JP2003507376A - 神経活性を示すピペリジンおよびピロリジン誘導体 - Google Patents

神経活性を示すピペリジンおよびピロリジン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は式（Ｉ）の化合物、ならびに、その製造方法および医薬用薬剤としての使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、ピペリジンおよびピロリジン誘導体、その製造方法、およびその医
薬用薬剤としての使用に関する。 そのタンパク質のロータマーゼ活性を抑制するFK506結合タンパク質（FKBP）
に親和性を有する化合物が、神経成長を刺激する活性も有していることは報告さ
れている。（ライアンズ（Lyons）ら、PNAS、91、pp.3191-3195（1994））。こ
れらそのような化合物の多くは、免疫抑制活性も有している。
【０００２】 免疫抑制剤のFK506（タクロリムス）がNGFと相乗的に働いて、PC12細胞での神
経突起成長や知覚神経節を刺激することは、報告されている。（ライアンズ（Ly
ons）ら、（1994））。この化合物は、焦点性脳虚血においても神経保護的に作
用すること（Ｊ．シャーキー（ShArkey）およびS.P.ブッチャー（Butcher）、Na
ture、371、pp.336-339（1994））、および、損傷をうけた坐骨神経の軸索再生
を促進すること（Ｂ．ゴールド（Gold）ら、J.Neurosci.、15、pp.7509-16（199
5））が示されている。
【０００３】 しかしながら、免疫抑制剤化合物を使用することには、明白な欠陥がある。免
疫機能が易感染性となるのに加えて、これらの薬剤で長期間にわたって治療をす
ると、腎毒性（コップ（Kopp）ら、J.Am.Soc.Nephrol.、1、p.162（1991））、
神経欠損（P.C.ドグローエン（DeGroen）ら、N.Eng.J.Med.、317、p.861（1987
））、および高血圧症（カーハン（Kahan）ら、N.Eng.J.Med.、321、p.1725（19
89））などを招くことがある。
【０００４】 最近になって、ロータマーゼ活性を抑制するが、免疫抑制活性がないと言われ
る、ある種のFKBP結合化合物が、神経成長を刺激するとして、開示されている（
米国特許第5,614,547号、同第5,696,135号、国際特許公開WO第96/40633号、同第
96/40140号、同第97/16190号、J.スタイナー（Steiner）ら、Proc.Natl.Acad.Sc
i.USA、94、pp.2019-23（1997）、およびG.S.ハミルトン（Hamilton）ら、Bioor
g.Med.Chem.Lett.、7、pp.1785-90（1997）、などを参照のこと）。これらの化
合物は、免疫抑制性のFKBP結合化合物の好ましくない副作用をある程度は回避し
ているとはいうものの、それでもFKBPとは結合し、そのロータマーゼ活性を抑制
している。この後者の性質は、FKBPが哺乳類動物において果たしている役割が原
因で、やはり好ましくない副作用をもたらす。
【０００５】 驚くべき事には、神経細胞の活性化にはFKBPに対する結合が必ずしも必要でな
いことが判明した。同時係属中の米国特許出願第08/748,447号、同第08/748,448
号および同第08/749,114号のそれぞれにおいて、神経細胞の成長を刺激し神経変
性を防ぐ、FKBP非結合性、非免疫抑制性の化合物を使用することが記載されてい
る（これらのすべてをここに引用することによって、本明細書に組み入れたもの
とする）。
【０００６】 FKBPに対する親和性がないために、これらの化合物は、FKBPが関連する生化学
的経路とは潜在的な干渉性を有していないという利点がある。しかしながら、こ
れらの化合物は、Ｐ糖タンパク質およびMRPの阻害によって、多剤耐性（「MDR」
）を阻害する。神経成長を刺激し神経変性を防ぐために必要なこれらの化合物の
用量は、MDRに影響する量よりは低いことが判ってはいるが、他の作用機序には
大きな影響を与えずに、神経細胞に特異的に活性を有するような化合物を得るこ
とがさらに好ましいであろう。
【０００７】 ピペリジンおよびピロリジン誘導体が免疫抑制および、非免疫抑制の性質を有
していることは知られている。たとえば、国際特許公開WO第96/40633号には、Ｎ
−グリオキシ−プロピルエステル化合物が記載されているが、このものは、FKBP
受容体への親和性を有し、神経栄養性の作用を持ち、FKBP−ロータマーゼの阻害
薬として神経細胞再生を刺激する。
【０００８】 ピペリジン誘導体によって神経細胞での神経突起の成長を刺激されることが、
国際特許公開WO第96/41609号に記載されている。これまでに知られているピペリ
ジンおよびピロリジン誘導体を神経突起の成長を刺激するという目的のために臨
床で使用しても、成功の見込みが上がるわけではなかった。それというのも、こ
れらの化合物は血漿中では不安定で、充分な量が血液脳関門を通過できないから
である。国際特許公開WO第99/10340号にはまた、神経細胞活性を有する化合物も
開示されている。その開示の全てが、本明細書に組み入れられたものとする。
【０００９】 本出願の発明者は、いくつかのタイプの、潜在的に神経細胞活性を有する化合
物を同定した。 本明細書で使用するとき、「神経細胞活性」という用語は、損傷を受けた神経
細胞を刺激すること、神経細胞再生を促進すること、神経変性を予防すること、
および神経性障害を治療することを含んでいる。本発明による化合物は、末梢神
経系および中枢神経系のいずれに対しても活性を有する。
【００１０】 本出願の発明者は、神経細胞活性を有しながらFKBPに結合せず、多剤耐性のリ
バーサル活性を有さない、多様な種類の化合物を見出した。理論に拘束されるこ
となく言えば、本出願の発明者は、本明細書において開示される化合物が、細胞
質のCa2+濃度を高めることによってその神経細胞活性を発揮しているものと考え
ている。これは、神経細胞の小胞体の中で、リアノジン受容体やイノシトール１
，４，５−トリホスフェートと同様に、カルシウム放出チャンネルに直接的ある
いは間接的に相互作用をおよぼすことによって、達成されているようである。
【００１１】 したがって、１つの実施態様においては、神経細胞を化合物と接触させること
により、神経成長を刺激したり神経変性を予防したりするための方法を提供する
ものであり、その化合物は、 ａ．細胞質内のCa2+濃度を上昇させたり、または、リアノジンに結合したりす
るが、 ｂ．FKBPには結合せず、そして、 ｃ．MDRリバーサル活性を有さない。
【００１２】 関連した実施態様においては、本発明は次のような化合物を提供する、 ａ．神経細胞活性を有しており、 ｂ．細胞質内のCa2+濃度を上昇させたり、または、リアノジンに結合したりす
るが、 ｃ．FKBPには結合せず、そして、 ｄ．MDRリバーサル活性を有さない。
【００１３】 本明細書で使用するとき、「細胞質内のCa2+濃度を高める」という用語は、後
述するシングルチャンネルレコーディング試験法において、そのような化合物の
存在下では、適当な対照と比較したときに、記録されるチャンネル電流に検出可
能な増加が認められることを意味している。これとは別に、本明細書で使用する
とき、「細胞質内のCa2+濃度を高める」という用語は、本明細書で記載されてい
る細胞試験法において、蛍光スペクトルで検出可能なシフトが認められることを
意味している。
【００１４】 本明細書で使用するとき、「リアノジン受容体に結合する」という用語は、後
述する試験法において、ミクロソームに対する結合において、その化合物がリア
ノジンと特に競合することを意味している。 本明細書で使用するとき、「FKBPと結合しない」という用語は、後述するロー
タマーゼ阻害試験の少なくとも１つにおいて、Kiが10μＭ以上を示す化合物であ
ることを意味している。 本明細書で使用するとき、「MDRリバーサル活性を有さない」という用語は、
後述するMDR試験法の少なくとも１つにおいて、濃度が2.5μＭの場合にその化合
物のMDR比が7.0未満、好ましくは3.0未満であるということを意味している。
【００１５】 シングルチャンネルレコーディング実験は、本発明の化合物が細胞質内のCa2+
濃度に必然の増加をもたらすかどうかを確認するには、有用である。これらの実
験は、E.カフタン（Kaftan）らによる、Circulaition ReseArch、78、pp.990-99
7（1996）における記述にしたがって実施される。そこにおける開示は、参考と
して本明細書に組み入れられたものとする。シングルチャンネルレコーディング
法は、電位固定状態下で、１組の銀／塩化銀電極を使用し、塩化セシウム接合を
介して溶液に接触させて実施する。小胞をシスチャンバーに入れ、ホスファチジ
ルエタノールアミン／ホスファチジルコリン（３：１、30mg／ml−デカン、アバ
ンティ（Avanti）極性脂質）からなる平面脂質二重層に融合させる。
【００１６】 トランスチャンバーには250mMのHEPESおよび53mMのB（OH）3を入れてそのpHは
7.35であり、シスチャンバーには250mMのHEPES−トリスを入れて、そのpHは7.35
である。化合物をメタノールに溶解させてシスチャンバーに入れる。チャンネル
電流は、二重層クランプ増幅器（BC-525A、ワーナー・インスツルメント社（WAr
ner Instruments）製）を用いて増幅し、VHSテープ（ダーゲン社（Dagen Corp.
）製）上に記録する。データは８次ベッセルフィルター（フリークエンシー・デ
バイス社（Frequency Devices）製）で500Hzにフィルターし、２kHzにデジタイ
ズしてから、パソコンに送り込み、ピークランプ（pClamp）ver.6（アクソン・
インスツルメント社（Axon Instruments）製）を使用して解析する。それぞれの
化合物状態について、シングルチャンネルレコーディング法を少なくとも３回は
実施する。
【００１７】 リアノジン結合力は、試験化合物の存在している場合と存在しない場合につい
て、36mMのトリスpH7.2および50mMのKClを含む緩衝液中で、ミクロソームタンパ
ク質を3Ｈ−リアノジンと共に温置することによって測定する。最大結合力のた
めの調節は、0.72mMのATPおよび36μMのCaCl2の存在下で実施する。非特異的な
結合力は、25μＭのラベル化をしていないリアノジンの存在下で測定する。結合
反応物は室温で２時間温置してから、30,000xgで15分間遠心分離にかける。ペレ
ットを溶解させ、シンチレーションカウンターを用いて放射能を測定する。
【００１８】 これとは別な方法で、細胞質Ca2+の細胞への移動を蛍光スペクトルで追跡する
ことも可能である。たとえば、神経細胞を、カルシウム含有緩衝液中で、NGFお
よびカルシウム結合性蛍光色素、たとえばフラ２と温置する。本発明の試験化合
物の添加前後において連続的に、細胞の像を撮影する。次いで、化合物の添加前
後での蛍光強度の差を、340nmと380nmでの蛍光単位の比としてプロットする。
【００１９】 本発明の化合物がFKBP12とKiが10μＭ以上で結合していることを確認するため
の試験は、当業公知の各種の試験法を使用して行うことができる。特に、これら
の化合物がロータマーゼを抑制する能力を有するか（あるいはその能力に欠けて
いるか）を試験するのがよい。FKBP12ロータマーゼ活性の抑制を測定する試験法
の例をあげれば、人工基質（N-スクシニル-Ala-Ala-Pro-Phe-p-ニトロアニリド
）の異性化を分光光度法により追跡する方法がある（M.W.ハーディング（HArdin
g）ら、Nature、341、pp.758-60（1989）；J.J.シーキエルカ（Siekierka）ら、
Nature、341、pp.755-57（1989）；S.T.パーク（PArk）ら、J.Biol.Chem.、267
、pp.3316-24（1992）参照）。この試験法では、基質のシス形、FKBP12、被験化
合物およびキモトリプシンが含まれる。キモトリプシンは、基質のトランス形か
らはｐ−ニトロアニリドを切断する能力を有するが、シス形ではこれはおきない
。ｐ−ニトロアニリドの放出を測定する。
【００２０】 別なFKBP結合力の試験法としては、レポーティング・リガンドとしてラベル化
したFK-506を用いた、LH20結合力試験がある。これらについては、M.W.ハーディ
ング（HArding）ら、Nature、341、pp.758-60（1989）およびJ.J.シーキエルカ
（Siekierka）ら、Nature、341、pp.755-57（1989）に記載がある。 本発明による化合物が7.0以下の必要なMDR比を有しているかどうかを調べるに
は、米国特許第5,543,423号、同第5,717,092号、同第5,726,184号または同第5,7
44,485号に記載されている試験法のいずれかを使用することができる。これらの
特許における開示はすべて、参考として本明細書に組み入れたものとする。
【００２１】 特に、特定の薬剤に抵抗性を有する細胞株を用いる。これらの細胞株としては
、L1210、P388D、HL60およびMCF7細胞株などがあるが、これらに限定されるわけ
ではない。それとは別に、抵抗細胞を発育させてもよい。細胞株をそれが抵抗性
を有する薬剤または被験化合物に曝露し、次いで、細胞の生存度を測定して、被
験化合物の存在下において薬剤に曝露された細胞の生存度と比較する（「MDR比
」）。
【００２２】 式Ｉの化合物は代謝的には安定で、血液脳関門を通過して、それ自体または神
経細胞成長因子と共にはたらいて、神経突起の成長を刺激する。またこれらの新
規化合物は重大な副作用を示すことはないので、これらは、各種の神経病理学的
な疾患の治療に有用であるが、それらの疾患は神経細胞の再生および成長に関わ
るもので、たとえば、物理的な損傷や糖尿病のような疾病が原因の末梢神経障害
；中枢神経系の物理的損傷（たとえば、脳または脊髄の損傷）；卒中；パーキン
ソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性による神経性障
害などである。
【００２３】 本発明は式Ｉ：
【化５】 の化合物およびその生理的に適合性の塩に関する。
【００２４】 ここで、 Ｒ1は、水素、Ar、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ7アルキル（ArまたはＥで置
換されていてもよい）、直鎖状または分岐状のＣ2〜Ｃ7アルケニル（ArまたはＥ
で置換されていてもよい）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（ArまたはＥで置換されて
いてもよい）、またはＣ5〜Ｃ7シクロアルケニル（ArまたはＥで置換されていて
もよい）であり；
【００２５】 Ｙは、-(C=O)-(C=O)-、-SO2-、-(C=O)NH-、-(C=S)NH-、-(C=O)-(C=O)-O-、-(C
=O)-(C=O)NH-、-(C=O)-O-または-SO2-NHであり； Ｒ2は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキルであって、このものはフェニ
ルまたはハロゲン化フェニルで置換されていてもよく； Ｒ3は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル、直鎖状または分岐状のＣ2〜
Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル、シクロ
ヘキシルメチルであって、ここでこの、アルキル、アルケニル、シクロアルキル
およびシクロアルケニル基は、その１カ所または２カ所においてArを有する同一
または異なった構成成分によって置換されていてもよく；あるいは、
【００２６】 Ｒ2およびＲ3は窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成し、その複素
環は飽和していても不飽和であってもよく、そしてＣ1〜Ｃ4アルキルまたはOHで
置換されていてもよく； Ｘは、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-または-NR5-であり、
【００２７】 Ｒ4およびＲ5は同一であっても異なっていてもよく、互いに独立していて、Ar
、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ9アルキル、直鎖状または分岐状のＣ2〜Ｃ9アル
ケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルであって、ここで
、アルキルおよびアルケニル基は、その１カ所または２カ所においてAr、Ｃ3〜
Ｃ7シクロアルキルおよびＣ5〜Ｃ7シクロケニルを有する同一または異なった構
成成分によって置換されていてもよく、そしてここでアルキル基はハロゲンで置
換されていてもよく；そして
【００２８】 Arは、Ｃ6〜Ｃ12の単環または２環式の化合物であって、０〜４個の窒素、硫
黄または酸素原子を含んでいてもよく、また随意に部分的にハロゲン化されてい
てよく、そして１〜３カ所においてＥで置換されていてもよく、ここで、 Ｅはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、CF3、CN、OCF3、アミノ、フェニル、メ
チレンジオキシ、フェノキシ、ベンゾイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、または
Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり；
【００２９】 ここで、もし、 ＹがSO2であるならば、Ｒ1が水素を意味することはなく、そして、もし、 ＸがNR5でかつYR1がトシルであるならば、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が同時にメ
チルを意味することはなく、そして、もし、 ＸがSO、Ｙが（Ｃ＝Ｏ）NHであり、Ｒ1およびＲ2がベンジルを意味し、Ｒ3が-
CH=CH2を意味しているならば、Ｒ4がｎ−ブチルであることはなく、そして、も
し、
【００３０】 ＸがNR5、YR1がトシルであり、そしてＲ2およびＲ3がともに窒素原子と結合し
て６または７員の飽和複素環を形成しているならば、Ｒ4およびＲ5が同時にｎ−
プロピルを意味することはなく、そして、もし、 ＸがNR5、Ｙが（Ｃ＝Ｓ）NHであり、Ｒ1が４−メチルフェニルを意味し、Ｒ3
がフェニルであるならば、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が同時にメチルを意味することは
ない。
【００３１】 式Ｉの化合物は、立体異性体、幾何異性体あるいは安定な互変異性体として存
在しうる。本発明には、全ての可能な異性体、たとえば、Ｅ−およびＺ−異性体
、Ｓ−およびＲ−エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物およびそれ
らの混合物が含まれる。置換基Ｒ3を担持しているCH基の立体化学は、ＲでもＳ
でもよいが、Ｓであるのが好ましい。 生理的に適合性の塩は無機酸および有機酸を使用して作ることができるが、そ
れらの酸の例としては、シュウ酸、乳酸クエン酸、フマル酸、酢酸、マレイン酸
、酒石酸、リン酸、HCl、HBr、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸などをあげることができる。
【００３２】 いずれの場合においても、アルキルとは直鎖状または分岐状のアルキル基を意
味し、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、sec−ペンチル、tert−ペンチル、ネ
オペンチル、ｎ−ヘキシル、sec−ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなど
である。 アルケニル置換基には少なくとも１つの二重結合があり、例をあげれば次のよ
うな基である：ビニル、２−プロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、１−
ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−メ
チル−２−プロペニル、１−ペンテン−３−イル、ｎ−ヘキセニル、１−ヘプテ
ン−４−イル。
【００３３】 それぞれの場合でシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルと定義される。 シクロアルケニルとは、たとえば、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよ
びシクロヘプテニルを意味している。 いずれの場合においても、ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意
味している。 アルキル基がハロゲン化される場合には、１つまたは複数の水素がハロゲンに
置換され、たとえば、２，２，２−トリフルオロエチル、特に、４，４，５，５
，５−ペンタフルオロペンチルなどである。
【００３４】 いずれの場合においても、ヘテロ原子を含まない実施態様においては、Arは、
１−および２−ナフチル、ビフェニル、インデニル、そして好ましくはフェニル
と定義される。 ヘテロ原子を含む実施態様においては、Arは単環または２環式の芳香複素環で
、それぞれの環には５〜６の環結合と１〜４のヘテロ原子を有し、部分的に水素
化されていてもよい。Arは好ましくは５員環または６員環で、１〜３のヘテロ原
子を含み、ベンゼン環を付加していてもよいが、その場合には通常炭素原子を介
して結合している。
【００３５】 たとえば、次のような芳香複素環をあげることができる。すなわち、フリル、
チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオ
フェニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリニル、およびベンゾチアゾリルなどである。ピリジニル、チエ
ニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、およびイソキノリニルが好ましい
。特に好ましいのは、２−、３−および４−ピリジル、２−および３−チエニル
、２−および３−インドリル、および、２−、４−および５−チアゾリルである
。
【００３６】 Ｒ1として好ましい実施態様は、Ar、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ7アルキル
（ArまたはＥで置換されていてもよい）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（ArまたはＥ
で置換されていてもよい）、ここで、シクロアルキルＥの場合には、特にＣ1〜
Ｃ4アルキルを意味している。フェニルが特に好ましく、これは任意に、Ｅまた
は、直鎖状または分岐状の任意にＥで置換されたＣ1〜7、好ましくはＣ3〜Ｃ7ア
ルキルで置換されていてよい。 Ｙの好ましい実施態様は、-(C=O)-(C=O)-、-SO2-、-(C=O)NH-、-(C=S)NH-、-S
O2-NH、それに特に好ましくは、-CO-CO-、-SO2-および-CS-NH2-である。
【００３７】 Ｒ2の好ましい実施態様は、メチル、エチルおよび任意にベンジルであって、
このベンジルは芳香族部分の１〜３カ所でハロゲンにより置換されている。 Ｒ3の好ましい実施態様は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ8アルキルであり、
その１〜２カ所でArにより置換されていてもよく、その際にはArも１〜３カ所に
おいてＥで置換されていてもよい。 Ｒ2およびＲ3が窒素原子と一緒になって複素環を形成している場合には、この
複素環は飽和の５〜７員環であるのが好ましく、ピロジジンまたはピペリジンで
あるのが特に好ましい。
【００３８】 いずれの場合においても、Ｅは好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、
CF3、CN、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシおよびＣ1〜Ｃ4アルキルを意味している。 Ｒ4の好ましい実施態様は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ9アルキルであって
、これは任意に１〜４カ所で、Arまたは、任意にＥで置換されたArで置換されて
いてもよい。 特に好ましいのはＲ4が、直鎖状または分岐状のアルキル基のもので、その１
〜２カ所がArで置換されているものである。特に好ましいＲ4は次式の構造を有
するものである。
【００３９】
【化６】 ここで、Arは前記の意味を有し、ｏおよびｐは０、１、２または３、そしてｎ
は１または２である。
【００４０】 本発明はまた、神経細胞活性を刺激する医薬用薬剤を製造するために、式Ｉの
化合物を使用することに関する。式Ｉの化合物は、神経細胞の神経突起成長の刺
激、神経細胞の再生の促進、神経変性の予防、神経変性のような神経的疾患の治
療、および末梢神経障害の治療などに有効である。式Ｉの化合物を使用すること
で、各種の疾病や物理的な外傷によって引き起こされる、神経細胞死の予防およ
び治療が可能となる。本明細書において開示される、神経成長を刺激し神経変性
を防止する方法では、上記の化合物を単独で、または神経成長因子と組み合わせ
て使用する。この方法は、各種の神経性の疾病や物理的な外傷によって引き起こ
される神経障害の治療と予防、および、エキソビボでの神経再生に有用である。
【００４１】 本発明により式Ｉの化合物によって、治療または予防が可能な疾病を特に列挙
すると次のようなものがある。すなわち、三叉神経痛、コレー・シカール症候群
、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋損傷、進行性筋萎縮症、末梢
神経障害、末梢神経ミエリン障害、アルツハイマー病、ギラン・バレー症候群、
パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、トゥレット症候群、多発性硬化症、中枢
神経ミエリン障害、卒中、虚血、神経変性疾患、外傷、およびハンチントン舞踏
病などである。
【００４２】 本発明はまた、式IA：
【化７】 の化合物およびそれらの生理的に適合性の塩の使用に関し、
【００４３】 ここで、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、前記と同じものを意味しており、そして、 Ｙ2は、-(C=O)-(C=O)-、-SO2-、-(C=O)NH-、(C=S)NH-、-(C=O)-(C=O)-O-、-(C
=O)-(C=O)NH-、-(C=O)-O-、-SO2-NH-、-C=O-または結合を意味しており、その使
用の目的は、神経細胞の刺激および、神経細胞死によって引き起こされる疾病や
物理的な外傷の予防と治療のための医薬用薬剤の製造であり、それらの例をあげ
れば、神経細胞の神経突起成長の刺激、神経細胞の再生の促進、神経変性の予防
、神経変性のような神経的疾患の治療、および末梢神経障害の治療などである。
上記のすべての疾患を予防することが可能であり、また後半のものについては治
療することが可能である。
【００４４】 式ＩおよびIAの化合物は、単独または神経栄養因子と組み合わせて、単一の処
方または個別の処方として投与することができる。「神経栄養因子」という用語
は、神経細胞の成長および増殖を刺激する化合物を意味している。数多くの神経
栄養因子が知られており、例をあげてみれば、NGF、BNDF、aFGF、bFGF、PDGF、B
DNF、GDNF、CNTF、NT-3、NT-4/5およびIGF-1およびその誘導体、たとえば、glGF
-1およびDes（1-3）IGF-1などがある。組み合わせて使用するのに特に好ましい
のは、NGFである。
【００４５】 本発明の化合物を医薬用薬剤として使用するには、この薬剤を製剤化し、その
際活性成分に加えて、経腸または非経口投与に適するよう賦形薬、佐剤および／
または添加剤を加える。経口または舌下で投与することも可能で、その場合には
カプセルまたは錠剤の形の固形剤または、溶液、懸濁液、エリキシル液、エアロ
ゾル、または乳化液の形の液剤としたり、直腸投与のための坐剤の形としたり、
注射剤溶液として随意に皮下、筋肉内、静脈内注射をしたり、局所または髄腔内
注射したりすることができる。好適な医薬用薬剤処方とするための佐剤としては
、当業熟練者公知の、不活性な有機または無機担持物質が使用され、それらの例
をあげれば、水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、植物性油、ポリアルキレングリコールなどがある。さ
らに、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、あるいは浸透圧を変化させるための塩
や緩衝液などを随意に加えることができる。
【００４６】 非経口投与をするには、注射用溶液または懸濁液で、活性化合物をポリヒドロ
キシエトキシル化ヒマシ油に溶解させた水性溶液であるのが特に好ましい。 局所投与を定義すれば、経皮パッチ、眼内投与調剤、および吸入用のエアロゾ
ルである。 賦形剤システムとして使用できるものには、界面活性をもつ佐剤でたとえば、
胆汁酸の塩や動物性または植物性のリン脂質、それらの混合物、さらにはリポソ
ームまたはその成分などがある。
【００４７】 経口投与をするには、タルクおよび／または炭化水素、たとえばラクトース、
コーンスターチまたはバレイショデンプンのような賦形剤または結合剤を用いた
、錠剤、糖衣錠またはカプセルが好適である。液状の形での投与も可能で、たと
えば、随意に甘味料を添加したジュース剤であってもよい。 活性物質の用量は、投与方法、患者の年齢および体重、治療すべき疾患のタイ
プと重症度、それにその他類似の要因に基づいて加減することが可能である。１
日量は、0.01〜100mg／kg体重／日であるが、ここで、この用量は１回量として
投与してもよいし、１日に２回以上にわけて投与してもよい。
【００４８】 併用療法を採用する場合には、活性成分の相乗効果を配慮して、投与量を削減
することも可能である。神経栄養因子は、上記の活性成分の投与量に加えて、0.
01μｇ〜100mg／kg／日で投与するのが好ましい。 式Ｉの化合物およびそれらの生理的に適合性の塩の神経栄養的な作用について
は、W.E.ライアンズ（Lyons）らによる、Proc.Natl.ACad.Sci.USA、91、pages31
91-95（1994）に記載された方法によって定量することが可能である。
【００４９】 式Ｉの化合物を製造する上での特徴は、式II：
【化８】
【００５０】 （ここで、Ｐは保護基であり、Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有し、そしてＡは
反応性の脱離基を意味している） の化合物を、
【００５１】 ａ）H-XR4と反応させるが、ここでＸはＳ、NHまたはNR6であり、またＲ4およ
びＲ5は前記の意味を有し、次いで任意に酸化させてスルホキシドまたはスルホ
ンとし、 ｂ）アミノ保護基Ｐを脱離させ、 ｃ）Ｙ−Ｒ1を導入し、 そして任意に異性体を分離し、塩を形成させることである。
【００５２】 それに代わる方法としては、式III：
【化９】
【００５３】 （ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＰは前記の意味を有している） の化合物を、 ａ）Ａ−Ｒ4と反応させ、 ｂ）Ｒ4を任意にさらに、Ｃ−Ｃ結合反応、たとえば、ヘック反応および／ま
たは水素化によって変性し、 ｃ）アミノ保護基Ｐを脱離させ、 ｄ）Ｙ−Ｒ1を導入し、 そして任意に異性体を分離し、塩を形成させる。
【００５４】 しかしながら、式IIIの化合物をまた、たとえばケトン、ケタールまたはエノ
ールエーテルと反応させて、式IV：
【化１０】
【００５５】 （ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＰは前記の意味を有し、ＲおよびＲ’は前記の意味で
のＲ4が形成されるように選択され）の化合物とし、次いで、 ｂ）任意に二重結合を水素化させ、 ｃ）アミノ保護基Ｐを脱離させ、 ｄ）Ｙ−Ｒ1を導入し、 そして任意に異性体を分離し、塩を形成させる。
【００５６】 保護基Ｐには、公知のアミノ保護基はすべて使用できるが、例をあげれば、BO
Cのようなアルコキシカルボニル基、およびTeOCのようなトリメチルシリルアル
コキシカルボニル基である。 チオール化、アミノ化およびアルキル化は、室温または昇温下に、極性溶媒ま
たは物質中で、水素化ナトリウムのような塩基の存在下で常法にしたがって行う
。 活性基Ａには、たとえば、トシレート、メシレート、ハロゲンまたはトリフレ
ートが適している。
【００５７】 アミノ保護基の脱離とそれに続くＹ−Ｒ1基の導入は、たとえば、米国特許第5
,721,256号および国際特許公開WO第98/29117号および国際特許公開WO第98/13355
号に記載されているような、公知の方法によって実施される。 スルホンまたはスルホキシドへの酸化は、当業熟練者には公知の方法によって
実施できるが、それはたとえば、Methoden der Organichen Chemie［Methods of
Organic Chemistry］（Houben-Weyl）、Editors D.Klamann、Thieme StuttgArt
New York 1985、Volume E11（Organic Sulfur Compounds）702ffおよび1194ff
に記載されている。
【００５８】 ヘック反応は、当業熟練者には公知の方法によって実施できるが、それはたと
えば、Tetrahedron Letters、Vol.34、8329（1993）に記載されている。 エノールエーテルは、たとえば、Methoden der Organischen Chemie（Houben-
Weyl）、Thieme StuttgArt 1965、Volume Vl/3（Oxygen Compounds）90ffに記載
されている方法にしたがって、製造することができる。 式Ｉの光学活性な化合物は、光学活性な出発物質を使用することによって得る
ことができるし、また、一般的に使用される方法によって分離することでも得る
ことができる。その分離法としては、たとえば、結晶化、クロマトグラフィー、
あるいは、中間または最終段階でエナンチオマーまたはＥ／Ｚ異性体で塩を形成
させる方法がある。
【００５９】 出発化合物の製造法が記載されていなければ、後者の方法が公知であるか、あ
るいは公知または本明細書において記載された方法に類似の方法で作ることがで
きる。式IAの化合物もまた、公知の方法または、記載されている方法と類似の方
法によって得ることができる。 以下に、いくつかの前駆体、中間体および製品について、例をあげて記述する
。 ここに開示された化合物は、好ましいことには、構造的に類似な化合物では影
響が出ることが知られている他の経路に影響をおよぼすことなく、神経細胞活性
を発揮する。
【００６０】 本発明の化合物の神経成長活性は、当業者公知の細胞培養試験法を使うことに
よって調べることができる。たとえば、本発明の化合物は、ライアンズ（Lyons
）らにより、PNAS、91、pp.3191-3195（1994）に記載されている方法で、褐色細
胞腫PC12を使用することで、神経突起成長試験をすることができる。同様な試験
は、SH-SY5Yヒト神経芽細胞腫を使って実施できる。それに代わる方法として、
米国特許第5,614,547号または、G.S.ハミルトン（Hamilton）ら、Bioorg.Med.Ch
em.Lett.、（1997）およびそれらに引用された参考文献に記載されているような
、ニワトリ後根神経節も利用することができる。
【００６１】 本発明の化合物はまた、インビボでの神経成長活性を、パーキンソン病のマウ
スモデル（J.P.スタイナー（Steiner）ら、Proc.Natl.ACad.Sci.USA、94、pp.20
19-23（1997）、米国特許第5,721,256号）を使うか、ラットで外科的に坐骨神経
を挫滅させて、試験することができる。
【００６２】 治療が可能な疾患を列挙すると以下のようなものがあるが、これらに限定され
るわけではない。すなわち、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症
、筋ジストロフィー、筋損傷、進行性筋萎縮症、進行性延髄遺伝性筋萎縮症（pr
ogressive bulbAr inherited musculAr trophy）、ヘルニア性、断裂性、または
脱出性椎間板症候群（herniated, ruptured or prolapsed invertebrae disk sy
ndrome’s）、頸部脊椎症、神経叢障害、胸郭口破壊症候群、たとえば鉛、ダプ
ソン、マダニまたはポルフィリン症が原因の末梢神経痛、その他の末梢神経ミエ
リン障害、アルツハイマー病、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病およびそ
の他の振せん麻痺障害、ALS、多発性硬化症、その他の中枢神経ミエリン障害、
卒中および卒中にともなう虚血、ニューラル・パロパシー（neural pAropathy）
、その他の神経変性疾患、運動ニューロン疾患、座骨挫傷、糖尿病にともなう神
経痛、脊髄損傷、顔面神経圧坐およびその他の外傷、化学療法およびその他の治
療により誘発された神経痛、およびハンチントン病などである。
【００６３】 別な側面では、この方法はエキソビボで神経成長を刺激するのにも使用される
。この側面のためには、これまで述べてきた化合物または組成物を直接培養中の
神経細胞に作用させることができる。本発明におけるこの側面はエキソビボでの
神経再生には有用である。 また別の実施態様においては、神経突起の成長を刺激したり、神経変性を予防
したりするための方法には追加のステップが含まれていて、そこでは、患者ある
いは培養中のエキソビボ神経細胞を、前記のような本発明の組成物に含まれるよ
うな神経栄養因子で処置する。
【００６４】 これ以上詳細な説明がなくとも、当業熟練者ならば、これまでの記述を使用す
れば、本発明を最大限に活用できると考えられる。したがって、以下に記す好ま
しい特定の実施態様は、単に説明のためのものであって、いかなる面においても
、本開示の残部を限定するものではないと受け取られるべきである。 これまでの記述および以下の実施例において、温度はすべて補正なしに摂氏で
表現されており、特に明記しない限り、部および百分率はすべて重量基準である
。 上記で引用したすべての出願、特許、および公刊物および、ドイツ国特許出願
第199 39 707.4号（出願日1999年８月18日）、および米国特許仮出願第60/150,5
68号（出願日1999年８月25日）は、参考文献として本明細書に組み入れられたも
のとする。
【００６５】実施例１．
【化１１】
【００６６】 ａ）（2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（フェニルエチルチオメチル）−
ピロリジン−１−カルボキシレート １トシル化 ： 10.0ｇ（50mmol）のboc−プロリノールを50mlのCH2Cl2に溶解させ、30mlのピ
リジンを添加する。これを０℃まで冷却し、11.4ｇ（60mmol）のｐ−トリルスル
ホニルクロリドを60mlのCH2Cl2に溶解させた溶液を加える。この反応液を室温に
まで温め、一夜撹拌する。この混合液を水中に注ぎ、CH2Cl2で数回抽出する。有
機相をMgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発により濃縮させる。クロマトグラフィ
ー（ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル ４：１）にかけると、14.1ｇ（79％）の
透明な油状物が得られる。
【００６７】チオエーテルの合成 ： 0.30ml（2.1mmol）の２−フェニルメルカプタンを10mlのTHFに溶解させ、これ
に155mgのNaH（パラフィン中65％、1.4mmol）を添加する。室温で５分間撹拌し
てから、820mg（2.3mmol）のトシレートを20mlのTHFに溶解させた溶液を添加し
、この反応混合物を3.5時間還流させる。次いでこれを2NのNaOH中に注ぎ、CH2Cl 2 で抽出する。抽出液を合わせてMgSO4上で乾燥させ、真空中で蒸発により濃縮さ
せる。残分をクロマトグラフィー（ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル ７：３）
にかけて、表題の化合物620mg（53％）を透明な油状物として得る。
【００６８】 13C-NMR(75MHz、CDCl3)：δ=22.7T(23.6T)(C-3)、28.6Q(1C-3)、30.1T(29.4T)(
C-4)、34.1T(2C-3)、36.2T(35.4T)(2C-1)、36.5T(2C-2)、46.6T(47.1T)(C-5)、5
7.1D(C-2)、79.5S(79.2S)(1C-2)、126.4D(2C-7)、128.4D(2C-5)、128.4D(2C-6)
、140.4S(140.6S)(2C-4)、154.3Sppm(1C1)。 回転異性体の混合物、観察された場合には少量側の回転異性体のピークのずれ
をカッコの中に記している。
【００６９】 ｂ）（2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（フェニルエチルスルホニルメチ
ル）−ピロリジン−１−カルボキシレート ２ 方法ａ）により得られる化合物337mg（1.04mmol）を20mlのCH2Cl2に溶解させ
、540mg（2.2mmol）のｍ−クロロ過安息香酸（有効酸化体70％）を加える。室温
で一夜撹拌してから、この混合物を2NのNaOHに加え、CH2Cl2で抽出する。抽出液
を合わせてから乾燥し、蒸発により濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン−ヘ
キサン／酢酸エチル １：２）にかける。表題の化合物が325mg（89％）得られ
る。ヘキサンから再結晶させると、269mg（73％）が得られる。
【００７０】 融点：78.5〜79.5℃ 13C-NMR(75MHz、CDC13)：δ=23.0T(C-3)、28.0T(C-4)、28.5Q(1C-3)、30.7T(2
C-3)、46.4T(C-5)、52.6D(C-2)、54.9T(2C-2)、55.4T(2C-1)、80.8S(1C-2)、126
.9D(2C7)、128.7D(2C-6)、128.8D(2C-5)、137.95(2C-4)、154.3Sppm(1C-1)。
【００７１】 ｃ）Ｎ−シクロヘキシル（（2S）−２−（フェニルエチルスルホニルメチル）
−ピロリジン）−１−チオカルバミド ３Bocの脱離 ： 方法ｂ）により得られる化合物225mg（0.72mmol）を10mlのCH2Cl2に溶解させ
、1.10ml（14mmol）のTFAを加える。室温で2.5時間放置後、この溶液を取りだし
、2NのNaOHを使って塩基性としてから、CH2Cl2で抽出する。抽出液を合わせてNa 2 SO4上で乾燥させ、真空中で蒸発により濃縮させる。175mg（96％）のものが得
られる。
【００７２】 イソチオシアナートとの反応： 得られた生成物を10mlの１，２−ジクロロエタンおよび0.11ml（0.80mmol）の
トリエチルアミンに溶解させ、113mg（0.80mmol）のシクロヘキシルイソチオシ
アナートと混合してから、80℃で26時間加熱する。冷却後、2NのNaOHとCH2Cl2の
間で分配させ、水相を再度抽出してから、抽出液を合わせてNa2SO4上で乾燥させ
、真空中で蒸発により濃縮させる。溶媒を除いてから、残分をクロマトグラフィ
ー（ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチル ６：４）にかける。222mg（78％）の表
題の化合物が固形物として得られる。
【００７３】 融点 106〜107℃。[α]D＝−３°（クロロホルム中、0.5） l3C-NMR(75MHz、CDC13)：δ=23.2T(C-4)、24.9T(1C-7)、25.0T(1C-4)、25.5T(
1C-5)、28.4T(2C-3)、30.0Tb(C-3)、33.1T(1C-6)、33.2T(1C-3)、47.3Tb(C-5)、
53.9D(C-2)、54.3Tb(2C-1)、55.0T(2C-2)、57.0Tb(1C-2)、126.9D(2C-7)、128.6
D(2C-6)、128.8D(2C-5)、137.7S(2C-4)、177.6Sppm(1C-1)。
【００７４】実施例２．
【化１２】 （2S）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオメチル）−１
−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）−グリオキシロイル）−ピロリジン ４ ａ）865mg（3.6mmol）の３，４，５−トリメトキシフェニルグリオキシル酸を
５mlのトルエンに溶解させ、0.33mlの１，１−ジクロロメチルエーテルを添加す
る。この混合物を３時間60℃で加熱してから、蒸発により濃縮すると、対応する
グリオキシロイルクロリドが得られる。
【００７５】 ｂ）300mg（1.08mmol）の（2S）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオ
ロペンチルチオメチル）−ピロリジン（国際特許公開WO第98/07740号）を２mlの
CH2Cl2および0.64mlのトリエチルアミンの中に溶解させ、これに、２mlのCH2Cl2 に溶解させたグリオキシロイルクロリドの溶液を０℃で添加する。この混合物を
室温で５日間撹拌する。仕上げ処理をしてから、シリカゲルを使用してクロマト
グラフィー（CH2Cl2−CH2Cl2／EtOH ８：２）にかけると、301mg（56％）の表
題の化合物が得られる。
【００７６】 （2S）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルメチ
ル）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）グリオキシロイル）−ピロ
リジン ５ 280mg（0.56mmol）の（2S）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペ
ンチルチオメチル）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）−グリオキ
シロイル）−ピロリジンを10mlのCH2Cl2に溶解させ、これを542mg（2.2mmol）の
ｍ−クロロ過安息香酸（有効酸化体70％）と混合する。このものを室温で３時間
撹拌してから、追加の酸化剤を542mg加え、さらに２時間撹拌してから、2NのNaO
H中に注ぎ、CH2Cl2で抽出する。仕上げ処理をしてから、この生成物を短いシリ
カゲルカラムで濾過（CH2Cl2）すると、200mg（67％）の表題の化合物が得られ
る。
【００７７】 融点＝98℃（ジイソプロピルエーテル／ヘキサン） 13C-NMR(75MHz、CDCl3)：δ=24.1T(20.9T)(C-3)、29.2T(t22)(2C-4)、30.4T(3
0.9T)(C-4)、47.1T(45.1T)(C-5)、52.4T(52.8T)(2C-2)、52.6D(53.1D)(C-2)、54
.5T(53.5T)(2C-1)、56.3D(56.3D)(1C-7)、61.0D(1C-8)、107.3D(107.5D)、(1C-4
)、115.3S(t253/q38)(2C-5)、118.9S(q285/t35)(2C-6)、127.4S(127.7S)(1C-6)
、13.8T(2C-3)、144.4S(144.6S)(1C-3)、153.4S(153.4S)(1C-5)、165.6S(164.4S
))(1C-1)、189.4S(190.0S)ppm(1C-2)。 ２つの回転異性体（rotamer）が5.6：１の比率で認められ、必要に応じ、少量
側の回転異性体のピークのずれをカッコの中に記している。Ｊ1 CFおよびＪ2 CFの
表示はHzである。
【００７８】 同様にして以下の化合物を合成する。
【化１３】
【００７９】 （2S）−２−（３−（３−ピリジル）プロピルスルホニルメチル）−１−（（
１，１−ジメチルプロピル）グリオキシロイル）−ピロリジン ６ （2S）−２−（１，５−ビス（４−ピリジル）−３−ペンチルスルホニルメチ
ル）−１−（（１，１−ジメチルプロピル）−グリオキシロイル）−ピロリジン ９ （2S）−２（１，５−ビス（４−ピリジル）−３−ペンチルスルホニルメチル
）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）−グリオキシロイル）−ピロ
リジン 10 （2S）−２−（１，５−ビス−（フェニル−３−ペンチルスルホニルメチル）
−１−（（３−ピリジル）グリオキシロイル）−ピロリジン 11
【００８０】 （2S）−２−（（4R）−７−フェニル−１−（３−ピリジル）−４−ヘプチル
スルホニルメチル）−１−（（１，１−ジメチル−プロピル）−グリオキシロイ
ル）−ピロリジン 12a （2S）−２−（（4S）−７−フェニル−１−（３−ピリジル）−４−ヘプチル
スルホニルメチル）−１−（（１，１−ジメチル−プロピル）グリオキシロイル
）−ピロリジン 12b （2S）−２−（（4R）−７−フェニル−１−（３−ピリジル）−４−ヘプチル
スルホニルメチル）−１−（（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−グリオ
キシロイル）−ピロリジン 13a （2S）−２−（（4S）−７−フェニル−１−（３−ピリジル）−４−ヘプチル
スルホニルメチル）−１−（（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−グリオ
キシロイル）−ピロリジン 13b
【００８１】 （2S）−２（１，５−ビス（３−ピリジル）−３−ペンチルスルホニルメチル
）−１−（（１，１−ジメチルプロピル）−グリオキシロイル）−ピロリジン
14 （2S）−２−（（4R）−６−フェニル−１−（３−ピリジル）−４−ヘキシル
スルホニルメチル）−１−（（１，１−ジメチル−プロピル）グリオキシロイル
）−ピロリジン 15a （2S）−２−（（4S）−６−フェニル−１−（３−ピリジル）−４−ヘキシル
スルホニルメチル）−１−（（１，１−ジメチルプロピル）グリオキシロイル）
−ピロリジン 15b
【００８２】 （2S）−２−（（4R）−６−フェニル−１−（３−ピリジル）−４−ヘキシル
スルホニルメチル）−１−（（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−グリオ
キシロイル）−ピロリジン 16a （2S）−２−（（4S）−６−フェニル−１−（３−ピリジル）−４−ヘキシル
スルホニルメチル）−１−（（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−グリオ
キシロイル）−ピロリジン 16b （2S）−２−（１，５−ビス（３−ピリジル）−３−ペンチルスルホニルメチ
ル）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）−グリオキシロイル）−ピ
ロリジン 17
【００８３】実施例３．
【化１４】 ａ）（2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノ
メチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート 18 15.55g（43.8mmol）のboc−プロリノール−トシレートおよび12.5ml（130mmol
）のアリルメチルアミンを、室温で一夜撹拌する。次いで、過剰のアミンを真空
中で除去し、反応生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン−ヘキサン／酢酸エチ
ル ２：１）にかける。5.79ｇ（52％）の表題の化合物が、透明な油状物として
得られる。
【００８４】 13C-NMR(75MHz、CDC13)：δ=55.5D(C-2)、22.5T(23.4T)(C-3)、29.6T(28.3T)(
C-4)、46.1T(46.6T)(C-5)、154.5S(1C-1)、79.1S(1C-2)、28.5T(1C-3)、59.6T(5
8.8T)(2C-1)、42.9Q(2C-2)、61.7T(2C-3)、135.9D(2C-4)、117.4Tppm(2C-5)。観
察された場合には少量側の回転異性体のピークのずれをカッコの中に記している
。
【００８５】 ｂ）（2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（Ｎ−（３−（３−ピリジル）−
２−プロペニル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレ
ート 19 方法ａ）により得られる成分766ｇ（3.0mmol）を２mlのDMFおよび40μｌのト
リエチルアミンに溶解させる。471mg（3.0mmol）の３−ブロモ−ピリジン、254m
g（3.0mmol）の炭酸水素ナトリウム、25mg（0.10mmol）のトリフェニルホスフィ
ン、および８mg（30μmol）の酢酸パラジウム（II）を加え、この混合物を26時
間120℃に保つ。黒色の混合物を濾過し、蒸発により濃縮し、残分をクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １：１、酢酸エチル、メタノール）にかける
。表題の化合物が767mg（77％）得られる。
【００８６】 ｃ）（2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（Ｎ−（３−（３−ピリジル）プ
ロピル）−Ｎ−メチルアミノメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート 20
方法ｂ）により得られる化合物767mg（2.3mmol）を20mlのエタノールに溶解さ
せ、30mgのPd/C（10％）と混合して、室温で水素化させる。所要量の水素が吸収
されたら、セライトを使用して濾過する。仕上げ処理をすると、725ｇ（94％）
のオレンジ色の油状物が得られる。
【００８７】 実施例3cの化合物は、以下のような別法によっても合成することができる。 （2S）−１−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−（３−（３−ピリジル）プロピル−アミノメチル）−ピロリジン 3.55ｇ（10mmol）のboc−プロリノールトシレートおよび1.90ｇ（12.6mmol）
のメチル−（３−３−ピリジル）プロピル−アミン[１]（これの調製法は国際特
許公開WO第99/10340号に記載あり）を無溶媒で混合し、触媒量のヨウ化カリウム
を添加する。室温に144時間おいてから、この混合物をCH2Cl2に溶解させ、1NのN
aOHで洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させてから、蒸発させる。残分をクロマ
トグラフィー（CH2Cl2→CH2Cl2／MeOH／TEA 90：９：１）にかけると、1.08ｇ
（33％）の表題の化合物が、油状物として得られる。
【００８８】 13C-NMR(75MHz、CDC13)：δ=22.6Tb(C3)、28.5T(1C3)、28.8Tb(2C4)、29.6Tb(
C4)、30.5T(2C5)、43.0Qb(2C2)、46.1Tb(C5)、55.5D(C2)、57.7Tb(2C3)、60.5Tb
(2C1)、79.2Sb(lC2)、123.3D(2C9)、135.8D(2C8)、137.4Sb(2C7)、147.3D(2C10)
、149.9D(2C6)、154.5Sb ppm(1C1)。ｂはブロードなシグナルを表す。
【００８９】 ｄ）（（2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−ピリジル）プロピル）−
アミノメチル）−１−（３，４，５−トリメトキシフェニルグリオキシロイル）
−ピロリジン 21Bocの脱離 ： ｃ）により得られる化合物700mg（2.1mmol）を18mlのジクロロメタンの中にと
り、冷却して、０℃で3.0mlのトリフルオロ酢酸と混合させる。この混合物を室
温にまで戻し、さらに２時間撹拌する。2NのNaOHを徐々に添加して塩基性とし、
次いでジクロロメタンで抽出する。仕上げ処理をすると、437mg（90％）の黄色
の油状物が得られる。
【００９０】アシル化 ： １： 1.73mg（7.2mmol）の３，４，５−トリメトキシフェニルグリオキシル
酸を10mlのトルエンに溶解させ、0.65mlの１，１−ジクロロメチルエーテルを添
加する。この混合物を３時間60℃で加熱してから溶媒を除去すると、対応するグ
リオキシロイルクロリドが得られる。 ２： 4.37mg（1.89mmol）のアミンを５mlのCH2Cl2に溶解させ、1.2mlのトリ
エチルアミンと、４mlのCH2Cl2にグリオキシロイルクロリドを溶解させた溶液と
を０℃で添加する。この混合物を室温で２日撹拌し、次いで、2NのNaOHとCH2Cl2 との間で分配させる。この有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を
除去してから、残分をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける。表題の化合物
が531mg（62％）得られる。
【００９１】 以下の化合物も同様にして得ることができる。
【化１５】
【００９２】 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−（３−ピリジル）プロピル−アミノメチ
ル）−１−（（１，１−ジメチルプロピル）−グリオキシロイル）−ピロリジン 22 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−（３−ピリジル）プロピル−アミノメチ
ル）−１−（４−メチルフェニルスルホニル）−ピロリジン 23 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−フェニルプロピル−アミノメチル）−１
−（（１，１−ジメチルプロピル）−グリオキシロイル）−ピロリジン 24 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（4R）−７−フェニルー１−（３−ピリジ
ル）−４−ヘプチル）−アミノメチル）−１−（（１，１−ジメチルプロピル）
グリオキシロイル）−ピロリジン 25a
【００９３】 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（4S）−７−フェニルー１−（３−ピリジ
ル）−４−ヘプチル）−アミノメチル）−１−（（１，１−ジメチルプロピル）
グリオキシロイル）−ピロリジン 26a （2S）−２−（Ｎ−（１，５−ビス（４−フルオロフェニル）−３−フェニル
）−Ｎ−メチル−アミノメチル）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル
）グリオキシロイル）−ピロリジン 26 （2S）−２−（Ｎ−（１，５−ビス（４−ピリジル）−３−ペンチル）−Ｎ−
（４−フルオロフェニルメチル）−アミノメチル）−１−（（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）−グリオキシロイル）−ピロリジン 27 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（4R）−７−フェニル−１−（３−ピリジ
ル）−４−ヘプチル）−アミノメチル）−１−（（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−グリオキシロイル）−ピロリジン 28a
【００９４】 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（4S）−７−フェニル−１−（３−ピリジ
ル）−４−ヘプチル）−アミノメチル）−１−（（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−グリオキシロイル）−ピロリジン 28b （2S）−２−（Ｎ−（１，５−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ペンチル
）−Ｎ−メチル−アミノメチル）−１−（（１，１−ジメチルプロピル）グリオ
キシロイル）−ピロリジン 29 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−フェニルプロピル−アミノメチル）−１
−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）−グリオキシロイル）−ピロリジン 30 （2S）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１，５−ビス（４−ピリジル）−３−ペ
ンチル）−アミノメチル）−１−（（３，４，５−トリ−メトキシフェニル）グ
リオキシロイル）−ピロリジン 31
【００９５】 Ｎ−メチル−Ｎ−（（2S）−１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１，５−ビス（４−
ピリジル）−３−ペンチル）アミノ）−３−フェニル−プロプ−２−イル）−３
，４，５−トリメトキシフェニル）グリオキシルアミド 32 Ｎ−メチル−Ｎ−（（2S）−１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１，５−ビス（４−
ピリジル）−３−ペンチル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）−プロプ−
２−イル）−３，４，５−トリメトキシフェニル）グリオキシルアミド 33 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−フェニルプロピル−アミノメチル）−１
−（シクロヘキシル−チオカルバモイル）−ピロリジン 34
【００９６】 スルホンの合成実施例４． Ｓ−（３−（３−ピリジル）プロピル）−アセテート 57.4ｇ（0.22mol）のトリフェニルホスフィンを1.2リットルのTHFに溶解させ
、０℃で34.5ml（0.22mol）のDEADを滴下する。次いで25.0ｇ（0.18mol）の３−
（３−ピリジル）プロパノールと16.5ml（0.22mol）のチオ酢酸をこの順で加え
、混合物を室温で18時間撹拌する。この混合物をロータリーエバポレーターで濃
縮し、濾過をして固形物を除去する。濾液をさらに濃縮してから、クロマトグラ
フィー（ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル １：２）にかける。得られる生成物
（35.5ｇ、99％）を再度クロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン／酢酸エチル
２：１）にかけると、表題の化合物の純品が26.8ｇ（75％）、油状物として得
られる。
【００９７】 13C-NMR(75MHz、CDCl3)：δ=28.3T(Pr-2)、30.3Q(C-2)、30.6T(Pr-3)、31.9T(
Pr-1)、123.4D(Py-5)、135.8D(Py-4)、136.4S(Py-3)、147.5S(Py-6)、149.8S(Py
-2)、195.6S ppm(C-1)。
【００９８】 （2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（３−（３−ピリジル）プロピルチオ メチル）−ピロリジンー１−カルボキシレート 11.25ｇ（57.6mmol）のＳ−（３−（３−ピリジル）プロピル）−アセテート
を1Mのナトリウムエチラートを含むエタノール576ml（576mmol）に溶解させ、室
温で一夜撹拌する。次いで、50mlのエタノールに溶解させたboc−プロリノール
トシレート34.83ｇ（98mmol）と触媒量のヨウ化カリウムを添加し、この混合物
を2.5時間還流させる。その後放冷して、室温で一夜放置する。エタノールを除
去し、残分をジクロロメタンと1MのNaOHの間で分配させる。ジクロロメタンで数
回抽出をしてから、有機相を集め、MgSO4上で乾燥させ、濃縮する。クロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１：１→酢酸エチル）にかけると、13.3ｇ（69
％）の表題の化合物が油状物として得られる。
【００９９】 13C-NMR(75MHz、CDC13)：δ=23.6T(22.7T)(C4)、28.5T(1C3)、30.1T(29.4T)(C
3)、30.9T(2C2)、31.7T(2C3)、31.7T(2C4)、36.0T35.2T)(2C1)、46.6T(47.0T)(C
5)、57.0D(C2)、79.5S(79.2S(1C2)、123.3D(2C8)、135.9D(2C7)、136.6S(136.9S
)(2C6)、147.5D(147.4S (2C9)、149.9D(2C5)、154.4S ppm(1C1)。 回転異性体が１．１：１の割合で認められるが、観察される場合には少量側の
回転異性体のシフトをカッコの中に記している。
【０１００】 （2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（３−（３−ピリジル）プロピルスル ホニルメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート 13.3ｇ（40mmol）の（2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（３−（３−ピリ
ジル）プロピルチオメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレートを400mlのCH2 Cl2に溶解させ、０℃で19.5ｇ（79mmol）のmCPBA（有効酸化体70％）を添加する
。この反応液を室温で一夜撹拌する。次いでこの混合物を1MのNaOHで抽出し、そ
の水相をジクロロメタンで再抽出する。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させて
から濃縮する。クロマトグラフィー（酢酸エチル）により、表題の化合物を11.7
ｇ（80％）得る。
【０１０１】 13C-NMR(75MHz、CDC13)：δ=23.3T(22.8T)(C4)、23.5T(2C3)、28.4Q(1C3)、30
.7T(31.1T)(C3)、31.4T(2C4)、46.4T(46.0T)(C5)、52.4T(52.9T)(2C2)、52.6D(5
2.0D)(C2)、55.5T(56.1T)(2C1)、80.0S(80.5S)(1C2)、123.5D(2C8)、135.6S(2C6
)、136.0D(2C7)、147.9D(148.0D)(2C9)、149.8D(2C5)、154.4S ppm(1C1)。 回転異性体が4.1：１の割合で認められるが、観察される場合には少量側の回
転異性体のシフトをカッコの中に記している。
【０１０２】 （2S）−２−（３−（３−ピリジル）プロピルスルホニルメチル）−１−（ト リメトキシフェニルグリオキシロイル）−ピロリジン ７ １． 4.91ｇ（13.3mmol）の（2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（３−（
３−ピリジル）プロピルスルホニルメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレー
トを169mlのCH2Cl2に溶解させ、28.9mlのトリフルオロ酢酸を０℃で添加する。
この温度を３時間保ってから、少量の水を加え、K2CO3を添加してpHを11に調整
し、しばらくの間撹拌する。有機相を分離する。水相をNaClで飽和させ、pHを再
度11に調節してから、CH2Cl2で再抽出する。最後に2NのNaOHを用いて塩基性にし
てから、３回目の抽出を行う。有機相を合わせ、Na2SO4上で乾燥させてから、真
空中で濃縮する。3.66ｇ（100％以上）の粗生成物が得られる。
【０１０３】 ２． 上記で得られた物質を33mlのジクロロメタンに溶解させ、０℃まで冷却
する。3.64ml（16.8mmol）のトリエチルアミンを添加し、20分後に、1.76ml（19
mmol）のメチルオキサリルクロリドを21mlのジクロロメタンに溶解させた溶液を
滴下により加える。０℃で３時間撹拌してから、反応液を水中に注ぐ。この混合
物を（K2CO3で）塩基性にして、NaClで飽和させ、それからジクロロメタンで抽
出する。有機相を合わせ、塩水で洗浄してからMgSO4上で乾燥させる。溶媒を蒸
発させると、5.62ｇ（100％以上）の油状物が得られる。
【０１０４】 ３． このものを50mlの無水ＴＨＦに再溶解させ、−70℃に冷却する。市販の
１，１−ジメチルプロピルマグネシウム溶液（エーテル中、1M）の10.4ml（10.4
mmol）を滴下により加え、その温度で２時間撹拌を続ける。反応液を放置して室
温にまで戻し、そのまま一夜置く。氷冷した飽和NH4Clで急冷してから、この混
合物をNaClで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗
浄してからMgSO4上で乾燥させる。残分（2.78ｇ）をクロマトグラフィー（CH2Cl 2 →CH2Cl2／エタノール 92：８）にかけると、透明な油状物が2.16ｇ得られる
。もう一度クロマトグラフィー（酢酸エチル）にかけると、表題の化合物が透明
な油状物として1.63ｇ（31％）得られる。
【０１０５】 13C-NMR(75MHz、CDCl3)：δ=8.9Q(1C5)、23.3Q(23.9Q)(1C6)、23.3T(23.2T)(2
C3)、23.6Q(22.9Q)(1C7)、24.2T(20.7T)(C4)、30.1T(30.8T)C3)、31.4T(2C4)、3
2.3T(32.4T)(1C4)、46.7S(46.9S)(1C3)、47.0T(44.6T)(C5)、52.4D(52.9D)(C2)
、52.7T(53.6T)(2C2)、54.4T(55.1T)(2C1)、123.6D(2C8)、135.5S(2C6)、136.0D
(135.9D)(2C7)、147.9D(148.1D)(2C9)、149.8D(2C5)、165.7S(1C1)、206.8S ppm
(1C2)。 回転異性体が６．４：１の割合で認められるが、観察される場合には少量側の
回転異性体のシフトをカッコの中に記している。
【０１０６】実施例５． （2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（３−フェニルプロピルチオメチル） −ピロリジン−１−カルボキシレート 9.1ml（60mmol）の３−フェニル−プロピルメルカプタンを、2.16ｇ（45mmol
）のNaH（パラフィン中50％）を200mlのTHFに懸濁させた液に添加する。ガスの
発生がおさまってから、23.5ｇ（66mmol）のboc−プロリノールトシレートを加
え、この混合物を6.5時間還流させてから、週末のあいだ室温に放置する。次い
で、1NのNaOHおよびCH2Cl2を添加する。有機相を分離し、水相はCH2Cl2で抽出す
る。有機相を合わせ、1NのNaOHと塩水で洗浄してから、MgSO4上で乾燥させる。
溶媒を蒸発させると残分が得られ、これをクロマトグラフィー（ヘキサン→酢酸
エチル）にかけると、表題の化合物が13.2ｇ（76％）とboc−プロリノールトシ
レートが5.24ｇ得られる。
【０１０７】 13C-NMR(75MHz、CDCl3)：δ=23.1T(C4)、28.8Q(1C3)、30.1T(C3)、31.4T(2C4)
、31.7T(2C3)、34.7T(2C2)、35.6T(2C1)b、45.8T(C5)、57.1D(C2)、79.3S(1C2)
、125.9D(2C8)、128.4D(2C7)、128.5D(2C6)、141.5S(2C5)、154.4S ppm(1C1)。
【０１０８】 （2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（３−フェニルプロピルスルホニルメ チル）−ピロリジン−１−カルボキシレート 13.1ｇ（39mmol）の（2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（３−フェニルプ
ロピルチオメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレートを300mlのCH2Cl2に溶
解させ、21.2ｇ（86mmol）のmCPBA（活性酸化体70％）を０℃で添加し、この反
応液を室温で一夜撹拌する。次いでこの混合物を1MのNaOHで抽出し、水相をジク
ロロメタンで再抽出する。有機相を合わせて、MgSO4上で乾燥させ、濃縮する。
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ２：１）にかけると、表題の化合
物が12.8ｇ（90％）得られるが、これをヘキサン／ジイソプロピルエーテルから
再結晶させる（10ｇ、70％）。
【０１０９】 13C-NMR(75MHz、d6DMSO)：δ=22.6T(2C3)、23.1T(C4)、28.2Q(1C3)、30.4T(C3
)、33.6T(2C4)、45.8T(C5)、52.0D(C2)、53.3T(2C2)、55.5T(2C1)、79.1S(1C2)
、125.9D(2C8)、128.1D(2C7)、128.2D(2C6)、140.8S(2C5)、153.4S ppm(1C1)。
【０１１０】 （2S）−２−（（３−フェニル−プロピルスルホニルメチル）−１−（３−ピ リジル−グリオキシロイル）−ピロリジン ８ １． 1.70ｇ（4.60mmol）の（2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（３−フ
ェニルプロピルスルホニルメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレートを15ml
のCH2Cl2に溶解させ、０℃で3.5mlのトリフルオロ酢酸を添加する。この混合物
を室温で一夜撹拌し、次いで2NのNaOHで塩基性としてから、CH2Cl2で抽出する。
有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させてから、真空中で濃縮する。粗生成物が1.1
4ｇ（92％）得られる。
【０１１１】 ２． 968mg（6.38mmol）の３−ピリジルグリオキシル酸を100mlのTHFに溶解
させ、０℃まで冷却する。0.55ml（6.38mmol）のオキサリルクロリドを滴下によ
り加え、この反応液を5.5時間０℃で撹拌する。 ３． １．で得られたアミンを20mlのTHFに溶解させ、1.77ml（12.8mmol）の
トリエチルアミンを加える。この溶液を２．で得られた反応混合物に０℃で加え
、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。この反応液を2NのNaOHを使用して塩基
性とし、CH2Cl2で抽出する。有機相を合わせ、2NのNaOHと塩水で洗浄してからMg
SO4上で乾燥させる。溶媒を蒸発させると1.94ｇの物質が得られ、これをクロマ
トグラフィー（酢酸エチル）にかけると表題の化合物が1.58ｇ（86％）得られる
が、このものはさらにCH2Cl2／ジイソプロピルエーテルから再結晶させた（1.50
ｇ、81％）。
【０１１２】 融点 95〜96℃、[α]D=46°（Ｃ＝0.5、CHCl3） 13C-NMR(75MHz、CDCl3)：δ=23.5T(23.4T)(2C3)、24.2T(20.9T)(C4)、30.1T(3
1.0T)(C3)、34.2T(2C4)、47.3T(45.3T)(C5)、53.0D(C2)、53.3T(53.7T)(2C2)、5
3.9T(55.2T)(2C1)、123.9D(123.8D)(1C5)、126.5D(126.6D)(2C8)、128.5D(128.5
D)(2C7)、128.6D(128.7D)(2C6)、137.1D(137.3D)(1C4)、139.9S(139.7S)(2C5)、
151.5D(151.7D)(1C6)、154.8D(1C3)、163.9S(163.2S)(1C1)、188.9S(189.6S) pp
m(1C2)。 回転異性体が４．６：１の割合で認められるが、観察される場合には少量側の
回転異性体のシフトをカッコの中に記している。
【０１１３】実施例６． （2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（２−（２−ピリジル）エチルチオメ チル）−ピロリジン−１−カルボキシレート 10.0ml（71.8mmol）の２−（２−ピリジル）エチルメルカプタンを０℃で、5.
17ｇ（107mmol）のNaH（パラフィン中50％）を500mlのTHFに懸濁させた液に加え
る。ガスの発生がおさまってから、27.5ｇ（77.4mmol）のboc−プロリノールト
シレートを室温で加え、この混合物を60℃で18時間加熱する。次いで1NのNaOHお
よびCH2Cl2を添加する。有機相を分離し、水相はCH2Cl2で抽出する。有機相を合
わせ、1NのNaOHと塩水で洗浄してから、MgSO4上で乾燥させる。溶媒を蒸発させ
ると残分が得られ、これをクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １：１
）にかけると、表題の化合物が10.6ｇ（46％）、油状物として得られる。
【０１１４】 13C-NMR(75MHz、CDC13)：δ=22.7T(23.6T)(C4)、28.5Q(1C3)、30.1T(29.4T)(C
3)、32.1T(2C2)、36.2T(35.2T)(2C1)、38.4T(38.3T)(2C3)、46.5T(47.0T)(C5)、
57.0D(C2)、79.5S(79.1)(1C2)、121.5D(2C7)、123.2D(123.4D)(2C5)、136.5D(2C
6)、149.2D(148.9D)(2C8)、154.3S(1C1)、159.7S ppm(2C4)。 回転異性体が１．２：１の割合で認められるが、観察される場合には少量側の
回転異性体のシフトをカッコの中に記している。
【０１１５】 （2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（２−（２−ピリジル）エチルスルホ ニルメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート 3.22ｇ（10mmol）の（2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（２−（２−ピリ
ジル）エチルチオメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレートを70mlのCH2Cl2 に溶解させ、4.93ｇ（20mmol）のmCPBA（活性酸化体70％）を０℃で添加し、こ
の反応液を室温で一夜撹拌する。次いで1NのNaOHを加え、この混合物をCH2Cl2で
抽出し、その水相をジクロロメタンで再抽出する。有機相を合わせ、MgSO4上で
乾燥させてから濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １：２
）にかけると、表題の化合物が2.78ｇ（79％）得られたが、これをCH2Cl2／ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶させた（1.36ｇ、39％）。
【０１１６】 融点＝96℃、 13C-NMR(75MHz、CDCl3)：δ=23.6T(22.7T)(C4)、28.4Q(1C3)、29.8T(29.5T)(2
C3)、30.4T(31.1T)(C3)、46.4T(46.0T)(C5)、52.4D(51.9D)(C2)、52.7T(53.0T)(
2C2)、55.3T(56.2T)(2C1)、79.8S(80.4S)(1C2)、122.0D(2C7)、123.5D(2C5)、13
7.0D(2C6)、149.2D(2C8)、154.3S(153.7S)(1C1)、157.4S(156.9S) ppm(2C4)。 回転異性体が１．９：１の割合で認められるが、観察される場合には少量側の
回転異性体のシフトをカッコの中に記している。
【０１１７】 （2S）−２−（２−（２−ピリジル）エチルスルホニルメチル）−１−（３， ４，５−トリメトキシフェニル−グリオキシロイル）−ピロリジン １． 1.36ｇ（3.80mmol）の（2S）−１，１−ジメチルエチル−２−（２−（
２−ピリジル）エチルスルホニルメチル）−ピロリジン−１−カルボキシレート
を20mlのCH2Cl2に溶解させ、０℃で6.0mlのトリフルオロ酢酸を添加する。この
混合物を室温で一夜撹拌し、次いで2NのNaOHで塩基性としてから、CH2Cl2で抽出
する。有機相を合わせ、MgSO4上で乾燥させてから、真空中で濃縮する。783mg（
81％）の粗生成物が得られる。 ２． 4.56ｇ（19mmol）の３，４，５−トリメトキシフェニルグリオキシル酸
を50mlのTHFおよび0.2mlのDMFに溶解させ、０℃まで冷却する。1.64ml（19mmol
）のオキサリルクロリドを滴下により加え、この反応液を４時間０℃で撹拌する
。
【０１１８】 ３． １．で得られたアミンを10mlのCH2Cl2に溶解させ、1.28ml（9.23mmol）
のトリエチルアミンを添加する。この溶液を２．で得られた反応混合物に０℃で
加え、得られる混合物を室温で68時間撹拌する。この反応液を2NのNaOHを使用し
て塩基性とし、CH2Cl2で抽出する。有機相を合わせ、2NのNaOHと塩水で洗浄して
からMgSO4上で乾燥させる。溶媒を蒸発させると、1.72ｇの物質が得られるが、
このものをクロマトグラフィー（CH2Cl2→CH2Cl2／エタノール 20：１）にかけ
ると、表題の化合物が1.25ｇ（69％）、油状物として得られる。
【０１１９】 13C-NMR(75MHz、CDC13)：δ=24.2T(21.1T)(C4)、30.0T(29.7T)(C3)、30.1T(30
.8T)(2C3)、47.1T(45.0T)(C5)、52.7D(52.9D)(C2)、53.1T(53.2T)(2C2)、54.2T(
55.4T)(2C1)、56.4Q(56.3Q)(1C7)、61.0Q(1C8)、107.3D(107.5D)(1C4)、122.1D(
2C7)、123.5D(123.4D)(2C5)、127.6S(127.7S)(1C6)、136.9D(136.9D)(2C6)、144
.3Sb(1C3)、149.3D(2C8)、153.4S(153.3S)(1C5)、157.1S(157.0S)(2C4)、165.5S
(164.7S)(1C1)、189.5S(189.9S) ppm(1C2)。 回転異性体が４．３：１の割合で認められるが、観察される場合には少量側の
回転異性体のシフトをカッコの中に記している。
【０１２０】実施例７． エチルＮ−（（2S）−３−（４−エトキシフェニル）−１−（（３−ピリジル ）プロピルスルファニル）−２−プロピル）カルバメート 4.8ｇ（24.6mmol）のＳ−（３−（３−ピリジル）プロピル）−アセテートを1
Mのナトリウムエチラートを含むエタノール245ml（245mmol）に溶解させ、室温
で一夜撹拌する。
【０１２１】 次いで5.00ｇ（12.3mmol）のベンジルＮ−（（2S）−３−（４−エトキシフェ
ニル）−１−（メシロキシ）−２−プロピル）−Ｎ−メチル−カルバメートを添
加し、この混合物を60℃で７時間撹拌する。その後放冷して、室温で週末の間放
置する。エタノールを除去し、残分をジクロロメタンと1MのNaOHの間で分配させ
る。ジクロロメタンで数回抽出をしてから、有機相を集め、MgSO4上で乾燥させ
、濃縮する。クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ２：１→１：２）に
かけると、表題の化合物が1.49ｇ（30％）、油状物として得られる。
【０１２２】 13C-NMR(75MHz、CDC13)：δ=14.6Q(7C2)、14.9Q(2C3)、30.7T(1C2)、31.7T(1C
3)、32.0T(C3)、35.9Tb(1C1)、38.5Tb(C1)、51.6Db(C2)、60.8Tb(2C2)、63.4T(7
C1)、114.5D(C5)、123.4D(1C7)、129.2S(C4)、130.3D(C6)、136.0D(1C6)、136.7
S(1C5)、147.4D(1C8)、149.8D(1C4)、156.0S(2C1)、157.7S ppm(C7)。
【０１２３】 メチル−[（（2S）−３−（４−エトキシフェニル）−１−（（３−ピリジル
）プロピルスルファニル）−２−プロピル）アミン 2.422ｇ（6.00mmol）のエチルＮ−（（2S）−３−（４−エトキシフェニル）
−１−（（３−ピリジル）プロピルスルファニル）−２−プロピル）−カルバメ
ートを40mlのTHFに溶解させ、2.28ｇ（60mmol）のLiAlH4を少しずつ添加してい
く。添加が完了したら、その混合物を７時間還流させ、ついで室温で一夜放置す
る。過剰の水素化物は酢酸エチルを加えることによって不活化し、次いで2NのNa
OHを添加してから酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、塩水で洗浄してから
MgSO4を用いて乾燥させ、真空中で蒸発させると、表題の化合物が1.85ｇ得られ
た。このものは、以後の反応でそのまま使用した。
【０１２４】 13C-NMR(75MHz、CDCl3)：δ=14.9Q(7C2)、30.8T(1C2)、31.7T(1C3)、31.8T(C3
)、34.0Q(2C1)、35.8T(1C1)、38.7T(C1)、60.5D(C2)、63.4T(7C1)、114.5D(C5)
、123.3D(1C7)、130.2D(C6)、130.5S(C4)、135.9D(1C6)、136.7S(1C5)、147.5D(
1C8)、149.9D(1C4)、157.5S ppm(C7)。
【０１２５】 実施例２に記載したのと同様にすると、Ｎ−メチル−Ｎ−[（（2S）−３−（
４−エトキシフェニル）−１−（（３−ピリジル）プロピルスルホニル）−２−
プロピル）]−３，４，５−トリメトキシフェニルグリオキシルアミドが得られ
る。 同様にして以下の化合物も合成できる。 Ｎ−メチル−Ｎ−[（（2S）−３−（４−クロロ−フェニル）−１−（（３−
ピリジル）プロピルスルホニル）−２−プロピル）]−３，４，５−トリメトキ
シフェニルグリオキシルアミド。 Ｎ−メチル−Ｎ−[（（2S）−３−フェニル−１−（（３−ピリジル）プロピ
ルスルホニル）−２−プロピル）]−３，４，５−トリメトキシフェニルグリオ
キシルアミド
【０１２６】 先行する実施例において使用された、本発明において一般的にあるいは特定な
ものとして記載された反応剤および／または操作条件を変更することによっても
、先行する実施例と同様な成果を得ることが可能である。 これまで記載してきたことから、当業熟練者ならば、本発明の本質的な特徴を
容易に把握することができ、そして、本発明の精神と範囲を逸脱することなく、
本発明に種々の変更および修正を加え、各種の使用および条件に適合させること
が可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 38/22 Ａ６１Ｐ 21/04 Ａ６１Ｐ 21/04 25/00 25/00 25/02 25/02 25/04 25/04 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 41/00 41/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ １０７ １０７ １２１ １２１ Ｃ０７Ｄ 207/09 Ｃ０７Ｄ 207/09 213/34 213/34 213/36 213/36 401/06 401/06 401/12 401/12 401/14 401/14 Ａ６１Ｋ 37/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣ ＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02139−4242， ケンブリッジ， ウェー バリー ストリート 130 130 Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓ ｅｔｔｓ 02139−4242， Ｕ．Ｓ．Ａ． (72)発明者 ブルンビー，トーマス ドイツ連邦共和国，デー−12163 ベルリ ン，レプスルスシュトラーセ 60 (72)発明者 マクドナルド，フィオナ ドイツ連邦共和国，デー−14055 ベルリ ン，モールンガー アレ ６ベー (72)発明者 シュナイダー，ヘルベルト ドイツ連邦共和国，デー−10707 ベルリ ン，ドゥイスブルガー シュトラーセ 20 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA01 CA02 CA06 CA20 CB02 CB10 DA01 DA06 DA27 DB02 DB10 EA01 4C063 AA01 AA03 BB04 BB08 BB09 CC12 DD03 EE01 4C069 AA05 AA09 BB02 BB22 BB28 BD08 4C084 AA02 BA44 CA18 DB52 DB54 DB55 DB58 DB59 MA02 NA14 ZA011 ZA021 ZA081 ZA151 ZA161 ZA201 ZA221 ZA941 ZA961 ZB211 ZB221 ZC351 ZC371 ZC412 ZC752 4C086 AA01 AA03 BC07 BC17 GA07 GA08 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZA01 ZA02 ZA08 ZA15 ZA16 ZA20 ZA22 ZA94 ZA96 ZB21 ZB22 ZC35 ZC37 ZC41 ZC75

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： 【化１】 〔ここで、 Ｒ1は、水素、Ar、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ7アルキル（ArまたはＥで置
    換されていてもよい）、直鎖状または分岐状のＣ2〜Ｃ7アルケニル（ArまたはＥ
    で置換されていてもよい）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（ArまたはＥで置換されて
    いてもよい）、またはＣ5〜Ｃ7シクロアルケニル（ArまたはＥで置換されていて
    もよい）であり； Ｙは、-(C=O)-(C=O)-、-SO2-、-(C=O)NH-、-(C=S)NH-、-(C=O)-(C=O)-O-、-(C
    =O)-(C=O)NH-、-(C=O)-O-または-SO2-NHであり； Ｒ2は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキルであって、このものはフェニ
    ルまたはハロゲン化フェニルで置換されていてもよく； Ｒ3は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル、直鎖状または分岐状のＣ2〜
    Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル、シクロ
    ヘキシルメチルであって、ここでこの、アルキル、アルケニル、シクロアルキル
    およびシクロアルケニル基は、その１カ所または２カ所においてArを有する同一
    または異なった構成成分によって置換されていてもよく；あるいは、 Ｒ2およびＲ3は窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成し、この複素
    環は飽和していても不飽和であってもよく、そしてＣ1〜Ｃ4アルキルまたはOHで
    置換されていてもよく； Ｘは、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-または-NR5-であり、 Ｒ4およびＲ5は同一であっても異なっていてもよく、互いに独立していて、Ar
    、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ9アルキル、直鎖状または分岐状のＣ2〜Ｃ9アル
    ケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルであって、ここで
    、アルキルおよびアルケニル基は、その１カ所または２カ所においてAr、Ｃ3〜
    Ｃ7シクロアルキルおよびＣ5〜Ｃ7シクロケニルを有する同一または異なった構
    成成分によって置換されていてもよく、あるいは、ここでアルキル基はハロゲン
    で置換されていてもよく；そして、 Arは、Ｃ6〜Ｃ12の単環または２環式の化合物であって、０〜４個の窒素、硫
    黄または酸素原子を含んでいてもよく、また任意に部分的にハロゲン化されてい
    てよく、そして１〜３カ所においてＥで置換されていてもよく；ここで、 Ｅはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、CF3、CN、OCF3、アミノ、フェニル、メ
    チレンジオキシ、フェノキシ、ベンゾイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、または
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルであり、 ここで、もし、 ＹがＳＯ2であるならば、Ｒ1が水素を意味することはなく、そして、もし、 ＸがNR5でかつYR1がトシルであるならば、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が同時にメ
    チルを意味することはなく、そして、もし、 ＸがSOであり、Ｙが(C=O)NHであり、Ｒ1およびＲ2がベンジルを意味し、Ｒ3が
    -CH=CH2を意味しているならば、Ｒ4がｎ−ブチルであることはなく、そして、も
    し、 ＸがNR5であり、YR1がトシルであり、そしてＲ2およびＲ3が窒素原子と一緒に
    なって６または７員の飽和複素環を形成しているならば、Ｒ4およびＲ5が同時に
    ｎ−プロピルを意味することはなく、そして、もし、 ＸがNR5であり、Ｙが(C=S)NHであり、Ｒ1が４−メチルフェニルを意味し、Ｒ3 がフェニルであるならば、Ｒ2、Ｒ4およびＲ5が同時にメチルを意味することは
    ない〕 により示される化合物およびそれらの生理学的に適合性の塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ4が直鎖状または分岐状のアルキル基を意味し、それが１
    カ所または２カ所においてArで置換されている、請求項１に記載された式Ｉの化
    合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がＣ1〜Ｃ7アルキルまたはArを意味する、請求項１に記
    載された式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 請求項１に記載の、 Ｎ−シクロヘキシル（（2S）−２−（フェニルエチルスルホニルメチル）−ピ
    ロリジン）−１−チオカルバミド、 （2S）−２−（３−（３−ピリジル）プロピルスルホニルメチル）−１−（（
    １，１−ジメチルプロピル）グリオキシロイル）ピロリジン、 （2S）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルチオメチル）−
    １−（（3,4,5−トリメトキシフェニル）−グリオキシロイル）−ピロリジン、 （2S）−２−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルホニルメチ
    ル）−１−（（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−グリオキシロイル）−
    ピロリジン、 （（2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（３−ピリジル）プロピル）−アミ
    ノメチル）−１−（３，４，５−トリメトキシ−フェニルグリオキシロイル）−
    ピロリジン、 （2S）−２−（３−（３−ピリジル）プロピルスルホニルメチル）−１−（（
    ３，４，５−トリメトキシフェニル）−グリオキシロイル）−ピロリジン、 （2S）−２−（３−フェニル−プロピルスルホニルメチル）−１−（（３−ピ
    リジル）グリオキシロイル）−ピロリジン、 （2S）−２−（１，５−ビス（４−ピリジル）−３−ペンチルスルホニルメチ
    ル）−１−（（１，１−ジメチルプロピル）−グリオキシロイル）−ピロリジン
    、 （2S）−２−（１，５−ビス（４−ピリジル）−３−ペンチルスルホニルメチ
    ル）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）−グリオキシロイル）−ピ
    ロリジン、 （2S）−２−（１，５−ビス−フェニル−３−ペンチルスルホニルメチル）−
    １−（（３−ピリジル）グリオキシロイル）−ピロリジン、 （2S）−２−（（4R）−７−フェニル−１−（３−ピリジル）−４−ヘプチル
    スルホニルメチル）−１−（（１，１−ジメチル−プロピル）−グリオキシロイ
    ル）−ピロリジン、 （2S）−２−（（4S）−７−フェニル−１−（３−ピリジル）−４−ヘプチル
    スルホニルメチル）−１−（（１，１−ジメチル−プロピル）−グリオキシロイ
    ル）−ピロリジン、 （2S）−２−（（4R）−７−フェニル−１−（３−ピリジル）−４−ヘプチル
    スルホニルメチル）−１−（（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−グリオ
    キシロイル）−ピロリジン、 （2S）−２−（（4S）−７−フェニル−１−（３−ピリジル）−４−ヘプチル
    スルホニルメチル）−１−（（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−グリオ
    キシロイル）−ピロリジン、 （2S）−２−（１，５−ビス（３−ピリジル）−３−ペンチルスルホニルメチ
    ル）−１−（（１，１−ジメチルプロピル）−グリオキシロイル）−ピロリジン
    、 （2S）−２−（（4R）−６−フェニル−１−（３−ピリジル）−４−ヘキシル
    スルホニルメチル）−１−（（１，１−ジメチル−プロピル）グリオキシロイル
    ）−ピロリジン、 （2S）−２−（（4S）−６−フェニル−１−（３−ピリジル）−４−ヘキシル
    スルホニルメチル）−１−（（１，１−ジメチル−プロピル）グリオキシロイル
    ）−ピロリジン、 （2S）−２−（（4R）−６−フェニル−１−（３−ピリジル）−４−ヘキシル
    スルホニルメチル）−１’−（（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−グリ
    オキシロイル）−ピロリジン、 （2S）−２−（（4S）−６−フェニル−１−（３−ピリジル）−４−ヘキシル
    スルホニルメチル）−１−（（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−グリオ
    キシロイル）−ピロリジン、 （2S）−２−（１，５−ビス（３−ピリジル）−３−ペンチルスルホニルメチ
    ル）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）−グリオキシロイル）−ピ
    ロリジン、 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−（３−ピリジル）プロピル−アミノメチ
    ル）−１−（（１，１−ジメチルプロピル）−グリオキシロイル）−ピロリジン
    、 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−（３−ピリジル）プロピル−アミノメチ
    ル）−１−（４−メチルフェニルスルホニル）−ピロリジン、 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−フェニルプロピル−アミノメチル）−１
    −（（１，１−ジメチルプロピル）−グリオキシロイル）−ピロリジン、 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（4R）−７−フェニルー１−（３−ピリジ
    ル）−４−ヘプチル）−アミノメチル）−１−（（１，１−ジメチルプロピル）
    グリオキシロイル）−ピロリジン、 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（4S）−７−フェニルー１−（３−ピリジ
    ル）−４−ヘプチル）−アミノメチル）−１−（（１，１−ジメチルプロピル）
    グリオキシロイル）−ピロリジン、 （2S）−２−（Ｎ−（１，５−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ペンチル
    ）−Ｎ−メチル−アミノメチル）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル
    ）グリオキシロイル）−ピロリジン、 （2S）−２−（Ｎ−（１，５−ビス（４−ピリジル）−３−ペンチル）−Ｎ−
    （４−フルオロフェニルメチル）−アミノメチル）−１−（（３，４，５−トリ
    メトキシフェニル）−グリオキシロイル）−ピロリジン、 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（4R）−７−フェニル−１−（３−ピリジ
    ル）−４−ヘプチル）−アミノメチル）−１−（（３，４，５−トリメトキシフ
    ェニル）−グリオキシロイル）−ピロリジン、 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（（4S）−７−フェニル−１−（３−ピリジ
    ル）−４−ヘプチル）−アミノメチル）−１−（（３，４，５−ジメトキシフェ
    ニル）−グリオキシロイル）−ピロリジン、 （2S）−２−（Ｎ−（１，５−ビス（４−フルオロフェニル）−３−ペンチル
    ）−Ｎ−メチル−アミノメチル）−１−（（１，１−ジメチルプロピル）グリオ
    キシロイル）−ピロリジン、 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−フェニルプロピル−アミノメチル）−１
    −（（３，４，５−トリメトキシフェニル）−グリオキシロイル）−ピロリジン
    、 （2S）−２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１，５−ビス（４−ピリジル）−３−ペ
    ンチル）−アミノメチル）−１−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）グリ
    オキシロイル）−ピロリジン、 Ｎ−メチル−Ｎ−（（2S）−１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１，５−ビス（４−
    ピリジル）−３−ペンチル）アミノ）−３−フェニル−プロプ−２−イル）−３
    ，４，５−トリメトキシフェニル）グリオキシルアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−（（2S）−１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１，５−ビス（４−
    ピリジル）−３−ペンチル）アミノ）−３−（４−クロロフェニル）−プロプ−
    ２−イル）−３，４，５−トリメトキシフェニル）グリオキシルアミド、 （2S）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−３−フェニルプロピル−アミノメチル）−１
    −（シクロヘキシル−チオカルバモイル）−ピロリジン。
  5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物および、医薬品
    に通常使用される１種または複数の賦形物および添加物を含む医薬用薬剤。
  6. 【請求項６】 神経栄養因子と組み合わせた、請求項５に記載の医薬用薬剤
    。
  7. 【請求項７】 神経栄養因子がIGF-1、gIGF-1、Des（1-3）IGF-1、aFGF、bF
    GF、PDGF、BDNF、CNTF、GDNF、TN-3、NT-4/5または好ましくはNGFである、請求
    項６に記載の医薬用薬剤。
  8. 【請求項８】 医薬用薬剤の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に
    記載の化合物の使用。
  9. 【請求項９】 神経細胞活性を刺激するための医薬用薬剤の製造のための、
    請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  10. 【請求項１０】 式IA： 【化２】 〔ここで、 Ｒ1は、水素、Ar、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ7アルキル（ArまたはＥで置
    換されていてもよい）、直鎖状または分岐状のＣ2〜Ｃ7アルケニル（ArまたはＥ
    で置換されていてもよい）、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル（ArまたはＥで置換されて
    いてもよい）、またはＣ5〜Ｃ7シクロアルケニル（ArまたはＥで置換されていて
    もよい）であり； Ｙは、-(C=O)-(C=O)-、-SO2-、-(C=O)NH-、-(C=S)NH-、-(C=O)-(C=O)-O-、-(C
    =O)-(C=O)NH-、-(C=O)-O-、-SO2-NH、-C=O-または結合であり； Ｒ2は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキルであって、このものはフェニ
    ルまたはハロゲン化フェニルで置換されていてもよく； Ｒ3は、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ6アルキル、直鎖状または分岐状のＣ2〜
    Ｃ6アルケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル、シクロ
    ヘキシルメチルであって、ここでこのアルキル、アルケニル、シクロアルキルお
    よびシクロアルケニル基は、その１カ所または２カ所においてArを有する同一ま
    たは異なった構成成分によって置換されていてもよく；あるいは、 Ｒ2およびＲ3は窒素原子と一緒になって５〜７員の複素環を形成し、その複素
    環は飽和していても不飽和であってもよく、そしてＣ1〜Ｃ4アルキルまたはOHで
    置換されていてもよく； Ｘは、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-または-NR5-であり； Ｒ4およびＲ5は同一であっても異なっていてもよく、互いに独立していて、Ar
    、直鎖状または分岐状のＣ1〜Ｃ9アルキル、直鎖状または分岐状のＣ2〜Ｃ9アル
    ケニル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニルであって、ここで
    、アルキルおよびアルケニル基は、その１カ所または２カ所においてAr、Ｃ3〜
    Ｃ7シクロアルキルおよびＣ5〜Ｃ7シクロアルケニルを有する同一または異なっ
    た構成成分によって置換されていてもよく；あるいは、ここにおいてアルキル基
    はハロゲンで置換されていてもよく；そして Arは、Ｃ6〜Ｃ12の単環または２環式の化合物であって、０〜４個の窒素、硫
    黄または酸素原子を含んでいてもよく、また随意に部分的にハロゲン化されてい
    てよく、そして１〜３カ所においてＥで置換されていてもよく；ここで、 Ｅはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、CF3、CN、OCF3、アミノ、フェニル、メ
    チレンジオキシ、フェノキシ、ベンゾイルオキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、または
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルである〕 で表わされる化合物およびその生理学的に適合性の塩の使用であって、 神経細胞活性を刺激するための医薬用薬剤の製造のための使用。
  11. 【請求項１１】 神経変性の治療および予防、神経細胞再生の促進、神経性
    の疾病の治療、および、神経突起成長の刺激のための、請求項９または10に記載
    の使用。
  12. 【請求項１２】 パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病
    、ハンチントン舞踏病、虚血、卒中、多発性硬化症、末梢神経障害、神経痛、筋
    萎縮症、およびギラン・バレー症候群の治療のための、請求項11に記載の使用。
  13. 【請求項１３】 請求項１の式Ｉの化合物の製造であって、式II： 【化３】 （ここで、Ｐは保護基であり、Ｒ2およびＲ3は前記の意味を有し、そしてＡは
    反応性の脱離基を意味している） の化合物を、 ａ）H-XR4（ここでＸはＳ、NHまたはNR6であり、そしてＲ4およびＲ5は前記の
    意味を有する）と反応させ、次いで任意に酸化してスルホキシドまたはスルホン
    とし； ｂ）アミノ保護基Ｐを脱離させ； ｃ）Ｙ−Ｒ1を導入し； そして、任意に異性体を分離し、塩を形成させることを特徴とする、製造。
  14. 【請求項１４】 請求項１の式Ｉの化合物を製造する方法であって、ここで
    式III： 【化４】 （ここで、Ｒ2、Ｒ3およびＰは前記の意味を有している） の化合物を、 ａ）Ａ−Ｒ4と反応させ、 ｂ）任意にＲ4をＣ−Ｃ結合反応および／または水素化により変性し、 ｃ）アミノ保護基Ｐを脱離させ、 ｄ）Ｙ−Ｒ1を導入し、 そして任意に異性体を分離し、塩を形成させる、方法。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1762923B1 (en) 1995-07-31 2013-05-01 Canon Kabushiki Kaisha Image processing apparatus
US20070049630A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Allergan, Inc. Method of using ryanodine receptor antagonists to treat amyotrophic lateral sclerosis
JP5212350B2 (ja) * 2008-12-24 2013-06-19 住友化学株式会社 含ハロゲン有機硫黄化合物およびその用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO168304C (no) * 1988-04-01 1992-02-05 Sankyo Co Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 2-(heterocyklyltio)karbapenemderivater
JPH02235862A (ja) * 1989-03-08 1990-09-18 Sapporo Breweries Ltd 新規なピロリジン誘導体及びそれを含有する薬剤
FR2718443B1 (fr) * 1994-04-12 1996-05-10 Synthelabo Dérivés de 1-[2-[[(3-méthyl-1, 2, 3, 4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl] amino]-1-oxo-5-(1H-imidazol-4-yl)pentyl]pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
WO1996004274A1 (en) * 1994-08-02 1996-02-15 Merck Sharp & Dohme Limited Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US5614547A (en) * 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
JPH09124675A (ja) * 1995-11-02 1997-05-13 Daikin Ind Ltd キラルなビシクロホスホルアミド化合物及びその製造方法と、キラルなビシクロホスホルアミド化合物からなる不斉触媒及び不斉合成方法
AU715856B2 (en) * 1995-12-22 2000-02-10 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
DE19635525A1 (de) * 1996-08-20 1998-02-26 Schering Ag 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
PL195273B1 (pl) * 1997-08-29 2007-08-31 Vertex Pharma Związki wykazujące aktywność neuronalną, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taki związek oraz zastosowanie tych związków
US6458781B1 (en) * 1998-04-27 2002-10-01 David Thomas Connor Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
NZ508462A (en) * 1998-06-03 2004-02-27 Guilford Pharm Inc Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
BR9815882A (pt) * 1998-06-03 2002-09-17 Gpi Nil Holding Inc Sulfonamidas ligadas por n de ácido carboxìlicos n-heterocìclicos ouou de isósteros de ácidos carboxìlicos

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