyl-2-methylamino-3-fenylpropionamid
K roztoku (2R)-2-(tere.butoxykařbonylmethylamino)-3-fenylpropionové kyseliny (10,0 g, 36,0 ínmol) ve 200 ml dichlormethanu byl přidán J-hydroxy-7-azabenzotriazol (6,8 g, 50,0 mmol) a l-ethýl-3-(3-dimethy1aminópropyl)karbodiimid hydrochlorid (10,0 g, 55,0 mmol) a směs byla míchána 30 min. Pak byl přidán dimethylaminhydrochlorid (4,1 g, 50,0 mmol) ve 100 ml dichlormethanu následován diisopropylethylaminem (19,0 ml, 110 mmol) a směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Směs byla promyta vodou (100 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), vodou (2 x 100 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na 400 g silikagelu s využitím směsi dichlormethan/methanol 20:1 jako eluentu za vzniku 6,3 g Ν,Ν-díethylamidu (2R)-2-(N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methylamino)-3fenylpropionové kyseliny. Získaný produkt byl rozpuštěn v 50% trifluoroctové kyselině v dichlormethanu (5 ml) a směs byla míchána 10 min. Pak byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do pH 8 a organická vrstva byla oddělena. Vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (2 x 10 ml) a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml), sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu za vzniku 4,58 mg (2R)-N,N-dimethyl-2-methylamino-3-fenylpropionamidu.
160 • * * 9 · »· * * 99 ··♦· · * 9 9 9 · fc«· « 9 • · · 9 9 9 «99 ·♦· ♦ 99 99 99 >9 'Η NMR (CDCía): ď2,3 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 2,8-3,4 (m, 2H), 4,45 (m, ÍH), 7,1-7,3 (m, 5H).
terc.butýlester N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 (dimethylkarbamoyi)-2-fenylethyI)-N-methyIkarbamoyI)-2(2-náftyl)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny
K roztoku (2R)-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny (8,78 g, 26,6 mmol) ve 30 ml dichlormethanu byl přidán 1-hydroxy-7-azabenzotriazol (3,62 g, 26,6 mmol) a l-ethýl-3-(3-dimethylaminopropyl)kařbodÍimíd hydrochlorid (5,54 g, 28,9 mmol) a směs byla míchána 30 min. Pak byl přidán (2R)-N,N-dimethyl-2-methylamino-3fénylpropionamid (4,58 g, 22,2 mmol) v 15 ml dichlormethanu následován diisopropylethylaminem (4,94 ml, 28,9 mmol) a směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Směs byla promyta vodou (20 ml), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), vodou (2 x 20 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), sušena nad MgSCb a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl chromátográfován na 400 g silikagelu s využitím směsi ethylacetát/heptan 1:4 jako eluentu za vzniku 6,64 g terc.butylesteru N-((1R)-1-(N-((1R)l-(dimethy]karbamoyl)-2-fenylethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(24iaftyl)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny.
lH NMR (CDCb) (vybrané píky pro rotameiy): d 1,1 a 1,4 (dva s, 9H), 2,2, 2,3, 2,7 a 2,8 (čtyři s, 6H), 2,35 a 2,6 (dva s, 3H), 2,9 a 3,0 (dva s, 3H).
Roztok terc.butylesteru N-((lR)-l-(N-((lR)-l-(dimethylkarbamoy])-2-fenylethyl)-N-methylkarbarnoyl)-2-(2~naftyl)ethyl)-N-methyl-karbamové kyseliny v 50% trifluoroctové kyselině v dichlormethanu (15 ml) byl míchán 10 min. Pak byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do pH 8 a organická vrstva byla oddělena. Vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (2 x 20 ml) a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným roztokem
161 chloridu sodného (10 ml), sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu za vzniku 4,2 g (2R)-N((1R)- l-dimethylkarbamoyl-2-fenylethyl)-N-methylamino-3-(2-naftyl)propionamidu.
· 0 «*·* V V · v ·*· · · 00 0 0·» »»··♦· 0« · * 00·· · 0. · 0 0· · «0 0 • 00 · ·« ·» 00 ·« ‘H NMR (CDCb): d 2,7 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,9-3,15 (m, 4H), 3,7 (t, 1H), 5,8 (t,
1H), 7,1-7,8 (arom, 12H).
K roztoku (2E)-5-(terc.butoxýkarbonylamino)-5-methylhex-2-enové kyseliny (0,5 g, 2,1 mmol) v 5 ml dichlormethanu byla přidána trifluoroctová kyselina (5 ml) a směs byla míchána 60 min a koncentrována ve vakuu. Pak byí přidán 10% vodný roztok hydrogenuhliČitanu sodného (30 ml) a dioxan (30 ml) následován 9H-fluorenylmethylsukcinyl karbonátem (0,67 g, 2,1 mmol) a směs byla míchána přes noc. Směs byla promyta petroletberem (2 x 20 ml) a vodná vrstva byla okyselena 4N sírovou kyselinou (pH ~3) a extrahována s ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty IN kyselinou sírovou, vodou (4 x 20 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu. Získaný produkt byl přesrážen ze směsi dichlormethan/etber a zfiltrován za vzniku 280 mg (2E)-5-(((9H-fluorěň-9yl)metboxy)karbonylamino)-5-methylhex-2-enové kyseliny, která byla použita bez dalšího čištění.
K roztoku (2E)-5-(((9H-fluoreň-9-yl)methoxy)karbonylamino)-5-methylhex-2-enově kyseliny (280 mg, 0,77 mmol) v 5 ml dichlormethanu byl přidán l-hydroxy-7-azabenzotriazol (126 mg, 0,92 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimeíhylaminOpropyl)karbodiimid hydrochlorid (207 mg, 1,08 mmol) a směs byla míchána 30 min. Pak byl přidán (2R)-N-((lR)-l-dimethylkarbamoyl-2-fenylěthyl)N-methyi-2-inethylamino-3-(2-naftyl)propionamidu (386 mg, 0,92 mmol) v 5 ml dichlormethanu následován diisopřopyletbylaminem (0,17 ml, 1,00 mmol) a směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Směs byla promyta vodou (20 ml), vodným nasyceným roztokem hydrogenúhličitanú sodného (20 ml), vodou (2 x 20 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl ehromatografován na 400 g silikagelu s využitím směsi ethylacetát/heptan 1:1 jako eluentu za vzniku 401 mg 9Hfluoren-9-ylmethylester ((3E)-4-N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 -dimethylkafbamoyl-2-fehylethyl)-Nmethy lkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-mcthyl4;arbamoyl)-1,1 -dÍmethylbut-3-enyl)karbamové kyseliny. Získaný produkt byl rozpuštěn ve 20% piperidinu v dimethylformamidu (10 ml) a směs byla míchána 30 min. Směs byla chromatografována na silikagelu (20 g) s využitím směsi
162 *4, 4 » I * » » 4 4 44·· 4 » 4 4
4444 4 4 4 4 4 4 »4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 44»
44» 4 44 44 44 #4 dichlormethan/methanol/ámoniak 89:10:1 za vzniku 228 mg N-((1R)-1-(N-((1R)-1(dimethylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamidu (2E)5-amiiio-5-methylhex-2-enové kyseliny jako oleje. Produkt byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a byla přidána octová kyselina (2 ml) a směs byla lyofilizována za vzniku 645 mg acetátu titulní sloučeniny ve formě amorfního prášku.
LC-MS: 543,0 (M+H)+
HPLC: Rt = 32,9 (Metoda Al) JH NMR (DMSO) (vybrané signály): d 1,0 (s, 6H), 1,8 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (s, 3H).
Příklad 42 (1 - {[2-(2-fluorofeny 1)-1 -methy lkarbamoy lethyljmethylkarbamoyl} -2-(2-naftyl)ethyl)methylámid 5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
tere.butylestér {4-[(L {[2-(2-fluorofenyl)-1 -methylkarbamoylethyl]methylkarbamoyl}-2-(2riaftyl)ethyl)methylkarbamoyl3-l, l-dimethylbut-3-enyl)karbamové kyseliny
163 φφ φ φ, φ * · φ* φ φφφ . φ φφφ φ φ φφ φ ··«· φ φ φ * φ. · φφφ φ φ φ : φ Φφφφ- φ φ φ φφφ. · φφ φφ *φ φφ (2E)-5-(terc.butyloxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina (0.19 g, 0,783 mmol) byla rozpuštěna v 10 ml dichlormethanu a byl přidán 1-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,12 g, 0,861 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,17 g, 0,900 mmol) a směs byla míchána 15 min při laboratorní teplotě. Pak byl přidán N-[2-(2-fluorofenyl)-lmethylkarbamoylethyl]-N-methyl-2-methylamino-3-(2-naftyl)propionamid (0,33 g, 0,783 mmol) a diisopropylethylamin (0,15 ml, 0,861 mmol) a reakční směs byla 12 h míchána při laboratorní teplotě. Byl přidán dichlormethan (50 ml) a reakční směs byla promyta vodou (50 ml), roztokem hydrogensíranu sodného (10%, 50 ml), vodným nasyceným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného (50 ml), vodou (50 ml) a sušena nad MgSCU. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 0,366 g térc.butylesteru {4-(l-{[2-(2-fluorofcnyl)-l-methylkarbamoylethyl]methylkarbamoyl}-2-(2-naftyl)ethyl)methylkarbamoyl]-1,1 -dimethylbut-3-enyl} karbaní ové kyseliny,
Terc.butylester {4-(l - {[2-(2-fluorofenyl)-1 -methýlkařbamoylethyl]-methylkarbamoyl}-2-(2naftýl)ethyl)methylkarbámoyl]-l,l-dimethylbut-3-eňyl}karbamové kyseliny (0,36 g, 0,557 mmol) byl rozpuštěn v 3 ml dichlormethanu, byla přidána trifluoroctová kyselina (3 ml) a reakční směs byla míchána 5 min při laboratorní teplotě. Pak byl přidán dichlormethan (25 ml), hydrogenuhličitan sódný/uhličitan sodný (3 ml) a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH = 8. Organická fáze byla sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl lyofilizován za vzniku 0,237 g titulní sloučeniny.
Příklad 43
N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -methyikarbamoyl-2-fenylethyl)karbamoyí)-2-(2naftyl)ethyl)amid (2Z)-5-amino-3,5-dimethylhex-2-enové kyseliny:
Terc.butylester (Z)-l .l,3-trimethyl-4-(methyl-(l-methyl-(l-methylkarbamoyl-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)but~3-enyl)karbamové kyseliny (0,009 g, 0,014 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (0,12 ml) a byla přidána trifluoroctová kyselina (0,08 ml).
164
Reakční směs byla míchána 5 min při laboratorní teplotě. Byla přidána voda (0,100 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 0,007 g N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N((lR)-l-methylkarbamoyl-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyI)amid (2Z)-5-amino-3,5dimethylhex-2-enové kyseliny ve formě triíluoracetátu.
• 1 * · * ♦ » * ν φ « · · ♦ · a · · » i· « ··««' « « · « · ·- »·· · ». • · ♦ . · · ·, ·, ♦ » ··*.. ·) * · ·<, 9*
ESMS: Mw = 542,4
HPLC: R, = 34,82
Příklad 44
N-methý]-N-((l R)-1 - {N-[( 1 R)-2-( 1 -naftyl)-1 -(methylkarbamoy l)ethyl]-Nmtethy lkarbamoyl} -2(2-naftyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
K roztoku 3,5-dimethoxyfenolu (50 g, 320 mmol) v PÓCI3 (60 ml, 650 mmoí) byl při 0°C přidán dimethylformamid (37 ml, 490 mníol) během 30 min a směs byla žahřáta na pokojovou teplotu a míchána přes noc. Směs byla nalitá do ledově vody (600 ml) a byla promyta etherem (3 x 200 ml). Pak byl přidán vodný roztok hydroxidu sodného až do pH 5,5 a sloučenina byla vysrážena. Sraženina byla zfiltrována a promyta vodou (100 ml) a etherem (100 ml) a sušena ve vakuu. Sraženina byla rekrystalizována Z ethanolu (600 ml) za vzniku 22,6 g 4-forinyl-3,5dimethoxyfenolu. Bod varu.: 224-226 °C.
*H NMR (DMSO): d 3,75 (s, 6H), 6,1 (s, 2H), 10,1 (s, ÍH)
165
4 *
4 4 ·· φ 4
4«·, 9
9, 9 · · · * 9 · 9· 9 9 99
4 · 9 «9 999» 9
4.44 9 9 9 9
9, 99 99 99
Ethyl 5-(4-formyl-3,5-dimethoxyfenoxy)valerát:
K roztoku 4-formyl-3,5-diemthoxyfenolu (22,6 g, 124 mmol) a terc.butoxidu draselného (15,3 g, 136 mmol) v dimethylformamidu (125 ml) byl přidán ethyl 5-bromovalerát (28,5 g, 136 mmol) v dimethylformamidu (125 ml) během 20 min. Směs byla zahřívána 6 h na 110 °C a koncentrována ve vakuu. Byl přidán ethylacetát (400 ml) a směs byla zfiltrována. Filtrát byl promyt vodou (100 ml), IN hydroxidem sodným (2 x 50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (3 x 100 ml), sušen nad MgSO4 a koncentrován ve vakuu za vzniku 37 g ethyl 5-(4fomayl-3,5-dimethoxyfenoxy)valerátu.
H NMR (CDClj): ď 1,25 (t, 3H), 1,85 (m, 4H), 2,4 (m, 2H), 3,9 (s, 6H), 4,05 (t, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,l(s, 2H), 10,3 (IH).
5-(4-formyl-3,5-dimethoxyfenoxy)valerová kyselina:
H3C
K roztoku ethyl 5-(4-formyl-3,5-dimethoxyfenoxy)valerátu (37 g, 119 mmol) v methanolu (200 ml) byl přidán 4N hydroxid: sodný (200 ml) a směs byla míchána 2 h. Methanol byl odstraněn vě vakuu, byla přidána voda (100 ml) a směs byla promyta ethylacetátem (100 ml) a dichlormethanem (2 x 100 ml). Vodná vrstva byla okyselena s 12 N HCI až do pH~3 a extrahována s ethylacetátem (2 x 200 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (2 x 50 ml), sušeny nad MgSC>4 a koncentrovány ve vakuu. Získaný produkt byl rekrystalizován z ethanolu za vzniku 26 g 5-(4-formyl-3,5-dimethoxyfenóxy)valerové kyseliny. Bod varu: 134-136°C.
166
Φ « ι«' »
ΦΓ Φ « Φ
Φ. ΦΦΦΦ Φ
ΦΦ Φ
ΦΦ. ·· »» · φ · · • φφφφ-φ »Γ · φφφ. φ
φ. « · φ φ φ φφ • φφφ
Φ, Φγ· φ, φ · · φ' ’Η NMR (CDC13): d 1,85 (m, 4Η), 2,45 (rn, 2H), 3,85 (s, 6H), 4,05 (m, 2H), 6,05 (s, 2H), 10,3 (s,
IH).
N-methýl-PAL-polymer pro syntézu v pevné fázi (PAL je definována v F. Albericio et al., J. Org. Chem, 55 (1990), str. 3730-3743):
Aminomethylovaný polystyrénový polymer (10 g, 7,8 mmol) od fy Bachem AG, # D-1005) a 1hydroxybenzotriazol hydrát (1 g, 6,6 mmol) ve 100 ml dimethylformamidu byl třepán přes noc. Polymer byl zfiltrován a polymer byl opakovaně nechán bobtnat v dichlormethanu a dimethylformamidu až do získání homogenního polymeru. Polymer byl poté promyt 5% diisopropylethylaminem v dimethylformamidu (2 x 100 ml) a dimethylformamidem (100 ml). Pak byl přidán roztok 5-(4-fořmyl-3,5-dimethoxyfenoxy)valerové kyseliny (6,6 g, 23 mmol), 1hydroxybenzotriazol hydrátu (3,5 g, 23 mrnol) a diisopropýlkarbodiimidu (3,6 ml, 23 mmol) ve směsi dimethylformamid/dichlormethan 2:1 (50 ml). Po 5 h při laboratorní teplotě byl polymer zfiltrován a promyt dimethylformamidem (3 x 100 ml), dichlormethanem (3 x 50 ml) a směsí dichlormethan/methanol 1:1(3 x 100 ml) a sušen proudem dusíku.
K polymeru v dimethylformamidu (50 ml) byla přidána 5% octová kyselina v dimethylformamidu (50 ml) a 40% methylamin v methanolu (3,0 ml, 39 mmol) a směs byla třepána 20 min. Pak byl přidán natrium triacétoxyborohydrid (8,3 g, 39 mmol) a směs byla třepána přes noc. Směs pak byla zfiltrována a polymer byl promyt s dimethylformamidem (3 x 50 ml), dichlormethanem (3 x 50 ml), směsí dichlormethan/methanol 1:1 (3 x 50 ml), etherem (3 x 50 ml) a sušena proudem dusíku za vzniku 10 g N-methýl-PAL-polymer (zátěž: 0,35-0,45 mmol/g založeno na N-analýze).
Spočteno: N 1,82 %
Nalezeno: N 1,47 %
167 φφφ · t · · * φφφ φ Φ φφ φ, φ Φ· • φφφφ φι φ φ « φ ·. φφ· Φ Φ ·- φ Φ· ΦΦ Φ, Φ Φ 9<
ΦΦΦ. Φ ·Φ. ·Φ' ΦΦ Φ·
N-methyl-PAL-polymer (450 mg) byl promyt 5% diisopropylethylaminem v dichlormethanu (2 x 2 ml), dichlormethanem (3 x 2 ml) a dimethylformamidem (3x2 ml) a poté nechán bobtnat v dimethylformamidu (7 ml). Pak byla přidána (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)N-methylamino)-3-(l-naftyl)propionová kyselina (163 mg, 0,36 mmol) v 1 ml dimethylformamidu, O-(7-azabenzotriazol- 1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorofosfát (137 mg, 0,36 mmol) v 1 ml dimethylformamidu, l-hydroxy-7-azabenzotriazol (49 mg, 0,36 mmol) v 1 ml dimethylformamidu a diisopropylethylamin (123 ml, 0,72 mmol) v 1 ml dimethylformamidu a směs byla třepána přes noc. Polymer byl poté zfiltrován a promyt s dimethylformamidem (3 x 2 ml), dichlormethanem (3 x 2 ml) a dimethylformamidem (2 ml). Pak byl přidán 20% piperidin v dimethylformamidu (5 ml) a směs byla třepána 20 min, zfiltrována a promyta dimethylformamidem (3x 2 ml), dichlormethanem (3 x 2 ml) a dimethylformamidem (2 ml). Pak byla přidána (2R)-2-(N<(9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionová kyselina (163 mg, 0,36 mmol) v 1 ml dimethylformamidu, 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorofosfát (137 mg, 0,36 mmol) v 1 ml dimethylformamidu, l-hydroxy-7-azabenzotriazol (49 mg, 0,36 mmol) v 1 ml dimethylformamidu a diisoprópyleťhylamin (123 ml, 0,72 mmol) v 1 ml dimethylformamidu a směs byla třepána přes noc. Polymer byl poté zfiltrován a promyt s dimethylformamidem (3 x 2 ml), dichlormethanem (3 x 2 ml) a dimethylformamidem (2 ml). Pak byl přidán 20% piperidin v dimethylformamidu (5 mi) a směs byla třepána 20 min, zfiltrována a promyta dimethylformamidem (3x2 ml), dichlormethanem (3x2 ml) a dimethylformamidem (2 ml). Pak byla přidána (2E)-5-(N-terc.butoxykarbonylamino)-5methylhex-2-enová kyselina (88 mg, 0,36 mmol) v 1 ml dimethylformamidu, O-(7azabenzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3-tetramethyluronium hexafluorofosfát (137 mg, 0,36 mmol) v 1 ml dimethylformamidu, l-hydroxy-7-azabenzotriazol (49 mg, 0,36 mmol) v 1 ml dimethylformamidu a diisopropylethylamin (123 ml, 0,72 mmol) v 1 mi dimethylformamidu a , směs byla třepána přes noc. Polymer byl poté zfiltrován a promyt s dimethylformamidem (3 x 2 ml), dichlormethanem (3 X 2 ml) a dimethylformamidem (2 ml). Polymer byl ochlazen na 0°C a byla přidána 50% třifluoroctová kyselina v dichlormethanu (4 ml) a směs byla míchána 10 min při 0°C. Polymer byl zfiltrován a promyt 50% trifluóroctovou kyselinou v dichloňmethanu (2 x 0,5 ml) a spojené filtráty byly koncentrovány proudem dusíku. Získaný produkt byl rozpuštěn ve směsi acetonitril/voda 1:20 (10 ml) a aplikován na C-18 Sep-pák Classic© cartridge (0,25 g, od fy Waters™), který byl předtím promyt acetonitrilem (10 ml) a vodou (10 ml). Pak byl Sep-pak©
168 prolíván směsí voda/trifluoroctová kyselina 99,9:0,1 (5 ml), následována směsí voda/ácetonitril/trifluoročtová kyselina 89,9:10:0,1 (4 ml) a filtrát byl vylit. Pak byl Sep-pak promyt směsí voda/ačetonitril/trifluoroctová kyselina 64,9:35:0,1 a filtrát byl naředěn vodou (11 ml) a lyofilizován za vzniku 52 mg titulní sloučeniny.
« . «40 4 **·· • 0
000 0 • ••0' V*t0
0 0 0 0.. 0 0 4 · · 4 0. 040 4 4
0 0 0 0 0 » • 0ι ·0 ·0 40
HPLC: (Al)Rt = 35,03 min (B1) Rt = 36,93 min
LC-MS: 579,0 (m+l)+
Příklad 45
N-methyl-N-(( 1R)-1 - {N-[( 1 R)-2-( 1 -naftyl)-1 (methylkarbamoyl)ethyl]-N-methylkarbamoyl}-2(4-methoxyfenyl)ethyl)amÍd(2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 44 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-methoxýfenyl)propionové kyseliny namísto (2R)2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny. Výtěžek: 44 mg
HPLC: (Al)Rt = 30,22 min (Bl) Rt = 32,10 min
LC-MS: 559,2 (m+l)+
Příklad 46
N-niethyl-N-((lR)-l-{N-[(lR)-2-(l-naftyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl]-N-methylkarbamoyl}-2fenylethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enovč kyseliny:
169 « * «I • 49 • 9
9- 9 • 9 9 9
9
9 • 9 * 99 9 • 9*9
999 · 9
9 9 »·
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 44 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren 9-yl)tnethoxykarbonyl)-N-methylammoj-3.-fenyIpropionově kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H fluorěn-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylámino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 38 mg
HPLC: (Al) Rt = 30,68 min (Bl) Rt -32.33 min
LC-MS: 529,0 (m+l)+
Příklad 47
N-methy l-N-(( 1R)-1 - {N - [(1 R)-2-(2-naftyl)-1 -(methylkarbamoy l)ethy l]-N-méthy 1 karbamoy 1} -2(l-naftyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 44 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren 9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylarnino)-3-(l-nafty ljpropionové kyseliny namísto (2R)-2-(N ((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionovč kyseliny í s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)niethoxykarbonyí)-N-mcthy]ammo)-3 -(2-naftyl) propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yi)methoxykarbonyl)-N-methylaminú)-3 (1-nafty ljpropionové kyseliny.
170 • · · · • « ·· «·· · · ♦ « « »« ·*
Μ « • · · • ·*·
9· 9
999 9
9 9 9 · »·
9 9 9 9 • · 9 9 • I ·«
Výtěžek: 70 mg
HPLC: (A 1) Κ = 34,52 min (Bl)Rt-36,38 min
LC-MS: 579,0 (m+l)+
Příklad 48
N-methyl-Ň-(( 1R)-1 - {N-[( 1 R)-2-(2-naftyl)-1 -(methylkarbamoyl)ethyl]-Nmiethylkarbamóy 1} -2fenyléthyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 44 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methpxýkarbonyl)-N-methylamino)-3-feňylpropionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyI)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny a s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluorén-9iyl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylarnino)-3 -(1 -naftyl)propionóvé kyseliny.
Výtěžek: 49 mg
HPLC: (A 1) Rt = 30,52 min (B1)R, = 32,03 min
LC-MS: 529,0 (m+l)+
Příklad49
171 ·· 9 9 9·· · · · 9 · 9 9 · 99 9 9 99
99·· 9 9 · · · · 999 9 φ • 9 9 9 9 9 9 9 9 • •9 9 ·· 99 99 99
N-methy l-N-(( IR)-1 - {N-[( 1 R)-2-(4-methoxyfenyl)-1 -(methyIkarbamoyl)ethyl]-Nmethylkarbamoyl}-2-( 1 -naňyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methýlhex-2-enové kyseliny:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 44 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methóxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(l-naftyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny a s využitím (2R)-2-(N-((9II-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-methoxyfeny])propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-y])methoxykarbonyl)-N-methylarnmo)-3(l-naftyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 51 mg
HPLC: (Α1)Λ-30,20 min (Bij Rt = 31,70 min LC-MS: 559,2 (m+l)+
Příklad 50
N-methy]-N-(( IR)-1 - {N-[( 1 R)-2-(4-m ethoxy fenyl)-1 -(methyIkarbamoyl)ethyl]-Nmethylkarbamoyl}-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
172
0*0 0 « * * 0 00 0 · * * • 0 · 00 0000 · • · · · * *
0« 00 ·· ♦·
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 44 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren 9-yI)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-metboxyfenyl)propionové kyseliny namísto (2R) 2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykařbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny i s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoreň-9-yl)methoxykarbonýl)-N-methylamino)-3-(4-methoxyfenyI) propionové kyseliny nariiísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yI)měthoxykarbonyl)-N-methylamino)-3 (l-naftyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 26 mg
HPLC: (A1)R, = 25,75 min (B1)R1 = 26,98 min
LC-MS: 539,2 (m+l)+
Příklad 51
N-methýl-N-(( 1R)-1 - {N- [(1 R)-2-(4-methoxyfeny 1) -1 -(methyIkarbamoyl)ethyl]-N-methylkarbamoyl}-2-(2,3,4,5;6-pentafluorfeňyl)ethyl)amid(2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
173 • * 9 · 9 · 999* »99 9 9 9 · 9 999 • 99*9 9 9· 9 9 ··· · ·
9 9999 99» • 99 9 99 99 99 99
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 44 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2,3,4,5,6-pentáfluorfenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yÍ)methoxykarbonyl)-N-methylaminó)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny a s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yI)metlioxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4methoxyfenyl)-propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methóxykarbonyl)-Nmethylamino)-3-(l-naftyl)propiónově kyseliny.
Výtěžek: 42 mg.
HPLC: (A1) R, = 31,05 min (BI) R1 = 32,00 min
LC-MS: 599,0 (m+í)+
Příklad 52
N-methy l-N-(( IR)-1 - {N-[(1 R)-2-(4-methoxyfenyl)-1 -(methylkarbamoyl)ethyl]-N methylkarbamoyl}-2-fenylethyl)ámid (2E)-5-aminO-5-methýlhex-2-enové kyseliny:
174 * w 0 0·· 0 0 0 · • 0 · ··«· 0 0·* • 0000 0 · 0 0 · · ··· · · 0 · 000· 000
0 0 «0 0* 00 ··
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 44 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyl)-N-methyIamino)-3-fenylpropionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-náftyI)propionové kyseliny a s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-methoxyfenýl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarboiiyl)-N-rnethylamino)-3(l-naftyl)propÍonové kyseliny.
Výtěžek: 31 mg
HPLC: (Al) Rt = 25,68 min (Bl)Rt = 27,00 min
LC-MS: 509,2 (m+lf
Příklad 53
N-inethyl-N-((lR)-1 - {N-[( 1 R)-2-(2,3,4,5,ó-peritafluorfenyl)4-(methýlkarbamoyl)ethyI]-Nmethylkarbamoyl}-2-(lmaftyl)ethyl)amid (2E)-5-aniino-5-mcthylhex-2-enové kyseliny:
175 • · ·’ • 9 · · « • * · · • «··*»*
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 44 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren 9-yl)methoxykarbonyl)-N-metbylamino)-3-(l-naftyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N ((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny ί s využitím (2R)-2-(N-((9H-íluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2,3,4,5,6-penta fluorfenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N methylamino)-3-( 1 -naftyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 38 mg
HPLC: (Ai) R, = 34,88 min (Bl) Rt = 36,78 min
LC-MS: 619,0 (m+l)+
Příklad 54
N-methy l-N-(( 1R)-1 - {N-[( 1 R)-2-(2,3 ,4,5,6-pentafluorfenyl)-1 -(methylkarbamoyl)ethyl]-Nmethylkarbamoyl}-2-(4-methoxyfenyl)ethyt)amid(2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 44 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoreů 9-yljmethoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-měthoxyfenyl)propionové kyseliny namísto (2R) 2 -(N-((9Η-Π uoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylammo)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny i s využitím (2R)-2-(N-((9H-íluoren-9-yl)metlioxykarbonyl)-N-metliylamino)-3-(2,3,4,5,6-penta fluorferiyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N methylamino)-3-( 1 -nafty l)propionové kyseliny.
Výtěžek: 25 mg
176 • · * φ · • · · · ··· » · · ·» ·· ·♦ ·· ·«
HPLC: (Al)Rt = 30,72 min (B1)R, = 32,32 min
LC-MS: 599,0 (m+l)+
Příklad 55
N-methyl-N-(( IR)-1 - {N-[(l R)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)-1 -(methylkarbamoyl)ethyl]-Nmethylkarbarnoyl}-2-fenyIethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylheX-2-enové kyseliny:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 44 s využitím (2Ř)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamirio)-3-fenylpropionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-riaflyl)propionové kyseliny a s využitím (2R)-2-(NT(9H-fluořen-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2,3,4,5,6-pentafluořfenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3(1 -naftyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 30 mg
HPLC: (A 1)R, = 30,88 min (Bij Rt = 32,55 min
LC-MS: 569,0 (m+l)+
Příklad 56
N-methyÍ-N-((lR)-l-{N-[(lR)-2-fenyl-l-(methylkarbamoyl)ethyl]-N-methylkarbamoyl}-2-(4methoxyfenyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
177
Β Β Β
ΒΒΒΒ · Β • · ’ ’
Β ΒΒ · Β · • Β Β Β ΒΒΒ Β · Β Β Β Β Β · · · ·
ΒΒΒ Β ΒΒ ♦· ·· ··
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 44 s využitím (2R):2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionové kyseliny namísto (2R)2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyÍ)-N-methyl amino)-3 -(2-naftyl)propionové kyséliny a s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methyIamino)-3-fenylpropionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(lnaftyl)propionové kyseliny.
Výtěžek; 25 mg
'.HPLC; (Al.)Rt-.25,95 min (Bl)Rt = 27,23 min
LC-MS: 509,4 (m+l)+
Příklad 57
N-methyl-N-(( 1R)-1 - {Ν- [(1 R)-2-fenyl· 1-(methylkarbamoyl)ethyl]-Ň-methylkarbamoyl} -2(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
178 ·· * • 9 9 • · · · 9 · • · • » · » · ·♦ • « · 9 ·
9 · ·
9* 99 » · ▼
9 »*
99· 9 ·
9 * * ·*
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 44 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2,3,4,5,6-pentafluorfenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny a s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3fenylpropionově kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)Nmethylamino)-3-(l-nafty l)propionové kyseliny.
Výtěžek: 35 mg
HPLC: (A 1)R, = 31,20 min (Bl)Rt = 32,47 min
LC-MŠ: 569,0 (m+l)+
Příklad 58 (2R)-2-(N-((2E)-5-amino-5-methylhex-2~enoyl)-N-methylaniino-N-(lR)-l-benzy]-2-(3cyklopropylthioureido)éthyl)-N-methyl-3-(2-naftyl)propÍonamid:
Terc.butylester N-((l R)-Karbamoyl-2-fenylethyl)-N-methylkarbamové kyseliny:
Roztok (2R)-2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-rnethylarnino)-3-fenylpropionové kyseliny (4,00 g, 14,32 mmol) v 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu byl ochlazen na 0°C a byl přidán pevný hydrogenuhličitan amonný (5,66 g, 71,60 mmol). Pak byl přidán 1-hydroxybenzotriazol hydrát
179 • φ · φ··· φφ·· • φφφφ φ · φ φ · φ φφφ · * • φ φφφφ φφφ • ΦΦ φ φφ ·Φ ·♦ ♦· (1,94 g, 14,32 mmol) a poté N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodnmid hydrochlorid (2,75 g, 14,32 mmol). Suspenze byla míchána 16 h, přičemž byla zahřáta na laboratorní teplotu. Reakční směs byla naředěna ethylacetátem (150 ml) a extrahována s nasyceným roztokem chloridu sodného/vodou (200 ml/300 ml). Vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené organické fáze byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a sušeny nad MgSO4, Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn flashchromatografií na silikagelu (70 g) s využitím směsi ethylacetát/heptan jako eluentu za vzniku 2,80 g terc.butylesteru N-((lR)-karbamoyl-2-fenylethyl)-N-methylkárbamové kyseliny.
’H NMR (CDC13): d 1,29 a 1,40 (oba s, společně 9H), 2,74 (š, 3H),2,95 (m, IH), 3,37 (m, IH), 4,75 a 4,96 (oba ro, společně IH), 5,55, 5,73, 5,95 a 6,17 (všechny br, společně 2H), 7,05-7,40 (m, 5H).
Terc.butylester N-((lR)-Naminomethyl-2-fenylethyl)-N-methylkarbamová kyselina:
Terc.butylester N-((ÍR)-karbamoyl-2-fenylethyl)-N-methylkúťbamové kyseliny (2,73 g, 9,81 mmol) byl rozpuštěn ve 100 ml tetrahydrofuranu. Roztok byl ochlazen na 5°C a byla přidána suspenze natriumborohydridu (816 mg, 21,58 mmol) v 1Ó ml tetrahydrofuranu. Pak byl prikapán roztok jódu (1,24 g, 4,91 mmol) a po jeho přidání byla směs zahřívána k refluxu 16 h, Směs pak byla ochlazena na 5°C a býl příkapán 10% roztok chloridu amonného (60 ml). Roztok byl zahříván 1 h na 50°C a poté ochlazen na pokojovou teplotu. Byl přidán IN roztok hydroxidu sodného až do pH 14 a reakční směs byla extrahována s tere.butýlmethyletherem (4 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly sušený nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn flash ehřomatografií na silikagelu (150 g) s využitím směsi dichlormethan/methanol/25% vodný amoniak 100:10:1 jako eluentu za vzniku 453 mg terc.butylesteru N-(( 1R)-1 -aminomethyl-2-fenylethyl)-N-methylkarbamové kyseliny.
180 *Η NMR (CDČ13): d 1,29 a 1,36 (oba s, společně 9H), 2,60-2,90 (m, 7H), 4,20 a 4,38 (oba br, společně ÍH), 7,1027,35 (m, 5H).
·· 9 9 9 9 9 9 9 9 · • · 9 9 · 99 9 9 ·9 • 9«·9 9 9 9 9 9 9 9·9 9 *
9 >999 99*
999 9 99 99 99 99
Terc.butýlester N-((lR)-l-benzyl-2-(3-cyklopropylthioureÍdo)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny:
K roztoku terc.butylesteru N-((lR)-l-aminomethyl-2-fenylethyl)-N-methylkarbamové kyseliny (410 mg, 1,6 mmol) ve 4 ml dichlormethanu byl přidán při 0°C cyklopropylisothiokyanát (0,32 ml). Reakční směs byla nejdříve 10 min míchána při 0°C a poté 2,5 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl Čištěn flash chromatografií na silikagelu (50 g) s využitím směsi ethylacetát/heptan jako eluentu za vzniku 492 mg terč, butylesteru N-(( 1R)-1 -benzyl-2-(3 -cyklopropylthioureido)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny.
lH NMR (CDCb): d 0,62 (br, 2H), 1,26 a 1,36 (oba š, společně 9H), 2,37 (br, 1H), 2,60-3,00 (m, 5H), 3,60 (m, 1H), 3,98 (m, 1Ή), 4,60 (m, 1H), 6,30 a 6,85 (oba m, společně 2H), 7,10-7,35 (m, 5H).
N-Cyklopropyl-N’-((2R)-24nethylammo)-3-fenylpropyl)thiomočovina:
Terc.butýlester N-(( 1R)-1 -benzyl-2-(3-cyklopropylthioureido)ethyl)-N-metbylkarbamové kyseliny (404 mg, 1,1 mmol) byl rozpuštěn ve 2 ml dichlormethanu a roztek byl ochlazen na 0°C. Byla přidána trifluoroctová kyselina (2 ml) a reakční směs byla míchána 7 min. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a rozpouštědlo
181
449 9 9* * * «9 * · 4 9 4 «4 4 4 * · • 444*4« 44 4 4 4 · 4 4 ·
4' 444· 49*
494 4 49 44 44 44 bylo odstraněno vé vakuu. Tato procedura byla dvakrát zopakována. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (9 g) s využitím směsi dichlormethan/methanol/25% vodný amoniak (100:10:1) jako eluentu za vzniku 255 mg N-cykIopropyl-N’-((2R)-2-methylamino)-3fenylpropyl)thiomočoviny.
’H NMR (CDC13): d 0,64 (br, 2H), 0,85 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,45 (m, IH), 2,77 (ABX, 2H), 2,99 (m, IH), 3,58 (m, IH), 3,74 (m, IH), 6,25 (m, IH), 7,15 (m, IH), 7,15-7,35 (m, 5H).
Terc.butylester N-( 1R)-1 -(N-(( IR)-1 -((3-cyklopropylthioureido)methyl)-2-fenylethýl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny:
(2É)-5-(terc.butyloxykarbonyl)-N-methylamiúo)-3-(2-naftýl)propionová kyselina (290 mg, 0,88 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml dichlormethanu a 2 ml Ν,Ν-dimethylformámidu a byl přidán 1hydroxy-7-azabenzotriazol (120 mg, 0,88 mmol). Roztok byl ochlazen na 0°C, byl přidán N-(3dimethylámiňopropyl)-N’-ethylkárbodnmid hydrochlorid (202 mg, 1,06 mmol) a směs byla míchána 20 min. Pak byla přidána N-cyklopropyI-N’-((2R)-2-methýÍamino)-3-fenylpropyl)thiomočovina (231 mg, 0,88 mmol) ve 2 ml dichlormethanu a reakční směs byla 16 h, Reakční směs byla naředěna ethylacetátem (100 ml) a byla extrahována s IN vodnou HCI (100 ml). Vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (2 x 10 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhíičitanu sodného (100 ml) a sušeny nad MgSCb. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (45 g) s využitím směsi ethylacetát/heptaň 1:1 jako eluentu za vzniku 350 mg terc.butylesteru N-((lR)-l-(N-((lR)-l-((3-cyklopropylthioureido)methyl)-2-fenylethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl-N-methylkarbamové kyseliny.
182 'H NMR (CDCI3): d 0,06, 0,19, 0,30, 0,40, 0,55 (všechny m, společně 4H), 1,25 a 1,33 (oba s, společně 9H), 1,41 a 1,60 (oba m, společně IH), 2,12 a 1,27 (oba s, společně 3H), 2,70-3,00 (m,
6H), 3,25 (m, IH), 3,55 (m, IH), 4,00 a 4,15 (oba m, společně IH), 5,02 a 5,37 (oba ζ společně
IH), 5,12 a 5,25 (oba m, společně IH), 5,90 a 5,99 (oba br, společně IH), 6,60 (m, IH), 7,107,85 (m, 12H).
00« 00*0 »009
000 0000 0·90
0 0 00. * · 00 0 « 00 0 0 * 0 0 0 0Γ00 0 0* • 00: · *» 00 ·» ** (2R)-N-((lR)-I-benzyI-2-(3-cyklopropylthioureido)ethyI)-N-methyl-2-methyIamino-3-(2-naftyl)própionamid:
Terc.butylester N-((lR)-l-(N-((lR)-l-((3-cyklopropyl-thioureido)methyl)-2-fenylethyl)-Nmethylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl-N-methylkafbamové kyseliny (579 mg, 1 ;01 mmol) byl rozpuštěn ve 2 ml a roztok byl ochlazen na 0°C. Byla přidána trifluoroctová kyselina (2 ml) a reakční směs byla míchána 5 min. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu bez zahřívání. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (100 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu: Tato procedura byia dvakrát zopakována. Surový produkt byl čištěn flash cluOinatograflí na silikagelu (45 g) s využitím směsi dichIormethan/methanol/25% vodný amoniak (100:10:1) jako eluentu za vzniku 201 mg (2R)-N-((lR)-l-benzyl-2-(3-cyklopropylthioureido)ethýl)-N-methyl-2-methylamino-3-(2-naftyl)propioriamidu.
'H NMR (CĎC13): d 0,63 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 2,38 (br, IH), 2,65 (s, 3H), 2,703,05 (m, 5H), 3,60 (m, IH), 4,05 (m, IH), 5,23 (m, IH), 6,30 (m, IH), 6,90-7,85 (m, 13H).
Terc.butylester (3 E)-4-((l R)-1 -(N-(( 1R)-1 -benzyl-2-(3-cyklopropylthioureido)éthyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)cthyl)-N-methylkarbamoyl)-Tl<li methy lbut-3-eny lkarbamové kyseliny:
183
(2E)-5-terc.butyloxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina (182 mg, 0,75 mmol) byla rozpuštěna ve 2 ml dichlormethanu a 2 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a byl přidán l-hydroxy-7azabenzotriazol (102 mg, 0,75 mmol). Roztok byl ochlazen na 0°C, byl přidán N-(3dimethylaminopropyl)-N’-ěthylkarbodiimid hydrochlorid (144 mg, 0,75 mmol) a směs byla míchána 15 min při 0°C. Pak byl přidán roztok (2R)-N-((lR)-l-benzyl-2-(3cyklopropylthioureido)ethyl)-N-methyl-2-methylamino-3-(2-naftyl)-propionamid (178 mg, 0,37 mmol) v dichlormethanu, pak ethyldiisopropylamin (0,13 ml, 0,75 mmol) a reakční směs byla míchána 16 h, přičemž byla zahřáta na laboratorní teplotu. Reakční směs byla naředěna ethylacetátem (200 ml) a byla promyta 10% vodným roztokem hydrogensíranu sodného (3 x 50 ml). Vodná fáze byla extrahována s ethylacetátem (3,x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml) a sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (45 g) za vzniku 89 mg terc.butylesteru (3E)-4-(( IR)-1-(N-((1R)-1-benzy 1-2-(3cyklopropylthioureido)eťhy l)-N-methy l-karbamoyl)-2-(2-naítyÍ)eťnyi)-N-methyikarbamoy 1)- i, i dimethylbut-3-enylkárbamové kyseliny.
*H NMR (CDCI3, vybrané hodnoty): d -0,08, 0,11, 0,20, 0,30 a 0,60 (všechny m, společně 4H), 3,34 (dd, IH), 4,00 (m, IH), 5,52 a 5,87 (dd, IH), 6,00 a 6,05 (oba d, společně IH), 6,65 a 6,80 (oba m, společně IH).
Terc.butylester (3E)-4-((lR)-l-(N-((lR)-l-benzyl-2-(3-cyklopropylthioureido)ethyl)-N-methylkarbamOyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylkarbamoyl)-1,1 -dimethylbut-3-enylkarbámové kyseliny (63 mg, 0,09 mmol) byl rozpuštěn ve 2 ml a roztok byl ochlazen na 0°C. Byla přidána trifluoroctová kyselina (2 ml) a reakční směs byla míchána 15 min při 0°C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu při 20°C. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu (5.0 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Tato procedura byla dvakrát zopakována. Zbytek byl rozpuštěn
184 • · 0 0 · 00 0 0 04
00001 · * 0 9 9 0 900 0 *
0 0009 00 0
090 0 09- 90 00 9« v ethylacetátu (2 ml) a bylo přidáno 5 ml heptanu. Sraženina byla zfiltrována a charakterizována jako 50 mg titulní sloučeniny ve fonriČ trifluoroaeetátu.
*H NMR (DMSO-d6, vybrané hodnoty): d 0,25-0,75 (m, 4H), 3,15 (dd, IH), 6,41 (m, IH).
HPLC:
RP-HPLC analýza byla provedena s využitím UV detekce při 254 nm a kolony Lichrosorp RP-18 5mM, která byla eluována rychlostí 1 ml/minutu. Byly využity dvarozpouŠtědlové systémy: Systém I: 0,1% trifluoroctová kyselina v acetonitrilu. Systém H: 0,1% trifluoroctové kyseliny ve vodě.
Kolona byla ékvilibrována směsí složenou ze 20% rozpouštědlového systému I a 80% rozpouštědlového systému Π. Po nástřiku vzorku byl použit gradient od 20% do 80% rozpouštědlového systému I v rozpouštědlovém systému Π během 30 min. Gradient byl poté prodloužen až k 100% rozpouštědlového systému 1 během 5 min, následovaném poté isokratickou eluci se 100% tohoto systému 6 min.
Rí = 20,42 min
MS: nalezeno 599,6 [M+H]+, spočteno: 599,3.
Bod tání: 138-145 °C.
C3sH45O2S.CF3COOH.2H2O spočteno: C 59,26 H 6,72 N 9,34 nalezeno: C 59,23 H 6,64 N 8,83.
Příklad 59 (2R)-2-(N-[ {2-amino-2-méthylpropoxy} acety í]-N-methylamino)-N-(( 1R)-1 -(dimethylkarbamoyl)-2-fenylethy l)-N-methy 1-3 -(2-nafty l)propionamid:
(2-terc.butoxykarbonylammo-2-methylpropoxy)octová kyselina:
185 *
• · ···· *
• · ·· • * ♦ 9 9
9 9 9
99
9 ν
Β 99 9 9 9 •· ♦ «· ··>
ΟΗ
Κ roztoku 2-terc.butóxykarbonylamino-2-methylpropanolu (5,0 g, 26 mmol) v 500 ml ďichlorethanu bylo přidáno 90 mg rhodium(H) acetátu a směs byla zahřáta na 80°C. Byl přidán ethyldiazoacetát (4,0 ml, 35 mmol) během asi 1 h a směs byla míchána další 3 h. Pak byla přidána další porce rhodium(II) acetátu (90 mg) a směs byla 5 h refluxována. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a byl přidán nasycený hydrogenuhličitan sodný (500 ml), fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 200 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Získaný produkt byl rozpuštěn ve 40 ml 1M LiOH ve směsi methanol/voda (3:1) a míchán přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno Ve vakuu a byla přidána voda (pH<9) a roztok byl promyt etherem (200 ml). Vodná fáze byla okyselena na pH<4 pomocí 1M vodného roztoku HCI a extrahována s ethylacetátem (200 ml), sušena nad MgSC>4 a koncentrována ve vakuu za vzniku 2,5 g (2-terc.butoxykarbonylamino-2methylpropoxy)octové kyseliny.
lHNMR(CDCl3): d 1,3 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 3,5 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 9,9 (b, ÍH).
K roztoku (2-terc.butoxykarbonylamino-2-methylpropoxy)octové kyseliny (480 mg, 1,9 mmol) ve 10 ml dichlormethanu byl přidán l-hydroxy-7-azabenzotriazol (264 mg, 1,9 mmol) a 1-ethyl3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (409 mg, 2,1 mríiol) a směs byla míchána 30 min. Pak byl přidán (2R)-N-((lR)-l-dimethylkarbamoyL2-fcnylethyl)-N-methyl-2methylamino-3-(2-naftyl)propionamid (434 mg, 0,97 mmol) v 5 ml dichlormethanu následován diisopropylethylaminem (0,22 ml, 1,3 mmól) a směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Směs byla promyta vodou (20 ml), vodným nasyceným roztokem hydrógenuhličitánu sodného (10 ml), vodou (2 x 10 ml), nasyceným roztokem hydrogeuhličitanu sodného (20 ml), vodou (2 x 20 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Surový produkt byl ehromátografován na 400 g silikagelu s využitím směsi etbylacetát/pentan 7:3 jako eluentu za vzniku 432 mg terc.butylesteru (2-[{(N-((lR)-l-[N{(1R)-1 -(dimethylkárbamoyl)-2-fenylethyl} -N-methylkarbamOy 1] -2-(2-naftyl)eťhyl)-N-methylkarbamoyl} methoxy]-l,l-dimethylethyl)karbamové kyseliny. Získaný produkt byl rozpuštěn v 50% trifluoroctové kyselině v dichlormethanu (3 ml) a směs byla míchána 10 min. Pak byl přidán
186 «β 9 · · 9 · «9» * φ a · · 9 ·9 · ♦ Μ ··»··· 9 9 »9 9»9 9 ·
9' 9 9 9.9 9. 9 »'
9' 9 99 99 · 9 9nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného až do pH 8 á organická vrstva byla oddělena. Vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (2 x 10 ml) a spojené organické fáze byly promyty s nasyceným roztokem chloridu sodného (5 ml), sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu. Produkt byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a směs byla lyofilizována za vzniku 300 mg titulní sloučeniny.
*H NMR (CDCb) (vybrané píky): d 1,2 (d, 6H), 2,2 (s, 6H), 2,7 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 4,0 (q, 2H),
5,7 (m, IH), 5,8 (m, IH), 7,1-7,8 (m, 12H).
HPLC (Al): R| = 32,8 (BI): R, = 34,6 LC-MS: 547,0 (M+H)+
Příklad 60 ((1R)-1-(((1 R)-2-(3,4-difluorofeny 1)-1 -methy lkarbamoylethy l)methy lkarbamoyl)-2-(2-nafty 1)ethyl)methylamid 5-methylaminohex-2-enové kyseliny:
Táto sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 1. 2-(3,4-difluorofenyl)alanin byl použit namísto fenylalaninu.
’H NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer): d 1,22 (s, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 5,22 (dd, IH), 5,86 (dd, IH), 6,17 (d, IH),
HPLC: rt = 33,18 min(Al)
PDMS: m/z 566,0 (MfH)+
Příklad 6 ί ((1R)-1-(((1 R)-2-fenyl-1 -ethylkarbamoylethyl)rnethylkarbamoyl)-2-(2-naftyÍ)ethyl)methyIamid 5-methylaminohex-2-enové kyseliny:
187 * 0
0' · ί ·« · •
0> 0 •ι
0*0 0 00 * • · 0 ·
0ι> 0 0 '
00' 99 *
0 ·' ·· • · ·
0- *1
0|
Tato sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 1.
'H NMR (CDC13) (vybrané píky pro hlavní rotamer): d 0,61 (t, 3H), 1,05 (s, 6H), 1,98 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,97 (d, 3H), 5,57 (dd, 1H), 5,85 (dd, 1H), 6,07 (d, 1H).
HPLC: rt ~ 33,0(Al)
PDMS: m/z 544,0 (M+H)+
Příklad 62
N-methyl-N-((l R)-1-(N-methyl-N-((lR)4-(methylkarbamoyl)-2-(24hiófen-2-yl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-inethylhex-2-enové kyseliny:
(2R)-2-(N-(tcrc.butoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(thiofen-2-yl)propionová kyselina:
(2R)-2-(N-(terc.butoxykarbonylamino)-3-(thiofen-2-yl)propionová kyselina (5,00 g, 18,4 mmol) byla rozpuštěna v 60 ml tetrahydrofuranu, byl přidán methyljodid (9,2 ml, 147 mmol) a roztok
188 • 9* I Μ · φ 9 φ «ι ··* 9 9 99 99 99 »999 9 9 9 9 9 9 999 9 9
9 9999 9, 9 9'
999 9 >9 99 99 99 byl ochlazen na 0°C. Byl přidán po Částech hydrid sodný (60% voleji, 1,90 g, 55,3 mmol) a reakční směs byla míchána dva dny při pokojové teplotě. Pak byl přikapán ethylacetát (50 ml) a voda (20 ml). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v etheru (30 ml) a vodě (30 ml). Fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta nasyceným roztokem vodného hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Vodné fáze byly spojeny a byla přidána 5% vodná kyselina citrónová až do pH 3 a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (4 x 30 ml). Spojené organické fáze byly promyty vodou (2 x 30 ml), vodným hydrogensíranem sodným (5%, 30 ml), vodou (30 ml) a sušeny nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v etheru (10 ml), byl přidán dicyklóhexylamin (8,5 ml) a směs byla ponechána stát v lednici přes noc. Sraženina byla zfiltrována a promyta etherem (2 x 15 ml) a poté rozpuštěna v dichlormethanu a promyta vodou (15 ml) a hydrogensíranem sodným (15 ml, 10%). Vodná fáze byla promyta dichlormethanem (3 x 15 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO., a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 5,10 g (2R)-2-(N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methylamÍno)-3-(thiofen-2-yl)prOpionové kyseliny.
Ή NMR (CDC13) (hlavní rotamer): d 1,38 (s, 9H), 2,85 (s, 3H), 3,14 (dd, IH), 3,56 (dd, IH), 4,62 (dd, IH), 6,80-7,11 (3 arom. H).
Terc.butylester N-methyl-N-((l R)-l-(methylkarbamoyl)-2-(thiofen-2-yl)ethyl)karbamové kyseliny:
(2R)-2-(N-(terc.butoxykarboňyl)-N-methylamino)-3-(thiofen-2-yl)propionová kyselina (2,00 g, 7,01 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (10 ml) a byl přidán 1-hydroxybenzotriazol (0,95 g, 7,01 mmol) a l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (1,48 g, 7,71 mmol). Roztok byl míchán 15 min při laboratorní teplotě. Pak byl přidán methylamin (40% v methanolu, 0,38 ml, 7,71 mmol) a diisopropylamin (1,2 ml, 7,01 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě dva dny. Byla přidána voda (10 ml) a dichlormethan (10 ml). Fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta vodným hydrogeiisírariem sodným (10%, 15 ml),
189
4' nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (15 ml), sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (4 x cm) se směsí ethylacetát/dichlormethan (1:1) jako eluentu za vzniku 1,18 g terc.butylesteru NmethybN-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-(thiofen-2-yl)eíhyl)karbamové kyseliny.
·
5« ·*·· · β 5 ·· 5
5
5 9 • 4 5 • 44 ·'
4«9* «5« 4 *
4' • ·' · · ’HNMR (CDC13) (hlavní rotamer): d 1,42 (s, 9H), 2,80 (s, 6H), 3,20 (m, IH), 3,49 (dd, IH), 4,92 (dd, IH), 6,81-7,18 (arom., 3H).
(2R)-N-methyl-2rmethylamino-3-(thioferi-2-yl)propionamid:
Terc.butylester N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbarnoyl)-2-(thiofen-2-yl)ethyl)karbamové kyseliny (1,17 g, 3,92 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (4 ml). Reakce byla ochlazena na 0°C a byla přidána trifluoroctová kyselina. Směs byla míchána 1,5 h při laboratorní teplotě. Byla přidána voda (30 ml) a pevný hydrógenuhličitan sodný až do pH 8. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (4 x 20 ml). Spojené organické fáze bylý sušeny nad MgSO.q a rozpouštědlo bylo Odstraněno ve vakuu za vzniku 0,70 g (2R)-N-methyl-2-methylamino-3-(thiofen-2-yl)propionamidu.
JH NMR (CDCb): d 2,35 (s, 3H), 2,85 (d, 3H), 3,08 (dd, IH), 3,25 (dd, IH), 3,39 (dd, IH), 6,887,29 (arom., 3H).
Terc.butylester Ν-ητεών1-Ν-((1Β)-Ν(Ν-πκί1^1-Ν-((^)-1-(ιηεΛνΠί3ΓΜηκ^1)-2-(ί1ύοί6η-2^1)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl) karbamové kyseliny:
2-(terc.butoxykarbonylmethylamino)-3-(2-naftyljpropionová kyselina (1,20 g, 3,55 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (10 ml) a byl přidán l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,48 g, 3,55 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,75 g, 3,90 mmol). Reakční směs byla míchána 15 min při laboratorní teplotě. Pak byl přidán (2R)-Nmethyl-2-methy)amino-3-(thiofen-2-yl)propionamid (0,70 g, 3,55 mmól) rozpuštěný v 10 ml dichlormethanu a diisopropylamin (0,61 ml, 3,55 mmol) a směs byla míchána při pokojově
190 φφφ » φ > » ΦΦΦ» • Φ Φ ·· Φ Φ «Φ φ ΦΦΦΦ Φ Φ · · · · ··· Φ · • Φ · Φ ·' · Φ·Φ
ΦΦ· · ΦΦ ΦΦ Φ· ·» teplotě dva dny. Byla přidána voda (10 ml) a dichlormethan (10 ml). Fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta vodným hydrogensíranem sodným (10%, 20 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného (20 ml), sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (2 x 20 cm) se směsí ethylacetát/heptan (1:1) jako eluentu za vzniku 1,38 g terc.butylěsteru N-methylrN-((lR)-l-(Nmethyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(thiofen-2-yl)-ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl) karbamové kyseliny.
ίΗ NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer): d 1,33 (s, 3H), 2,27 (d, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 5,02 (dd, 1H), 5,22 (dd, 1H).
(2R)-N-methyl-2-methylainino-N-(( 1R)-1 -(methylkarbarnoyl)-2-(thiofen-2-yl)ethyl)-3-(2-naftyl)propionamid:
T erc.butylester N-niethyl-N-(( 1R)-1 -(N-methýl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(ťhiofen-2yl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethylkarbamové kyseliny (1,38 g, 2,71 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (6 ml) a byla přidána trifluoroctová kyselina (4 ml). Směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě; Byla přidána voda (30 ml) a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 8. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (4.x 20 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSQ4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 1,06 g (2R)-N-methyl-2-methylamino-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-(thiofén-2-yl)ethyl)-3-(2riaftyl)propionamidu.
‘ří NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer): d 1,95 (s, 3H), 2,28 (d, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,90 (dd, IH), 5,42 (dd, JH).
Terc.butylester ((3Έ)-1,1 -dimethyl-4-(N-methyl-N-(( IR)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(Methylkarbamoyl)-2-(thiofen-2-yl)ethýl)kárbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)but-3-ěnyl)karbamové kyseliny:
191 φφ « φφφφ φφφφ φ·· φφφφ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ • φ φφφφ φφφ
Φφφ > φφ φφ φφ φφ
(2E)-5-(terc.butyloxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina (0,30 g, 1,22 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (10 ml) a byl přidán l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,17 g, 1,22 mmol) a N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,26 g, 1,34 mmol). Reakční směs byla míchána 15 min při laboratorní teplotě. Pak byl přidán (2R)-N-methyl-2methylamino-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(thiofen-2-yl)ethyl)-3-(2-naftyl)propionamid (0,50 g, 1,22 mmol) rozpuštěný v 10 ml dichlormethanu a diisopropylamin (0,21 ml, 1,22 mmol) a směs byla míchána 12 h při pokojové teplotě. Byla přidána voda (10 ml) a dichlormethan (10 ml). Fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta vodným hydrogensíranem sodným (10%, 20 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), sušena nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl chromatografován na silikagelu (2 x 20 cm) se směsí ethylacetat/dičhlórméthan (1:1) jako eluentu za vzniku 0,66 g terc.butylesteru ((3E)-1,1 -dimethyl-4-(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-méthyl-N-((lŘ)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(thiofen2-yl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)but“3-enyl)karbamové kyseliny.
Terc.butylester ((3E)-1, l-dimethyl-4-(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(thiofen-2-yl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyljkarbamoyl)but“3-enyl)karbamově kyseliny (0,66 g, 1,04 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (3 ml) a byla přidána trifluoroctová kyselina (2 ml). Směs byla míchána 5 mih při laboratorní téplotě. Byla přidána voda (2 ml) a pevný hydrogénuhličitan sodný až do pH 8. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována š dichlormethanem (4 x 15 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 0,53 g titulní sloučeniny.
'H NMR (CDCfi) (vybrané píky pro hlavní rotamer): d 2,31 (d, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 5,18 (dd, 1H), 5,55 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H).
192 · · · * · » · * • · · · · ·· · ··· ··♦· · · · · · · ··· · * · · · · · · · , · ·«· · ·· ·* ·· ··
HPLC: rt= 30,3 min (A 1)
PDMS: m/z 534,8 (M+H)+
Příklad 63
N-methyl-N-(( 1R)-1 (N-methy l-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2naftyl)ethyl)ámid (2E)-5-methyl-5-methylaminohex-2-enové kyseliny:
(2E)-5-(terc.butoxykarbonyI)-N-methylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina:
(2L)-5-(terc.butoxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina (5,00 g, 20,6 mmol) byla rozpuštěna v 70 ml tetrahydrofuranu, byl přidán methyljodid (10,3 ml, 164 mmol) a roztok byl ochlazen na 0°C. Byl přidán po částech hydrid sodný (60% v oleji, 2,07 g, 61,6 mmol) a reakční směs byla míchána čtyři dny při pokojové teplotě. Pak byl přikapán ethylacetát (70 ml) a voda (60 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl rozpuštěn v etheru (40 ml) r
a vodě (40 ml). Óorganická fáze byla promyta nasyceným roztokem vodného hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Vodné fáze byly spojeny a byla přidána 5% vodná kyselina citrónová až do pH 3 a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (4 x 50 ml). Spojené organické fáze byly promyty vodou (2 x 40 ml), vodným hydrogensíranem sodným (5%, 40 ml), vodou (40 ml) a sušeny nad MgS0<a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a promyt hydrogensíranem sodným (10%, 3 x 30 ml), sušen nad MgSG4 a koncentrován ve vakuu za vzniku 4,00 g (2E)-5-(terc.butqxykarbonyl)-N-methylamino)-5-methylhex-2-enové kyseliny.
'Ή NMR (CDCb) d 1,38 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 2,80 (d, 2H), 2,85 (s, 3H), 5,88 (d, IH), 7,01 (q, IH).
193 • ·0 • 0 0 0
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 1, přičemž byla použita 5-methylamino5-methylhex-2-enová kyselina namísto 5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny.
’H NMR (CDC13) (vybrané píky pro hlavní rotamer): d 1,25 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 2,28 (d, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,99 (d, 3H), 5,69 (dd, IH), 5,81 (dd, IH), 6,13 (d, IH).
PDMS: m/z 544,4 (M+H)+
HPLC: r, = 31,3 mm (Al).
Příklad 64
N-methyÍ-N*(( 1R)-1 -(N-methy I-N-((lR)4-(methylkarbamoyl)-2-(thiofen-2-yl)ethyl jkarbamóyl)2-(2-naftyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-3,5-dimethylhex-2-enové kyseliny:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 1, přičemž byl použit 2thienylalanin namísto fenylalaninu a 5-ammo-3,5-dimethyiliex-2-enová kyselina namísto 5amino-5-methy]hex-2-enová kyselina.
’H NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer): d 1,24 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,76 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,76 (d, 3H), 2,99 (s, 3H), 5,65 (dd, IH), 5,76 (s, IH), 5,9.0 (dd, IH).
HPLC: R, = 31,45 min (Al).
PDMS: m/z 549,7 (M+H)+
Příklad 65 ((1R)-1 -(((1R)-1 -(2S)-hydroxypropylkarbamoy 1)-2-(3,4-difluorofenyl)ethyl)methylkarbamoyl)-2.(2-naftyl)ethyl)methylamid 5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
194 • · · ···· · · «4 4 4 · · · ·* * · • · · 4 · t* ·*
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 1. 2-(3,4-difluorofenyl)alanin byl použit namísto fenylalaninu.
‘H NMR (CDCb) (vybrané píky pro hlavní rotamer): d 1,01 (t, 3H), 1,10 (s, 6H), 2,74 (s, 3H), 3,04 (š, 3H), 5,08 (dd, IH), 5,56 (dd, IH), 6,07 (d, IH).
HPLC: r, = 32,9 min (Al).
PDMS: m/z 610,3 (M+H)+
Příklad 66
N-(( 1 R)-2-(bifenyl-4-yl)-1 -(N-methyl-N-((l R)-1 -(methy lkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)ethyl)-N-methylamid 5-amino-3,5-dimethylhex-2-enové kyseliny:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 1. N-terc.butoxykarbonyl-Nmethyl-D-bifenylalanin byl použit namísto N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-D-fenylalaninu v kroku Ě.
(2E)-5-terc.butoxykarbonylamino-3,5-dimethylhex-2-enová kyselina byla použita namísto (2E)5-(terc.butóxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enové kyseliny v kroku I.
.195 · 9 9 » Ψ » V » • * * 9 ·· · 9 ·· « ··«» · · · · 9 · 9·· 9 9 • « · 9 9 99 9
99» 9 ·9 99 99 9« 'Η NMR (CDClj) (vybrané píky pro hlavní rotamer): d 1,25 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,73 (d, 3H), 2,94 (s, 3H), 5,34 (dd, ÍH), 5,45 (dd, ÍH), 5,75 (s, ÍH).
HPLC: r, = 35,37 min (Al).
PDMS: m/z = 569,7 (M+H)+
Příklad 67
N -((1R)-1 -(N-(( 1 R)-2 - (4-j odfenyl)-1 -(methy lkarbamoyl)ethyLN-methy lkarbamoy 1)-2-(2naftyl)ethyl)-N-methylamid(2E)-5-ammo-5-methylhex-2-enové kyseliny:
Tátů sloučenina byla připravena analogicky s příkladem 1. N-terc.butoxykarbonyLN-méthyl-D4-iodfenylalanin byl použit namísto N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-D-fenylalaninu v kroku E.
lH NMR (ČDG13) (vybrané píky pro hlavní rotamer): d 1,15 (s, 6H), 2,09 (d, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 5,24 (dd, ÍH), 5,90 (dd, ÍH), 6,18 (d, ÍH).
HPLC: rt = 35,25 min (Metoda A1)
PDMS: m/z = 655,7 (M+H)+
Příklad 68
N-(( 1R)-1 -(N-(( 1 R)-2-(4-j odfenyl)-1 -(methy lkarbamoy l)ethýl)-N-methylkarbamóyl)-2-(2naftyl)ethyi)-N-methylamíd í2E)-5-methyl-5-methylaminohex-2-enové kyseliny:
196 * » • Φ · Φ
Tato sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 1. N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl-D-4i odřeny lalanin byl použit namísto N-terchutoxykarbonyl-N-methyl-D-fenylalaninu v kroku E. (2E)-5-(N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methylamino)-5-methy]hex-2-enová kyselina byla použita namísto (2E)-5-(terc.butoxykarbonylamino)-5-metbylhex-2-enová kyselina v kroku I.
'H NMR (CDCI3) (vybrané píky pro hlavní rotamer): d 1,17 (s, 6H), 2,07 (d, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,71 (s, 6H), 2,92 (s, 3H), 5,25 (dd, 1H), 5,90 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H).
HPLC: rt = 35,38 min (Metoda Al)
PDMS: m/z = 668,9 (M4-H)+
Příklad 69
N-methy 1 -N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyÍ)-2-(thien-2-y l)ethýl)karbamoyl)-2(2-naftyl)ethyl)amid (2E)-5-methyI-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
Tato sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 1. 2-thienylalanin byl použit namísto fenylalaninu a 5-methyl-5-methylaminohex-2-enová kyselina byla použita namísto 5-amino-3,5dimethylhex-2-enové kyseliny.
197
4* * 9 4 'Η NMR (CDCb) (vybrané píky pro hlavní rotamer): d i,25 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 2,26 (d, 3H),
2,68 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 5,25 (dd, IH), 5,89 (dd, IH), 6,22 (d, IH).
4 4 4 • 4444 4 · · 4
4 49 · ··
994 4 4 • 4 4
44
HPLC: rt = 30,4 min PDMS: m/z = 549,2 (M+H)+
Příklad 70 (2E)-5-amino-5-methyl-N-methyl-N-(( IR)-1-(N-methyl-N-(( ÍR)-1-((N-methyl-N(methylsulfonyl)amino)methyl)-2-(thienyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyljhex-2-amid:
(2R)-2-(Formylammo)-3-(2-thienyl)propionová kyselina:
(2R)-2-(amino)-3-(2-thienyl)propionová kyselina (5,00 g, 29,2 mmol) byla rozpuštěna v mravenčí kyselině (50 ml) a roztok byl ochlazen na 0°C. Pak byl přikapán acetanhydrid (20 ml) a reakce byla míchána i 6 h, přičemž byla postupně zahřáta na pokojovou teplotu. Směs byla ochlazena na 0°C a bylo přikapáno 20 ml vody. Roztok byl zahřát na pokojovou teplotu a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl suspendován ve 20 ml ethylacetátu, sraženina byla zfiltrována a sušena ve vakuu za vzniku 3,60 g surové (2R)-2-(formylaminó)-3-(2thienyl)propionové kyseliny, která byla dále použita v následujícím kroku.
'H NMR (DMSO de): d 3,05 a 3,15 (oba ABX, společně IH), 3,30 a 3,55 (m a ABX, společně IH), 4,30 a 4,5-5 (oba m, společně IH), 6,90 (m, IH), 6,95 (m, IH), 7,35 (d, IH), 8,03 (s, IH), 8,40 (d, lH), 12,92 (br, IH).
198 • · »·
49· · ·
9 · • 4 49
9 4
9 9*
• 9 »99 ·
9*9«
9 9 9 9 ·· ·
94 (2R)-2-methylamino-3-(2-thieny l)propan-1 -ol
Roztok (2R)-2-(formylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny (3,58 g, 18,0 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu byl přikapán do suspenze natrium borohydridu v 50 ml tetrahydrofuranu, který byl ochlazen na 7-12 °C (vnitřní teplota). Poté byl přikapán roztok jódu (4,57 g, 18,0 mmol) ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla zahřívána 16 h k refluxu a poté ochlazena 0°C. Pak byl přikapán methanol (200 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v čerstvě připraveném 20% roztoku hydroxidu sodného (200 ml) a vodná fáze byla extrahována s terc.butylmethyletherem (4 x 150 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSCV Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku 3,26 g surového (2R)-2-methylamino-3-(2thienyl)propan-l-olu, který byl použit v následujícím kroku.
*H NMR (DMSO de, vybrané hodnoty): d 2,32 (s, 3H), 2,56 (m, IH), 2,84 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 6,85 (m, IH), 6,93 (m, IH), 7,28 (d, IH).
Terc.butylester N-(( IR)-1 -(hydroxymethyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny:
Roztok di-terc.butyldicarbonátu (4,97 g, 22,8 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu byl přikapán k roztoku (2R)-2-methylamiiio-3-(2-thienyI)propanolu v IN vodnémhydroxidu sodném (19 ml) a tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs byla míchána 16 h při laboratorní teplotě, pak byla naředěna vodou (100 ml) á extrahována ethylacetátem (3 x 150 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a sušeny nad MgSCb. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na
199 β 9 · »99· silikagelu (220 g) s využitím směsi ethylacetát/heptan 1:1 jako eluentu za vzniku 3,85 g terc.butylesteru N-((lR)-l-(hydroxymethyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny.
*H NMR (CDCb, vybrané hodnoty) d 1,41 (br, 9H), 2,75 (br, 3H)> 3,05-3,20 (oba br, společně
2H), 3,75 (br, 2H), 4,10 a 4,27 (oba br, společně ÍH), 6,82 (br, ÍH), 6,90 (m, ÍH), 7,14 (d, ÍH).
• · ·9 • 9 9 « • · 9 «
9* ··
I to ’ ♦ ·♦ · • to
Terc.butylester kyseliny:
N-methyl-N-((lR)-2-methylamino-l-((2-thienyl)methyl)ethyl)karbamové
Roztok oxalylchloridu (1,81 ml, 20,8 mmol) v dichlormethanu (180 ml) byl ochlazen na -78PC a byl přikapán roztok dimethylsulfoxidu (2,15 ml, 27,8 mmol) v dichlormethanu (2 ml). Roztok byl míchán 15 min při -78°C. Pak byl přikapán roztok terc.butylesteru N-((1R)-1(hydroxymethyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-N-methylkarbamové kyseliny (3,78 g, 13,9 mmol) v 10 ml dichlormethanu. Roztok byl míchán 20 min při -78°C a poté byl přidán triethylamin (7,71 ml, 55,6 mmol). Roztok byl míchán 5 min při -78°C a zahřáta na -35°C. Jakmile teplota dosáhla tuto hodnotu byla reakční.směs opět ochlazena na -78PC a byla přidána kyselina octová (3,50 ml, 61,2 mmol). Roztok byl zahřát na pokojovou teplotu a byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml). Organická fáze byla sušena nad MgSCf a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v methanolu (180 ml) a bylo přidáno 4A molekulární síto (20 g). Byla přidána kyselina octová (5^5 ml, 97,3 mmol) a poté 8,0 M roztok methylaminu v ethanolu (5,2 řnl, 41,7 mmól). Byl přidán pevný natrium kyanoborohydrid (0,57 g, 9,1 mmol) a roztok byl míchán 1 h při laboratorní teplotě, než byla přidána další porce pevného natrium kyanoborohydridu (0,57 g, 9,1 mmol). Reakční směs byla míchána 16 h při laboratorní teplotě a zfiltrována přes vrstvu cel i tu. Celit byl promyt methanolem (150 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v IN roztoku hydroxidu sodného (200 ml) a roztok býl extrahován terc.butylineihvletherem (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy byly sušeny nad MgSO^ a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (150 g) s využitím směsi dichlormethan/methanol/25% vodriý amoniak 100:10:1 jako eluentu za vzniku 1.7? g terc.butylesteru Ň-methyl-N-((lR)-2-methylamino-l-((2-thienyl)měthyl)ethyl)karbamové kyseliny.
200 » «
Ή NMR (CDCb, vybrané hodnoty) d 1,32 a 1,42 (oba br, společně 9H), 2,44 (s, 3H), 2,63 (ABX, IH), 2,70-2,90 (m, 4H>, 2,95 a 3,03 (oba br, společně 2H), 4,40 (br, IH), 6,82 (br, IH),
6,92 (m, IH), 7,15 (d, IH).
MS: 285 [M+lf
Terc.butylester N-methyl-N^ 1 R)-2-(N-methyl-N-(methylsulfonyl)amino)-l -((2-thienyl)methyl)ethyl)karbamové kyseliny:
• ··»« · · · • » · · · •·· 9 * 4
9# 0
0
Terc.butylester N-methyl-N-(( 1 R)-2-methylamino-1 -((2-thienyl)methyl)ethyl)karbamové kyseliny (1,72 g, 6,05 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (30 ml) a byl přidán triethylamin (0,84 ml, 6,05 mmol). Roztok byl ochlazen na -78°C .a byl přikapán methansulfonylchlorid (0,47 ml, 6,05 mmol). Reakční směs byla zahřáta na laboratorní teplotu během 3,5 h a poté byla míchána 16 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla naředěna dichlormethanem (100 nil) a byla promyta 10% vodným roztokem hydrogensulfátu sodného (200 ml). Vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze byly promyty nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a sušeny nad MgSQ*. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a surový produkt byl Čištěn flash chromatografií na silikagelu (180 g) s využitím směsi ethylacetát/heptan 1:1 jako eluentu za vzniku 1,94 g terč.butylesteru N-methylN-(( 1 R)-2r(N-methyl-N-(methy lsulfonyl)amino)-1-((2-thienyl)methyl)-ethyl)karbamové kyseliny.
'H NMR (CDCb) d 1,40 a 1,45 (Oba s, společně 9H), 2,74 a 2,80 (s a m, společně 6H), 2,91 (s, 3H), 3,06 (m, 3H), 3,57 (m, IH), 4,55 (br, 1Ή), 6,85 (d, IH), 6,92 (m, IH), 7,16 (m, IH).
N-methyÍ-N-:((2R)-2-(methylamino)-3-(2-thienyl)propyl)methansulfonarnid:
201 *
4
• ··
Roztok terc.butylesteru N-methyl-N-((lR)-2-(N-methyl-N-(methylsulfonyl)annno)-l-((2thienyl)methyl) ethyl)karbamové kyseliny (1,87 g, 7,12 mmol) v dichlormethanu (7 ml) byl ochlazen na 0°C a byla přidána trifluoroctové kyselina (7 ml). Reakční směs byla míchána 45 min při 0°C a poté byl přidán dichlormethan (10 mí). Byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a poté pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 7. Pak byla přidána voda (100 ml) až do vzniku čirého roztoku. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (120 g) s využitím směsi dichlomiethan/methanol/25% vodný amoniak 100:10:1 jako eluentu za vzniku 1,24 g N-mcthyl-N-((2R)-2-(methylamino)-3-(2-thienyl)propyl)methansulfonamidu.
'H NMR (CDCb) d 2,47 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,90-3,10 (m, 4H), 3,22 (dd, ÍH), 6,86 (m, ÍH), 6,95 (m, ÍH), 7,19 (m, 1Ή).
· Itii+vloCÝe ulujivoía.
N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -((N-methyl-N-(meuiylsulfonyl)amino)methyl)-2-(2-thienyI)etliyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamové kyseliny:
(2R)-2-(N-(terc.butoxykarboi}yl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionová kyselina (1,46 g, 4,42 mmol) byla rozpuštěna v N,N-diinethylformamidu (5 ml) a dichlormethanu (5 ml) a byl přidán 1hydroxy-7-azabenzotriazol (0,60 g, 4,42 mmol) a roztok byl ochlazen na 0°C. Pák byl přidán N(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimÍd hydrochlorid (0,85 g, 4,42 mmol). Reakční směs
202
I 9 ·
v v v ♦ * *
999« · ·
99 9 byla míchána 20 min při 0°C. Pak byl přidán N-methyl-N-((2R)-2-(methylamino)-3-(2thíenyl)propyl)methansulfonamid (1,16 g, 4,42 mmol) rozpuštěný v 5 ml dichlormethanu a ethyldiisopropylamin (0,76 ml, 4,42 mmol) a směs byla míchána 16 h, přičemž byla zahřáta na pokojovou teplotu. Směs byla naředěna ethylacetátem (90 ml) a promyta vodným hydrogensíranem sodným (10%, 100 ml). Vodná fáze bylá extrahována ethylacetátem (2 x 3é ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100ml), sušeny nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (240 g) se směsí ethylacetát/heptan (2:1) jako eluentu za vzniku 2,05 g terc.butylesteru N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-((N-methylN-(methylsulfonyl)-amino)methyl)-2-(2-ťhienyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamové kyseliny.
’H NMR (CDCI3) (vybrané hodnoty) d 1,09 a 1,33 (oba s, společně 9H), 5,05 a 5,37 (oba dd, společně IH).
(2R)-2-methylammo-N-meibyl-N-((lR)-l-((N-methyl-N-(methylsulfonyl)amino)me(.hyl)-2-(2thienyl)ethyl)-3-(2-naftyl)propionamid:
Roztok terč. butyl es ter:: N-methyl-N-((lR)-]-(N-methyl-N-((lR)-l-((N-methyl-N-(methylsulfonyl)amino)methy l)-2 (2 - th i enyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamóvé kyseliny (1,94 g, 3,37 mmol) v dicliiormethanu (7 ml) byl oěhlazen na 0°C a byla přidána trifluoroctová kyselina (7 ml). Směs byla míchána 45 min při 0°C. Byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 7. Byla přidána voda (100 ml) až do získání čirého roztoku. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (2 x 5Π ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn flášh chromatografií na silikagelu (200 g) s využitím směsi dichlorm ihah/methanol/25% vodný amoniak jako eluentu za vzniku 1,70 g
203 (2R)-2-methylamino-N-methyl-N-((lR)-l-((N-methyl-N-(methylsulfonyl)ammo)metliyl)-2-(2thienyl)ethyl)-3-(2-naftyl)propionam!d.
‘Η NMR (CDCI3) (vybrané hodnoty) d 2,04 a 2,32 (oba s, společně 3H), 2,61 a 2,65 (oba s, společně 3H), 2,71 a 2,73 (oba s, společně 3H), 2,82 a 2,85 (oba s, společně 3H), 3,68 a 3,75 (oba t, společně 1H), 5,14 (br, 1H).
Terc.butylester ((3E)-l,l-diniethyl-4-(N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR.)-l7((N-methyl-N(methylsulfonyl)amino)methyl)-2-(2-thienyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftýl)ethyl)karbamoyl)but3-enyl)karbamové kyseliny:
(2E)’5-(terc,butoxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina (158 mg, 0,65 mmol) byla rozpuštěna v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml) a dichlormethanu (3 ml), byl přidán l-hydroxy-7azabenzotriazol a roztok byl ochlazen na 0°C. Pák byl přidán N-(3-dimethyláminopropyl)-N5ethylkarbodiimid hydrochlorid (88 mg, 0,65 mmol). Reakční směs byla míchána 15 min při 0°C. Pak byl přidán (2R)-2-methylamino-N-methyl-N-((lR)-l-((N-methyl-N-(rnethylsulfonyl)ammo)methyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-3-(2-nafiyl)propionamid rozpuštěný ve 3 ml dichlormethanu a ethyldiisopropylamin (0,12 ml, 0,65 mmol) a směs byla míchána 16 h, přičemž byla zahřáta na pokojovou teplotu. Směs byla naředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta vodným hýdrogensíranem sodným (10%, 50 mí). Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného (100 ml), sušeny nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn flásh chromatografií na silikagelu (120 g) se směsí ethylacetát/heptan (2:1) (250 ml) a poté ethylacetát/heptan (3:1) jako eluentu za vzniku 282 mg terc.butýlesteru ((3E)-1,1 -dimethyl4-(N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-((N-methyl-N-(methylsulfonyl)amino)methyl)-2(2-thienyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)but-3-enyl)karbámové kyseliny.
204
V Τ » * φ φ ·Φ * ««φ · · φ φ φ φφ ·Φ φ
• «φφφ φ φ φ φ φφφφ « φ φ φ φ • φ φ φ φφ φφ *Η NMR (CDCb) (vybrané hodnoty) d 1,15-1,35 (m, 6H), '1,40 a 1,69 (m a br, společně 9H),
5,69 a 5,85 (oba m, společně IH), 6,06, 6,13 a 6,27 (všechny d, společně IH).
Roztok terc.butylesteru ((3E)-1,1 -dimethyl-4-(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-((l R)-1 -((Nmethyl-N-(methylsulfonyl)amino)methyl)-2-(2-thienyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)but-3-enyl)karbamové kyseliny (251 mg, 0,36 mmol) v dichlormethanu (3 ml) byl ochlazen ria 0°C a byla přidána trifluoročtová kyselina (3 ml). Směs byla míchána 50 min při 0°C. Byl přidán nasycený vodný roztok hydrogeniihličitanu sodného (15 ml) a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 7. Byla přidána voda (70 ml) až do získání čirého roztoku. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (3 x 30 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (120 g) s využitím směsi dichlormethan/methanol/25% vodný amoniak jako eluentu za vzniku 159 mg titulní sloučeniny. HPLC ukázalo 20% nečistotu, která jé diastereoizomerem titulní sloučeniny.
'H NMR (CDCb) (vybrané hodnoty) d 1,14 (br, 6H), 5,05 (br, IH), 5,66, 5,77 a 5,85 (všechny dd, společně IH), 6;08, 6,13 a 6,40 (všechny dd, společně IH).
MS 598,8 [M+lf
599,0 [M+l]+, izomemí nečistota
HPLC 31,22 (Al)
32,75 (Al, izomemí nečistota)
33,18 (Bl)
34,88 (Bl,.izomemí nečistota)
Pro biologické testování byla titulní sloučenina převedena na acetát lyofilizací z 0,5 M octové kyseliny (50 ml).
Příklad 71
205
00L 0 ♦ * · • ·0#0 • 0
000' 0
0 0 « • 0 00 ·
0 0 0 0
0-0 0
0« 00
W ·»
0·
0 ·
0 · . 00 (2E)-5-amino-5-methyl-N-methyí-N-((lR)-1 -(N-methyl-N-((l R)-2Tenyl-1 -((2,2,2trifIuoroethyl)karbamoyl)ethyl)karbamoyI)-2-(2-naftyI)ethyl)hex-2-eňamid:
Terc.butylester N-methyl-N-((lR)-2-fenyl-l-((2,2,2-tnfluoroethyl)karbamoyl)ethyl)karbamové kyseliny:
N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (2,18 g, 11,4 mmol) byl při 0°C přidán k roztoku (2R)-2-(N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionové kyseliny (3,0 g, 11,4 mmol) a 1-hydroxy-7-azabenzotriažol (1,5.4 g, 11,4 mmol) v Ν,Νdimethylformamidu (2 ml) a dichlormethanu (4 ml). Reakční směs byla míchána 15 min při 0°C. Pak byl přidán 2,2,3-trifluoroethylamin (0,91 g, 11,4 mmol) a ethyldiisopropylamin (2,0 ml, 11,39 mmol) a směs byla míchána 16 h, přičemž byla zahřáta na pokojovou teplotu. Směs byla naředěna ethylacetátem (150 ml) a promyta vodným hydrogensíranem sodným (10%, 200 ml). Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml), sušeny nad MgSO.-i a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (240 g) se směsí ethylacetát/heptan (1:2) jako eluentu za vzniku 3,52 g terc.butylesteru N-methyl-N-(( lR)-2-fenyl-l -((2,2,2-trifluoroethyl)karbámoyl)ethyl)karbamové kyseliny.
lH NMR (CDCb): d 1,30 a 1,42 (oba br, společně 9H), 2,7.6 (s, 3H), 3,04 (m, ÍH), 3,35 a 3,48 (oba m, společně IH), 3,65 a 3,85 (oba m, společně IH), 4,13 (m, IH), 4,74 a 4,92 (oba br, společně IH), 5,25. a 6,75 (oba br, společně IH), 7,10-7,40 (m, 5H).
206
9*9 • 99 · • ······ • · 9 ♦ 99 9 v
9 9 99
9’ 9 999 9 * * 9 9
9 9 9 9 91
MS: 361,0 [M+lf, 261,0 [M+l-BOCf (2R)-2-methylamino-3-fenyl-N-(2,2,2-trifluoroethyl)propionamid:
Terc.butylester N-methyl-N-(( 1 R)-2-fenyl-1 -((2,2,2-trifluoroethyl)karbamoyl)ethýl)karbamové kyseliny (3,45 g, 9,57 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (8 ml) a roztok byl ochlazen na 0°C. Byla přidána trifluoroctová kysélina (8 ml). Směs byla míchána 45 min při 0°C. Byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 7. Byla přidána voda (100 ml) až do získání čirého roztoku. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (3-X.30 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (180 g) s využitím směsi dichlórmethan/methanol/25% vodný amoniak jako eluentu za vzniku 1,13 g (2R)-2-methylamino-3-fenyl-N-(2,2,2-trifluoroethyl)propionamidu.
'H NMR (CDCb): d 2,27 (s, 3H), 2,73 (dd, I H), 3,15-3,35 (rn, 2H), 3,95 (m, 2H), 7,15-7,40 (m, 5H), 7,70 (br, IH).
Terc.butylester N-methyl-N-((lR)-l-(N-niethyl-N-((lR)-2-fcnyl-l-((2,2,2-trfiluoroethyl)karbamoyI)ethyl)karbamoyl)-2-(2-náftýl)ethyl)karbamové kyseliny:
Roztok (2R)-2-(N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-nafíyl)prppionové kyseliny (1,35 g, 4,1 mmol) a l-hydroxy-7-azabenzotriazol (0,56 g, 4,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (5
207 » W . »
4 4 ·
4444 4. 4
4 *
4*4 4
44
4 4
4' 4
4*
4« · 4 *
4 4
4« tni) a dichlormethanu (5 ml) byl ochlazen na 0°C, Pak byl přidán N-(3-dimethylaminopropyí)N’-ethylkarbodiimid hydrochlorid (0,79 g, 4,1 mmol). Reakční směs byla míchána 15 min při 0°C. Pak byl přidán (2R)-2-methylamino-3-fenyl-N-(2,2,2-trifluoroethyl)propionamid (1,07 g,
4,1 mmol) rozpuštěný v 5 ml dichlormethanu a ethyldiisopropylamin (0,71 mrnol) a směs byla míchána 16 h, přičemž byla zahřáta na pokojovou teplotu. Směs byla naředěna ethylacetátem (100 ml) a promyta vodným hydrogensíranem sodným (10%, 100 ml). Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), sušeny nad MgSO.t a rozpouštědlo bylo $ odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (170 g) se směsí ethýlacetát/heptan (1:2) (300 ml) a poté ethylacetát/heptan/dichlormethan 1:1:1 jako eluentu za vzniku 1,14 g tercbutýlesteru N-methyl-N-((lR)-l-(N-méthyl-N-((lR)-2-fenyl-l((2,2,2-trfiluoroethyl)-karbamoyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamové kyseliny.
!H NMR (CDČI3, vybrané hodnoty): d 1,09 a 1,31 (oba s, společně 9H), 5,00-5,50 (m, společně 2H), 7,00-7,80 (m, 12H).
(2R)-2-niethylaníino-N-methyl-3-(2maftyl)-N-((l R)-2-fenyl-1 -((2,2,2-trifluoroethyl)karbarnoyl)ethyl)propionamid:
Terč.butylester ’N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-2-fenyÍ-l-((2,2,2-trfiluoroethyl)karbamoyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)éthyl)karbamové kyseliny (1,12 g, 1,97 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (6 ml) a roztok byl ochlazen na 0°C. Byla přidána trifluoroctová kyselina (6 ml). Směs byla míchána 45 min při 0°C. Byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a pevný hydrogenuhličitan sodný až do pH 7. Byla přidána voda (100 ml) až do získání čirého roztoku. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSG4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (90 g)
208 « w v»» » - -·- - - _ * • ' 0 · 0 · · · · • 00 0 · ·· *· *.*' s využitím směsi dichlormethan/methanol/25% vodný amoniak 100:10:1 jako eluentu za vzniku
946 mg (2R)-2-methy lamino-N-m ethyl-3-(2-naftyl)-N-((lR)-2-feny 1-1-((2,2,2-trifluoroethyl)karbamoyl)-ethyl)propionamid.
*H NMR (CDC13, vybrané hodnoty): d 1,77, 2,36, 2,65 a 2,91 (všechny s, společně 6H), 4,55 a 5,55 (oba dd, společně IH), 6,85-7,90 (m, společně 12H).
Terc.butylester ((3E)-4-(N-methyl-N-((lR)-Í-(N-methýl-N-((lR)-2-fenyl-l-(2,2,2-trifluoroethyl)- # karbamoyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyljkarbamoyl)-1,1 -dimethy lbut-3-enyl)karbamové kyseliny:
(2E)-5-(terc.butoxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enová kyselina (168 mg, 0,69 mmol) a 1hydroxy-7-azabenzotriazol (94 mg, 0,69 mmol) byly rozpuštěny v Ν,Ν-dimethylformamidu (3 ml) a dichlormethanu (3 ml) a roztok byl ochlazen na 0°C. Pak byl přidán N-(3dimethylaminopropyl)-N;-ethyikarbodiimid hydrochlorid (132 mg, 0,69 mmol). Reakční směs bylá míchána 15 min při 0°C. Pak byl přidán (2R)-2-methylamino-N-methyl-3-(2-naftyl)-N((lR)-2-fenyi-1-((2,2,2-trifluoroethyl)karbamóyl)ethyl)propioňamid (327 mg, 0,69 mmol) rozpuštěný v 3 ml dichlormethanu a éthyldiisopropylamin (0,12 ml, 0,69 mmol) a směs byla míchána 16 h, přičemž byla zahřáta na pokojovou teplotu. Směs byla naředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta vodným hydrogensíranem sodným (10%, 50 ml). Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml), sušeny nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl Čištěn flash chromatografií na silikagelu (160 g) se směsí ethylacetát/heptan (1:1) jako eluentu za vzniku 447 mg terc.butylesteru ((3E)-4-(N-methyl-N((1R)-1 -(N-methyl-N-(( lR)-2-fenyl-1 -(2,2,2-trifluoroethyl)-karbamóyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2naftyl)ethyl)karbamoyl)-l,l-dimethylbut-3-enyl)kařbamové kyseliny.
209
Β
ΒΒΒ . Β ΒΒΒΒ • Β
ΒΒΒ Β
Β Ϊι’ββ’ • Β Β Β Β Β
Β Β Β Β
ΒΒ ΒΒ
Β Β ΒΒ
ΒΒ* Β · »· Β ♦ · ΒΒ lHNMR (CDCl3, vybrané hodnoty): d 1,20, 1,23, 1,28 a 1,29 (všechny s, společně 15H), 2,55,
2,76, 2,95 a 3,02 (všechny s, společně 6H), 7,00-7,85 (m, 12H).
Terc.butylester ((3E)-4-(N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-2-fenyl-l-(2,2,2-trifluoroethyl)karbamoy l)ethyl)karbamoy] )-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl)-1,1-dimethylbut-3-enyl)karbamové kyseliny (407 mg, 0,58 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (4 ml) a roztok byl ochlazen na 0°C. Byla přidána trifluoroctová kyselina (4 ml). Směs byla míchána 45 min při 0°C. Byl přidán 4 nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (5 ml) a pevný hydrogenuhličitan sodný, až do pH 7. Byla přidána voda (100 ml) až do získání čirého roztoku. Fáze byly separovány a vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (2 x 20 ml). Spojené organické fáze byly sušeny nad MgSO4 a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, Surový produkt byl čištěn flash chromatografií na silikagelu (90 g) s využil ím směsi, dichlormethan/methanol/25% vodný amoniak jako eluentu Za vzniku 251 mg titulní sloučeniny.
!HNMR(CDCb, vybrané hodnoty): d 1,00 a 1,13 (oba s, společně 6H), 2,57, 2,77, 2,98 a 3,06 (všechny s, společně 6H), 5,30 (m, IH), 5,60 a 5,87 (oba dd, společně 1H), 6,04 a 6,05 (oba d, společně IH), 6,86 (m, IH).
MS: 597,0 [M+l]+
HPLC: 35,55 min (A 1)
37,87 min (131)
Pro biologické testování byla titulní sloučenina převedena na acetát lyofilizací z 0,5 M octové kyseliny (50 ml).
Příklad 72
N-((lR)-L(N-((lR)-l-(cyklcpiopylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethy l)-N-methy lam id (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enová kyselina:
210
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 1 s využitím cyklopřopylaminu namísto methy laminu.
’Ή NMR (CDCb, vybrané hodnoty pro hlavní rotamer): d 0,43 (m, 4H), 1,08 (s, 6H), 2,99 (s, 3H), 5,15 (dd, IH), 5,57 (dd, I H), 6,04 (d, IH).
HPLC: r, - 33,2 min (Al)
PDMS: m/z 554 (M+H)+
Příklad 73 .
N-(( 1R)-1 -(N-(( 1 R)-2-(3.1 - d i 1.1 uorofenyl)-1 -(methylkarbamoyl)ethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2naftyl)ctliyl)-N-methylannd (2E)-4-(l-aminocyklobutyl)but-2-enové kyseliny:
Tato sloučenina byla pří: :a\ ena analogicky k příkladu 1 s využitím (3,4-difluofofenyl)alaninu namísto fenylalanínu a (2E)-4-(terc.butoxykarbonylamino)cyklobutyl)but-2-enové kyseliny (připravené podle R. Graf, Org. Synth. 46,51 (1966) namísto (2E)-5-(terc.butoxykarbonylamino)5-methylhcx-2-enové kyše!i 1 iy.
JH NMR (CDCI3, vybrané h, xlnoty pro hlavní rotamer): d 1,93 (s, 6H), 2,05 (s, 3H), .2,75 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 5,24 (dd, 1H): +92 (dd, IH), 6,29 (d, IH).
211
9
3 • 9*
999 9
9 «' 9
9 99
9 9 9 9
9 9 9
99 » 9 9 9
9 9·
999 9 ·
9 9
99
HPLC: rt ?= 33,9 min (Al)
PDMS: m/z 576 (M+H)+
Příklad 74
N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 -(cyklopiopylkarbamoyl)-2-fenylethyI)-N-methylkarbamoy 1)-2-(2naftyí)ethyl)-N-methylamid (2E)-4-(l-aminocyklobutyl)but-2-enové kyseliny:
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 1 s využitím cyklopropylaminu namísto methylaminu a (2E)-4-(terc.butoxykarbonylamino)cyklobutyl)but-2-enové kyseliny (připravené podle R. Graf, Org. Synth. 46, 51 (1966) namísto (2E)-5-(terc.butoxykarbonylamino)-5-méthylhex-2-enové kyseliny.
]H NMR (CDCI3, vybrané hodnoty pro hlavní rotamer): d 0,45 (m, 4H), 2,49 (s, 3Ή), 2,95 (s, 3H), 5,18 (dd, 1H), 5,78 (dd, 31-Γ), 6,33 (s, ÍH).
HPLC: r, = 33,9 min (A 1) .PDMS: m/z 657 (M+H)+
Příklad 75
N-(( 1 R)-2-(bifeny 1-4-y 1)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkárbamoyl)-2-feny lethyl)karbamoyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-4-( 1 -aminocyklobutyl)but-2-enové kyseliny:
212 ·
0 0
0
000 Φ
0 0 00 ΦΦ
Tato sloučenina byla připravena analogicky podle příkladu 1 s využitím bifenylálaninu namísto fenylalaninu a (2E)-4-(l-(terc.butoxykarbonylamino)cyklobutyl)but-2-enové kyseliny (připravené podle R. Graf, Org. Synth. 46, 51 (1966) namísto (2E)-5-(terc.butoxykarbonyl-amino)-5methylhex-2-enové kyseliny.
’H NMR (CDCfi, vybrané hodnoty pro hlavní rotamer): d 1,98 (m, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,59 (d, 3H), 2,95 (s, 3H), 5,50 (dd, 1H), 5,78 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H).
HPLC: rt-34,9 min (AI)
PDMS: m/z (M+H)+
LC-MS: 569,0 (m+l)+
Příklad 76
3-( 1 -aminoethyl)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methy l-N-(( IR)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)benzamid:
N-methyl-PAL-polymer (75 mg, 0,045 mmol, zatížení: 0,60) byl promyt 5% diisopropylethylaminem v dichlormethanu (2 x 2 ml), dichlormethanem (3 x 2 ml) a
213 « » 4 « « « «99« «99 9 999 9 ··· dimethylformamidem (3 χ 2 ml) a poté nechán bobtnat v dimethylformamidu (2 ml). Pak byla přidána 2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionová kyselina (46 mg, 0,09 mmol) v 1 ml dimethylformamidu, O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3tetramethýluřonium hexafiuorofosfát (34 mg, 0,09 mmol) v 1 ml dimethylformamidu, 1hydroxy-7-azabenzotriazol (15 mg, 0,09 mmol) v 1 ml dimethylformamidu a diisopropylethylamin (31 ml, 0,18 mmol) v 1 ml dimethylformamidu a směs byla třepána přes noc; Polymer byl poté zfiltrován a promyt s dimethylformamidem (3 x 2 ml), dichlormethanem (3x2 ml) a dimethylformamidem (2 ml). Pak byl přidán 20% piperidin v dimethylformamidu (5 ml) a směs byla třepána 20 min, zfiltrována a promyta dimethylformamidem (3x2 ml), dichlormethanem (3x2 ml) a dimethylformamidem (2 ml). Pak byla přidána 2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyl).-N-methylamino)-3-(2-naftyI)propionová kyselina (41 mg, 0,09 mmol) v 1 ml dimethylformamidu, O-(7-azabenzótriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium hexafiuorofosfát (34 mg, 0,09 mmol) v 1 ml dimethylformamidu, 1-hydroxy-7-azabenžotriazol (15 mg, 0,09 mmol) v 1 ml dimethylformamidu a diisopropylethylamin (31 ml, 0,18 mmol) v 1 ml dimethylformamidu a směs byla třepána přes noc. Polymer byl poté zfiltrován a promyt s dimethylformamidem (3 x 2 ml), dichlormethanem (3 x 2 ml) a dimethylformamidem (2 ml). Pak byl přidán 20% piperidin v dimethylformamidu (5 ml) a směs byla třepána 20 min, zfiltrována a promyta dimethylformamidem (3 x 2 ml), dichlormethanem (3 x 2 ml) a dimethylformamidem (2 ml). Pak byla přidána 3-(l-(terc.butoxykarbonylamino)ethylbenzoová kyselina (22 mg, 0,09 mmol) v 1 ml dimethylformamidu, O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3tetramethyluronium hexafiuorofosfát (34 mg, 0,09 mmol) v 1 ml dimethylformamidu, 1hydroxy-7-azabenzotřiazol (15 mg, 0,09 mmol) v 1 ml dimethylformamidu a diisopropylethylamin (31 ml, 0,18 mmol) v 1 ml dimethylformamidu a směs byla třepána přes noc. Polymer byl poté zfiltrován a promyt s dimethylformamidem (3x2 ml), dichlormethanem (3 x 2 ml) a dimethylformamidem (2 ml). Polymer byl ochlazen na 0°C a byla přidána 50% trifluoroctová kyselina v dichlormethanu (4 ml) a směs byla míchána 10 min při 0°C. Polymer byl zfiltrován a promyt 50% tiifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu (2 x 0,5 ml) a spojeně filtráty byly koncentrovány proudem dusíku. Získaný produkt byl rozpuštěn ve směsi acetonitril/voda 1:20 (10 ml) a aplikován na C-18 Sep-pak Classic© cartridgé (0,25 g, ód fy Waters™), který byl předtím promyt acetonitrilem (10 ml) a vodou (10 ml). Pak byl Sep-pak© prolíván směsí voda/trifluoroctová kyselina 99,9:0,1 (5 ml), následována směsí voda/acětonitril/trifluoroctová kyselina 89,9:10:0,1 (4 ml) a filtrát byl vylit. Pak byl Sep-pak
214
4 4 4 · · 4 4444 ··· · · · · * · · · « 4444·« 4 4 · 4 4444 4 • 4 4444 444
444 4 44 44 44 44 promyt směsí voda/acetomtril/trifluoročtová kyselina 64,9:35:0,1 a filtrát byl naředěn vodou (11 ml) a lyofilizován za vzniku 4 mg titulní sloučeniny.
HPLC: (Al) Rt = 31,05 min (Bl) Rt= 33,00 min
LC-MS: 557,0 (m+l)+
Příklad 77
3-aminomethy l-N-methyl-Nr(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(2-thi enyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)benzamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 76 s využitím 3-(l-(terc. butoxykařbonylaminq)methyl)benzoové kyseliny namísto 3-(l-(terc. butoxykarbonylamino)eťhyl)benzoové kyseliny.
Výtěžek: 5,0 mg
HPLC: (Al) Rt = 30,32 min (Bl) R, = 32,22 min
LC-MS: 542,8 (m+l)+
Příklad 78 (2R)-2-(N-((2-aminobutoxy)acetyl)-N-metbylamino)-N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2(2-thienyl)ethyl)-3-(2-naftyl)ethyl)propionamid:
215 • * • 9 * v · · 99 *
9 9
• · • ·
9
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 76 s využitím (2-(terc. butoxykarbonylamino)butoxy)octové kyseliny namísto 3-(l-(terc. butoxykarbonyl-amino)ethyl)benzoové kyseliny.
Výtěžek: 10,4 mg
HPLC: (A1)Rí = 30,13 min (Bl) Rt~ 31,98 min
LC-MS:(m+l)+
Příklad 79 (2R)-2-(N-((((2S)-2-pyrrolidinyl)methoxy)acetyl)-Ň-methylammo)-N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)- 3 -(2-naftý l)ethyl)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 76 s využitím terc.butylesteru (2S)-2(((karboxy)methoxy)methyl)pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny namísto 3-(l-(tere. butoxykarbonylamino)ethyl)benzoové kyseliny.
Výtěžek: 9,4 mg
HPLC: (Al) Rt = 30,07 min
216
LC-MS: (m+l)+
Příklad 80 (2R)-2-(N-((2-arnino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-3-(2-naftyl)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 76 s využitím terc.butylěsteru (2(terc.butoxykarbonylamino)-2-methylpropoxy)octové kyseliny namísto 3-(l-(terc. butoxykarbonylamino)ethyl)benzoové kyseliny.
Výtěžek: 10,5 mg
HPLC: (Al)Rt = 29,77 min (Bl) R, = 31,62 min
LC-MS: (m+lf
Příklad 81
3-( 1 -aminoethyl)-N-methyLN-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methyIkarbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)karbamoyl)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)benzamid:
217 to to to • to to ··· · to·· · ··· • ·*·· · to ·· v· ··· · to « · ··«- to* • toto to ·· ·· ·· ··
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 76 s využitím (2R)-3-(benzo[b]thiofen 3-yl)-2-(N-(9H-fluoren-9-ylmetlioxykarbonyl)-N-inethylaniino)propionové kyseliny namísto 2 (N-((9H-fluoreh-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamiho)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny. Výtěžek: 3,2 mg
HPLC: (Al) Rj = 30,62 min (Bl)Rt = 32,57 min
LC-MS: 563,0 (m+l)+
Příklad 82
3-{l-aniiiwctliyl)-N-methyl-N-((lR)-lTN-methyl-N-((lR)-l-(metliylkarbamoyl)-2-(2--thienyl)etbyl)karbamoyl)-2-(benzo[bjthiofen-3-yl)ethyI)benzamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 77 s využitím (2R)-3-(benzo[b)thíofen 3-yl)-2-(N-(9H-fluoren-9-ylmetlioxykarbonyl)-N-methylamino)propionové kyseliny namísto 2 (N-((9H-fluoren-9-yl)methoxýkatbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyÍ)propionové kyseliny.
Výtěžek: 2,0 mg
HPLC: (AI) R, = 29.82 min
218
0 · « 0 · ·
90 0 9 9
0 ·
0« 00
0 0 0 0
0« 0 · 0« » 990090 «9 9
0 0 0 0 0
000 0 00 00 (Bl) Rí = 31,73 min
LC-MS: 549,0 (m+l)+
Příklad 83 (2R)-2-(N-((2-aminobutoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l-(meth.ylkarbamoyÍ)-2(2-thienyl)ethyl)-3-(benze[b]thiofen-3-yl)propÍonamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 78 s využitím (2R)-3-(benzo[b)thiofen3-yl)-2-(N-(9H-fíuoren-9 ýlmethoxykarbonyl)-N-methylamino)propionové kyseliny namísto 2(N-((9H-fluoren-9-yl)metlioxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naňyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: mg
HPLC: (Al)Rt = min (Bl)Rt= min
LC-MS: (m+l)+
Příklad 84 (2R)-2-(N-((((2S)-2-pyrre 1 idÍnyl)methoxy)acetyl)-N-methýlamino)-Ň-methyl-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(2-imenyl)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid:
219 • · 9 • 9« • · ·
9 9
Í· · β ο • 9 9
99
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 79 s využitím (2R)-3-(benzo[b]thiofen3-iyl)-2-(N-(9H'fluoren-9-ylmethoxykarbonyI)-N-methyíamino)propionové kyseliny namísto 2(N-((9H-fluoren-9-yI)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyi)propionové kyseliny.
Výtěžek: 7,6 mg
HPLC: (Al)Rt= 29,42 min (B1)R,= 31,23 min
LC-MS: 557,0 (m+l)+
Příklad 85 (2R)^2-(N-((2-aminO’2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 80 s využitím (2R)-3-(benzo[b]thiofen3-yl)-2-(N-(9H-fluoren-9-ylmethoxykarbonyl)-N-methylamino)propionoyé kyseliny namísto 2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonýl)-N-methylamino)-3-(2-ňaftyl)propionové kyseliny.
220 » · 9 · * Λ 9 9 9 9 · 9 9 9 9 99 9 «99 « ·♦·· · 9 9 9 « · 999 9 9
Απ, . . -. - *— *· · · ·’ 9 9 , 9 ' 9 9 · · 9 φ ··· 9 ·· 9« «9 *9Výtěžek: 5,8 mg
HPLC: (Al)Rt= 29,22 min (B1)R(= 31,00 min
LC-MS: 544,8 (m+l)+
Příklad 86
N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( IR)-1 -(methyl karbamoy l)-2-(2-thicny l)e thy 1 jkarbamoyl-2(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)ámid(2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 85 s využitím (2E)-5(terc.butoxykařbonylamino)-5-methylhéx-2-enové kyseliny namísto (2-(terc.butoxykarboňylamino)-2-methyIpropoxy)octóvé kyseliny.
Výtěžek: 2,0 mg
HPLC: (A1) R, = 29,62 min (Bij R(= 31,50 min
LC-MS: 541,2 (m+l)+
Příklad 87
3-( l-aminoethyI)-N-methyl-N-((1R).-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(2thiényl)ethyl)karbamoyl-2-(benzyloxy)ěthyl)benzamid:
221 • ♦ · · . » «4 «:ί 5 3
4 4
4· »4 ·
4 4 · · 4 4 · . 4 ·*· · • · 4 β • 4 44 « 4 4 4 0
4 4 4 • 4 ·0
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 76 s využitím (2R)-2-((9H-fluoren-9ylmethoxykarbarnoyl)-3-běnzyloxy)propionové kyseliny namísto 2-(N-((9H-fluoren-9yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny
Výtěžek: 10,0 mg
HPLC: (Al) ^- 28,85 min (Bl.) Rt - 30,67 min
LC-MS: (m+l)+
Příklad 88
3-aminoethyl-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methy!-N-(( IR)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(2thienyl)ethyl)karbamoyl-2-(benzyloxy)ethyl)benzamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 77 s využitím (2R)-2-((9H-fluoren-9ýlmethoxykarbamoyl)methylamino)-3-benzyloxypropionové kyseliny namísto 2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methyIamino)-3-(2-naftyl)própionové kyseliny
222 ” ’ 9 » · 0 ♦ 0 · · · ·· · · ··
00·· 0 0 0 0 0 0 0*0 * 0 • 0 · ·0 * 0 0 * ·♦· ♦ ·· 0* 0t 00
Výtěžek: 8,4 mg
HPLC: (Al) Rt = 30,45 min (B1)Rí= 30,43 min
LC-MS: 522,8 (m+l)+
Příklad 89 (2R)-2-(N-((2-aminobutoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2(2-thienyl)ethyl)-3-(benzyloxy)propÍonamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 78 s využitím (2R)-2-((9H-fluoren-9ylmethoxykarbamoyl)methylamÍno)-3-benzyloxypropionové kyseliny namísto 2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny
Výtěžek: 9,8 mg
HPLC: (Al)R1=min (Bl) Rt = min
LC-MS: 519,0 (m+1)4
Příklad 90 (2R)-2-(N-((((2S)-2-pyrrolidiny l)methoxy)acety l)-Ň-methylaminó)-N-methyl-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-3-(benzyloxy)propionamid:
223 ·«· « *
9 . 9
9* 9* • 000* · * · 0 0 0 t 3 9 0 3 ··« « ·* ·· o
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 79 s využitím (2R)-2-((9H-fluoren-9ylmethoxykarbamoyl)methylamino)-3-benzyloxypropionové kyseliny namísto 2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny
Výtěžek: 11,1 mg
HPLC: (A1)R,= 27,77 min (Bl) Rt = 29,40 min
LC-MS: (m+l)+
Příklad 91 (2R)-2-(N-((2-amino-2-methylpfopoxy)acetyl)-N-methylamÍno)-N-methyl-N-((lR)-l(methyÍkarbamoyÍ)-2-(24hienyi)ethyi)-3-(benzyioxy)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 80 s využitím (2R)-2-((9H-fluoren-9ylmethoxykarbamoyl)methylamino)-3-benzyloxypropionové kyseliny namísto 2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny
224
4 9 a í::s β · ♦ · 9 · '♦·’ ΐ 3 ” c a 4 9.
ς · · « 4.
** 4 4 • · 4
4 4« *9* 4 4 4
44
Výtěžek: 11,9 mg
HPLC: (Al) Řt= 28,50 min (Bl)Rt= 29,23 min
LC-MS: 519,0 (m+l)+
Příklad 92
N-Ínethyl-N-((lR)-l-fN-methyl-N-((l R)-l-inethyIkarbamoyl)-2-(2-4hienyl)ethyl)karbamoyl)-2(benzyloxy)ethyi)amid (2E)-5-amino-5-methylhcx-2-enové kyseliny:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 91 s využitím (2E)-5(terc.butoxykarbonylamino)-5-methylhex-2-enové kyseliny namísto (2-(terc.butoxykarbonylamino)-2-methylpropoxy)octové kyseliny.
Výtěžek:. 1,5 mg
HPLC: (Al) Rt - 28,03 min (Bl) Rt = 29,77 min
LC-MS: (m+l)+
Příklad 93
3-(l-aminoethyI)-N-methyl-N-((lR)-l-(N-methýl-N-((lR)-l-(méthylkarbamoyl)-2(thienyl)ethyl)-karbamoyl)-2-(bifenyi-4-yl)ethyl benzamid:
225 »* » ··* «9*0 ••9 9 9 99 99*«
9999 99 99 *9 9«9 * « · 9 « 9 9 9*9
999 9 99 99 99 99
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 76 s využitím (2R)-3-(bifenyl-4-yl)-2(N-((9H-fluoren-9-ýl)methoxykarbonyl)-N-methyIamino)propÍonové kyseliny namísto 2-(N((9H-fIuoren-9-yl)methoxykarbonyÍ)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny
Výtěžek: 2,0 mg
HPLC: (Al)Rt= 34,58 min (Bl)Rt = 36,67 min
LC-MS: (m+l)+
Příklad 94
-^<k''i!™rbamOyl)-2-(24hienyi)3-aminomethyl-N-mei!iý!-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 ethyl)karbamoyl)-2-(bifenyl-4-yl)ethyl benzamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 77 s využitím (2R)-3-(bifenyl-4-yl)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methy!amino)propionové kyseliny namísto 2-(N((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamíno)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny.
226 — τ -r » » » f • · 0' 0' O «'»' * »03000 »0 «0 • « 0 0 0 » ·*» 0 ·0 *0 • 0 0
00 0 0 0
0 0 ·
Výtěžek: 12,3 mg
HPLC: (A1)R»= 33^92 min (B1)R,= 35,97 min
LC-MS: (m+l)+
Příklad 95 (2R)-2-(N-((2-aminobuťoxy)acetyI)-N-methylamino)-N-methyI-N-(( 1R)-1 -(niethylkarbamoyl)-2(2-thienyI)ethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 78 s využitím (2R)-3-(bifenyL4-yl)-2(NR(9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)propionové kyseliny namísto 2-(N((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 13,5 mg
HPLC: (A1)R,= 33,5.7min · (Bl,) Rt= 34,47 miň
LC-MS: (m+l)+
Příklad 96 (2R)-2-(N-((((2S)-2-pyrollidiny])methoxy)acetyl)-N-methylamÍno)-N-methyl-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid:
227 • fl
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 79 s využitím (2R)-3-(bifenyl-4-yl)-2(N-((9H-fluoren-9-yÍ)methoxykarbonyl)-N-methylamino)propionové kyseliny namísto 2-(N((9H-fluorcn-9-yl)methoxykarbonyl)-N-inethylamino)-3-(2-naftyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 11,0 mg
HPLC: (A 1) Rt == 33,30 min (B1)R,= 35,24 min
LC-MS: (m+l)+
Příklad 97 (2R)-2-(N-((2-amino-2-methylpropoxy)acetyI)-N-methylamino)-N-methyl-N-((l R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-3-(bifenyl-4-yI)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 80 s využitím (2R)-3-(bifenýl-4-yl)-2(N-((9H-fluorenV-yl)mcthoxykarbonyl)-N-metbylamino)propionovč kyseliny namísto 2-(N((9H-fluoren-9-yI)methoxykarbonyl)-N-methylamino)r3-(2-naftyl)propíonové kyseliny.
228 • * · * * «· ··»· • ···· · · es » · ··· , , • * <·· .· · · · ··· * »· ·· ·· ··
Výtěžek: 13,1 mg
HPLC: (Al) R< = 27,68 min (Bl)'Rt= 30,22 mih
LC-MS: (m+l)+
Příklad 98
N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoy 1)-2-(2 -thienyl)ethy l)karbamoyl)-2(bifenyl-4-yl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 97 s využitím (2E)-5-(terč.butoxykarbonyIamino)-5-methylhex-2-enove kyseliny namísto (2-(terc.butoxykarbonylamino)-2methylpronnxy)octové kyseliny.
Výtěžek: 13,1 mg
HPLC: (A 1)R,= 28,48 min ' (Bl)Rt= 30,03 miň
LC-MS: (m+l)+
Příklad99
3-( 1 -aminoethyl)-N-methyI-N-(( IR)-1 -(N-methy 1-N-((1 R)-1 -(methy lkarbamoy l)-2-(2-fluorofenyI)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyI)benzamid:
229
Μ·» ·
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 76 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-fluorofenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 5,0 mg
HPLC: (Al)-R,“ 32,00 min (Bl) Rí = 33,98 min
LC-MS: 568,8 (m+lj+
Příklad 100
3-aminoethy 1-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyi-N-((l R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenýl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)benzamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 77 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyl)'N-methylamÍno)-3-(2-fluorofenyl)própionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yÍ)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 2,8 mg
230 • Β
HPLC: (Al) R< = 31,30 min (B1)R,= 33,23 min
LC-MS: 555,0 (m+l)+
Příklad 101 (2R)-2-(N-((2-am inobutoxy)acetyl)-N-m ethy lamino)-N-metliy 1-N-((1R)-1-(methy 1 karbaní oyl)-2(2-iluorofenyl)ethyl)-3 -(2-naftyl)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 78 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluorenj 9-yl)niethoxykarbonyl)-N-methylamÍno)-3-(2-fluorofenyi)propionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluořen-9-yl)methoxykarbony])-N-methylamino)-3-(2-thienyI)propiónové kyseliny.
i ί Výtěžek: 10,1 mg
J HPLC: (A1)Rí= 31,25 min | (B1)R<= 33,03 min
LC-MS: (m+l)+ í
Příklad 102 / (2R)-2-(N-((((2S)-2-pyrollidinyl)methoxy)acetyl)-N-methyíamino)-N-mcthyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(2-naftyí)propionamid:
231 «444 4 4 4 4 • »44 4 44* • 44 44 444« 4 « 4 4 4 4 4 »4 4« 44 44
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 79 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren 9-yl)methoxykarbonyí)-N-methylamuio)-3-(2-fluorofenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2 (N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 12,0 mg
HPLC: (Al) Rt= 31,90 min (Bl)Rt= 32,73 min
LC-MS: 563,0 (m+l)+
Příklad 103 (2R)-2-(N-((2-amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(2-ňaftyl)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 80 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren
9-yl)methoxykarbónyl)-N-imethylamino)-3-(2-flůorofenyl)prppionově kyseliny namísto (2R)-2 (N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamiiio)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 11,5 mg
232 toto to to to to to · · to to >toto ···* ···· • ·*···· to* to· «·*· · • · «··· ··· ··· « ·· ·· ·· ·
HPLC: (Al) Rt= 30,83 min (Bl)Rt= 32,63 min
LC-MS: 551,0 (m+l)+
Příklad 104
-(1 -aminoethy 1)-N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 ~(methyikarbamoyl)-2-(2fluorofenyl)ethyl)karbamoyl)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)benzamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 81 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyl)-N-inethylamino)-3-(2-fluorofenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 3,6 mg
HPLC: (Al)Rt= 31,60 min (B1)R,= 33,57 min
LC-MS: 575,0 (m+l)+
Příklad 105
3-aminomethyí-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1Ř)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(2fluorofenyl)ethyl)karbamoýl)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)benzamid:
233
9 99 *99 9 9 · » «9 • O 9 ·, 9«9« 9 9
99 · • « 99
9 9
9 9
99
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 82 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren- Ύ P-yljmethoxykafbonyO-N^metbýlámiňóJ-S-tž-flUbrófériylJpropióňově kyseliny namísto (2Ř)-2- J (N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-tliiěnyÍ)propionové kyseliny. .
Výtěžek: 3,3 mg
HPLC: (A1)R,= 30,82 min (Bl) Rt= 32,77 min
LC-MS: 561,0 (m+l.)+
Příklad 106 ((2R)-2-(N-((2-aminobutoxy)acety l)-N-methy 1 amino)-N-méthyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoy I)2-(2-fluorofenyl)ethyl)-2-(benzo[b]thiofcn-3-yl)propionarnid: ......
Titulní sloučenina byla připravená analogicky k příkladu 83 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyI)-N-methylamino)-3-(2-fluorofenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyi)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
234
I * * 0 k 0 0 0
000 0 0
0« a •00 • 000 • 0
0*0 a
0 0 0 00 0*
Výtěžek: 10,5 mg
HPLC: (AI) R,= 30,62 min (Bl) Rt = 32,45 min
LC-MS: 557,0 (m+l)+
Přikladlo?
((2R)-2-(N-((((2S)-2-pyrrol idmyl)nwthoxy)acetyl)-N-methyIamino)-N-meíhyl-N-(( IR)-1 (methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyI)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 84 s využitím (2R)-2-(N-((914-0 uoren9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylaminó)-3-(2-fluorofenyl)propiónové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-metliylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 7,0 mg
HPLC: (A1)R|= 30,47-min (Bl) Ri = 32,30 min
LC-MS: 569,0 (m+l)+
Příklad 108 ((2R)-2-(N-((2-amiňo-2-měthylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyí)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionainid:
235 · 9 9 · 9 9 • 9 9 99 99 99 99 • 9*99 9 9 * 9 9 9 999 9 9 « 9999 999
999 9 99 99 99 99
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 85 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-fluorofenyl)propionóvé kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbónyl)-N-methyIamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 7,5 mg
HPLC: (Al) Rt = 30,33 min (Bl) R, = 32,10 min
LC-MS: 557,0 (m+l)+
Příklad 109
3-( 1 -ammoethyl)-N-methyLN-(( IR)-1 -(N-methyl-Ň-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoýl)-2-(2fluorofenyl)ethyl)karbamoyl-2-(benzyloxy)ethyl)benzamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 87 s využitím (2R)-2-(N-((9H-flu0ren9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-fluorofenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2CN-((9H-fluoren-9-yI)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2'-thienyl)propionové kyseliny.
236 ♦ 9 4 4 * 44
4« 4 4 4
4 4
94 ·
• · 9 • 44 99 • 9 *49 »
Výtěžek: 4,6 mg
HPLC: (Al)Rt= 31,07 min (Bl)Rt = 32,97 min
LC-MS: 549,0 (m+l)+
Příklad 110
3-aminoethy l-N-inethyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1Ř)-1 -(methyIkarbamoyl)-2-(2fluorofenyl)ethyl)karbamoyl-2-(benzyloxy)ethyl)benzamid:
rí
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 88 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren 9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-fluorofenyl)propÍonové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 5,2 mg
HPLC: (Α1)Κ= 30,25 miň (Bl)Rt= 32,10 min
LC-MS: 535,2 (m+l)+
Příkladlll ((2R)-2-(N-((2-aminobutoxy)acetyl)-N-niethylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoy 1)2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(benzyloxy)ethyI)benzamid·
237 »9 9
9 9 * ··♦ » 0 •00 9
0·· 0 0 0 ·
9 99 · 0 09 ** 00 0000 0 0 0 0 0 0 0 0 ·0 00 00
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 89 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluofen9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamÍno)-3-(2-fluorofenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2- 1 (N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny. *
Výtěžek: 23,6 mg
HPLC: (Al)Rt= 29,32 min (Bl) R, = 30,97 min
LČ-MS: (m+l)+
Příklad 112 ((2R)-2-(N-((((2S)-2-pyrrolidinyl)methoxy)acétyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 (methyÍkarbamoyl)-2-(2-fluorofěnyl)ethyl)-3-(benzyloxy)ethyl)benzamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 90 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-fluorofenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
238
4 4»
444 4 ·
4 4
44 «
• 4 9444 4 * β 4 4
4 4 4
4 4 4
44Výtěžek: 26,0 mg
HPLC: (A1)R,= min (Bl)Rt= min
LC-MS: 543,2(m+l)+
Příklad 113 ((2R)-2-(N-((2-amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 (methylkarbatiioyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(benz.yloxy)piOpionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 91 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-íluorofenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 20,1 mg
HPLC: (Al)Rt = 30,17 min (Bl)R!= 30,77 min
LC-MS: 531,0(m+l)+
Příklad 114
3-( 1 -aminóěthy I)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methy I-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoy 1)-2-(2fluorofenyl)ethyl)karbamoyl)-2-(bifenyl~4-yl)ethyÍ)benzamid:
239
0 00
00* 0 0
0 0
00 v
* « Φ • 0000 • ' 0
0*0 0 * 3 OB
0 0 0 0 » 0 · ·
00
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 93 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyí)-N-methylamino)-3-(2-fluorofenyl)propíonové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbbnyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 10,0 mg
HPLC: (A1)R1= 35,40 min (Bl) R, 37,58 min
LC-MS: 594,8 (m+l)+
Příklad 115
3-aminomethyl-N-methyl-N-((lR)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(2fluorofenyl)ethyl)karbamoyl)-2-(bifenyl-4-yl)ethyl)benzamid:
240 • Β » Β v v « v-wvv
- Β Β Β Β 9 99 O 9 99 * BBB· »9 · Β Β B ··· Β B fl φ A · fl fl BBB
ΒΒΒ Β flfl ·· 9B ·Β
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 94 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-fluorofenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-íluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)A-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 6,6 mg
HPLC: (A1)R,= 34,70 min (B1)R1= 36,08 miň
LC-MS: 581,0 (m+l)+
Příklad 116 (2R)-2-(N-((2-aminobutoxy)acetyl-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methy!karbamoyl)-2(2-fluorofeny 1 )ethyl)-2-(bifeny 1-4-y l)prop ion amid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladů 95 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-ťluorofenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 23,3 mg
HPLC: (Al) Rt= 34,13 min (Bl)Rt= 36,08 min
LC-MS: (m+l)+
241 w W »
4 44
4·· ·' · • 9 r
4· 94 • 4 · ’ • 4 4 9 β «444 · 4 · · • 4 · · • 4 ·4 · r·
Příklad 117 (2R)-2-(N-((((2 S)-2-pyrrolidmyl)methoxy)acetyl-N-methy]amino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 (meihylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 96 s využitím (2R)-2-(N-((9H-fluoren9-yl)methoxykarbonyl);Ň-methylamino)-3-(2-fÍuorofenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fiuoren-9-yl)methoxykarbonyÍ)-N-methylamiriq)-3-(2-thÍenyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 20,5 mg
HPLC: (Al)Rt- 27,65 min (B1)R,= 30,18 min
LC-MS: (m-hl)+
Příklad 118 (2R)-2-(N-((2-amino-2-methyípřqpoxy)acetyl-N4nethylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbanioyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(bifenyT4-yl)propionamid:
242
0 9«
0 0 0
000 * 0 0·0
0'
0 09
O 0 0
0 0 0
0 0 0'
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 97 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoreň-9-yl)methoxykarbonyl)-N-iňethylamino)-3-(2-fluorofenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 12,2 mg
HPLC: (Al) Rt = 34,32 min (B1)R,= 36,13 min
LC-MS: 577,0 (m+lf
Příklad 119
N-Methyl-N-(( IR)-1 -(N-methyl-N-(( IR)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyI)ethyl)karbamóyl)-2-(bifenyl-4-yl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylbex-2-cnové kyseliny:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 98 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-fluorofenyl)propionové kyseliny
243 namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
* · - Φ ο • Φ··· φ • φ φφφ φ φ φφφ Ο'φφφ • φ φ. φ φ φφφφ φ « Φ Φ Φ Φ Φ ΦΙ φφ φφ φφ ΦΦ1
Výtěžek: 5,1 mg
HPLC: (Al) Rt= 27,68 min (Bl) R,- 30,20 min
LC-MS: (m+l)+
Příklad 120
3-( 1 -aminoethyl)-N-Methyl-N-((lR)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoý l)-2-fenyléthyl)karbamoyl)r2-(benžo[b]thiofen-3-yl)ethyl)benzamid:
Titulní sloučenina bylá připravena analogicky k příkladu 81 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)niethoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-piOpionové kyseliny.
Výtěžek: 4,6 mg
HPLC: (Al)Rt = min (B1)R,= min íLC-MS: 557,0 (m+lf
Příklad 121
244 * 4. 4 9 9 949 θ'. 944 * 9 9949·· 94 44 9··9. 4 • 4 4 4 9 4 4 4 » ·♦·' 4 44 44 4 4,' 49
3-Aminoethyl-N-methy 1-Ν-(( 1R)-1 -(N-methy 1-Ν-(( IR) 1 -(methy lkarbamoýl)-2-feny lethy 1)karbamoyI)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)benzamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 82 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoreii-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propionové kyseliny.
Výtěžek: 3,1 mg
HPLC: (Al)Rj= min (Bl) Rt = min
LC-MS: 542,8 (m+l/
Příklad 122 (2R)-2-(N-((2r Aminobutoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenyIethyl)T3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid:
245 _4 ·. ' Φ . Φ φ # :β# β 4 Φ β' • ΦΦΦΦ φ φ * · Φ Φ ··· Φ · ... Φ « φφ· Φ ' Φ Φ Φ .
φφφ: φ φφ φφ' φφ' φφ;
Titulní sloučenina bylá připravena analogicky k příkladu 83 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9Hrfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)-propionové kyseliny.
Výtěžek: 1,2 mg
HPLC: (A1)R,= 30,48 min (Bl)Rt= min
LC-MS: 539,2 (m+l)+
Příklad 123 (2R)-2-(N-((((2S)-2-pyrrolidÍnyl)methoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(iriethylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 84 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N7methylamino)-3-(2-thienyí)-propionové kyseliny.
Výtěžek:.2,9 mg
HPLC: (A1)R1= 30,47 mih (Bl)Rt= min
LC-MS: 550,8 (m+l)+
246
V » v <
9 9«
999 · ·
9 9 »9 9«
Příklad 124 (2R)-2-(N-((2-amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoy l)-2-feny!ethyl)-3 -(benzo[b] thiofen-3 -yl)propionamid:
• 99 • ··· *9 *
9 99 • 9 9 9 » ·
9 9 9
9·
Titulní sloučenina, byla připravena: analogicky k příkladu 85 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionové kyseliny namísto (2R)-2' (N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 3,3 mg
HPLC: (Al) Rt= 30,18 min (B1)R|= min
LC-MS: 539,2 (m+l)+
Příklad 125
N-methy 1-N-((1 R)-1 -(N-methyLN-((rR)-l-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2(benzó[b]thiofen-3-yl)ethyl)amid(2E)-5-ainino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
247
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 86 s využitím (2R)-2-(N-((9H fluoreri-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylammo)-3-fenylpropionové kyseliny namísto (2R)-2 (N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyI)-N-methyIamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
· ϊ 9 ϊ * ” ’ ’ • liti · · · · · « *·· · · • · «··* ·' · · *·» * ·« ·» »· ··
Výtěžek: 1,1 mg
HPLC: (A1)R, = 30,57 min
LC-MS: 535,2 (m+l)+
Příklad 126
3-( l-aminoethyl)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)- i -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyI)karbamoýl)-2-(benzylóxy)ethyljbenzamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladů 87 s využitím (2R)-2-(N-((9H fluoren-9-yi)methoxykarbonýl)-N-méíhylamino)-3-fenylpropionóvé kyseliny namísto (2R)-2 (N-((9H-fluoren-9-yl)inethoxykarbonyi)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 15,9 mg
HPLC: (AljRt = 30,87 min •(Bl)Rt= 32,50 min
LC-MS: 531,2 (m+l)+
Příklad 127
248 ··· «··· β·«» • βο*> · · · « · ··· · a • · ·«·· ··· ··· · ·« ·· ' ·· 9*
3-Aminoethyl-N-methyI-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( IR)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenyíethy 1)karbamoyl)-2-(běnzyloxy)ethyl)benzamÍd:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 88 s využitím (2R)-2-(N-((9H- Λ íluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 13,2 mg
HPLC: (Al)Rt= 30,02 min (Bl)Rt= 31,65 min
LC-MS: 517,0 (m+l)+
Příklad 128 (2R)-2-(N-((2-AmÍnobutoxy)acetýl)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1• (methylkarbamoyl)-2-ťehylethyl)-3-(benzyloxy)propionámid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 89 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoťen-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-fenylpropiónové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methóxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
249 *1
Výtěžek: 14,7 mg
HPLC: (Al.)Ri= 29,38 min (Bl)Rt= 30,85 min
LC-MS: 513,2 (m+l)+
Příklad 129 (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pýrrolidinyl)methoxy)acětyl)-N-methylamino)-N-methyI-N-((lR)-l(methyikarbamoyl)-2-fenylethyl)-3-(benzyloxy)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravéna analogicky k příkladu 90 s využitím (2R)-2-(N-((9H· fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methyIamino)-3-fenylpropionové kyseliny namísto (2R)-2 (N-((9H-fluoreri-9-yl)metboxykarbonyl)-N-metiiylainÍno)-3-(2-thienyl)piOpionové kyseliny.
Výtěžek: 17,9 mg
HPLC: (Al)Ri= 29,00 min (Bl)Rt = 30,45 min
LC-MS: 525,0 (m+l)+
Příklad 130 (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-niethylamino)-N-methy l-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-fenylethýl)-3-(benzyIoxy)propionamid:
250
Titulní sloučenina bylá připravena analogicky k příkladu 91 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxýkárbonyl)’N-methylaminq)-3-fenylpropiónóvé kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 16,5 mg
HPLC: (AljRt= 29,15 min (Bl)Rt = 30,57 mm
LC-MS: 513,2 (m+l)+
Příklad 131
- (Aminoethy l)-N-methy l-N-(( 1R)-1-(N-methy l-N-(( 1R)-1-(methy lkarbamoyl)-2-feny lethy 1)karbamoyl)-2- (bi feny 1-4 -y i)etny l)benzamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 93 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
251 • ·
Výtěžek: 7,5 mg
HPLC: (A1)R,= 34,63 min (Bl)Ri= min
LC-MS: (m+l)+
Příklad 132
-Aminomethy 1-N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 (metliýlkarbarňoýl)-2-feny lethy 1)karbamoyl)-2-(bifenyl-4-yl)ethyl)benz^mid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 94 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylaminoj-3-fenýlpropionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-niethylamjno)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 9,5 mg
HPLC: (A1) R, = 35,25 min (Bl)Rt- 36,93 min
LC-MS: (m+l)+
Příklad 133 (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-metliylamino)-N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-fehylethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid:
252
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 95 s využitím (2R)-2-(N-((9H fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-feny]propionové kyseliny namísto (2R)-2 (N-((9H-fluoren-9-yl)mcthoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 13,3 mg
HPLC: (A 1) R, = 34,30 min (Bl) Rt = 36,10 min •LC-MS: 559*0 (m+l)+
Příklad 134 (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrqlidinyl)methoxy)acetyl)-N-methylaminó)-N-methyl-N-(( 1R)-l (methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 96 s využitím (2R)-2-(N-((9H fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-niethylamino)-3-fenylpropionové kyseliny namísto (2R)-2 (N-((9H-fluoreri-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
253
Výtěžek: 20,9 mg
HPLC: (Al) R< = 34,47 min (Bl)Rt= 36,17 min
LC-MS: 571,0 (m+l)+
Příklad 135 “i (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-1 (methylkárbamoyí)-2-fenylethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 97 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfíuoren-9-yi)methoxykarbonyí)-N-meíhylamino)-3-fenylpropionové kyseliny namísto (2R)-2(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 25,4 mg
HPLC: (AI) R, = 34,05 min (Bl)Rt= 35,78 min
LC-MS: 559,0 (m+l)+
Příklad 136
3-(l -Aminoethyl)-N-Methyl-N-((1 R)-1-(N-methy 1-N-((1 R)-1 -(methy lkarbamoy 1)-2-(4methoxyfenyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)benzamid:
254
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 76 s využitím (2R).-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionovč kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thieňyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 8,3 mg
HPLC: (Al)Rt= 31,32 min (Bl)Rt= 32,92 min
LC-MS: 580,8 (m+l)+
Příklad 137
3-Aminomethy 1-N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methy l-N-(( 1R)-1 -(methylkařbamoýl)-2-(4měthoxyfenyl)ethylJkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)benzamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 77 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-methoxyfeny])propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-íluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
255
Výtěžek: 4,1 mg
HPLC: (AÍ)Rt= 30,62 min (Bl)Rt= min
LC-MS: 566,8 (m+l)+
Příklad 138 (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyI)-N-methy lamino)-N-methyl-N-(( IR)-1 -(methy 1karbamoyl)-2-(4-methoxyfeňyl)ethyl)-3-(2maftyl)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 78 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylainino)-3-(4-mcthoxyfenyl)piOpionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)méthoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(24híenyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 18,0 mg
R
HPLC: (A 1) R, = 30,78 min (B1)R,= 32,27 min
LC-MS: 563,2 (m+l)+
Příklad 139 (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acety l)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)éthyl)-3-(2-náftyl)propiOnamid:
256
.0,
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k pří kladu 79 s využitím (2R)-2-(N-((9H.fluoreň-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoreri-9-yl)methoxykarbonyl)-N-inethyIamino)-3-(2-thÍenyl)propionové kyseliny.
CIT
Výtěžek: 24,0 mg
HPLC: (A1)R,= 30,85 min (Bl)Rt= 32,40 min
LC-MS: 574,8 (m+l)+
Příklad 140 (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylaminó)-N-methyl-N-((lR)-í(methylkarbamoyl)-2-(4-niethoxyfenyl)ethyl)-3-(2-naftyl)propionamíd:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 80 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykárbonyl)-N-methylamino)-3-(4-méthoxyfenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
257
Výtěžek: 15,6 mg
HPLC: (Al) Ri= 30,37 min (B1)R,= 31,90 min
LC-MS: 563,2 (m+l)+
Příklad 141
N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( IR)-1 -(methy lkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethy 1)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid(2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny;
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 140 s využitím (2E)-5 (terc.butoxykaťbonylaminó)-5-methylhex-2-enové kyseliny namísto (2-(tere.butoxykárbohyl amino)-2-metbylpropoxy)octove kyseliny.
Výtěžek: 2,9 mg
HPLC: (A1)R,= min (B1)Rí= min
LC-MS: 559,0 (m+l)+
Příklad 142
3-( 1-Aminoethyl)-N-methy l-N-(( 1R)-1-(N-methyl-N-(( IR)-1-(methy lkarbamoyl )-2-(4methoxyfenyl)ethyl)karbamoyl)-2-(beňzo|:b]thiofen-3-yl)ethyl)benzamid:
258
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 81 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yí)methoxvkarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionovč kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamÍno)-3-(2-thienyl)propÍonové kyseliny.
Výtěžek: 3,4 mg
HPLC: (A1)Rí= 30,90 min (B1)Rí= min
LC-MS: 586,8 (m+l)+
Příklad 143
3-Aminomethyl-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl'-Ň-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(4methoxyfenýl)ethyljkarbamoyl)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)benzamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 82 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yI)methoxykarbonyI)-N-methylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionové kyseliny
259 namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 5,5 mg
HPLC: (Al) R, = 30,15 min (Bl)Rt = min
LC-MS: 573,0 (m+lf
Příklad 144 (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyLN-methylamino)-N-methyl-N-((l R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(4-mcthoxyfenyl)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 83 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methóxykarboriyl)-Ň-methylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-ýl)methoxýkarbonyl)-N-methylamiňó)-3-(2-thÍenyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 7,5 mg
HPLC: (Al)Rt-30,18 min (Bl)Rt= mih
LC-MS: 569,0 (m+lf
260
9·
Příklad 145 (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acetyl-N-methylamino)-N-niethyl-N-(( IR)-1 (methylkarbamoyl)-2-(4Htnethoxyfenyl)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen~3-yl)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 84 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-méthylamino)-3-(2-thienyl)propÍonové kyseliny.
Výtěžek: 10,5 mg
HPLC: (A1)R, = 30,20 min (Bl)Rt= min
LC-MS: 581,0 (m+l)+
Příklad 146 (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl-N-ráethylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(benžo[b]thiofen-3-yl)propionamid:
261 * · 9 ♦ • !·♦···
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 85 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoreil-9-yl)methoxykarbóhyl)-N-měthylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluorén-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 9,9 ing
HPLC: (Al) Rt = 29,87 min (Β 1) Rt = min
LC-MS: 569,0 (m+l)+
Příklad 147
N-methyl-N-(( 1R)-1 - (N-methy l-N-(( 1R)-1 -(methýlkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)étbyl) e tt kařbamoyí)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)amÍd(2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
>»»
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 86 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionové kyseliny
262 β · ♦ 9 namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 4,0 mg
HPLC: (Al)Rt= 30,42 min «99 · • ···» 9 · ·· • · · ·
9 · (Bl)Rt= min
LC-MS: (m+l)+
Příklad 148 < - 3-(l-Aminoethyl)-N-methyLN-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(rnethylkarbamoyl)-2-(4. methoxyfenyl)ethyl)karbamoyl)-2-(benzyloxy)ethyl)benzamid:
namísto (2R)-2-(Ň-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-;(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 6,1 mg
HPLC: (AÍ)Rt= 30,82 min (Bl)Rt= min
LC-MS: 561,2 (m+l)+
263 ♦ · · • ···· · * · • · · · * · * · • O · · ·» ·· • » ·♦* · ·
9 ·
9 9
Příklad 149
-Aminom ethyl-N-methyl-N-(( IR)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1-(methy lkarbamoy 1)-2-(4methoxyfenyl)ethyl)karbamoyl)-2-(běnzyloxy)ethyl)benzamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 88 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)přopionove kyseliny.
Výtěžek: 7,3 mg
HPLC: (A1)R,= 36,23 min (B1)R(= min
LC-MŠ: 547,0 (m+I}+
Příklad 150 (2R)-2-(N-((2-Amiiiobutoxy)acetyl-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(inethylkarbanioyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(benz}'loxy)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 89 s využitím (2R)-2-(N-((9HfIuoreň-9-yl)methoxykarbonýl)-N-methylammo)-3-(4-methoxyfenyl)propÍonové kyseliny
264 namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)rnethoxykarbonyl)-N-rnethylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
♦ ·
I Β Β 1
Výtěžek: 2,4 mg
HPLC: (A1)R,= min (Bl)Rt= min
LC-MS: (m+l)+
Příklad 151 (2Ř)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acetyl-N^methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(méthylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(benzyIoxy)propionamÍd:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 90 s využitím (2R)-2-(N-((9HfluOren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-methoxyfenýl)propioňové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-metbylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 19,0 mg
HPLC: (Al)Rt= 28,65 min (Bl)Rt= 30,02 min
LC-MS: 555,0 (m+l)+
265 • · · φ φ·· • i • ΦΦ φ • « φ φ · φφ ·· φφφφ 1 φ φ 4 φφ φφ
Příklad 152 (2R)-2-(N-((2-Amino-2-metliylpropoxy)acetyl-N-niethylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methyÍkarbamoyl)-2-(44nethoxyfenyl)ethyI)-3-(benzyloxy)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 91 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-inethoxyfcnyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionOvé kyseliny.
Výtěžek: 20,5 mg
HPLC: (A1)R,= 28,80min (B1) R,= 30,17 min
LC-MS: 543,2 (m+l)+
Příklad 153
N-Methy 1R)-1 -(N-methyl-N-((l R)- i -(methýlkarbamoy l)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl·)karbamoyl)-2-(benzyloxy)ethyÍ)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enOvé kyseliny:
266
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 92 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(Ň-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylaminó)-3-(2-thieňyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 4,0 mg
HPLC: (Al)Rt= 28,37 min (Bl) R, = min
LC-MS: 539,2 (m+lf
Příklad 154
3-(l-Aminoethyl)-N-methyl-N-((lR)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)- l-(methylkarbamoy 1)-2-(4methoxyfenyl)ethyl)karbamoyI)-2-(bifen-4-yl)ethyI)benzamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 93 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamíno)-3-(4-methoxyfenyl)propioňové. kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yI)methoxykarbonyl)-N-rnethylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 8,2 mg
HPLC: (A1)1C- min (B1)R1= min
267 · ♦ · • 4·4 · «
··♦ ·
LC-MS: 607,0 (m+l)+
Příklad 155
3-Aminomethyl-N-methyl-N-((l R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)- l-(methýlkarbamoyl)-2-(4methoxyfenyl)ethyl)karbamóyl)-2-(bifenyl-4-yl)ethyl)beiizamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 94 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9Tyl)methoxykarbonyl)-N-methyIamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionové kyseliny namísto (2R)-2-(N-((9H-fiuóren-9-yl)methoxykarbonyl)-Ň-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 7,2 mg
HPLC: (Al)Rt = min (Bl)Rt= min
LC-MS: 593,2 (m+l)+
Příklad 156 (2R)-2-(N-((2-Amiňobutoxý)acetyl-N-methylamino)-N-methyl-N-((l R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid:
268 • 9 9
999 • *
999 ·
**9 « 9 » 9 9
99
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 95 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(4-methoxyfenyl)propionové kyseliňy namísto (2Rp2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propionové kyseliny.
Výtěžek: 6,0 mg
HPLC: (A1)R4= min (Bl)Rt= min
LC-MS: 589,2 (m+lp
Příklad 157 (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acetyl-N-methylarnino)-N-niethyl-N-(( 1R)-1 (méthylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid:
Titulní sloučenina byla připravena analogicky k příkladu 96 s využitím (2R)-2-(N-((9Hfluoren-9-yl)methoxykarbonylpN-methylamino)-3-(4-methoxýfenyl)propionové kyseliny
269 namísto (2R)-2-(N-((9H-fluoren-9-yí)methoxykarbonyl)-N-methylamino)-3-(2-thienyl)propioňové kyseliny.
Výtěžek: 10,0 mg
HPLC: (A1)R, = min (Bl)Rt = min
LC-MS: 601,0 (m+l)+ v
Obecný předpis pro Příklady 158-533
Následujících 376 sloučenin byly připraveny jako jednotlivé entity paralelními syntézami na pevném nosiči s využitím Fmoc stretegie ná Advanced ChemTech Model 384 HTS s využitím amidického kaplingu, umožněného HATU/HOAt (O-(7-azabenzotriázol-lyl)-l, 1,3,3-tetramethyluronium hexafluorofosfát/l-hydroxy-7-azabenzotriazol) v DMF, podle protokolu, známého odborníkům v oboru.
Sloučeniny byly připraveny sekvenčně podle následující rovnice
Polymer-fStavební kámen 1]-------->
Polymér-[Stavební kámen 1] - [Stavební kámen 2]-------->
Polymer-[Stavební kámen 1] - [Stavební kámen 2] - [Stavební kámen 3] —-—>
Polymer-fStavební kámen 1] - [Stavební kámen 2] - [Stavební kámen 3] -[Stavební kámen 4] a byly simultánně odchráněný a odštěpeny z.polymeru pomocí 50% trifluoroctové kyseliny (TFA) v dichlormethanu (DCM) za vzniku požadovaných sloučenin jako individuálních entit podle následujícího vzorce [Stavební kámen 4] - [Stavební kámen 3] - [Stavební kámen 2] -[Stavební kámen 1].
Výchozí polymery byly připraveny odděleně rediiktivní amiňáčí [Stavební kámen 1] a 5-(4formyl-3,5-dimethoxyfenoxy)válerátového polymeru ják je popsáno v Příkladu 44 pro N-MePal.
270
Substituční schopnost polýmerů byla 0,5 - 0,7 mmol/g určená pomocí UV monitorování deprotekce Fmoc chránící skupiny.
Všech 376 sloučenin je založeno na dané základní části a čtyřech variačních skupinách podlé následujícího vzorce, který je dán obecným vzorcem:
Aromatická skupina
O
í—C-koncc :h3 o
N-konec—V A
N i,.
Aromatická skupina
376 sloučenin bylo připraveno jako tři oddělené knihovny založené ná totální kombinaci Čtyř vybraných stavebních kamenů (viz příklady 158-253, příklady 254-353 a příklady 354-533)a býiy připraveny analogicky podle procedury v příkladu 158.
Byly použity následující polymery, které jsou zde zobrazeny jako PoSymer-[Stavební kámen Π:
Polymery:
Název: N-Me-PAL (popsaný v příkladu 44)
271
o ,ζ
Název: N-(4-Pyridyl)ethyl-PAL (Připraven analogicky jako NAÍe-PAL)
O h3cz
Název: N-((S)-2-Hydroxypropyl)-PAL (Připraven analogicky jako N-Me-PAL)
Název: N-(2,2-Dimethyl-3-hydroxypropyl)-PAL (Připraven analogicky jako N-Me-PAL)
Název: N-((l-Methylpyrrolidin-2-yl)-PAL (Připraven analogicky jako N-Me-PAL)
272
Byly použity následující stavební kameny:
Stavebiií kámen 1: Název: Methy lamin NH2-CH3
Název: Fenethylamin
Název: 2-(4-Pyridyl)ethylamm
Název: (S)-2-Hydroxypropylamin
OH
Název: 2,2-Dimethyl-3-hydroxypropylamin CH3
ch3
Název: 2-(l-Methy lpyrrolidin-2-yl)ethy lamin
273
B 4
444
9' • 4
4.
Stavební kámen 2:
Název: (2R)-2-[N-(9H-Fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methyIamino]-3-(3,4-difluorfenyl)propíonova kyselina
Zkratka: Fmoc-N-Mě-D-Phe(3,4-F,F)-OH
4 »*·· · i «4« • · « · »
V ·· · • 4 4·
Název: (2R)-2-(N-(((9H-Fluoren-9-yl)methoxy)karbonyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionová kyselina
Zkratka: Fmoe-N-Me-D-Phe-OH
Název: (2R)-2-(N-(9H-Fluoren-9-yímethoxykarbonyl)-Ň-methylamínó)-3-(2thienyl)propi onová kyselina Zkratka: Fmoc-N-Me-D-TliiAla-OH
Název: (2R)-2-jN-(9H-Fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino]-3-(4-fluorfenyl)propionová kyselina
Zkratka: Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH
274
0 09
0000 *
0 «'
0« «0
0* · «00 • 00*0 Φ 0
00« - * « 0 0· · 0
0· • 0 ·♦
Stavební kamen 3:
Název: (2Ř)-2-(Ň-(((9H-Fluoren-9-yl)methoxy)kařbonyl)-N-methylamino]-3-(2-naftyl)própionová kyselina
Zkratka: Fmoc-N-Me-D-Phe-2-NaI-OH
Název: (2R)-3-(bifenyl-4-yl)-2-(N-((9H-fluoren-9-yl)methoxykarbonyl)-N-methylamino)propionová kyselina
Zkratka: Fmoc-Ň-Me-D-Phe(4-Phe)-OH
Stavební kámen 4:
Název: 3-( 1 -(terč.butyloxykařbonylamino)ethyl)benzoová kyselina Zkratka: Boc-AEB-OH
275 • . s » «» · · ··
J.i, ·.··· ···· ····-! » : ·« ·· ·· ··
o
Název: 3-(terc.butyloxykarbonylaminomethyl)benzoová kyselina Zkratka: Boc-AMB-OH
Název: (2E)-5-terc.butoxykarbonylamÍno-3,5-<limethylhex-2-eriová kyselina Zkratka: Boc-ADH-OH „„ CHj O HjC CH3CH3 O
5AA '0' NH
h3c
Název: (2E)-5-(N-(terc.butoxykarbonyl)-N-methylainirio)-5-methylhex-2-enová kyselina Zkratka: Boc-MAMH-OH
H3C.
h3c ch3 O h3c ch3
Áo-Λ
CH3
Název: Terc.butylester (2S)-2-(((Karboxy)methoxy)methyl)pyrrolidin-l-karboxylové kyseliny Zkratka: Boc-SPMA-OH
Název: Terc.butylester (2R)-2-(((Karboxy)methoxy)methyl)pyrrolidin-l -karboxylové kyseliny Zkratka: Boc-RPMA-OH
O
CH3 N
OH h3c 0 o
276 • 9 · 9 » » » ’ » » ” «99 « 9 · 9 ' 9 9 · · « 9*99 9 9 9 9 9 9' 999 9 9
9 <999 999
999 9 99 99 99 99
Název: (2É) 5-terc.butoxýkarbonyiamino-5-ethyihept-2-enová kyselina
Zkratka: Boc-AEHA-OH
Název: (2E)-4-(l -(terc;butoxykarbonylamino)cyklobutyl)buť-2-enová kyselina Zkratka: Boe-ACBB-OH
Název: (2E)-5-(terc.butoxykarbonylamino)-5-methylhept-2-enová kyselina Zkratka: Boc-AMH-OII
Příklad 158
N-Me-PAL polymer ([stavební kámen 1] připojený k polymeru) (0,05 mmol) se substituční kapacitou 0,6 mrnol/g byl opakovaně (4 krát) nechán nabobtnat v dichlormethanu a rl 1-rvi rl O ·ΠΛ < 11 ΛΑ O « »» '*-» lírAi fám uiiiÁVLiij’íÁMinjuiiiiuu pv uuuu unii a Zjiiitiv van,
1,0 Coupling: Byly přidány DEEA (0,025 mmol) v DCM (0,034 ml), HATlj (0,0-125 mmol) v 0,5 ml DMF, roztok HOAt (0,0125 mmol) a Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH [stavební kámen 2] (0,0125 mmol) v 0,5 ml DMF, a 0,5 ml DMF. Směs byla ponechána stát 16 hodin. Polymer byl opakovaně nechán nabobtnat (5 krát) v dimethylformamidu po dobu 90 s a potě zfiltrován.
1,5 Coupling: Byly přidány ĎIEA (0,00625 mmol) v DCM (0,0085 ml), HATU (0,003125 mmol) v 0,125 ml DMF, roztok HOAt (0,003125 mmol) a Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH [stavební kámen 2] (0,003125 mmol) v 1,25 ml DMF. Směs byla třepána 4 hodiny. Polymer byl opakovaně nechán nabobtnat (5 krát) v dimethylformamidu po dobu 90 s a poté zfiltrován.
277 • ··· · · · · · · ·· « * • * ♦. · · ··« ·«· 0 · ·· ·* *·
Deprotěkce: Byl přidán roztok 20% piperidinu v DMF (1,5 ml) a směs byla třepána 20 min.
Polymer byl opakovaně nechán bobtnat (7 krát) v dimethylformamidu po dobu 90 sa poté zfiltrován.
2,0 Coupling: Byly přidány DIEA (0,025 mmol) v DCM (0,034 ml), HATU (0,0125 mmol) v 0,5 ml DMF, roztok HOAt (0,0125 mmol) a Fmoc-N-Me-D2-NaI-OH [stavební kámen 3] (0,0125 mmól) v 0,5 ml DMF, a 0,5 ml DMF. Směs byla ponechána stát 16 hodin. Polymer byl opakovaně nechán nabobtnat (5 krát) v dimethylformamidu po dobu 90 s a poté zfiltrován. *
2,5 Coupling: Byly přidány DIEA (0,00625 mmol) v DCM (0,0085 ml), HATU (0,003125 mmol) v 0,125 ml DMF, roztok HOAt (0,003125 mmol) a Fmoc-N-Me-D2-NaI-OH [stavební kámen. 3] (0,003125 mmol) v 1,25 ml DMF. Směs byla třepána 4 hodiny. Polymer byl opakovaně nechán nabobtnat (5 krát) v dimethylformamidu po dobu 90 s a poté zfiltrován.
i.
Deprotekce: Byl přidán roztok 20% piperidinu v DMF (1,5 ml) a směs byla třepána 20 min.
Polymer byl opakovaně nechán bobtnat (7 krát) v dimethylformamidu po dobu 90 s a poté zfiltrován.
3,0 Coupling: Byly přidány DIEA (0,025 mmol) v DCM (0,034 ml), HATU (0,0125 mmol) v 0,5 ml DMF, roztok HOAt (0,0125 mmol) a Boc-AMH-OH [stavební kámen 4] (0,0125 mmol) v 0,5 ml DMF, a 0,5 ml DMF. Směs byla ponechána stát 16 hodin. Polymer byl opakovaně nechán nabobtnat (5 krát) v dimethylformamidu po dobu 90 s a poté zfiltťován.
3,5 Coupling: Byly přidány DIEA (0,00625 mmol) v DCM (0,0085 ml), HATU (0,003125 mmol) v 0,125 ml DMF, roztok HOAt (0,003125 mmol) a Boc-AMH-OH [stavební kámen 4] (0,003125 mmol) v 1,25 ml DMF. Směs byla třepána 4 hodiny. Polymer byl opakovaně nechán nabobtnat (5 krát) v dimethylformamidu po dobu 90 s a poté zfiltrován.
Polymer byl opakovaně (3 krát) nechán bobtnat v dichlormethanu po dobu 90 s a zfiltrován.
Sloučenina byla odštěpena z polymeru a odchráněna třepáním (10 min) s 50% roztokem trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu (1,5 ml) při -5°C. Pak byl přidán ethanol (1,5 ml) a směs byla zfiltrována a koncentrována ve vakuu za vzniku požadovaného produktu.
278
Získaný finální produkt byl charakterizován analytickou RP-HPLC (retenční doba) a pomocí
LC-MS (molekulová hmotnost).
RP-HPLC analýza byla provedena na systému Waters HPLC, skládající se z Waters™ 600S 'vij TXX
Kontmí jednotky, Waters 996 Photodiode Array Detektoru, Waters 717 Autosampleru, *ρχ χ TX X
Waters 616 pumpy, Waters 3 mra x 150 mm 3,5 m C-18 Symmetiy a Millennium QuickSet Control Ver. 2,15, s využitím UV detekce při 214 nm. Během 15 min byl použit gradient 5% až 90% acetonitril/0,1% trifluoroctová kyselina/voda při průtoku 1 ml/min.
LC-MS analýza byla provedena ňa PE Sciex API 100 LC/MS systému, s využitím kolony ,τκχ
Waters 3 mm x 150 mm 3,5 m C-18 Symmetry a positivního electrospraye s průtokem 20 ml/min.
Příklady 159-253
Následujících 95 sloučenin bylo syntetizováno paralelně jako individuální entity, analogicky podle příkladu 158 na Advanced ChemTech Model 384 HTS s využitím následujícího ChemFile pro řízení činnosti syňtetizátoru (Advanced ChemTech Operatofs Manual, verze 1,2 červenec 1996, str. 4-13).
ChemFile C:\ACT\CHEMFILE\2PĚTER.CHMPage 1
Flush Arml with DMF andNMP, Arm2 with DCM and DMF4
Empty RBl_lto96 for 3.000 minute(s)
Dispense System FluidDualarms 1+4* 1000μ1 to RBU lto96[l-96]
Mix“RB 11 to96“ for 2.00 minutes at 700 rpm(s)
Wait for 28.000 minute(s)
Empty RBll to96 fór 3.000 minute(s)
REM Šyhtesestart her. Aminosyre 1
Dispense Sequence C:\ACT\displist\Al.DSP with 500μ1 to RBll to96 rack using DMF
Dispense Sequence C:\ACT\displist\A2.DSP with 500μ! to RBll tb96 rack using DMF
Mix “RBi_l ťo96” for 1.00 minutes at 600 rpm(s)
279
0 · •000 0 * • 0 · · 0 0 000 · 0 0«
0‘‘ 0 · 0900 0 • 0 0 0 0 0 00 00 00
Transfer 500μ1 from REAGENT_3[1] (HATU) to RBI_lto96 [1-96] using DMF
Transfer 68μ1 from Monomer lto36 [10] (DEEA) to RBl lto96 [1-96] úsing DMF
Dispense System Fluid Dualarms 1+4* 500μ1 to RBl lío9ó [1-96]
Mix “ RBl_lto96” for 5.00 minutěs at 750 rpm(s)
Wait for 25.000 minute(s)
Repeat from step 16,31 times
Pause
Empty RBÍ_lto96 for 3.000 minute(s)
Goto ChemFile WASHJDMF.ČHM, line 1
RÉM Anden kobling 1 ste AA
Dispense Sequence C:\ACT\displist\Al.DSP with 125μΐ to RBl l to96 rack using DMF
Dispense Sequence C:\ACT\displistVA2.DSP with 125μ1 to RBl l to96 račk using DMF
Mix “RBl l to96” for ί.00 minutes at 600 rpm(s)
Transfer 125μ1 from REAGENT_3[1 ] (HATU) to RB1_1 to96[l-96] using DMF
Transfer 20μ1 from Monomer lto36 [10] (DIEA) to RB1_1 to96 [1-96] using DMF
Dispense System Fluid Dualarms_l+4* 1250μ1 to RB 11 to96 [1-96]
Mix “RBllto96” for 5.00 minutes at 75Ó rpm(s)
Wait for 25.000 minute(s)
Repeat from step 30, 9 times
Empty RB 11 to96 for 3.000 minute(s)
Pause
Goto Chemfile COUPLING.CHM, line 1
Pause
- ’
Goto CbemFile WASH_DMF;CHM, line 1
Goto ChemFile DEPROTEC.CHM, line 1
Goto CbemFile WASH_DMF.CHM, line 1
RÉM Her Startér anden aminosyre-kobling
Dispense Sequence C:\ACT\displist\Bl .DSP With 500μ1 to RBl l to96 rack using DMF
Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2.DSP with 500μ1 to RBl_lto96 rack using DMF .280 (i i ······· ttt t ttt t ttt t attt t t t t .« « ··· · · * * «···. ttt ttt t tt tt tt tt
Mix “RBl_lto96” for 1.00 minutes at 600 tpm(s)
Transfer 500μΐ from REAGENT_3[1] (HATU) to RBllto96 [1-96] using DMF
Transfer 68~1 from Monomerlto36 [10] (DIEA)toRBl_lto96 [1-96] using DMF
Dispense System Fluid Dualarms l+4* 500μ1 to RBl_lto96 [1-96]
Mix “RBl_lto96” for 5.00 minutes at 750 rpm(s)
Wait for 25.000 minute(s)
Repeát from step 49, 31 times
Empty RB1 lto96 for 3.000 minute(s)
Goto ChemFile WASHDMF.CHM, line 1
REM Anden AA. Anden kobling
Dispense Sequence C:\ACT\displist\Bl.DSP with 125μ1 to RBl_lto96 rack using DMF
Dispense Sequěnce C:\ACT\displist\B2.DSP with 125μ1 to.RBl_tto96 rack using DMF
Mix “ RBl_lto96 ” for 1.00 minutes at 600 rprit(s)
Transfer 125μΐ from REAGENT_3[1] (HATU) to RBl_lto96 [1-96] using DMF
Transfer 20μ1 from Mónómerltó36 [10] (DIEA) to RBl_lto96 [1-96] Using DMF
Dispense System Fiuid Dualarms_l+4* 1250μ1 to RBl_lto96 [1-96] ' c
Mix RBl_lto96 ” for 5.00 minutes at 750 rpm(s)
Wait for 25.000 minute(s)
Repeat from step 63,9 times
Empty RB 11 to96 for 3.000 minute(s)
Goto ChemFile WASH_DMF.CHM, line 1
Goto ChemFile DEPROTECCHM, line 1
Goto ChemFile WASH DMF.CHM, line 1
Pause
REM N-terminalkobling startér her
Dispense Sequence C:\ACT\dispiist\NlN2N3N4.DSP with 500μ1 to RBll to96rack using DMF
Mix “RBl_lto96” for 1.00 minutes at 600 rpm(s)
281 • 9 9 9 9 9 · 9999 * · « 9 9« · β 99
O » 9 9 9 99 9999 · a a 9999 99· • 99 9 99 99 99 99
Transfer 500μ1 from REAGENT_3[1] (HATU) to RBlJto96[l-96] using DMF
Transfer 68μ1 fiom Monomerlto36 [10] (DDEA) to RBllto96[l-96] using DMF
Dispense System Fluid Dualarms 1+4* 500μ1 to RBl_lto96[l-96]
Mix“ RBl_lto96” for 5.00 minutes at 750 rpm(s)
Wait for 25.00.0 minute(s)
Repeat from step 79,20 times
Empty RB1 lto96 for 3.000 minute(s)
Goto ChemFile WASH DMF.CHM, line 1
REM N-tehninal. Anden kobling
Dispense Sequence C:\ACT\displist\NlN2N3N4.DSP with 125μ1 to RBl_lto96 raek using DMF
Mix “ RB l_lto96 ” for 1.00 minutes at 600 ipm(s)
Transfer 125μ1 from REAGENT_3[1 J (HATU) to RBl_lto96[l-96] using DMF
Transfer 2 0μ1 from Monomerlto36 [-10] (DIEA) to RBl_lto96[l-96] using DMF
Dispense System Fluid Duálarms_l+4)|11250μ1 to RB1 J.to96[l-96]
91' Mix “ RBl_lto96 ” for 5.00 minutes at 750 rpm(s)
Wait for 25.000 minute(s)
Repeat from step 91, 9 times
Einpty RBl_lto96 for 3.000 minute(s)
Goto ChemFile WASH_DMF.CHM, line 1
Goto ChemFile DEPROTEC.CHM, line 1
Goto ChemFile WASHDMF.CHM, líne 1
Stavební kameny byly vybrány znásledujících skupin:
[Stavební kámen 1): N-Me-PAL, N-Fenethyí-PAL, Ň-(4-Pyridyí)ethyl-PAL, N-((S)-2Hydroxypropyl)-PAL, N-(2,2-DÍmethyl-3-hydroxypropyl)-PAL and N-((I-Methylpyrrólidm-2yl)ethyl)-PAL.
282 ·· · · · * · * Μ ♦ · « »··· ·»·· * íftlf 9 0 · · ·· 000 0 ·
9 »000 000
900 · 0· ♦· »· ·· [Stavební kámen 2]: Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH and Fmoc-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH.
[Stavební kámen 3]: Fmoc-N-Me-D-Nal-OH and f mot-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH.
[Stavební kámen 4]: Boc-AMH-OH, Boc-ACBB-OH, Boc-SPMA-OH and Boc-AEB-OH.
Viz. tabulka 1 i
Příklady 254-353
Následujících 100 sloučenin bylo syntetizováno paralelně jako individuální entity analogicky podle příkladu 158 na Advanced ChemTečh Model 384 HTS s využitím následujícího ChemFile k řízení činnosti syntetizátoru (Advanced. ChemTečh Operátor’s Manual, version 1.2 July 1996, pp. 4-13):
ChemFile C:\ACT\CHEMFILE\3PETER.CHMPage 1
Flush Arml with DMF and NMP, Arm2 with DCM and DMF4
Empty RB2_lto96 for 3.000 minute(s)
Dispense System Fluid Dualarms 1+4* ΙΟΟΟμΙ toRB2_lto96[l-96]
Mix“RB2_lto96 for 2.00 minutes át 700 rpm(s) ó Wait for 28.000 minuie(s)
Empty RB2_1 to96 for 3.000 minute(s)
REM Syntesestart her. Aminosyre 1
Dispense Sequence C:\ACT\displist\Al.DSP with 500μ1 to RB2_ltó96 rack using DMF ·» 4 4
Dispense Sequence C:\AT\displist\A2.DSP with 500μ1 to RB2_lto96 rack using DMF
Mix “EB2_1 to96” for 1.00 minutes at 600 rpm(s)
Transfer 500μ1 from REAGENT_3[1] (HATU)toRB2_lto96 [1-96] using DMF
Transfer 68μ 1 ftom Monomérlto36 [10] (DIEA) to RB2_lto96 [1-96] using DMF
Dispense System Fluid Dualarms 1+4* 500μ1 to RB2_lto96 [1-96]
Mix“RB2_lto96” for 5.00 minutes at 750 rpm(s)
Wait for 25.000 minute(s)
283 · ·
00 • 0 0 ·
0·0
00 0 0 0
0 0 «>
· • 0 0 > 06 0 * • · ·· · · ♦ 0 0 · • 0 0 0
00
Repeat from step 16, 31 times
Pause
Empty RB2_lto96 for 3.000 minute(s)
Goto ChemFile WASHDMFCHM, line 1
REM Anden kobliňg 1 ste AA
Dispense Sequence C:\ACT\displist\Al.DSP with 125μ1 to RB21 to96 rackusingDMF
Dispense Sequence C:\ACT\displist\A2.DSP with 125μ1 to RB2_lto96 rack using DMF
Mix “RB21 to96” for 1.00 minutes at 600 rpm(s)
Transfer 125μ1 from REAGENT_3[Í] (HATU) to RB2_lto96 [1-96] using DMF
Transfer 20μ1 from Monomerlto36 [10] (DIEA) to RB2_lto96 [1-96] using DMF
Dispense System Fluid Dualarms_l+4* 1250μ1 to RB2_1 to96 [1-96]
Mix “RB2_lto96” for 5.00 minutes at 750 rpm(s)
Wait for 25.000 minute(s)
Repeat from step 30, 7 times
Empty RB21 to96 for 3.000 minute(s)
Goto ChemFile WASH_DMF.CHM, line 1
Pause
Goto ChemFile DEPROTEC.CHM, line 1
Goto ChemFile WASHDMF.CHM, line 1
REM Her startér anden aminosyre-kobling
Dispense Sequence C:\ACT\displist\Bl .DSP with 500μ1 to RB21 to96 rack using DMF
Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2.DSP with 500μ1 to RB2_lto96 rack using DMF
Mix “RB2_lto9ó” for 1.00 minutes at 600 rpm(s) '4.4 Transfer 500μ1 from REAGENT_3[1] (HATU) to RB2_ltó96 [1-96] using DMF
Transfer 68μ1 from Monomerlto36 [10] (DIEA) to RB2_lto96 [1-9.6] using DMF
Dispense System Fluid Díialarms 1+4* 500μΙ to RB2_lto96 [1-96]
Mix“RB2_l to96” for 5.00 minutes at 750 rpni(s)
Wait for 25.000 minute(s)
Repeat from step 47,31 times
284 tt i · · · ·
I · · · » ·· • 40·· · · . · · · • · · · « · ··· · ♦· *· • · ♦
Empty RB2_lto96 for 3.000 minute(s)
Goto ChemFile WASHDMF.CHM, line 1
REM Anden A A. Anden kobling
Dispense Sequénce C:\ACT\displist\Bl .DSP witb 125μ1 to RB2_1 to96 rack using DMF
Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2.DSP with 125μΙ tó RB2_1 tó96 rack using DMF
Mix “RB2_lto96” for 1.00 minutes at 600 rpm(š)
Transfer 125μ1 from REAGENT_3[l] (HATU) to RB2_lto96 [1-96] using DMF
Transfer 20μ1 from Monomerlto36 [10] (DIEA) to RB2_lto96 [D96] using DMF
Dispense System Fluid Dualarms_l+4* 1250μ1 to RB2_lto96 [1-96]
Mix “RB2_lto96” for 5.00 minutes at 750 rpm(s)
Wáit for 25.000 minute(s)
Repeat from step 61,7 times
Empty RB2_lto96 for 3.000 minute(s)
Goto ChemFile WASH DMF.CHM, line 1
Pause
Goto ChemFile PEPROTEC.CHM, line 1
Goto ChemFile WASHĎMFCHM, line 1 , v
Pause • M.
REM N-terminalkobling startér her
Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_56789.DSP with 500μ1 to RB2_1 to96 rack using DMF
Mix “RB21to96” for 1.00 minútes at 6Ó0 rpm(s)
Transfer 500μ1 from REAGENT_3[1] (HATU) to RB2_lto96 [1-96] using DMF
Transfer 68μ1 from Monomerlto36 [ 10] (DIEA) to RB2_lto96 [1-96] using DMF
Dispense System Fluid Dualarms_l+4* 500μ1 to RB2_lto96 [1-96]
Mix “RB2_lto96” for 5.00 minutes at 750 rpm(s)
Wait for 25.000 minute(s)
285
9 »9 9 9
999 · · 9 9 '9· »9 99 9 9 · 9 9
9 9 9 9 9 9
99 99 99
Repeat from step 79,20 times
Empty RB2Ító96 fór 3.000 minute(s)
Goto ChemFilě WASHDMF.CHM, line 1
REM N-terminal. Anden kobling
Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_56789.DSP with 125pl to RB2_lto96 rack using DMF
Mix RB2_lto96” for 1.00 minutes at 600 rpm(s)
Transfer 125μ1 from REAGENT_3[1J (HATU) to RB2_lto96 [1-96] using DMF
Transfer 20μί from Monomer lto3 6 [10] (DIEA) to RB2_lto96 [1-96] using DMF
Dispense System Fluid Dualarms l+4* 1250μ1 to RB2_lto96 [1-96]
Mix “RB2_lto96” for 5.00 minutes at 750 rpm(s)
Wait for 25.000 miňute(s)
Repeat from step 91, 7 times
Empty RB2_lto96 for 3.000 minute(s)
Goto ChemFile WASHJDMF.CHM, line 1
Goto ChemFile WASHJDCM.CHM, line 1
Stavební kameny byly vybrány z následuj ících skupin:
[Stavební kámen 1]: N-Fenethyl-PAL, N-(4-Pyridyl)ethyl-PAL, N-((S)- 2-Hydroxypropyl)PAL, N-(2,2-Dimethyl-3-hýdróxypropyl)-PALánd N-((l-MethylpynOlidin-2-yl)ethyl)-PAL.
[Stavební kámen 2]: Fmoc-N-Me-D-Phe(4-F)-OH and Fmoc-N-Me-D-Phe(3,4-F,F)-OH.
[Stavební kámen 3]: Fmoc-N-Me-D-Nal-OH and Fmóe-N-Me-D-Phe(4-Phe)-OH.
[Stavební kámen 4]: Boc-AMB-ÓH, Boc-ADH-OH, Boc-MAMH-OH, Boc-RPMA-OH a Boc-AEHA-OH.
Viz. tabulka 2
286
W W
O·· o 009 * · 9 · • 9··· 9. · · · 9 · 9·· 9 • 9 9*99 ·«« «99 9 99 *9 · ··
Příklady 354-533
Následujících 180 sloučenin bylo syntetizováno paralelně jako individuální entity analogicky podle příkladu 158 na Advanced ChemTech Model 384 HTS s využitím následujícího ChemFile k řížení činnosti syntetizátoru (Advanced ChemTech Operator’s Manual, version 1.2 July 1996, pp. 4-13):
ChemFile C:UKXKHEMFlLE\4PETER.CHMPage 1
Flush Amíl with DMF and THF, Arm2 with DCM and DMF4
Empty RB3_lto96 for 3.000 minute(s)
Empty RB4I to96 for 3.000 minute(s)
Dispense System Fluid Dualarms_l+4* 1500μ1 to RB3_lto96[l-96]
Mix “RB3_lto96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
Dispense System Fiuid Dualarms l+4* 1500μ1 to RB41 to96[l-96]
Mix “RB4_lto96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
Empty RB31 to96 for 3.000 mínute(s)
Empty RB41 to96 for 3.000 minute(š)
REM !! SYNTESESTART HER !!
ŘEM Aminosyre 1
Dispense Šequence C:\ACT\displist\A3_3.DSP with 500μ1 to RB31 to96 rack using DMF
Dispense Šequence C:\ACT\displist\A4_3.DSP with 500μ1 to RB3_lto96 rack using DFM
Mix “RB3_lto96” for 30 seconds at 300 t-pm(s)
Dispense Šequence C:\ACT\displist\AlA2_4.DSP with 500μ1 to RB4_lto96 rack using DMF
Dispense Šequence C:\ACT\displist\A3_4.DSF with 500μϊ to RB41 to96 rack using DMF
Dispense Šequence C:\ACT\displistW4_4.DSP with 500μ1 to RB4_lto96 rack using DMF
Mix RB4_lto96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
Transfer 500μΙ fřom REAGENT_3[1] (HATU) to RB3_lto96 [1-96] using DMF
Mix “RB3_lto96” for 30 Seconds at 300 ipm(s)
287 »9 · ···· · · «« 9 · 9 · • 9 · · ·· · · . ·
9.9 9 9 9 · · · ·«· 9 99 9 9 ·· ··
Transfer 500μ1 from REAGENT-3 [1] (HATU) to RB4_lto96 [1-96] using DMF4
Mix “RB4_ 1 to96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
Dispense System Fluid Dualarms 1+4* 5Ο0μ1 to RB31 to96 [1-96]
Dispense System Fluid Dualarms 1+4* 500μ1 to RB41 to96 [1-96]
Transfer 68μ1 from Monómerlto36 [16] (DIEA) to RB3_lto96 [1-96] using DMF
Mix “RB3_Í to96” for 1.00 minutes at 600 rpm(s)
Transfer 68μ1 from Monomeřlto36 [16] (DIEA) to RB4_ltó96 [1-96] using DMF4
Start mixing “RB3 1 to96” for 5.00 minutes át 600 rpm(s)
Mix “RB4_lto96” for 5.00 minutes at 600 pm(s)
Wait for 25.000 minute(s)
4 Repeat from step 31,31 times
Empty RB31 to96 for 3.000 minute(s)
Empty RB4_lto96 for 3.000 minutě(s)
Goto ChemFile WASH_DMF.CHMJine 1
REM Anden kobling lste A A
Dispense Sequence C:\ACT\displist\A3_3.DSP with 125μ1 to RB31 to96 rack using DMF
I
Dispense Sequence C:\ACT\dispiist\A4_3.DSP with 125μΐ to RB3_lto96 raek Using DMF ·
Mix “RB3_Ito96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
Dispense Sequence C:\ACT\displist\AlA2_4.DSP with 125pl to RB41 to96 rack using DMF
Dispense Sequence C:\ACT\displist\A3_4.DSP with 125μ1 to RB4_lto96 rack using DMF
Dispense Sequence C:\ACT\displist\A4_4_DSPwith 125μϊ to RB41 to96 rack using DMF
Mix RB4_lto96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
Transfer 125μ1 from REAGENT_3[1] (HATU) to RB3_1 to96 [1-96] using DMF
Mix “RB3_lto96’* for 30 seconds at 300 rpm(s)
Transfer 125μΙ from REAGENT-3[1] (HATU) to RB4_lto96 [1-96] using DMF4
Mix “RB4_ltó96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
Dispense System FluidDualarms_l+4* 1250μ1 to RB3_lto96 [1-96]
Dispense System Fluid Dualarms_l+4* 125Όμ1 to RB4_1 to96 [1-96]
288 » · • ·· « · » · • fc · · ♦ ·«·» · * · · · · ··· * * • · · ♦ · · · · * ··· · ·* · ·· ·♦
Transfer 20μ1 from Monomerlto36 [16] (DIEA) to RB3_lto96 [1-96] using DMF
Mix RB3_lto96” for 1.00 minutes at 600 t-pm(s)
Transfer 20μ1 from Monomerlto36 [16] (DIEA) to RB4_lto96 [1-96] using DMF4
Start mixing “RB31 to96” for 5.00 minutes at 600 řpm(s)
Mix “RB4_lto96” for 5.00 minutes at 600 rpm(s)
Wait for 25.000 minute(s)
Repeat from step 56, 7 tímes
Empty RB31 to96 for 3.000 minute(s)
Empty RB4 1 to96 for 3.000 minute(s) 62
Goto ChemFile WASHDMF.CHM, line 1
Goto ChemFile DEPROTEC.CHM, line 1
Goto ChemFile WASHDMF.CHM, line 1
Pause
REM Start anden AA-kobling
Dispense Séquerice C:\ACT\displist\Bl_3.DSP with 500μ1 to RB3_lto96 rack using DMF
Dispense Sequence C:ACT\displist\B2_3.DSP with 500μ1 to RB3_lto96 rack using DMF
Mix “RB3_lto96” for 30 seconds at 300 pm(s)
Dispense Sequence C:\ACT\displist\Bl_4.DSP with 500μ1 to RB4_4to96 rack using DMF
Dispense Sequence C:\ACT\displistVB2_4 DSP with 500μ1 to RB4_lto96 rack using DMF
Mix “RB4_lto96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
Transfer 500μ1 from REAGENT-3[1] (HATU) to RB3_lto96 [1-96] using DMF
Mix “RB3_lto96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
Transfer 500μ1 from REAGBNT_3[1] (HATU) to RB4_lto96 [1-96] using DMF4
Mix “RB4_lto96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
Dispense System Fluid Dualarms 1+4* 500μ1 to RB3_lto96 [1-96]
Dispense System Fluid Dualarms 1+4* 500μ1 to RB4_1 to96 [1-96]
Transfer 68μ1 from Monomerlto36 [16] (DIEA) to RB31 to96 [1 -961 using DMF
Mix “RB3_Ito96” for 1.00 minutesát 600 rpm(š)
Transfer 68μ1 from Monomerlto36 [16] (DIEÁ) to RB4_lto96 [1-96] using DMF4
289 «4 4 4 4··
4 · · 4 4 4
4444 · 44 4
4 4 4 4 · •44 · ·· ·· ···
Start mixing “RB3_lto96” for 5.00 minutes at 600 ipm(s)
Mix “RB4_1 to96” for 5.00 minutes at 600 rpm(s)
Wait for 25.000 minute(s)
Repeat from step 85, 31 timeš
Empty RB3_lto96 for 3.000 minute(s)
Empty RB4_lto96 for 3.000 minute(s)
Goto ChemFile WASHDMF.CHM, line 1
REM Anden kobling anden AA
Dispense Sequence C:\ACT\dispIist\Bl_3.DSP with 125μ1 to RB31 to96 rack using DMF
Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2_3.DSP with 125μ1 to RB3_lto96 rack using DMF
Mix “RB3_lto96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
Dispense Sequence C:\ACT\displist\Bl_4.DSP with 125μ1 to RB41 to96 rack using DMF
Dispense Sequence C:\ACT\displist\B2_4.DSP with 125μ1 to RB4_lto96 rack using DMF
Mix “RB4_lto96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
100 Transfer 125μΙ from REAGENT_3[1] (HAŤU) to RB3_lto96 [1-96] using DMF
101 Mix “RB3_lto96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
102 Transfer 125μΐ from REAGENT_3[1) (HATU)-to RB4_lto96 [1-96] using DMF4
103 Mix “RB4_lto96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
104 Dispense System Fluid Dualarms 1+4* 1250μ1 to RB31 tó96 [1-96]
105 Dispense System Fluid Dualarms l+4* 1250μ1 to RB4_1 to96 [1-96]
106 Transfer 20μ1 from Monomerlto36 [16] (DIEA) to RB3_lto96 [1-96] using DMF
107 Mix “RB31 to96” for i .00 minutes at 600 rpm(s)
108 Transfer 20μ1 from Monomer 1 to36 [16] (DIEA) to RB4_ltó96 [1-96] using DMF
109 Start mixing “RB3_1 to96” for 5.00 minutes at 600 rpm(s)
110 Mix “RB4_1 to96” for 5.00 minutes at 600 rpm(s)
111 Wait fór 25.000 minute(š)
112 Repeat from step 109,7 times
113 Empty RB3_1 to96 for 3.000 minute(s)
114 Empty RB41 to96 for 3.000 minute(s)
115
116 Goto ChemFile WASH DMF.CHM, line 1
290 * · · * • » · ·*·· · · ·· • ·«* · · » · · ·*·* * • · ·*»· · · · *·· * ·· ·» ·· ··
117Goto ChemFile DEPRÓTEC.CHM, line 1
118 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM, line 1
119
120 Pause
121
122 REM N-terminal kobling start
123 Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_3.DSP with 500μ1 to ŘB3_1 to96 rack using DMF
124 Mix “RB31 to96” fór 30 seconds at 300 rpm(s)
125 Dispense Sequence C:\ACT\displiSt\N_4.DSP with 500μΙ to RB41 to96 rack using DMF
126 Mix “RB4_1 to96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
127 Transfer 500μΙ from REAGENT_3[1] (HATU) ťo RB3_1 to96 [1-96] using DMF
128 Mix “RB3 1 to96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
129 Transfer 500μί from REAGENT-3[1] (HATU) to RB4 1 to96 [1-96] using DMF4
130 Mix “RB41 to96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
131 Dispense System Fluid Dualarms_l+4* 500μ1 to RB3_lto96 [1-96]
132 Dispense Systém Fluid Dualarms_I+4* 500μ1 to RB41 to96 [1 -96]
133 Transfer 68μ1 from Monomer! to36 [16] (DIEA) to RB31 to96 [1-96] using DMF
134 Mix “RB31 to96” for 1.00 minutes at 600 rpm(s)
135 Transfer 68μΙ from Monomerlto3ó [16] (DIEA) to RB4_lto96 [1-96] using DMF4
136 Start mixing “RB31 to96” for 5.00 minutes at 600 rpm(s)
137Mix “RB4_1 to96” for 5.00 minutes at 600 rpm(s)
138 Wait for 25.000 minuté(s)
139 Repéat from step 136,31 times
140 Empty RB31 to96 for 3.000 minute(s)
141Emptv RB4'-Iť096‘foř 3.000 mimite(s)
142 Goto ChemFile WASH_DMF.CHM, line 1
143
144 REM
145 Dispense Sequence C:\ACT\displisť\N_3.DSP with 125μ1 to RB31 to96 rack using DMF
146 Mix “RB3_ltů96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
147 Dispense Sequence C:\ACT\displist\N_4.DSP with 125μί to RB41 to96 rack using DMF
148 Mix “RB4_lto96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
291 • 4 • · · * · • · 4 · 4 4 4 · 4 · * • »»···» » · - Β·’ · · · · ·
4 4444 *44 • 44 4 ·· 44 44 44
149 Transfer 125μ1 from REAGENT_3[1] (HATÚ) to RB3_lto96 [1-96] using DMF
150 Mix “RB31 to96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
151 Transfer 125μ1 from REAGENT-3[1] (HATU) to RB4_lto96 [1-96] using DMF4
152 Mix “RB41 to96” for 30 seconds at 300 rpm(s)
153 Dispense System Fluid Dualarms 1+4* 1250μ1 to RB31 to96 [1-96]
154 Dispense System Fluid Dualaims 1+4* 1250μ1 to RB4_lto96 [1-96]
155 Transfer 20μ1 from Monomerlto36 [16] (DIEA) to RB3_1 to96 [1-96] using DMF
156 Mix “RB3_1 to96” for 1.00 minutes at 600 rpm(s)
157 Transfer 20μ1 from Mónomerlto36 [16] (DIEA) to RB4_lto96 [1-96] using DMF4
158 Start mixing “RB3_lto96” for 5.00 minutes at 600 rpm(s)
159 Mix “RB4_1 to96” for 5.00 minutes at 600 rpm(s)
160 Wait for 25.000 minute(s)
161 Repeat from step 158,7 times
162 Empty RB31 to96 for 3.000 minute(s)
163 Empty RB41 to96 for 3.000 minute(s)
164 Goto ChemFile WASHDMRCHM, line 1
165
Stavební kameny byly vybrány znásledujících skupiny:
[Stavební kámen 11: N-Fenethyl-PAL. N-(4-Pyridyl)ethyl-PAL, N-((S)- 2-Hydroxypropyl)PAL, N-(2,2-DÍmethyl-3-hydroxypropyI)-PAL and N-((l-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl)-PAL.
[Stavební kámen 2]: Fmoc-N-Me-D-Phe-OH and Fmoc-N-Me-D-ThiAla-OH.
[Stavební kámen 3]: Fmoc-N-Me-D-Nal-OH and Fmoc-N-Mc-D-Phe(4-Phe)-OH.
[Stavební kámen 4]: Boc-AMH-OH, Bůč-ACBMA-OH, Boc-RPMA-OH, Boc-AEB-OH, Boc-AMB-OH, Boc-ADH-OH, BooMAMH-OH, Boc-RPMA-OH and Boc-AEHA-OH.
Viz. tabulka 3
292 • V ··
4 9
999· ®
999 9 » 9 W w •9 4» • 9 9 4 • 4 9 4 •4 44
0 4 9
9 9 ·
4 4
4 '44
2?3
Examplě Structure MW HPLC LCMS
158 : ^H’ δ ÍH> o kL 546,7 9,91 546,8
159 CHj 0 -X JL >< ^-N< JL >CH. kj íhj 5 H 568,7 9,68 569,0
160 • , CH, O CH, β sjL 562,7 9,38 563,0
161 ca, ρ*Ί O CH^ Q af 558,7 9,63 559,0
162 H,C. CH, |í^ ί*3 H >< jc x< ^.w, χ ^ch, γ-^ ° ''Όα Os 572,7 10,11 573,0
163 U ! VL ^F 594.7
0 . 0 .00
0' ▼ » » • 0 00 . ·0· 0 '0 0 0 .
• 0 00
164. yCí Cq^ 588,7 10,02 589.2
165 584,7
166 CH, 0 H,C W, ft : l ll X X Jk x-CH. Mj^X^VV X H £h4 0 k. 564,7 9,68 1 565,0
167 <XK w CH, 0 > fH, 0 νζ^υνυχ'ν·'<:Ηι M ÍH> ϊ < Υ^ρ F 586,7 . 9,83 587,2
168 9$5bxv· ° F 580,7 9,61 581,0
169 yXJI,,-»', * LI X ? F 576,7 576.8
9
0 04
00·
A 99 4 4 4·.
4 4 0 0 0 ..04 4..0 . 4 .
· 44 · 00 - 0
4 0,· · 4 4 · . 4 0'
170 s r éw, q H 590,7
171 CH, 0 . U 8 612,7 10,49 613,2
172 CKj o «< ΐΓ^Ί 606,7 10,26 607,0
173 CH, o II T 602,7 10,50 603.0
174 •-.co?g Ί ?· s Εθ čn, o \JL 636,8 10,73 637,2
175 yHj ° U íh, 2 LA 658,8 10,97 659,2
9 · 9
9 «9
999 * - ·
9 ·9
99 • 9 9 · 9
9999 V
9
999 9
9 9' 9 ' * 9 «9
9 9--9 9 · · 9 ·* 9 9 .
l°iQ
176 » £Y VL 652,8 11,07 653,2
177 CH, 0 648,8
178 H,C CH, J 662,9 11,56 663,2
179 684,9 11,81 685,0
180 'AvT'jý LA, 678,9 11,60 679,0
181 AAf 674,9 : 11,95 675,2
• 4 4 • · a 4449 4 ·
44· ·
V a 44
4 4 4
4 · ·
44 t -· ··.
· · *
0 · ··
182 OCX j0 h>cs<cm» 3 Γ’ 3 én, 8 kA 654,8 11,28 655,0
183 ca n CH, Ol CH, 0 H,w'oOr Ογ'^Υ^'Ν^ V 5 kí F 676,8 11,40 677,2
184 αχ .., ,ΰ CHj 0 670,8 11,27 672,2
185 COk jO ^ΛλΛλ/ ím, 8 l^s 1 ť F 666,8 11,44 667,2
* 186 ^3\ΧΛ/θ ím, 5 H γ> 680,8 11,80 681,0
187 <> ů r° H,N-^KjfjS!Xr<LN-^sXH'Y-Ms.N^ : kj ím, 8 LJL 702,9 12,10 702,8
0 0
0 0 * '00 · >0 *· · · · · · · » 9 0 0 . 0000 0 0 0 · ·
0 »00·
9«· ·· ·· ·.·
29/
188 cSb u/° v 696,8 11,97 697,0
189 692,9
190 QQk ,. ps JX^A.A kp ° kJL ΛΛΡ 637,8 8,06 638,2
191 co< n CH, 9 Ξ CH, ° L J i». I U \ 659,8 8,27 660,0
192 OCX jQ ,—yn, 0 . CH‘ ° 'N/x 653,8 8,05 654.2
193 OCX jO Us 649,8 8,33 656,2
· ··
0 0 ·
0 0
0' 0· *
• · · • ·· ·· • 0 • 00 0 « 0 » ’ α 0 0® « 0 0· ·
Φ 0 · ♦ ·«
2?ý
194 V- r., k^ch, u ; r· II | íh, 5 VJL Láf 663,8 8,44 664,2
195 aX , fi u 4,!' O. 685,8 8,84 686,0
196 Gn r- í-l j(S Λγ/Λ· LAf 679,8 8,61 680,0
197 V fy CM, O LAf . 675,9
198 οχ ... p íX^Vt1/ in. 0 L H 655,8 8,37 656,0
199 00% >0 f· 3 ί F· J 1 F . 677,8 8,45 678,0
» v »9« 9 » · · 9
9999 9 9 9 9 9. 9. ··· * • 9 »999·.·*
999 9 9 9- 99 99.99
Co ο
200 oa... η iyOF F 671,8 8,26 672,2
201 □ ΐ“’ Η ÍH, ΐ I Η F 667,8 8,51 668,0
202 CH, 0 VJ* Ji Ί Γ JI Γ ° VL 681,8 8,52 682,0
203 ίϊ Μ'^ύ!Αγ''Ο><'ν'υΑηt L, Η 1 η ch> ο k. Ό « 703,8 8,63 704;0
204 νΥτνΟ “ι ° χ/\ 697,8 8,79 689,2
205 ,υαο °Χ Ο 693,8 8,99
íl **.
Β β o
Β BB B« Β B
BBB B
B · » » w » » g Ú B · 0 fl
B BB ··.···· flfl·· ·.· >· BB BB BB
80-1
206 OK £> k .8 Laf. 643.9 7,95 644.2
207 H’c. _ CK K CH, 0 M CH, 0 < H ''jO' M 8 kjl 665,9 8,08 666,2
208 OK K íh’ ° kl \Af 659,9 8,15 660,0
209 OK > ch Η l h CHj 0 655,9 8,35 656.2
COx^s. A „ iQl X>
210 H^C CH, g] g [ A Ϊ 669,9 8,77 670,2
lyX O)
211 Η/ΙΙ^γΙ-'Κ^ΐ^'ΐ K ΐ kl ΛΚ 691,9 8,93 692,2
I 9 9· «*« · =
I β · « • 9 99 i οι
212 A _ Ú X> φ^χΧΧΓ 5 kl U<F 685,9 8,70 686,0
213 LAf 681,9
214 oo< X> F 661,8 7,88 662,2
215 GX. > 9-f F 683,8 8,53 684,0
216 π°ν,,. x ^Η'^Ο·^ΝΧ-γ'Ν'ΎΑΗΧ F 677,8 8,36 678,0
217 m Ύ> F 673,9
• · 4 a 4 4 4 4 444
4444 4 4 · 4 4 « ··· · · * 4«·· 44«
444 4 44 ·4 4· 44
3<?3
216 l> 1 λ ^ζΧ. χ> ν Ύ+ 5 ί ° Τ^Ί 687,9
219 v. ΪΑ /3 Γ’ 1 = τ”* .8 J 1 !Ι λ, 1} 1 η V· 0 F 709,9 9,11 710,0
220 (TJjL ~ H,c.. ux χ> CHj Ο V. 703,9 8,91 705,0
221 <1JL Λ «.ο ^ΐΓ^Ί ΝΆ Αη, ο 1 699,9
222 L L α ch, ?Η’ FÍ^°H CH, ο \JL 618,8 9,18 619,0
223 | | || CH CH, OHjC-T^0” η,ν Μ'^Υ N+rxw'^ Ui ί* 5 CL 640,8
309 • 9 · * » » V ~__
9 9 i 909 β ♦ 9« • 9999 9 9 9 9 « 9 999 9 9
9 »999 999
999 9 99 99 99 99
224 ζΧΧ ίχ Π ι1 8Β·η CHj ° kjL 6X8 9,42 635,2
225 C JL JÍ cH> π íh ΐ’ řci 0Η 5 υ? 630,8 9,98 629,8
226 fT“ Vím 644,8
227 CH, g) Τ’ jH,cT^°H 'μΠύυΥ? Ί>, 666,8 10,78 667,4
228 tí%E^r- 660,8
229 ΓΊ jfr V”* ÍH, Ϊ Π Us 656,8
0»
9- 000· · • 9
0 0 * ·* ··♦ 9 · ♦·
9.00 ,·. 0
0 9.·· 0 0 * • 0 00 00 09L Sos
230 CH. ,,f-N ws o F 636.8
231 OCX CH, · ff 5 CH, SV'? °H I IAu Η 1 H CH, O F 658,8 9,90 658,0
232 r—, fH, OH,cq^°H ^AťVxS. 652,8 9,66 653,0
233 OOk, jjs* η δ i íH’ FCT 5 V£ F 648.8
234 ” kL 662,8 10,34 663,0
235 ο», ýs 2H,C1 V λ I F 684.8
• 9 · 9 9 · 9 9 9 9 9
999 β 9 99 9999
999999 99 99 9» 9 9 9 « 9 9 9 9 9 9-9 «99 9 9·. 99 99 99
3θζ
236 ” ° VL 678,8 10,01 679,2
237 b, S F 674,8
238 H.C^ .OH O V CH, 0 5 'V* CH, o 590,7 8;48 591,0
239 JpQ·'-', f», jy u 5 1« LAf 612,8 9,52 613,0
240 X/T/\ H,C_ .OH í^vW CH, 8 UUF 606,7 9,28 607,0
241 H5C. -OH .p^Á-VY CH H 1 H CH, Q *kAF 602,8 9,59 603,0
107
4 · 4 • ···· 4 • 4
4 41 4 ♦ · · · · · · • 44 4 4 4 9 O · · · · ·4· · ·
4 4 4 4 4 4
44-44 4·· ·♦
242 H,CS Q ÓL ΊΓί Λαϊ 0«.<Y°H Η Ό, 616,8 9,05 617,2
q τ
243 Η,Ν 1 Γ’ ρ ^c^y*0H 638,8 8,97 639,0
Τ ι δ \ Η
[ι 1 'x-sA’·.^
• η ιί
244 LvXyY 1ι ϊ ί. oh>c^oh Η 632,8 633,0
ΧΛ
Cl
245 Μ,Ν Tj Υ S· Υύύ řT Η 628,8 629,0
XX
-
246 H,C CH, ft ; ί”* Η,Ν><·'-^Ν'ΛγΝέκ, ο 0Η^γΟΗ <^Ν· 1 Η 608,7 9,12 608,8
• ν, F -
247 Η/Γ ί-/ ΛΖ __/ ζ~ο —V “ / ' H,C^-0H I -Η 630,7 9,72 631,0
VL F
• · 9 9
9« v α φ » • ♦··· · • 9 • ·ι · • β ·» • · · 9
9> 9- 9
99!
9 9 9
9 9 9
9 9 *
9 9
9 9 9.
248 YY^-^X. „ JLCL· ^0Η --- Ο CH, 0 ’ Χ< ΆγτΝ Cn, ο Κ. 624,7 9.51 625,0
249 ΥΎΥχ Ac-. .OH □ 8 = 8 Ύ 4η, 8 I » 620,7 ,9.26 621,0
250 . «. j*v jxnamV íh. ° γ> 634,8
251 Xž^X. _H/< ^OH ch. §i 9 ΊΓ HiH'^TíříNTJ^H'^NCH'YA1^'N'xJ 1 k, 11 1 H CH. 0 C.JL γ, 656,8 9,50 656,8
252 cpSý/Xr 650,8 9,50 651,0
253 Xj^d. K,C^ .OH j—, <> > CH. θ’1 Ύ* hJtX-^<^^n'^X|j^Mx^4Xj,í4 Žh, 0 k/L 646,8 9,48
4 44
444 4 4
4 4
4' *4 β
··*·
4 44 • · »4 «
4 4 4 « * 44 44'
30j
TítiodtA 2
Example Structure MW HPLC LC-MS
254 oa. X5 ΓΗ Au 1 H CH, CH, Q 651,83
255 oci n VH> j? L ah » i h CHJ o \^sF 645,78
256 oci n η O ; CH, 0 VVV\V 5 UkF 653,80
257 CH, 0 CH, 0 V_ %x 651,83
258 w v Γ1 rV CH, 0 /V hj^V^VJ i», 8 VS \Af 665,86
259 ,%XF 677,87
0» 0 * 0.0 • 000* • 0 •00 0
0 0 9
9
0-00 00 0 0 0
00
I10
9 9 9
D 0 9 0.
«0 0 · 0
0 *
00
260 U U VL 671,82
261 O/ ur°' A I U UXF 679,84
262 Xx p LAř 677,87
263 1 0 LAf · 691,90
264 ocx n xXwo CH, in, a xJL F 669,82
265 OCX JO Η/<'^ΧΧγ^'Η'χΑΧ'Η >r^ * 1 1 1 h XJJ CH, 0 OXX F 663,77
« » 4 φ ··»» * 4 ·· 9
9 99 0 .4 ··' • · * 9 9 0*4 Φ *.
• 4 4 0 4 « 4 '0* 00 4 $11
266 οο< η Τη Ji I Η CH, ο F 671,79
267 ccl η CH. 0 >l CH, 0 ( i», 5 LAf 669,82
268 ί^ΤΊι An CH, CH, 0 F 683,85
269 τ^5?ΧΛΛ/^ CH. CM, 0 L H V- F 695,86
270 °ν, r. ρ U é«, S l-j. 689,81
271 A u/°' ΜχΑΛ/γγν CH, o l. M 697,83
V β φφφφ φ
φφφ w w w > v v v ν Φ Φ flfl φ ό ΦΦ • · · Φ· Φ Φ ΦΦΦΦ · Φ ΦΦΦ*. ΦΦΦ
Φ ΦΦ ΦΦ Φ φ . ΦΦ
3·η
272 .. ρ t~, s ν’ 695,86
273 fH, q y-0 709,89
274 CH, 0 Híex/CHJ 1 i »11 ΗΡ^ΛΝ^γΝγΝΝ> ÍH, Íh, ϋ U 650,84
275 yi, o V i-. I I P, 644,80
276 COk jO é«. 5 P 652,82
277 ^''''Čh^o''·''. Ch. q k''^ :χμΡΡ CH, o 650.84 .....
β · · ·
3-/3
• 9 9 * * • ···· 9 9
9·4 · • 4 β ♦
4 4 4
9 9 4 ··
4.9 44 • » 4 4 9
9 ·
44
284 αχ ,. ρ ^avX CH, ' CH, β F 668,83
285 οχ ,o 0 Λ CH, 0 ΧΛΧΟ os 662,79
286 CO Ώ X/X M. 8 Ví O<F 670,81
287 ca, „ ,o én, δ F 668,83
288 ÍH1 γΗ, O xc ík, g aX. F 682,86 -
289 °o P OL F 694,87 -
Φ·Φ φφφ* φ 9 Μ • φ φ * • · φ φ φ φ φ ·
Φ 9. ΦΦ Φ·Φ· ·
Φ Φ* Φ ΦΦ ΦΦ
Ο.
^0 CH, 0 f' O
290 •^''YyVVyV CHj o k 688,82
01
n
ikl
291 ívXW Ím, S ki •k^ 696,84 -
Η 1 F F
.·-
í J
292 CH. CH. 0 < 694,87
^F
Ογ^ ίΓ^Ί
293 ΐ«> ?*· y o ím, 8 kk Jj ''“F 708,90
/ΎΊι
294 CH. HC CH, || = | ’ CH, CH, 5 l o \ H Yk 657,88
|l 1 F
H.C
Γ* Y
295 Η’Ν^Υί>Υιχλ·'’ϊΓΝΊί JkNJ 651.83
c«. o l H Ύ
11 1
9 9 · '9·· · 9 • · ·
99 ·«·· · » * 9· · 9 <
· 9 ·· ♦·'
Zit
296 ΟΙ, 0 H,C A < N L H rl F 659,85
α%λ
A/
297 νη. υ ϊ νη Αμ λ 1 Ů 1 I H 657,88
wr,.j U Y>
(1 1 . —
MA Ν-Λ
CH J 11 . : Ϊ s Γ
298 -'‘ΑΎ' CH, 0 JU 1 H 67.1,91
u 1 a%
{Γ A h,c'ni
299 «/</«, lf? ϊ”’ 8 αυυτ CH, ιχι, ο \ 'NZ rt VL Ά 683,92
.300 ( Λν í”3 ít /a ν>υ γ o TL «Α V H H A 677,87
1. 1 A-f
{Γ A x>
301 Q ΥΊ 8 •AxAvy1 v 5 V Γ N H 685,89
] Af
* • 4 9 • · 4 · ♦
4 9
4·4
4.44 ·
9 0 9
44 ·4
449 9 , 4 «4 ;4 •4 ..49,.
3-7?
302 τχ α ch, ο cAř 683,92
303 CA/-¾. «Α ΙΑ α ο η1ηΑΑ''αΑ^ν--'ΑΧ<ΑΙνΙ ÍH, I ΑΑ 697,94
304 Ογα ηαν-χ ΑΐΐΝ CH 0 ^k-^AAr-V ί». ί», 8 1 675,87
305 αχ >. kj ÍH, 8 ΧΛχ , Γ 669,82
306 αχ Ά αχ,.χ X 8 <3 F 677,84 -
307 ΟΧ. „ A k<A,A,, AAAj 4», Ϊ kl 675,87
a •
β *9 9
9
999« • ·* • 9 9 9
9« 99
9 9 9
9' 9 9
-. 99 .
308 Γ’ ÍH> íí F 689,90
309 Cy, «v, ul . X> TĎ ''l CH, 0 C «, CH, o LjL 701,91
310 Y1 A> ^^QéČÍ X/s 695,86
311 rn ]Υ> 1 ΧΧ·»Χ°'ΧΧ·-'·Α''ν-'Η'γ'*''Χ έκ, ϊ <1 Υ' 703,88
312 11 JL Λ h>c' O Λ> 701,91
313 ΧΥνΧ CH, 0 715,94
0
00«
0 00 >0 0 · 0
0 0
0* • » • 0 00 «00 0 0 0 ·
0 0 0
00
« · Ο * 9 · * • 9 9 β*
99
310
9» · • 9 9 . · . 9999 · • · »
999 9 *99 » 9 β
320 } Ί V”’ 5 j V &s 8 <1 ÍA, 624,76
321 ÍH, ϊ VL 632,78
322 «Kk ~ ™ aJUI j ΗΝ^^Νγ N íh,» ^F 630,81
323 PP Vs p ifcY“ Υχγν '-A . . 644,84
324 ίΓΤΎ XAXyJJ ÓH, CH, 8 F 622,76
) 325 ΌΓΧ H,C*. jOH o > ch, dΓ1 Ύ* zx A. JL J h,n Tr N ik N U i», 5 IJL F 616,71
Μ a *··« »« 0· · · • * »000 •·0 · 0* ··
• · • 0·· • ♦ ·♦· · ·· · ··
332 ος οΗ·εγ™ AAAÁxáJ M,tr — if N CH, O \JL f 648,80
333 ?«» ?“· Y CH, 0^CVOH ΑγΑ “* ® AA 662,83
334 C JL JL chi Ηγ/γ ?»> jHAf0 ΧΑΛ^γΑ ÍHj ® aJL \xS 632,83
335 COk. sy» 0 Y CH, θΗ,εη 0H V íh, 5 U A 626,78
336 XAJL ΪΧ J—1 ϊ Ί F· K ° \ A°xA n-Yz” «Γ A 5 H Υ-Ύ 634,80
337 LI JI ch, A0n ΓΤί CH> θ '''''ΧΎ 632,83
• · 0 * * ” • * 0 0 B ♦ • · · . ·
00 • 000 · • · 0 • a « ·
· 9 • »999 a
• 99 9 ♦ ·· · » -9 90 99 9909 <
• ' 9 9' 9' 9 9 9 ·· 99 99 99
344 L Jl 1 chj HC CH η O V», ÍKC-T CH Au '1 1 H CM, CH, o F 650,82
345 OCX jx CM, oh.c-J™ l 0 ch. l 1 » CMa 0 ΧχΖΧ F 644,77 •
346 í 1 i”1 ύ^'Χ09 ÍH> XX 652,79
347 oa jkoh í-.YÍ>/rf u 5 V* F 650,82
348 Cli Γ1/ a o ί|·*νη 0H ..vXaaAaA/ u ϊ I o 664,84 •
849 ČH, Íh, 0 yJL F 676,85
00» 0 · • * ·
0 ·.· .
«»· ♦
. ·0 .0 0000
3Zi
• » »» t « 0* • 0 0 ·
0·
VLC
Tivbt>Ucc< 3
Example Structure MW HPLG LC-MŠ
354 οχ η 0 CH 0 h3c CH, fi : 1 II hín><^^N^N'vAn> 8 v? 624,9
355 CH^^ CH, 0 V έκ, ϊ P 646,9
356 XO-R/0 CH, θ XX 640,9
357 OOk jO □ Oíe “·χ/ x li i h “'° Ό 636,9
358 h,cchT^^^= i*1 8 CH, CH, o \X. S*^ 638,9 -
359 yH, o 1 1 H CH, {j XX 632,8
• » «» • * · O 4 • « ” · «« - · · • · · v · · · · « • 9 ♦ · · * t ·· • ♦ « * * • · · · • · · ·
Ji?
360 .-. CH, 0 640,9
361 CH, 0 HjC^ch,]· Π : T 1 jj J vs CH, θ 638,9
362 0^0% ?· s o® νχ,·^.,χγ«.ν ch, θ ^<0, s1^ 652,9
363 H,C i”1 S . ΗίΝ><^^„^ΝΎΛΝΧ Ah, 8 s; 650,9
364 L a Au R L h: CH> 0 S^ 672,9
365 í 8 P ÍH* ° *v 666,9
0··
000 0 ·
0 0 . 00
W) • 0 » » ·
00 00 . 0 ·
0 0 * «0 • · 0 * 0 0 0 0· ·0
372 CH; O H,C CH, !l : 1 11 A 618,8
373 <Xk n CH, 0 X ČH, 0 [ Η N ŇX<X' Ν>γ N ' U U Li 640,8 ε ...
374 r—1 VHj í? “^0 A/yb χΑ 634,8
375 H,N ^X ^X N X γ N ’ 1 H CH, o X 0 . 630,8
376 H.C^XfS í· jj ΥΧΧΧγ’γΧ ČH, A o 632,9
377 CH, 0 Η^χγχ^ Ν'^Ύ'N η X Ax CHl 0 Xó^ Xz 626,8
·» v φ Ó φ • 0*44 « 0 • 0« 0 • 0 99 9 * 0· • 0 0 ·« »O 0 4... 0 • 0 0 4 4 4 0 '04 40 · »0· - ·♦
378 ι—Ů Μ^Α'γγΥ CH, o 634,8
379 CH, O h’cxchUA X i N X J íh5 5 P 632,9
380 ,^J<,iXX7L 646,9
381 θίΧ y.. o [O C, ° '-χ.-. 644,9 >
- 382 666,9
383 φΧνΑ 660,9
* ·♦* ·
0 9 · ; i..... j; ; · ··;· :
·· »· ·· ··
33£
390 OCt jO CH, 0 625,8
391 CH, 0 CT’° kř) 647,8
392 cp$$^W° CH, o 641,8
393 ..pSXs-V·''15 1 1 H *-»i i ’ | · » .... 637,9
394 CQ-. .. E h,c\zch’ 8 - Γ’ 8 5^ γη Xu 11 1 H CH, CH, o 639,9
395 CH, 0 kk o kJt s' 633,8
#9
333 «· · · · • O*·· 4 ' ·
4*· · • 4 • < ·' 44 • · » • «9
4»
Λ
4« · 4
4 .
· • 4
396 οχ η .-, ο τ ch, ο ΧχχΎ Χ 641.8
397 CH. 0 h’cxchJL a 1 i lJ CH1 0 L ” ^\il 639,9
398 CA CH, 0 χη, g I « aX j| 653,9
399 h,c^ch^^^ α1 Η η/ΧΛνΛρΧχ s Ϊ L « \) s 651,9
400 LIJ iH Ji 1 h * AA CH’ ° x<\ 673,9
401 . B éHj ϊ I» s*^ 667,9
339 »* · « « · 1 · » » ’ Β Β Β · Β Β · B ab* β ,,,, Β Β Β Β Β · ·* Β. · * -Λ β' «.»·-· Β,Β Β
ΒΒΒ Β ·· ΒΒ· ΒΒ ··
402 clYY Γ λ έκ, 5 V 663,9 .
403 h,c ch, V”* 8 έ«, 4*1, 8 ΥΡ ST 665,9
404 η l9*^<N^ířs5rz'>Nf' Ν'γ<'»< U Μ Η 659,9
405 θγχ jO H ΪΗ, 8 íl 667,9
406 Yhxi 7J £», ϊ ΥΛ H 665,9
407 Y'j' f· 8 Y r'ýA: 679,9
o · flflfl β ···· o • · • flfl · ·'··. * • flfl· flfl flfl • · fl-· ·• «· flfl fl fl 58 flfl · · fl. fl, ♦ ·· ··
408 00 MM >. CH, 0 M o 619,8
rHS CH, o * m^M H X)
Kil KM
CH, Km o K fH, 0 f l J MM
409 Η,Ν^ΜΜ J MiM CH, 3 < H Ks 641,8
ΓΊι X-My
θ' KM 0 K CH, o 1 u
410 C Οχ. >0 N H <M'T H 635,8
ΎΊ
Kil MM -
411 HíP^mX M CH νΎτ CH, o k 0 I H U 631,8
K)
M ííK
Km 1 1 MM
412 H,C CH, II i I ’ CH, CH,. o Λ H T 1 » 633,8
Z' rH KM
KJ o o ť' u
4Í3 η,ν^ΜΜ 7Γ M^ -N. 'N 7 627,8
Κ IJ CH, o t KM
I IJ MM
4 •
-4 4 ♦ 4*' 4
4 • •49
4 9 · • 4.4«
4 · 4 4
4. ·-· ·' • 4 ·· . 9 ·’
9 «· • 4 4 4 ·
- 4.' 4. ·Γ ··
414 οχ η έ' ° ΎΊ 635,8
415 ΟΗ, 0 Ηί * τΊ 633,8
416 íxřnh ?η· 1 Γθ X 8 647,9
417 ^>0’ Jxx Γ* JL A ί U 645,9
418 Γ’ π? 5 \ Μ ° <Λ 667,9 -
419 a'°0axs'^ CH, Ο \/ν 661,9
331
9 • · · · • ···· 9 9
19* ·' >· ·.· .
9 9 9,. 9 9 9' ·· · 9 9 999 99 99·· · ' 9' 9 9ι 9·. 9 · • 9 ··,
•· * • 9 0 »
9 9 ·
Φ « · ··
9« · • ·· · οβ ·α • 9 ♦ ·♦ * • · * · •I · 9 • * • Φ ··
33<?
426 3/ϊ, Ά H,C CH, ίϊ ξ ?H’ Ů | HnPPaAnA/yV ch, ϊ V» V 631,9
427 ΓΎΊι Η,ε'ΝΛ CH/O^k CH, 0 \ HjN”^XpírpZ^^X^Pf N'pU'''fr kP CHs ° v 653,9
428 ΓΥΊι Ά k-kk A> i-1 o A CH, 0 < k Λα JL A. JL / H ϊ Κ YY ch, 0 k A il 647,9
429 OOk Y 0 A) 643,9
430 ΝΥΊ Ά kkk. /4 r... 0 V CH, 0 f >AVAk rn Α» 11 I Η FHJ CH, 0 645,9
431 rrVi ηα»-λ pO o A CH, O f HiN —Akr N V 5 Cp z^ 639,9
» » »
9 99
9 9 9 ·
9· 9 *4 49 lij
9» V 0 4 9 « 9999 • » ·· 9
4 4 4 • 4 9 · ·
9 9 '99 99
432 - o - ch, o r 647,9
433 Ar CH, Ό X CH, 0 < ím‘ 645,9
434 ιΛΑ 'ΝΛ CH, CH, Q ° \A 659,9
435 Xm v. η > ch, o f HXCH’^ I Á A 1 J Vy W s 657,9
436 C JX «Α íi X jH* 5 H f ^n''”tt;íX'^nXX'''N''Y^A U íh, ΐ I? 679,9
437 IL JL yy ha Ώ> cNoJXtiJ Νϊ tzl 5 673,9
4
444
44«
9 ·«··
4 • ·
4 «4 * · 4
4
4
140
« 4 • 4
Mta • ·i»a o . 4 · ··· *
444 LJCL g3 .0 CH. 0 f CH H 1 H CH, o 625,9
445 rJ ů HiN'^Lr;ííCrx N N ''r^ *> U «ρ 5 <JL 647,9
446 AsV/V 641,9
447 ζ·τΠ ‘c>-\ YXP\ αΎ - O > CH, O p η Ρ ^*Υ^νΡι/Ν\Χ+ A Ϊ 637,9
448 H’°\zcř^í^k j ΗΝ><ζ-^Ν>ρΓ Νγ^Ν> ÍH, CH, 8 639,9
449 f+ΥΊι ' H,c'»-\ UCL - 37 o CH, 0 < H,Ň'x^Ví:>>rX Ν·ΧΡίχ'ΝχγζΑχΝ l IJ íh Ji l » 1<Υχζ CHl 0 633,8
0» ’
0 4 » ·· ·0 ····
0 0 · ’ ’ • 04 44 ··
3^2
450 οχ. χ> f 0 * CH, O f cp^W/ CÍS 0 641,9
451 ί^ΥΊι ηαλ CVOS CH, 0 k 8 IX 639,9
452 ,,ΟΧ p P j Y 0 · = ch, 0 [ Ϊ LA 653,9
453 HA A »s A v 651,9
454 IL JL >x H,c,. Ν-Λ, TX1 A 1 s V i», 5 LA 673,9
455 I ( 1 A 9-ΛΤν-Χ C*1! 0 667,9
; . ·· ··· · * • · * ·· ··
3tí ·» ··
H,CX r>
456 ' CH, 0 < ir tr H Ό 663,9
r^i
457 h,c ch, y f V* ČH, ÍH, 0 L H X) 665,9
X>
458 fíS Γ’ u 659,9
OjCTt. Άν<* H
V *
HA X)
459 φ-VA CH, 0 V Y N H X) 667,9
<X
^YfX ‘
460 H.C. ..CH.X ; V”’ m*AA^ ď N H 665,9
X) ‘
H,C„ Γλ
461 v jS xr° ^n H 680,0
CH, o ' Y Υ*1
'99
Η ο
•
999
9 • ·· 9
9 99 a 99 • ·
99
9«
462 CQk h,cch, 8 ? fH’ fiK>c í u :h. 606,8
463 L jL II ch, x/k/\ r>x. CH, 0 Υ γΗ, OHjC-T 0H ''Υ'ύΜγ pXYtY Μ “ ° ki 628,8
464 OCX t i-, 0 : CH, OH,c CH, o X_X Hj- OH 622,8
465 OCK Kh □ 8 I VHí 8HjCJ έ«, » X » 9 . 618,8
-1 466 i fH’ 8HicT^0H ην>Χ^υΑ.ν^»-^ν> CH, é„, 8 X“ ^\il s*^ 620,9
467 OOk o Y yH, ί}»!0'' JL h^ JL . H,H Tr N lY N U ÍH, 4 14 \ i s ;n. Y^OH 614,8
3<t£ ·
999· to ··· · • to to1» τ
99 9999 · * ♦ · · · · A · «9 «to 9· ··
474 ,í5va· ^H. 0 644,9
475 L JL v H,C CH, VÍ f?H,CP0M ÓH, 6h, 8 646,9
476 fH, βΗ,Ο'Ρ''0“ Um I* 640.9
477 ^SOl ΪΜ q.,XujM H v & l H v 648,9
478 ch, OH 646,9 -
479 tř* Y ííK,cY^°H AVjM 660,9
0·» «
4949
JO ·
·«· · • □ 4 * 0 »·· · * i 44 * A *99 »9 99 ·· ··
480 OOk ?x. O A CH. OH cT °H XOkkACCU cm, 8 kl 600.8
481 L L ll ch, CHj 0 k ŮH’C^ °H τΧτ ν/ΑνυAa kJ k 8 kJL 622,8
482 O3k lA 1-1 f. OM.C-γ “ k -A/o. Jk Jk, > » Cí v= 616,8
483 OCX ΪΑ Π ÍM >H’ 8Η·Ί °H x 5 <1 612,8
484 00+ 1 JL 1L cH> ι?Οννγγγ ru J> H 1 H CH, CH, o 614,8
485 k jT X CH, CH, θΗ,Οη'''0” Η,Ν'^Χτα>α^Ν'χΧ<Ν>Γ<'Ν'> U ČH, ϋ H 608,8
St
4 • ···
4 • 44 · * « O 4 >
«•44 ··; 44.
« » ♦ 4 ·
4 · «4 44
Λ/
486 C jCjL ch> n s1 v· rq “ ΧΛγγΥ CH, 0 k 616,8
; 487 CJXjL ίο hscJMI ÍX 0H έκ, 5 I H 614,8
488 CjLjL s VH’ Η^ε’Ι^' °H Xc x-o. Jk A/\S > Hjf< Ν Y X N CH, O L*Í 628,9
489 h^ch, jS g^f^0“ X6Vq 626,8
490 y jnpX“ XťíO · 648,9 •
491 síi/jf 642,8
9'
4 4
44·· • 9 «4« ·
4·
334 4 ·
4 · • 4 ·4
492 638,9
493 (Γ Jt CH, h,c.ch, Υχ óh, é„, 8 Η 640,9
494 ^ΎίΎ 95 Hři v”· H/4'^XríXr<'HxXf' ''r^rc V 8 kJL 634,8
495 YXvýX 642,8
496 χχ 640,9
497 V?-, rΛχ χγ 654,9
» S ¢ = p 6 1 0 ·· · • 1 ·♦ ¢49 · · ·· « ···· · · * · • · ’ * * • 4* · ·· *·
498 «Α Η,Ν^ A XtX CH, o 0 S r CH, 0 0H,C^OH XX^ 1 H \ 1 578,8
A Xii
XJ TH’ HA »0H
CH, 0 Y 8 Y
499 Η,Α H •N'^ γθ 600.8
Xíx I) CH, 0 I H
\ Jt
s
,A^ Xi)
HA J.OH
0 CH,
500 S' X^o. r.u « γθ i H 594,8 1
v vil
A --
ΧΊ)
X/ HA
0 f«3 8 Y
501 Ή,Ν''' 'N^ | Y^N 590,8
CH, 0 Y
I Ί
X- 'X l HA -OH
502 HjC^/Cn, II f T ΗΝΥΧΛΝγΝ' χϊ v X 1 H 592,8
CH, CH, 0
^'''Ά’λ \ II
p''· γΑ· ii
XlX 11 HA ^°H
503 H,N- χΈ 0 if 'xN'^A \/N' 1 8 Y 586,8
l) CH, 0 XY \ II
\ 11
909
• ·Γ 0· • · · · * · • · · · · ·» ·0·
9 99
9«á 0 • ♦
9« 9·
ί · 504 CCk . .·;γ.. CHi 0. Y/\ 594.8
505 ^YXXtXX. HC, >0H CH, O X CH, 0 ’ V H,C'XCH, T II 1 , „ ČH, 8 X 592,8
506 » QQ\ CH_ 0H,cy>H CHj 0 606,8
507 - ηιι·ι~ν·0Η v 604.8
508 _H,C- .OH CH, 0 X CH, 0 1 X H.nXXAnXYyX U k 8 .X 626,8
509 . H,C, ΪΟΗ χχ? ch, 0 620,8
« ♦ ·*.
··♦ 9 Ο • · 9 ·· ··
9·3 —
9 9
9999 β ♦' . * ···' · β 9 49
9 · · · « 9' · 9' ' «9 ' ··
510 HJL· -ΟΗ θ kjl 616,8
511 Ύ+. CH 0H'C\x*0H H,C CH, II : Ϊ ’ II T X Íh. 0 618,8
512 H.c^ —OH n 0 V”» 8 X Μ X 8 LI 612,8
513 γ-j^La ί'τ” X 620,8
<< 514 Lř^L *H,C_ -OH A?rAy 618,8 -
515 χΦ+ ^fv aS 0 S*^ 632,9
« · ΒΒ »«« « * « Β ·
ΒΒ Β ·'
Β«: « ΒΒΒ • Β·Β· Β ·' * • Β Β · « » «« • · * Β· Β
Β Β: Β, Β
ΒΒ' ΒΒ
522 00ο CM ι ι 0 CH, ό CHa 0 588,8
523 ΑΗ CK. 0 CH, 0 ’ Υ* Η/λΧΗ,ί || ; 1 || ,,χΑΑ ryao 586.8
524 «uao ch, CHj 0 a^ 600,8
525 H.CL· .OH vxOxv Ό 598,8
526 \J·-. H,C. >OH Γ* u 7 ! Ύ HIN<aíiAl'^N>Ar''H Y*O LJ i», 8 Li 620,8
527 ^s^a M,C< .OH ςγ,γ aXV H ΐ VL 614,8
;ί
Υ-ί • · t 9 ’ “ * · » »3 99 fe * 9 0 9 9 · · · 1
9 9 9 9 9
909 > ·* ·♦
9 99 • 0 0· » a · 0 ·· .
3££
528 kí^k ,. H ,C. .OH „íx-Xw./ CH, J ζ 610,8
529 kgk cu Ó^-V*0 h,c ch, jí i ι1 n j CH, Zh, o kkL 612,8
530 'Οχ r. fY“ V Xh, s u 606,8
531 kk. rj4 JSC^-OH c j...c j.xxt y » · sýr γΥ 614,8
532 - cnk^k c„ o’C-.'W h,c_,ch,p 11 ' ' ’ II J tu, 5 kk 612,8
533 t$2xx rr Υ^ΥγΧν CH, ° 626,8
»· · • · 9 ····
9 • 99 *
3 - τ· φ 9 9 Φ • 9 « 9 9 9
9 9 ·
99
9 · «99 9 ·
9 9 »9 99
Příklad 534
N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(3-dimethylaminopropyl)karbamoyl)-2-fenylethyl)-Nmethyíkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid(2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny:
Titulní sloučenina byla připravena podle příkladu 1 s využitím Ν,Ν,Ν’-trÍmethyIpropyIendiaminu namísto trimethylaminu.
Příklad 535
N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 -(N-methy lkarbamoyl)-2-fenylethyl)-N-ethylkarbamoyl)-2-(2naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-meíhylhex-2-enové kyseliny:
Titulní sloučenina byla připravena jako v příkladu 1. N-ethylace D-Boc-fenylalaninu byla provedena s využitím ethyljodidu namísto methyljodidu.
Příklad 536
N-(( 1R)-1 -(N-(( IR)-1 (N-(N,N’-dimethylkarbamoylmethyl)karbamoyl)-2-fenylethyl)-NmethyÍkařbamoyl)-2-(2-naftyl)éthyl)-N-methylámid (2E)-5-aminó-5-méthylhex-2-enové kyseliny:
356
9·· • 99 9 9
0 Ο
99 ·
• 9 9
9999 ·
• 99 9
9 99 • 9 9 9 9 • 9 9 9
99
Titulní sloučenina bylá připravena jako v příkladu 1 s využitím dimethylamiňu namísto fc methylaminu.
Příklad 537
N-((lR)-l-(N-((lR)-l-(N-(karbamoyímethyl^íarbamoyl)-2-fenylethyl)-Ň-methy]karbamoyl)2-(2-naftyl)ethyl)-N~methylamid (2E)-5-amino-5-methyIhex-2-enové kyseliny:
Titulní sloučenina byla připravena podle příkladu 1 s využitím glycinamidu namísto methylaminu.
Průmyslová využitelnost
Tento vynález se týká syntézy sloučenin, které působí za normálních podmínek přímo na buňky hypofyzy, ze kterých se tak uvolňuje růstový hormon. Tyto sloučeniny nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli lze použít pro přípravu medikamentů pro zvýšení tychlosti a míry růstu hospodářských zvířat, zvýšení produkce mléka a vlny nebo za účelem léčení různých indispožic vyplývajících z nedostatku růstového 'hormonu.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Ί
    1. Sloučenina obecného vzorce I
    Vzorec I kde
    R1 a R2 jsou nezávisle vodík nebo C10-alky 1 případně substituovaný s arylem, a a b jsou nezávisle 1 nebo 2;
    G je vodík, -O-(CH2)k-R27,
    R27 ,R28
    ZX
    R27
    -R28 \ NH
    R28
    R27 r-N/R27
    ΝΉ
    R27 nebo S
    R27
    R28
    J je vodík,-O-(CH2)i-R32,
    358 • « φ ο « β ·· 4 kde R27, R28, R29, R30, Ř31, R32, R33, R34, R35 a R36 jsou nezávisle vodík, halogen, aryi, CItalky 1 nebo C|.6-alkoxy;
    • ♦· • · ť k a 1 jsou nezávisle 0,1 nebo 2; Dje kde R3, R4, R5, R6, R7, Ř8 a R9 jsou nezávisle vodík nebo C|. 6-alkyl připadne substituovaný s halogenem, aminoskupinou, hydroxylem nebo arylem; n, m a q jsou nezávisle 0, 1,2 nebo 3;
    pje 0 nebo 1;
    M je -CR^CR1 la-, aryl, -O- nebo -S-;
    R11 a.Rllajsou nezávisle vodík nebo Ci-6-alkyl případně substituovaný s arylem; s výhradou, že nejméně jeden ze substituentů R3, R4, R5 a R6 je jiný než vodík, kdyžE je
    -ČONRI2R13, -(CH2VNRi2SO?R14, -(CH2)v-NR,2COR13, (CH2)v-OR13a, -(CH2)V-OCOR13, -CH(RI2)R13, -(CH2)v-NR12-CS-NRI3R14, -(CH2)v-NRI2-CO-NR13R14,
    Z n
    -v nebo kde
    X je -N(R15)-, -O- nebo -S-,
    V je <(R16)= nebo -N=,
    Yje -C(R17)= nebo -N=,
    Z je-C(R-8)=nebo-N=,
    R'5 je vodík nebo Cj-6-alkyl případně substituovaný s arylem,
    R16, R17 a R18 jsou nezávisle vodík, -COOR19, -CONR20R2', -(CH2)WNR2OR21, -(CH2)wOR19,
    359
    4 ·*
    -(CHí)wR19nebo halogen;
    R12, R13, R19, R20 a R21 jsou nezávisle vodík nebo Cu-altyl případně substituovaný s halogenem, -N(R22)R23, -CF3, hydroxyl, Ci.6-alkóxy, Ci^-alkoxykarbonyl, C|.6alkylkarbonyloxy nebo aryl,
    1 T nebo R je
    K —(CH2)tX \cHs)u i;
    kde Q je -CH< nebo -N<, ř K a L jsou nezávisle -CH2-, -CO-, -0-, -S-, -NR26- nebo vazba, kde R je vodík nebo Cpe-alkyl; t a u jsou nezávisle 0,1,2, 3 nebo 4,
    Ri3a je Ci-6-alkyl substituovaný s arylem,
    R14 je Cj-e-alkyl,
    R a R j sou nezávisle vodík nebo C i-e-alkyl, v a w jsou nezávisle 0,1, 2 nebo 3;
    '«Ski..
    Dje
    R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR10)o-(CH2)„kde R7, R8, R9 a R'° jsou nezávisle vodík nebo C|.6-alkyl případně substituovaný s halogenem, aminoskupinou, hydroxylem nebo arylem; ,
    R7 a R8 nebo R7a R9 nebo R8 a R9 tvořící případně -(CH2)j-U-(CH2)j-, kde i a j jsou nezávisle 1 nebo 2 a U je -O-,. -S- nebo vazba; n a m jsou nezávisle 0,1,2 nebo 3, o a p jsou nezávisle O nebo 1,
    Mje -CRn-CR1,a-, aryl, -O- nebo -S-;
    R1 'a R1 la jsou nezávisle vodík nebo Ci-6-alkyl případně substituovaný arylem, když Eje
    360
    -CONR12R13, -(CH2)v-NR12SO2R14, -(CH2)v-NR12COR13, -(CH2)v-ORna, -(CH2)v-OCORn,
    -CH(R12)R13, -(CH2)v-NR,2-CS-NR13R]4 nebo -(CH2)v-NRI2-CO-NR13R14, kde R12 a R13 jsou nezávisle vodík nebo C|.6-alkyl případně substituovaný s halogenem, -CONR22R23, -N(R22)R23, -CF3, hydroxyl, C.j.6-alkoxy, C].6-alkoxykarbonyl, C.i-6alkoxykárbonyloxy nebo aryl;
    nebo R13 je
    K
    -(CH2)t-(C \db)a kde
    Q je -CH< nebo -N<,
    K a L jsou nezávisle -CH2-, -CO-, -0-, -S-, -NR26- nebo vazba, kde R26 je vodík nebo Čj.e-alkyl; ta u jsou nezávisle 0,1,2,3 nebo 4,
    R,3a je C i -6-alky1 substituovaný š aiylem,
    R14 je C|-6-alkyl,
    R aR jsou nezávisle vodík nebo Cj-6-alkyl, v a w jsou nezávisle 0,1, 2 nebo 3, nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde D je kde R3, R4, R5, R6, R7, Ř® a R9 jsou nezávislé vodík nebo methyl n, m a q jsou nezávisle 0,1nebo 2;
    M je -CR,l=CR1,a-} aryl nebo -0-;
    361 α ο 9 0 ♦ 4
    4 · <
    «ι 4· s · • 00 0 » 4 0 ·
    00 ··
    Rna Rllajsou nezávisle vodík nebo Cj-e-alkyl případně substituovaný arylem, s výhradou, že nejméně jeden ze substituentů R3, R4, R5 a R6 je jiný než vodík, kdyžEje
    -CONR12R13, -(CH2)v-NR12SO2R14, -(CH2)v-NR12CORi3, -(CH2)v-OR13a, -(CH2)rOCOR13, -CH(R,2)R13, -(CH2)v-NR12-CS-NR,3R*4, -(CH2)v-NR12-CO-NR13R14,
    Z li •v nebo kde Xje-N(R15)-, -Ó- nebo -S-, V je-C(R16)~ nebo-N=,
    Yje -C(R*> nebo-N=
    Z je -C(R1S)= nebo 4J=,
    R15 je vodík nebo C^-alkyl případně substituovaný s arylem,
    R16, R17 a R18 jsou nezávisle vodík, -COOR19, -CONR20R21, -(CH2)wNR20R21, -(CH2)WOR19, -(CH2)wR19 nebo halogen;
    R12, R13, R’9, R20 a R21 jsou nezávisle vodík nebo Ci-e-alkyl případně substituovaný s halogenem, -N(R)R , -CF3, hydroxyl, Ci.s-alkoxy, Cne-alkoxykarbonyl, Cvealkylkarbonyloxy nebo aryl, nebo R13 je
    K
    -(CH^t-Q^ /(CH2)u
    Vkde
    Qje -CH< nebo -N<,
    K a L jsou nezávisle -CH2-, -G0-, -0-, -S-, -NR26- nebo vazba, kde R je vodík nebo Ci_6-alkyl; t a u jsou nezávisle O,1, 2, 3 nebo 4,
    Rl3a je C|.6-alkyl substituovaný s arylem,
    362 • ··
    R14 je C,.6-alkyl,
    R22 a R23 jsou nezávisle vodík nebo CM*alkyl, a v a wjsou nezávisle 0, 1,2 nebo 3.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde D je
    R7-NH-(CR8R9)p-(CH2)m-M-(CHR,0)o-(CH2)rtkde R8 a R9 jsou nezávisle vodík nebo methyl;
    R7 a R8 jsou nezávisle vodík nebo Ci-g-alkyl případně substituovaný s halogenem, amihoskupinou, hydroxylem nebo aiylem;
    nebo R a R nebo R a R mohou tvořit -(CH2)j-U-(CH2)j-, kde i a j jsou nezávisle 1 nebo 2 a U je -0-, -S- nebo vazba; n a mjsou nezávisle 0,1 nebo 2,
    Mje -CR=CRlla-, aryl nebo -O-;
    Rlla Rlla jsou nezávisle vodík nebo C]. 6-alkyl případně substituovaný arylem, když Eje
    -CONRt2R13, -(CH2)V-NR!2SO2R14, -(CH2)v-NRI2COR13, -(CH2)v-OR13a, -(ČH2)V-OCOR13, -CH(R12)R13, -(CH2)v-NR12-CS-NR13R14 nebo -(CH2)V-NRI2-CO-NR13R]4, .13 kde R12 a R‘J jsou nezávisle vodík nebo Ci-ů-alkyl případně substituovaný s halogenem, v τζη ΐί,τχΠ ζ-,τ·* i 1 1 11 SS '11 1 1· 1 '/»
    -cuink κ , , -cr3, nyaroxyi, vi.e-aixoxy, C]_6-aiKoxyKarDonyi, νμ()alkoxykarbonyloxy nebo aryl; nebo R13 je kde Q je -ČH< nebo -N<,
    K. a L jsou nezávisle -CH2-, -CO-, -0-, -S-, -NR26- nebo vazba, kde R26 je vodíkhebo Cj.e-alkyl; t a u jsou nezávisle 0, 1,2, 3 nebo 4,
    R,3a je Ci^-alkyl substituovaný s arylem,
    R14 je C].6-álkyl,
    363
    R22 a R23 jsou nezávisle vodík nebo Cj-e-alkyl, v a w jsou nezávisle 0, 1,2 nebo 3,
  4. 4. Sloučenina podle nároků 1,2 nebo 3, kde D je
    3-(l-aminoethyl)fenyl, 4-amino-4-ethylhex-l-enyl, (lE)-2-(azetidin-3-yl)ethenyl, piperidin-4ylidenyl, 2-methylpiperidin-4-yl, 2-methylpiperidin-3-yl, 2-methylpiperidin-5-yl, (1,2,3,4tetrahydroisochinolin-l-yl)methyl, 4-aminocyklohexyl, 2-piperidylmethoxymethyl, 4-piperidyloxymethyl, 2-(2-amino-2-methylpropyl)cyklopropyl, (((2R)-pyrrolidin-2-yl)methoxy)- >
    methyl, (lE)-4-ainino-l-benzyl-4-methy]penM-enyl, (lE)-4-amino-4-methylpent-l-enyl, (2mino-2-methylpropoxy)methyl, (2S)-(2-pyrrolidÍnyl)methoxymethyl, (2R)-(2-pyrrolidinyl)methoxymethyl, (1 E)-4-amino-2,4-dimethýlpent-1 -enyl, (1 E)-4-methyl-4-(methylamino)pent1-enyl, (lZ)-4-amino-4-methylpent-l-enyl, (lE)-4-((2R)-2-hydroxypropylamino)-4-methylpent-l-enyl, (2-aminobutoxy)methyl, 3-(l-aminoethyl)fenyl, 3-aminomethylfenyl, 3-fl-aminol-methylethyl)fenyl, 2-(l-aminocyklopropyí)ethenyl, 3-(l-aminocyklobutyl)-l-propenyl, 3-(laminocyklopropyl)-1 -propenyl nebo 2-(l-ammocyklobutyl)ethenyl.
  5. 5. Sloučenina podle nároků 1, 2 nebo 3, kde E je methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl, Ν,Ν-dimethylkarbamoyl, 2-methoxyethylkarbamůyl, (2S)2-hydroxypropylkarbamoyl, (2R)-2-hydroxypropylkarbamoyl, (cyklopropylmethyl)karbamoyl, (2-(acetoxy)-2-methylpropyl)karbamoyl, fěnylethylkarbamoyl, 4-pyridýlkarbamoyl, (34 /0 1,,,4___,,__„________,1 _,Ι.,,ΙΓ__,4__,:----+1,,4 //+„+__ awiuAjpiupjiuainuyi, niCLiijiĎUiiviryícuinnuiiicuiyi, (\icuahydrofuran-2 -yl)methyl)karbamoyl, 3-cykl opropylthioure i do, N-methyl-N-(methylsulfonylaminojmethýl, (2,2,2-trifluoethyl)kařbamoyl, cyklopropylkarbamoyl, ((3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yI)methoxy)methyl, 3-methyl-1 j2,4-oxydiazol-5-yl, methylsulfonylaminomethyl, 2,2dimethyl-3-hydroxypropylkarbamoyl, 2-(l-methylpyrrolidín-2-yl)ethylkarbamoyl, N-methy 1N-(3-(dimethylamino)propyl)karbamoyl, N-(N,N-dimethylkarbamoyl)-N-methylkarbamoyl, N-(kárbamoylinethyl)karbamoyl nebo 3-cyklopropylthioureido.
  6. 6; Sloučenina podle nároků 1 až 5, kde R1 a R2 jsou nezávisle vodík, methyl nebo ethyl.
  7. 7. Sloučenina podle nároků 1 až 6, kde a a b jsou nezávisle 1.
    364 *· ·
    9 · · «··· · · • · • ·
  8. 8, Sloučenina podle nároků 1 až 7, kde G je vodík, -O-(CHi)k-R27,
    J je vodík, -O-(CH2),-R32 kde R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35 a R36 jsou nezávisle vodík, halogen, aryl, C,.6alkyl nebo C| ^-alkoxy; a k a 1 jsou 1,
  9. 9. Sloučenina podle nároků 1 až 8, kde R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35 a R36 jsou vodík, halogen nebo fenyl.
  10. 10. Sloučenina podle nároků 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 8 nebo 9, vybraná ze skupiny obsahující
    N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-meťhyl-N-(( 1R)-1 -(měthylkarbamoy l)-2-fenylethyl)karbamoy 1)-2-(2naftyl)ethyl)amid (2E)-5-amÍno-5-methylhex-2-enově kyseliny nebo její hydrochlorid,
    N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methy 1-N-((1 R)-1 -(methylkarbamoýl)-2-feny lethy l)karbamoy 1)-2-(2naftyl)ethyl)amid (2E)-3-(3-azetidinyl)akrylové. kyseliny,
    N-methyl-N-(( 1 Rj-1 -(N-methyl-N-(( IR)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoy 1)-2-(2naftyl)ethyl)amid 2-(piperidÍn-4-ýliden)octové kyseliny,
    N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2naftyl)ethyl)amid 2-(2-amino-2-methylpropyl)cyklopropankarboxylové kyseliny,
    365
    99 ft ft 4
    9 9 4 • 9 ** o * ···· • ·· .
    9 * * ♦
    9 9 ·
    N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methy l-N-(( 1R)-1 -(methy Ikarbamoy l)-2-feny lethy l)karbamoyl)-2-(2naftyl)ethyl)amid 2-(2-amino-2-methylpropoxy)octové kyseliny,
    N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-((1R)-1 -(methy lkarbamoyI)-2-fenylethyl)karbamoy 1)-2-(2naftyl)ethyl)amid 2-methylpiperidin-4-karboxylové kyseliny,
    N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(niethylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2naftyl)ethyl)amid 2-methylpiperidin-3-karboxylové kyseliny,
    N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2naftyl)ethyl)amid 2-methylpiperidin-5-karboxylové kyseliny,
    N-methy l-N-(( 1R)-. 1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methyl-karbamoyl)-2-fenylethy l)karbamoyí)-2-(2naftyl)ethyl)amid 2-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l-yl)octové kyseliny,
    N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(methyl-karbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2naftyljethyl)amid 4-aminocyklohexankarbóxylové kyseliny,
    N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-(( IR)-1 -(benzy Ikarbamoy l)-2-feny lethy l)-N-methy Ikarbamoy 1)-2-(2naftyi)ethyi)-N-methyÍamid (2E)-5-amino-5-meťnyÍhex-2-enové kyseliny,
    N-methyl-N-(( IR)-1 -(N-methy l-N-(( IR)-1 -(fenethylkarbamoyl)-2-feny lethyl)karbamoyl)-2(2-naftyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    N-(( 1R)-1 - {(N-[( 1R)-1 -(acétylaminométhyl)-2-fenylethyl] -N-methylkarbamóyl} -2-(2naftyl)ethýl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    N-methyl-N-(( 1R)-1 - {N-methyl-N-[( 1R)-1 -(methylsulfony Íaminomethyl)-2-feny lethy 1]karbamoyÍ}-2-(2-naftyl)ethyl)amÍd (2E)-5-amirio-5-methylhcx-2-enovč kyseliny,
    N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 (cyklopropylmethyl-karbainoyl)-2-fenylethyl)-N-methylkarbamoyl)-2(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    366
    N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 -(2-methoxyethyl)karbanioyl)-2-fenyiethyl)-N-methylkarbamoy 1)-2-(2naftyl)ethyl)-N-methylamid(2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    4 4
    4··· * ·»
    4 « · ♦ · * ··♦
    N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methy l-N-(( I Ř)-2-fenyl-1 -((N.-tetrahydrofnran-2-y l)methyl)karbamoyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny
    N-(( 1R)-1 -(N-((1R)-1 -(N-(2S)-2-hydroxypropylkarbamoyl)-2-fenyIěthyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amíno-5-methylhex-2-enové kyseliny.
    N-methyl-N-((l R)-1 -(N-methyl-N-((l R)-1 -((N-(3-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)propyl)karbamoyl)-2fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-cnové kyseliny,
    N-((lR)-l-{N-[(lR)-l-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)methyl)-2-fenylethyl]-N-methylkarbamoyl}2-(2-naftýl)ethyI)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny, (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-3-(2-naftyi)-N((1 R)-2-fenyl-1 -(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)karbamoyl)ethyl)propionamid,
    N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methy l-N-(( 1 R)-2-feny 1-1 -(((2-tetrahydrofuranyl)methyl)karbanioyl)ethyl)karbamoyl-2-(2-nafty!)ethy!)amid(2E)-5-affiirio-3,5-diíneíhylhex-2-enové kyseliny,
    N-(( 1 R)-2-beňzylóxy-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -methylkarbainoylT2-fenylethyl)karbamoy 1)ethyl-N-methylamid (2E)-5-amino-5-metliylhex-2-enové kyseliny, (2R)-2^(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)^N-((lR)-2-fenyl-l(cyklopropylmethyljkarbamoýl -2-fenylethyl)-N-methyl-3-(2-naftyl)propionamid, (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)methýlamino)-N-(( 1 R)-2-(2-fluoro fenyl)-1 (methylkarbamoyl)ěthyl)-N-methyl-3-(2-nafiyl)propionamid,
    N-(( 1R)- I-(N-(( 1 R)-2-(4-fluorofěnyl)- l-(methylkarbamoyl)ethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amíno-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    367
    9« 4 » *
    4 4 · • 4 *· « 4
    9 9
    9 * |·Μ · f · »4 (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methy lpropoxy)acety l)-N-m ethy lamin ο)-Ν-(( 1 R)-2-(4-fluorofenyl)-1 (methylkarbamoyl)ethyl)-N-methyl-3-(2-naftyl)propionamid, ((1 R)-2-(bipheny 1-4-y 1)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoy l)-2-feny lethy l)karbamoyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    N-niethyl-N-((l R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoy l)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2naftyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-3,5-dimethylhex-2-enové kyseliny,
    2-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enoyl)-N-methylamino)-3-(2nafty I)propionyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionylamino)-1,1 -dimethylethylacetát,
    N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoy l)-2-fenylethyl)karbarnoyl)-2-(2naftyl)ethyl)amid (2E)-5-amtnó-2-benzyl-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    N-methy í-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoy l)-2-fenylethyl)karbamóy 1)-2-( 1naftyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny, (2R)-2-(N-((2-Ami]io-2-methylpiOpoxy)acetyl)-N-meíhylamino)-N-rncthyl-N-((lR)-l- m o tkl i íl Ιλο vhnrvi λχ rl · O.
    iiivmj iIVtil urtiinvíj íVUlj 1 “UťlllJ 1 yplUJJlUJiťlllllU,
    N-(( 1R)-1 -(2-benzo [b)thiofen-3-y 1)-1 -N-methy l-N-(( 1R)-1 -(methylkarbam oyl)-2-fenylethy 1)karbamoyl)ethyl)-N-methylamid(2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny, f S (2R)-2-(N-((2-Ámino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamÍno)-3-(benzo[b]thiofeh-3-yl)-Nmethyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-2-fenv lethyl)propionamid,
    N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methy l-N-(( 1 R)-2-fenyl-1 -(((tetrahydrofuran-2-yl)methyl)karbamoyl)ethyl)karbamoyl)-2-(l-naftyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-Amino-5-methylhex-2-enoyl)-Nrmethylamino)-3-(2naňyl)propionyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionylámino)propyl acetát nebo jeho
    368 ·· * hydrochlorid,
    N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 -(3 -hydroxypropýlkarbamoyl)-2-fenylethyl)-N-methylkarbamoy 1)-2-(2naftyl)ethyl)-N-methylamíd (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny nebo jeho acetát,
    N-methyí-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(((3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methoxy)methyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyI)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny nebo její hydrochlorid,
    N-Methý l-N-(( 1R) -1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-2-(N-methyl-N-{ [(2-pipeřidiny 1)methoxy]acetyl}amino-3-(2-naftyl)propionamid,
    N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-{[(lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl}karbamoyl]-2(2-naftyl)ethyl)amid 4-aminocyklohexankarboxylové kyseliny nebo jeho acetát, (2R)-N-Methy 1-N-((lR)-l-(methylkarbarnoyl)-2-fenylethyl)-2-(N-metliy l-N-[{(piperidin-4yloxy)-methoxy} acetyl]amino-3-(2-naftyl)propionamid,
    N-{l-[N-methyl-N-(l-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-2-(2-naftyl)ethyl)karbamoyl]-2-(2naftyl)ethyl}amid 2-niethyl-piperidin-4-karboxylové kyseliny nebo její acetát, (2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2E)-5-((2R)-2-Hydroxypropylamino)-5-melhylhex-2-cnoyl)-Nmethylamino)-3-(2-náfiyl)piOpionyl)-N-methylamino)-N-methyl-3-fenylpropionamid! (2E)-5-Amino-N-((l R)-1 -(Ντ(( 1R)-1 -benzyl-2-((methylsulfonyl)ainino)ethyl)-Ninethylkarbamoyl)-2-(2-nafty])ethyl)-5-methyl-N-methylhex-2-enamid,
    N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-l-(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoy 1)-2-(2naftyl)ethyl)amid 3-(l-aminoethyl)benzóové kyseliny, ((1R)-1-(((1 R)-l-((2R)-2-hydroxypropylkarbamoyl)-24enylethýl)methylkarbámoyl)-2-(2naftyl)ethyl)methylamid 5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    369
    99 9 · 4 • 9 4
    9 9 99 ((IR)-1 -(((1R)-1 -(1 -methy lkarbamoyl-2-fenyleťhy l)methy lkarbamoy l)-2-(2-naftyl)ethy 1)methylamid (4-(l-aminocyklobutyl)but-2-eiiové kyseliny, ((1R)-1 -(((1R)-1 -((2S)-2-hydroxypropylkarbamo.yl)-2-(2-thieny l)ethyl)methylkarbamoy l)-2(2-natfyl)ethyl)methylamid 5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny, (2R)-2-(N-[(2R)-2-(N-((2-aminobutoxy)acetyl]-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionyl]-Nmethylamino)-N-methyl-3-fenylpropionamid, (2R)-N-MethyR2-(N-methyl-N-((2R)-2-(N-methyl-N-((((2S)-pynOlidin-2-yl)methoxy)acetyl)ammo)-3-(2-naftyl)propiOnyl)ámino)-3-fenylpropionamid,
    3-((2R)-2-(N-((2R)-2-(N-((2-ammo-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamirio)-3-(2-naftyl)propionyl)-N-methylamino)-3-fenylpropionylamino)propylacetate,
    N-(( 1R)- l-(N-(( 1R)-1 -(dimethylkarbamóyl)-2-fenylethy l)-N-methylkarbamoyl)-2-(2naflýl)ethyl)-N-methylamiď(2E)-5-amino-5-methyIhex-2-enové kyseliny, (2R)-N-Méthyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-2-(N-methy l-N-{ {piperidin-4yloxy}acetyl]amino)-3-(2-naftyl)propionamid,
    N-Methyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoy l)-2-fenylethyl)-2-(N-methyl-N-{ [(2-piperidinyl)methoxy]acetyl}amino)-3-(2-naftyl)propionamid,
    N-methyl-N-(( 1R)-1 *{N-[( 1 R)-2-( 1 -naftyl)-1 -(methy lkarbamoyl)éthy I] -N-methy lkarbam oyl} 2-(2-naftyl)ethyí)amid (2E)-5-amino-5-methyÍhex-2-enové kyseliny,
    N-methyl-N-(( 1R)-1 -{N-[( lR)r2-(l-naftyl)-1-(methy lkarbamoy l)ethyl]-N-methy lkarbamoy i}2-(4-methoxyfeňyI)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methyihex-2-enové kyseliny,
    N-methyl-N-(( 1R)-1 - {N-[( 1 R)-2-(-l -naftyl)-1 -(methy lkarbamoyl)ethyI]-N-methylkarbamoy 1) 2-fenylethyl)amiď(2E)-5-aminó-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    370 ·« · · ·
    N-methyl-N-((lR)'l-{N-[(lR)-2-(2-naftyl)-l-(methylkarbamoyl)ethyl]-N-methylkarbamoyl}2-(1-nafty l)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    N-methyl-N-(( 1R)-1 - {N- [(1 R)-2-(2-naftyl)-1 -(methylkarbamoy l)ethyI]-N-methylkařbamoyl} 2-fenylethyl)amÍd (2E)-5-ámino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    N-methyl-N-(( 1R)-1 - {N-[(l R)-2-(4-methoxy fenyl)- l-(methylkarbamoyl)ethyI]-N-methylkarbamoyl}-2-(l-naftyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    N-methyl-N-(( 1R)-1 - {N-[( 1 R)-2-(4-methoxy fenyl)-1 -{methylkarbamoyl)ethylj-N-meíhylkarbamoyl) -2-(4-methoxyfenyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    N-methyl-N-((lR)-l-{N-[(lR)-2-(4-methoxy fenyl)-1 -{methylkarbamoy I)ethyI]-N-methylkarbamoyl}-2^(2,3,4,5,6-pentafluorofenyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enove kyseliny,
    N-methyl-N-((lR)-l-{N-[(lR)-2-(4-mettioxyfenyl)-l-(metfiylkarbamoyl)ethyI]-N-methylkarbamoyl}-2-feny lethy l)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enůvé kyseliny,
    N-methyl-N-(( 1R)-1 - {N-[( 1 R)-2-(2,3,4,5,6-pentafluorofenyl)-1 -(methy lkarbamoyl)ethyl] -Nmethy lkarbamoy 1)-2-(1-nafty l)ethy l)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    N-methyl-N-(( 1 R)-l -{bL[(lR)-2-(2,3,4,5,6-penta-fluorofenyl)-1 -(methylkarbamoyl)ethylJ-Nmethylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny, . .
    N-methyl-N-(( 1R)-1-{N-[(lR)-2-(2,3,4,5,6-pentaflubrofenyl)-1-(methylkárbamoyl)ethyI]-Nmethylkarbamoyl}-2-fenyíethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    N-methy l-N-(( IR)-1 -{N-[( 1 R)-2-fenyl-1-(methy lkarbamoy l)ethylj-N-methy lkarbamoy 1)-2-(4methoxyfenyl)ethyl)amid (2Ě)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    371
    99·0 0 0
    0 0 9 0 0 9 0 *0 90 0 · · 0 · ϊ · «I·· » » · a·· · ·· ·· ·· ··
    N-methy 1-Ν-(( 1R)-1 - {N- [(1 R)-2-fěnyí-1 -(methylkarbamoy l)ethyI]-N-methylkarbamoyl} -2(2,3,4,5,6-pentafluorofeny!)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    N-methyl-N-(( 1R)-1 -.{N-[( 1 R)-2-fenyI-1 -(methy lkarbamoyl)ethyí|-N-methylkarbamóy 1} -2fenylethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny, l-((2R)-2-(N-((2E)-5-amino-5-methylhex-2-enoyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionyl-2benzyl-4-ethylsemikarbazid, l-((2S)-2-(N-(2-(((2R)-pyrrolidin-2-yl)methoxy)acetyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionyl)-2-behzyl-4-ethylsemÍkarbazid, l-((2R)-2-(N-((2-amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-3-(2-naftyl)propionyl)-2benzyl-4-ethylsemikai'bazid,
    Ň-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methy l-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(thiofen-2-y l)cthyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyI)amid(2E):-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    N-methyl-N-((l R)-l -(N-methy l-N-(( 1R)- l-(méthylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyI)-2-(2naftyl)ethyl)amid (2E)-5-metyI-5-methyIaminohex-2-enové kyseliny,
    N-methyl-N-((ÍRj-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-(thiofen-2-yl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid (2E)-5-amino-3,5-dimethyIhex-2-enové kyseliny, .N-methyl-N-(( 1R)-l -(N-methyl-N-(2-fenyl- l-(((tetrahydrofuran-2-yl)nethyl)karbamoyl)ethyl)karbamóyl)-2-( 1 -naftyl)ethyl)amid (2E)-5-metyl-5-methylhex-2-enové kyseliny, >
    N-((lR)-2-(bifenyl-4-yl)-l-(N-methy l-N-(( IR)-1-(methy lkarbamoy l)-2-feny lethyl)karbamoyl)ethyl-N-methylamid 5-amino-3,5-dimethylhex-2-enové kyseliny,
    N-(( 1R)-1 -(N-((1 R)-2-(4-j odofenyl)-1 -methy lkarbamoy l)ethyl)-N-methy lkarbamoy 1)-2-(2naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    372 ··* · 9 ·· · 9 99 « ···· 9 · 9 9' 9 O 990 9 * • 9 ···· 99#
    99 9 9· ·· ·9 99
    Ν-(( IR)-1 -(Ν-(( 1 R)-2-(4-iodofenyl)-1 -(methylkarbamoyl)ethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-methyl-5-methylaminohex-2-enové kyseliny,
    N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoy l)-2-(thien-2-yl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)amid(2E)-5-methyl-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny, ((1R)-1 -(((lR)-2-(3,4-difluorofenyl)-1 -methylkarbamóylethyl)methylkárbamoyl)-2-(2naftyl)ethyl)methylamid 5-methylaminohex-2-enové kyseliny, ((1R)-1 -(((1 R)-2- fenyl-1 -ethy lkarbamoylethyl)methy lkarbamoy l)-2-(2-naftyl )ethy 1)methylamid 5-methylaminohex-2-enové kyseliny, ((IR)-1-((( 1R)-1 -((2S)-2-hydroxypropylkarbamoyl)-2-(3,4-difluorofenyí)ethyl)inethylkaibainoyl)-2-(2-uaftyl)ethyl)methyIamid 5-amino-5-methylhex-2-ehové kyseliny, (1 - {[2-(2-fluorofeny 1)-1 -methy lkarbamoy lethy ljmethy lkarbamoyl} -2-(2-nafty 1) ethy 1 )methylamid 5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methy l-N-(( 1R)-1 -methy lkarbamoyl-2-fenylethyl)karbamoyl )-2-(2___24 C___2___H C 42~. .rí. .IV______12^., nany íjciiiyijauuu hjscnuy, (2R)-2-(N-((2Ě)-5-A rnino-5-methylhex-2-enoyl)-N-methylamino)-N-((lR)-l -benzy 1-2-(3eyklopropylthioureido)ethyl)-N-methyl-3-(2-naftyl)propionamid, (2R)-2-(N- [ {2-Amino-2-methylpropoxy} acety l]-N-methy Iamino)-N-(( 1R)-1 -(dimethy 1karbamoy!)-2-fenylethyl)-N-methyl-3-(2-naftyl)propionamid, (2E)-5-amino-5-m ethy l-N-methyl-N-(( IR)-1-(N-methy l-N-((lR)-2-feny 1-1-((2,2,2trifluoroethy l)karbamoyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)hex-2-enamid a jeho acetát,
    N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 -(eyclopropylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-N-methylkarbamoyl)-2-(2naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    373 • 44 4 4 4 4 4 444 • 4·«· · · · 4 · · »·♦ 4 ·
    4 4 · · 4 ♦ · 4 · ··· · ·4 · · ·· >·
    N-((lR)-l-(N-((lR)-2-(3,4-difluoro feny 1)-1 -(methylkarbamoy l)ethyl)-N-methylkarbamoyl)-2(2-naftyl)ethyl)-N-meíhylainid (2E)-4-( 1 -aminocyclobutyl)but-2-enové kyseliny;
    N-(( 1R)- T(N-(( 1 R)-l-(cyc lopropy lkarbamoy l)-2-feny lethyl )-N-m ethy lkarbamoy 1)-2-(2naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-4-( 1 -aminocyclobutyl jbut-2-enové kyseliny;
    N-(( 1 R)-2-(bifenyl-4-yl)~l-(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoy 1)- 1 ethyl)-N-methylamid (2E) 4-(l-aminocyelobutyl)-but-2-enové kyseliny;
    3-( 1 - Aminoethyl)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(2thienyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-nafiyl)ethyl)benzamid;
    3-Aminomefhyl-N-methyl-N-(( 1 R)-1 -(N-methyl-N-((l R)-1 -(riiethylkarbamoyI)-2-(2-tliienyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)benzamid;
    (2R)-2-(N-((2-Aminůbutoxy)acetyI)-N-methyIamino)-N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-(2-thiényI)ethyl)-3-(2-naftyI)propionamid;
    (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidínyl)methoxy)acetyI)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l (rneihylkarbamoyl)-2-(2-thíenyl)ethyl)-3-(2-naftyi)propíonamid;
    (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)ačetyl)“N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-3-(2-naftyl)propionamid;
    3 -(1 - Aminoethyl)-Ň -methy l-N-(( í R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoy 1)-2-(2- &
    thienyl)éthyl)-karbamoyl)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)-benzamid;
    3-(l -Aminomethy l)-N-methyl-N-(( IR)-1-(N-methyl-N-((l R)-l-(methylkarbamoyl)-2-(2thienyl)ethýl),-karbamoyl)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)benzámid;
    (2R)-2-(N-((2- Aminobutoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methy 1karbarnoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid;
    374
    Β * ΒΒΒ Β • Β» Β Β ΒΒ
    Β · Β · «ΒΒΒ Β Ο Ο Β Β β Β
    ΒΒ ΒΒ ΒΒ
    ΒΒ (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)rnethoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((l R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid;
    (2R)-2-(N-((2- Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyI)-2-(2Rhienyl)ethyl)-3-(berizo[b]thiofen-3-yl)propionamid;
    Ν^ε^1-Ν-((^)-Ι-(Ν-πιβΰη4-Ν-((1Κ)-1-(πιε11ψ&3ΐ1)3ηι<^1)-2-(2-φί6^1)βύ^1^3Λ3ΐηο54)2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyI)amid(2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    3 -(1 -Aminoethyl)-N-methy l-N-(( 1 R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoyl)-2-(2thienyl)ethyl)karbamoyl)-2-(benzyloxy)ethyl)benzamid;
    3-Aminomethyl-N~methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1 R)-l-(methylkarbamoyl)-2-(2thienyI)ethyl)karbamoyI)-2-(benzýloxy)ethyl)benzamid;
    (2R)-2-(N-((2-Am inobutoxy)acety l)-N-methy laminó)-N-methy l-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(24hienyl)ethyl)-3-(benzyloxy)propionamid;
    (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acetyl)-N-methylaminó)-N-methyl-N-((lR)-l(methyÍkatbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-3-(benzyÍoxy)propionamid;
    (2R)-2-(N-((2-Ainino-2-methy lpropoxy)acety 1)-N-methy lamino)-N-methyl-N-((lR)-l (methylkarbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-3-(benzyloxy)propionamid;
    N-methyl-N-(( IR)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(2-thienyl)ethy l)karbamóy 1)2- (benzyloxy)ethyl)amid (2E)-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny;
    3- ( 1 -Aminoethy l)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(2thienyl)ethyl)-karbamoyl)-2-(bifenyl-4-yl)ethyl)benzamid;
    3-Aminomethyl-N-methy l-N-(( 1 R)4 r(N-methyl-N-(( 1R)-E( methy lkarbamoyl)-2-(2thienyl)ethyl)karbamoyl)-2-(bifenyl4-yl)ethyl)benzamid;
    375
    A · · · · · · · · · · * ······ » · ··-···« · » · *0·· · · · *· · ·· * · »· · » (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)
    2-(2-thienyl)ethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid;
    (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acetyl)-N-methylammo)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkařbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid;
    (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)^N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(2-thienyl)ethyl)-3-(bifenyl-4-yI)propionamid,
    RCnethy l-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(methy lkarbamoy l)-2-(2-thi eny l)ethyl)karbamoyl)2- (bifenyl-4-yl)ethyl)amid (2E)-5-amÍno-5-methylhex-2-enové kyseliny;
    3- (1 - Aminoethyl)-N-methy I-N-((IR)'l-(N-methy l-N-(( 1 R)4-(methy lkarbamoy 1)-2-(2fluorofenyl)-ethyl)karbamoyI)-2-(2-naftyl)ethyl)benzamid;
    3-Aminomethyl-N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-(2fluoroferiyl)etbyl)-karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)behzamid;
    (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyf)-N-methylamino)-N-methýl-N-(( 1R)-1 (methylkaťbamoyl)-2-(2-fluórofenyÍ)ethyÍ)-3-(2-nafíyi)propionamiu;
    (2R)-2-(N-((((2S)-2-PyiTolidinyl)methoxy)ácetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(2-naftyl)propionamid;
    k (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofěnyl)ethýl)-3-(2-naftyl)propionamid;
    3-( 1 -AmirioethyI)-N-methyl-N-(( IR)-1 -(N-methyl-N-((lR)-l -5-(methylkarbamoyl)-2-(2fluorofenyl) ethyl)karbamoyl)-2-(benzo[b]thÍofen-3-yl)ethyl)benzamid;
    3-Aminomethyl-N-methyl-N-((lR)-l-(N-rnethyI-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-(2fluorofényl)ethyl)-karbamoyl)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)benzamid,
    376 » ·· (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propíonamid;
    (2R)-2-(N-((((2S)-2-PyrroIidinyl)methoxy)acetyl)-N-methylammo)-N-metliyl-N-((lR)-l· (methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid;
    (2R)-2-(N-((2- Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propioiiamid;
    3 -(1 - Aminoethyl)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methýlkarbamoy 1)-2-(2fluorofenyl)ethyl)karbamoy])-2-(benzyloxy)ethyl)benzamid;
    3-Aminomethy 1-N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methyikarbamoyl)-2-(2fluorofenyl)-ethyl)karbamoyl)-2-(benzyoxy)ethyl)benzamíd, (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-metbylamino)-N-methyl-N-((l R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(benzyloxy)propionamid;
    (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-mcthyl-N-(( IR)-1 (methylkarbamoyl)-2A2-fluorofenyí)ethyÍ)-3-(benzyÍůxy)propionamid;
    (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(benzyloxy)propionamÍd;
    3-(-1 -Aminoctby l)-N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-méthyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkárbamoy i)-2-(2fluorofenyl)ethyl)-karbamoyl)-2-(bifenyl-4-yl)ethyl)benzamid;
    3-Aminomethyl-N-methyl-N-((l R)-1-(N-methyl-N-((lR)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(2fluorófenyl)ethyl)-karbamoyl)-2-(bifenyl-4-ýí)ethyl)benzamÍd, (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-methyIammo)-N-methyI-N-(( IR)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(bifenyi-4-yl)propionamÍď;
    377 «99 099* 999« • 0990 90 99 90 99Ů 9 9
    0 9 9990 9 9 · • 90 · ·· ·* ·♦ *· (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyroolidinyl)inetlioxy)acetyl)-N-metbylammo)-N-methyl-N-((lR)-l(methyIkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamÍd;
    (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyi)ethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid;
    N-methy 1-N-((1 R)-1 -(N-methy l-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(2-fluorofenyl)ethyl)karbamoyl)-2-(bifenyl-4-yl)ethyl)amid (2E)-5-ámino-5-methylhex-2-enové kyseliny;
    3-(-1 -Aniinoethyl)-N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2fenylethyl)karbamoyI)-2-(beňzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)benzamid;
    3-Amínúrnethyl-N-methyl-N-(( IR)-1 -(N-methyl-N-((l R)-1 -(methylkarbamoyl)-2feriylethyl)karbamoyl)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)benzamid;
    (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-rnethylamino)-N-methyI-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyí)-2-fenylethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid;
    (2R)-2-(N-((((2S)-24PyrroIidinyl)methoxy)acetyI)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methyIkarbamoyl)-2-fenyíetliyi)-3-(ben2o[b]Ěbiofen-3-yi)propionamid;
    (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methyIpropoxy)acety l)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1(methyIkarbamoyl)-2-fenylethyI)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid;
    N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamóyI)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyl)amid(2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny;
    3-( 1 -Aminoethy l)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( í R)-1 -(methylkarbamoyi)-2-fenylethyl)karbamoyl')-2-(benzyloxy)ethyl)benzamid;
    3-Aminoměthyl-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)karbamoyl)-2-(benzyloxy)ethyl)benzamid;
    378 * φ φ φ » φ» > φ φ-φ
    9 0944 9 4 44 Φ Φ 44* β * • φ «·Φ· ΦΦΦ «ΦΦ Φ Ο Φ 9· ΦΦ ΦΦ (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( IR)-1 -(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-3-(benzyloxy)propionamid;
    (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acetyl)-N-methyIamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-3-(benzyloxy)propionamid;
    (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl·N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-fenylethyl)-3-(benzyloxy)propionamid;
    3-( 1 -Aminoethyl)-N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoyl)-2-fenyl ethyl)karbamoyl)-2-(bifenyl-4-yI)ethyl)benzamid;
    3-Aminomethyl-N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2fenylethyl)karbamoyl)-2-(bifenyl-4-yl)ethyl)benzamid;
    (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-fénylethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid;
    (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 (methyikarbamóyi)-2-fenyÍethyi)-3-(bifenyÍ-4-yÍ)propÍonamid;
    (2R)-2-(N-((2-Aminoi2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-fenylethy])-3-(bifenyl-4-yl)propionamid;
    3-( 1 - Aminoethyl)-N-methy l-N-(( 1R)-1 -(N-methýl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoyI)-2-(4 methoxyfenyl)-ethyl)karbarnoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)benzamid;
    3-Aminomethyl-N-methyl-N-(( 1 R)-l -(N-methy l-N-(( 1R)-1 -(methy lkaťbamoyl)-2-(4methoxyfenyl)ethyl)-karbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)benzamid;
    (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-(4-methoxýfenyl)ethyl)-3-(2-naftyl)propioriamid;
    379 ·«* f 4 4» 4 9 »» * *ΒΒΒ Β Β Φ β 44 Ο&69 * • * · 4 4 · 4··
    Β4· · 9Β 94 *9 99 (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pynolidinyl)methoxy)acetyl)-N-niethylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(2-naftyl)propionamÍd;
    (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyI)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(2-naftyl)propionamid;
    N-methyl-N-(( IR)-1 -(N-methy l-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoyl)-2-(4-methoxy feny l)ethyl)karbamoyl)-2-(2-naftyl)-ethyl)amid(2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    3-( 1 -AminoethyI)-N-methy l-N-(( IR)-1 -(N-methy l-N-(( 1R)-1 -(methyIkarbamoyl)-2-(4methoxyfenyl)rethyl)karbamoyl)-2-(benzo[b]thiofen-3-yl)ethyI)-benzamid;
    3-Aminomethyl-N-methyl-N-(( IR)- l-(N-methy l-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(4methoxyfenyl)ethyl)karbamoyl)-2-(benzo[b]tliiófen-3-yl)ethyl)benzamid;
    (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy )acetyl)-N-methy lamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid;
    (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyaolidinyl)methoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-((lR)-l(methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yI)propionamiď;
    (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylámino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)cthyl)-3-(benzo[b]thiofen-3-yl)propionamid;
    N-methy l-N-(( 1 R)T(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoy l)-2-(4-methoxy fenyl)ethyl)karbamoyl)-2-(bcnzo[b)thiofen-3-yl)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    3-(l-Aminoethyl)-N-methyl-N-(( IR)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyI)-2-(4methoxyfenyI)ethyl)karbamoyl)-2-(benzyloxy)ethyl)benzamid;
    3-Aminomethyl-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methy l-N-(( 1R)-1 -(methylkařbamoy l)-2.-(4-methoxyfenyl)ethyl)karbamoyl)-2-(benzyloxy)ethyl)benzamid;
    (2R)-2-(N-((2-Aminobntoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -methvlkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(benzyloxy)propionamid;
    (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidmyl)methoxy)acetyl)-N-methylammo)-N-methyl-N-((lR)-N(methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(benzyloxy)propionamid;
    380 «10 ·*00 · · «·
    0 0000 0-0 00 00 »· 9 β 0
    9 · 9000 ·0>
    900 0 00 ·*' ·0 β’ (2R)-2-(N-((2-Amino-2-methylpropoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-metbyl-N-(( IR)-1 (methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)-3-(benzyloxy)propionamid;
    N-methyl-N-((lR)-l-(N-methyl-N-((lR)-l-(methylkarbamoyl)-2-(4-methoxyfenyl)ethyl)karbamoyl)-2-(benzyloxy)ethyl)amid (2E)-5-amino-5-methyIhex-2-enové kyseliny,
    3-(l - Am j noethy l)-N-methyl-N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(4methoxyfenyl)-ethyljkarbamoyl)-2-(bifen-4-yl)ethýl)benzamid;
    3-Aminomethyl-N-methyl-N-((l R)-1 -(N-methyl-N-(( 1R)-1 -(methy lkarbamoyI)-2-(4methoxyfenyl)ethyl)-karbamoyl)-2-(bifenyl-4-yl)ethyl)benzamid;
    (2R)-2-(N-((2-Aminobutoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyI-N-(( 1R)-1 -(methylkarbamoyl)-2-(4-niethoxyfenyl)ethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid;
    (2R)-2-(N-((((2S)-2-Pyrrolidinyl)methoxy)acetyl)-N-methylamino)-N-methyl-N-(( 1R)-1 (methylkarbamoyl)-2-(4-methtjxyfenyl)ethyl)-3-(bifenyl-4-yl)propionamid, (2E)-5-AmÍno-5methyl-N-methyl-N-(( 1 R)-l-(N-methyl-N-((l R)-1 -((N-methyl-N-(methylsulfonyl)amino)methyI)-2-(2-thienyl)ethyl)karbamoyl)-2-(2-iiaftyl)ethyl)hex-2-enamid,
    N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 -(N-methyl-N-(3 -dimethylaminopropyl)karbamoyl)-2-fenylethyl)-Nmetbylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-měthylhex-2-enové kyseliny,
    N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 -(N-methylkarbamoyl)-2-feny Iethyl)-N-ethylkarbamoyl)-2-(2-iiaftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enové kyseliny,
    N-((l R)-1 -(N-(( 1R)-1 -(N-(N,N-diméthylkařbamoylmethyl)karbambyl)-2-fenylethyl)-Nmethylkarbamoyl)-2-(2-naftyl)ethyl)-N-methylamid (2E)-5-amino-5-methylhcx-2-cnové kyseliny nebo
    N-(( 1R)-1 -(N-(( 1R)-1 -(N-karbamoy Imethy 1 Jkarbamoy l)-2-fenylethyI)-N-methy Ikarbamoy 1 )-2(2-naftyl)ethyl)-N-mcthylamid (2E)5amino-5-methylhex-2-enové kyseliny nebo jejich farmaceuticky akceptovatelné soli.
    381
    9 9 99
    Ο Β 9 Β 9 • · · . Β 9 9 9
    9 9 * • Βίββ « • · ♦ 99 9
    9 9 99
    Β 9 Β 9 9
    Β · · ♦ • Β «9
  11. 11. Sloučenina podle nároků 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 nebo 9 vybraná ze skupiny, skládající se z :
    382
    Jíl ♦ 99 • 99· • O 0 o 9 0 • · · 9 9
    9 9 9 ·♦ ♦ 9 9·
    9*9 9 *
    9 9 *
    9« ··
    F
    F
    9 · 9 9 β • 9··9 « 9 9 • · · 9 «·· · 9* ·· 9 · 99 • 9 99· 9 9 * »9·
    9 9 · 9 ··
    3« • · · • »«··
    F β *90» • · • · · ·
    F
    9 9 9
    F
    9 ·
    9 9 m
    9 9 9 a aaaa a 9 999 9
    9 9 99
    9 9 9 9
    9 9 9 ·
    9» ··
    99 99
    F
    F
    9 ·
    9 9 9
    399 • 99
    9 9« • 9
    99 9 ·
    9 9 9 9 9 9 «
    99 99 99 99
    F • φ *
    Φ 9000 « ' Φ
    F
    F ·Φ« Φ Φ
    397 • «9
    39/ β »·*♦ ο ο
    9· 9 ♦ • 99 Ο β » ο 9 ιί ϊ
    tz « ') IZ • * o »
    zx .
    * * · • · * · * « · o
    a-a 6 9 · * β · • 9 »· 'ίΟί
    ĎŠ»» « a
    4 994 * » « · » 9 9 ίβ • *
    β · · α 9 » · * * ο β ··· · ♦ 9 9 9 9 • 9 0 0
    99 99
    9 9 99
    99 9 9 *,
    9 0 · • 9 99
    0 0'
    W3
    01 0 ·
    4 ' » · * 0 • 0 • 0« · * * ·· * · · « « • h · · «.
    00' »0
    0' · • •0 0 0
    0 0 0
    00. <♦ • * » · *·» » *»· φ ♦ »·· φ β φ * φ φ Φ·· φ φ φ * · φ φ φφφ
    Φφφ · φφ φφ' φφ φφ
  12. 12. Farmaceutický přípravek, vyznačující se t í m, že jako aktivní složku obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv nároku 1 až 11 nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl společně s farmaceuticky akceptovatelným nosičem nebo ředidlem.
  13. 13. Farmaceutický přípravek podle nároku 12, v y z n a č u j i -c í se t í m, že v dávkové formě obsahuje 10 až 200 mg sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 11 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli.
  14. 14. Farmaceutický přípravek pro stimulaci uvolňování růstového hormonu zpodvěsku mozkového, vyznačující se t í m, že zahrnuje jako aktivní složku sloučeninu podle kteréhokoliv nároku 1 až 11 nebo její farmaceuticky akceptovatelnou sůl společně s farmaceuticky akceptovatelným nosičem nebo ředidlem.
  15. 15. Farmaceutický přípravek podle nároků 12 až 14, v y z n a č u j í c í s e t í m, že je určený pro orální, nasální, transdermální, pulmoriální nebo parenterální podávání.
  16. 16. Způsob stimulace uvolňování růstového hormonu z podvěsku mozkového, vyznačují c í s e t í m? že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároků 1 až 11 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli subjektu nebo podávání přípravku podle nároků 12 až 15.
  17. 17. Způsob zvyšování rychlosti a míry růstu, produkce mléka a vlny nebo způsob léčení indispozic, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároků 1 až 11 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli nebo podávání přípravku podle nároků 12 až 15.
  18. 18. Způsob stimulace uvolňování růstového hormonu zpodvěsku mozkového podle nároků 16 nebo 17, v y z n a č u j í c í se t í m, že účinné množství sloučeniny podle nároků 1 až 11 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli nebo esteru se pohybuje v množstvích od 0,0001 až 100 mg/kg hmotnosti za den, s výhodou od 0,001 do 50 mg/kg hmotnosti za den.
    414 *· · * * ·· t 9 ·· « *·0· 9 9 O · β 9 íaO4 9 « 0 · · · · · ♦ ··· « ·· «· «· ··
  19. 19. Způsob stimulace uvolňování růstového hormonu z podvěsku mozkového podle nároků 16až 18, vyznačující se t í m, že zmíněné podávání se provádí orální, nasální, transdermální, pulmonální nebo parenterální cestou.
  20. 20. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 11 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli pro přípravu medikamentů.
  21. 21. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 11 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli pro přípravu medikamentů stimulujících uvolňování růstového hormonu z podvěsku mozkového.
  22. 22. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 11 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli pro přípravu medikamentů pro podávání zvířatům za účelem zvýšení rychlosti a míry jejich růstu, zvýšení produkce mléka a vlny nebo za účelem léčení indispozic.
  23. 23. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároku 1 až 11 nebo její farmaceuticky akceptovatelné soli pro přípravu medikamentů, určených pro léčení stimulace uvolňování růstového hormonu ve stáří, prevenci katabolických vedlejších účinků glukokortikoídů, prevenci a léčení osteoporózy, stimulaci imunitního systému, urychlování hojení poranění, urychlování léčení zlomených kostí, léčení růstové retardace, léčení ledvinového selhání nebo nedostatečnosti vyplývající z růstové retardace, léčení fyziologicky nízké postavy vyplývající z nedostatku růstového hormonu u dětí popř. spojené s chronickým onemocněním, léčení obesity a růstové retardace spojené s obezitou, léčení růstové retardace spojené s Prader-Willi syndromem a Turnérovým syndromem, urychlování léčení a zkrácení doby hospitalizace u popálenin, léčení intrautěrinní růstové retardace, skeletální dysplasie, hyperkortísolismu a Cushingova syndromu, indukce uvolňování pulsatívního růstového hormonu, náhrada růstového hormonu u stresovaných pacientů, léčení osteochondrodysplasie, Noonanova syndromu, schyzófrenie, depresí, Alzheimerovy nemoci, zpožděné léčení u poranění a psychosociální deprivace, léčení pulmonámí dysfunkce a dýchací závislosti, oslabení proteinové katabolické odezvy po velkých operačních zákrocích, redukce kachexie a ztráty proteinů díky nemočem jako jsou rakovina nebo AIDS, léčení hyperinsulinemie včetně nesidioblastózy, léčení adjuvanty pro indukci ovulace, ke stimulování rozvoje thymu a prevenci ztráty funkce thymu vyvolané věkem,
    415 léčení pacientů se sníženou imunitou, úpravě svalové síly, mobility, stimulaci imunitního systému u domácích zvířat á léčení poruch stárnutí u domácích zvířat, urychlovač růstu dobytka a stimulace růstu vlny u ovcí.
CZ981950A 1995-12-22 1996-12-16 Sloučeniny uvolňující růstový hormon CZ195098A3 (cs)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK146295 1995-12-22
DK69896 1996-06-25
US2206296P 1996-07-22 1996-07-22
DK81296 1996-07-24
DK124896 1996-11-06
US08/769,020 US5977178A (en) 1995-12-22 1996-12-18 Compounds with growth hormone releasing properties

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ195098A3 true CZ195098A3 (cs) 1998-10-14

Family

ID=27545172

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ981950A CZ195098A3 (cs) 1995-12-22 1996-12-16 Sloučeniny uvolňující růstový hormon

Country Status (18)

Country Link
US (4) US5977178A (cs)
EP (1) EP0869974B1 (cs)
JP (2) JP3701686B2 (cs)
CN (1) CN1211991A (cs)
AT (1) ATE424412T1 (cs)
AU (1) AU715856B2 (cs)
BR (1) BR9612275A (cs)
CA (1) CA2239711A1 (cs)
CZ (1) CZ195098A3 (cs)
DE (1) DE69637855D1 (cs)
ES (1) ES2323159T3 (cs)
HU (1) HUP9802580A3 (cs)
IL (1) IL124702A0 (cs)
MX (1) MX9804830A (cs)
NO (1) NO982872L (cs)
PL (1) PL327227A1 (cs)
TW (1) TW480248B (cs)
WO (1) WO1997023508A1 (cs)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE272069T1 (de) 1995-01-27 2004-08-15 Novo Nordisk As Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften
EP0869974B1 (en) * 1995-12-22 2009-03-04 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
DE69734215T2 (de) * 1996-07-22 2006-06-29 Novo Nordisk A/S Verbindungen mit Wachstumshormon-freisetzenden Eigenschaften
US6117841A (en) * 1997-05-30 2000-09-12 Warner-Lambert Company Substituted peptidylamine calcium channel blockers
EP1005484A1 (en) 1997-06-20 2000-06-07 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6127341A (en) * 1997-06-20 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
US6083908A (en) * 1998-01-16 2000-07-04 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
JP4382279B2 (ja) * 1998-01-16 2009-12-09 サファイア セラピューティクス，インコーポレイティド 成長ホルモン放出特性を有する化合物
JP2002505340A (ja) * 1998-03-03 2002-02-19 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ （２ｅ）−５−アミノ−５−メチルヘキセ−２−エン酸ｎ−メチル−ｎ−（（１ｒ）−１−（ｎ−メチル−ｎ−（（１ｒ）−１−（メチルカルバモイル）−２−フェニルエチル）カルバモイル）−２−（２−ナフチル）エチル）アミドの新規な塩
US6281247B1 (en) 1998-03-03 2001-08-28 Novo Nordisk A/S Salt forms of (2E)-5-amino-5-methylhex-2-enoic acid N-methyl-N-((1R)-1-(N-methyl-N-((1R)-1-(methylcarbamoyl)-2-phenylethyl)carbamoyl)-2-(2-naphthyl)ethyl)amide
US6784158B1 (en) * 1998-06-09 2004-08-31 Novo Nordisk A/S Method for preparing a compound with growth hormone releasing properties
WO1999067235A1 (fr) * 1998-06-25 1999-12-29 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Composes cycliques a cinq elements
US6919315B1 (en) 1998-06-30 2005-07-19 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
DK1100824T3 (da) * 1998-06-30 2011-06-20 Helsinn Therapeutics Us Inc Forbindelser med væksthormonfrigivende egenskaber
ATE272651T1 (de) * 1998-11-03 2004-08-15 Novo Nordisk As Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzender eigenschaft
US6566337B1 (en) 1998-11-03 2003-05-20 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
AU759022B2 (en) 1999-02-18 2003-04-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) * 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
WO2000064845A1 (fr) * 1999-04-22 2000-11-02 Sankyo Company, Limited Cetoamides porteurs de resine et leur procede de preparation
AU6913700A (en) * 1999-08-18 2001-03-13 Schering Aktiengesellschaft Piperidine and pyrrolidine derivatives displaying neuronal activity
US20010020012A1 (en) * 2000-02-01 2001-09-06 Andersen Maibritt Bansholm Use of compounds for the regulation of food intake
ATE446758T1 (de) 2000-05-31 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von wachstumshormonsekretagoga zur förderung der beweglichkeit des verdauungstrakts
US7425537B2 (en) * 2000-08-22 2008-09-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services SH2 domain binding inhibitors
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
AU2003265398A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
EP1407779A1 (en) 2002-10-10 2004-04-14 Gastrotech A/S Use of ghrelin for treating low body weight and body fat in gastrectomized individuals
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
WO2005014534A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
EP1735055A1 (en) * 2004-03-30 2006-12-27 Sapphire Therapeutics, Inc. Method of reducing c-reactive protein using growth hormone secretagogues
ES2388501T3 (es) * 2004-08-12 2012-10-16 Helsinn Healthcare S.A. Uso de secretagogos de la hormona de crecimiento para estimular la motilidad del sistema gastrointestinal
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
PT2118123E (pt) 2007-01-31 2016-02-10 Harvard College Péptidos de p53 estabilizados e suas utilizações
JP2010518090A (ja) 2007-02-09 2010-05-27 トランザイム・ファーマ，インコーポレイテッド 大環状グレリン受容体修飾因子およびその使用方法
MX2009008561A (es) * 2007-02-13 2010-01-15 Helsinn Therapeutics Us Inc Metodo para tratar trastornos proliferativos celulares utilizando secretagogos.
WO2008121767A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 President And Fellows Of Harvard College Stitched polypeptides
TWI429436B (zh) * 2007-04-10 2014-03-11 Helsinn Therapeutics Us Inc 使用生長激素促泌素治療或預防嘔吐之方法
WO2010009389A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of targeted nitroxide agents in preventing, mitigating and treating radiation injury
WO2010009327A1 (en) 2008-07-17 2010-01-21 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for the treatment of pathologies associated with aging and degenerative disorders
UA105657C2 (uk) 2009-02-27 2014-06-10 Хелсінн Терапьютікс (Ю.Ес.), Інк. Поліпшені способи лікування мігрені на основі анамореліну
WO2010141824A2 (en) 2009-06-05 2010-12-09 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Use of targeted nitroxide agents in bone healing
RU2582678C2 (ru) 2010-08-13 2016-04-27 Эйлерон Терапьютикс, Инк. Пептидомиметические макроциклы
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
ES2834093T3 (es) 2011-07-21 2021-06-16 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inhibidores de proteína quinasa heterocíclicos
TWI643868B (zh) 2011-10-18 2018-12-11 艾利倫治療公司 擬肽巨環化合物
JP6450191B2 (ja) 2012-02-15 2019-01-09 エイルロン セラピューティクス，インコーポレイテッド ペプチドミメティック大環状化合物
EP2819688A4 (en) 2012-02-15 2015-10-28 Aileron Therapeutics Inc TRIAZOL AND THIOETHER-COUPLED PEPTIDOMIMETIC MACROCYCLES
WO2014071241A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Aileron Therapeutics, Inc. Disubstituted amino acids and methods of preparation and use thereof
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
KR20170058424A (ko) 2014-09-24 2017-05-26 에일러론 테라퓨틱스 인코포레이티드 펩티드모방 거대고리 및 이의 용도
JP2018516844A (ja) 2015-03-20 2018-06-28 エルロン・セラピューティクス・インコーポレイテッドＡｉｌｅｒｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ペプチド模倣大環状分子およびその使用
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
CN113412262A (zh) 2019-02-12 2021-09-17 大日本住友制药肿瘤公司 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂
CN112724052B (zh) * 2021-01-21 2021-09-07 南京艾美斐生物医药科技有限公司 一种gpr101蛋白受体抑制剂及其制备和应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994007519A1 (en) * 1992-09-25 1994-04-14 Smithkline Beecham Corporation Growth hormone releasing peptides
WO1995017423A1 (en) * 1993-12-23 1995-06-29 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
DE4421052A1 (de) * 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
ATE272069T1 (de) * 1995-01-27 2004-08-15 Novo Nordisk As Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzenden eigenschaften
EP0869974B1 (en) * 1995-12-22 2009-03-04 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties

Also Published As

Publication number Publication date
US6127391A (en) 2000-10-03
US20030055261A1 (en) 2003-03-20
US5977178A (en) 1999-11-02
PL327227A1 (en) 1998-12-07
MX9804830A (es) 1998-09-30
NO982872L (no) 1998-08-21
NO982872D0 (no) 1998-06-19
AU715856B2 (en) 2000-02-10
EP0869974A1 (en) 1998-10-14
ES2323159T3 (es) 2009-07-07
JP4130519B2 (ja) 2008-08-06
AU1092997A (en) 1997-07-17
BR9612275A (pt) 1999-07-13
EP0869974B1 (en) 2009-03-04
HUP9802580A3 (en) 1999-03-29
JP3701686B2 (ja) 2005-10-05
HUP9802580A2 (hu) 1999-02-01
US20030040483A1 (en) 2003-02-27
WO1997023508A1 (en) 1997-07-03
JPH11209336A (ja) 1999-08-03
CN1211991A (zh) 1999-03-24
DE69637855D1 (de) 2009-04-16
IL124702A0 (en) 1998-12-06
CA2239711A1 (en) 1997-07-03
ATE424412T1 (de) 2009-03-15
TW480248B (en) 2002-03-21
US6555570B2 (en) 2003-04-29
US6939880B2 (en) 2005-09-06
JP2000143613A (ja) 2000-05-26
JPH11501054A (ja) 1999-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ195098A3 (cs) Sloučeniny uvolňující růstový hormon
EP0805816B1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
US6274584B1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
RU2607045C2 (ru) Бензиламиновые производные как ингибиторы калликреина плазмы
US5688946A (en) Amino acid derivatives having renin inhibiting activity
JP4116097B2 (ja) 成長ホルモン放出特性をもつ化合物
US6127341A (en) Compounds with growth hormone releasing properties
AU722421B2 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
CA2135711A1 (en) Cyclic amino acid derivatives
CA2334315C (en) Compounds with growth hormone releasing properties
AU766305B2 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
JP3007613B2 (ja) 成長ホルモン放出特性を有する化合物
KR100450500B1 (ko) 성장호르몬 방출 성질을 가지는화합물
KR19990076711A (ko) 성장호르몬 방출성을 갖는 화합물
CZ20002504A3 (cs) Sloučeniny s vlastnostmi uvolňující růstový hormon
MXPA00006692A (en) Compounds with growthhormone releasing properties

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic