DE19939707A1 - Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate - Google Patents

Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 sowie das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Die Erfindung betrifft Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate, das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate immunosuppressive und nicht-immunosuppressive Eigenschaften besitzen. Beispielsweise wird in WO 96/40633 beschrieben, daß N-Glyoxyl-prolylester-Verbindungen, die Affinität an FKBP-Rezeptoren besitzen, neurotroph wirken und als Inhibitoren der FKBP-Rotamase die neuronale Regeneration stimulieren.
Die Stimulation von Neuriten-Wachstum in Nervenzellen mit Piperidin-Derivaten wird in WO 96/41609 beschrieben. Der klinische Einsatz der bisher bekannten Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate zur Stimulation des Neuriten-Wachstums ist nicht erfolgversprechend, da die Verbindungen im Plasma instabil sind und nicht in ausreichender Menge die Blut-Hirn-Schranke passieren.
Die Verbindungen der Formel I sind metabolisch stabil und passieren die Blut- Hirnschranke und stimulieren das Neuriten-Wachstum allein oder in Kombination mit neuronalen Wachstumsfaktoren. Da die neuen Verbindungen auch keine gravierenden Nebenwirkungen zeigen, sind sie geeignet zur Behandlung der verschiedenen neuropathologischen Erkrankungen, die durch neuronale Regeneration und Wachstum beeinflußt werden wie z. B. periphere Nervenstörungen, die durch physische Verletzungen oder Erkrankungen wie Diabetes hervorgerufen werden; physische Verletzungen des Zentralen Nervensystems (z. B. im Gehirn oder Rückenmark); Schlaganfall; neurologische Störungen durch Neurodegeneration wie Parkinson's Erkrankung, Alzheimer Erkrankung und Amyotrophe Lateralsklerose.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze
worin
R1 Wasserstoff, Ar, geradkettiges oder verzweigtes C1-C7-Alkyl, das mit Ar oder E substituiert sein kann, geradkettiges oder verzweigtes C2-C7-Alkenyl, das mit Ar oder E substituiert sein kann, C3-C7-Cycloalkyl, das mit Ar oder E substituiert sein kann oder C5-C7-Cycloalkenyl, das mit Ar oder E substituiert sein kann,
Y -(C=O)-(C=O)-, -SO2-, -(C=O)NH-, -(C=S)NH-, -(C=O)-(C=O)-O-, -(C=O)-(C=O)NH-, -(C=O)-O- oder -SO2-NH-,
R2 geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, das mit Phenyl oder halogeniertem Phenyl substituiert sein kann,
R3 geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl, Cyclohexyl­ methyl, wobei der Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Rest ein- bis zweifach, gleich oder verschieden mit Ar substituiert sein kann oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem N-Atom einen 5-7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und der mit C1-C4-Alkyl und OH substituiert sein kann,
X -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH- oder -NR5 -,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Ar, geradkettiges oder verzweigtes C1-C9-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-C9-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl bedeuten, wobei der Alkyl- und der Alkenylrest ein- bis zweifach, gleich oder verschieden mit Ar, C3-C7- Cycloalkyl und C5-C7-Cycloalkenyl substituiert sein können, und
Ar C6-C12 mono- oder bicyclischer Aromat ist, der 0 bis 4 N-, S- oder O- Atome enthalten kann und der gegebenenfalls partiell hydriert ist und der ein­ bis dreifach mit E substituiert sein kann, und
E Halogen, Hydroxy, Nitro, CF3, CN, OCF3, Amino, Phenyl, Methylendioxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl ist,
wobei, falls
Y = SO2 ist, R1 nicht Wasserstoff bedeutet und, falls
X = NR5 und YR1 = Tosyl bedeuten, R2, R3, R4 und R5 nicht gleichzeitig Methyl bedeuten, und falls
X = SO, Y = (C=O)NH, R1 und R2 Benzyl und R3 -CH=CH2 bedeuten,
R4 nicht n-Butyl ist, und, falls
X = NR5 und YR1 = Tosyl bedeuten und R2 und R3 gemeinsam mit dem N- Atom einen 6-oder 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, R4 und R5 nicht gleichzeitig n-Propyl bedeuten, und, falls
X = NR5, Y = (C=S)NH, R1 4-Methylphenyl und R3 = Phenyl bedeuten, R2, R4 und R5 nicht gleichzeitig Methyl bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I können als Stereoisomere, geometrische Isomere oder stabile Tautomere vorliegen. Die Erfindung umfaßt alle möglichen Isomeren wie E- und Z-Isomere, S- und R-Enantiomere, Diastereomere, Razemate und Gemische derselben. Die Stereochemie der CH-Gruppe, die den Substituenten R3 trägt, kann S oder R sein.
Die physiologisch verträglichen Salze können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden wie beispielsweise Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phosphor­ säure, HCl, HBr, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure u. a. Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, sek. Pentyl, tert. Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, sek. Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl.
Die Alkenyl-Substituenten enthalten mindestens eine Doppelbindung wie beispielsweise die folgenden Reste: Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 3-Methyl-2-propenyl, 1-Penten-3-yl, n-Hexenyl, 1-Hepten-4-yl.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl zu verstehen.
Cycloalkenyl bedeutet z. B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Unter Ar ist in der nicht Heteroatome enthaltenden Ausführung jeweils 1- und 2- Naphthyl, Biphenyl, Indenyl und bevorzugt Phenyl zu verstehen.
In der Heteroatome enthaltenden Ausführungsform ist Ar ein monocyclischer oder bicyclischer Heteroaromat, der in jedem Ring 5 bis 6 Ringglieder enthält und 1 bis 4 Heteroatome und der partiell hydriert sein kann; vorzugsweise bedeutet Ar einen 5- oder 6-Ring, der 1 bis 3 Heteroatome enthält und der einen Benzolring anelliert haben kann, wobei die Bindung im allgemeinen über Kohlenstoffatome erfolgt.
Beispielsweise seien die folgenden Heteroaromaten genannt: Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinoxalinyl, 1,2,3,4-Tetrahydrochinolinyl und Benzothiazolyl. Bevorzugt sind Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Indolyl, Chinolinyl und Isochinolinyl. Besonders bevorzugt sind 2-, 3- und 4-Pyridyl, 2- und 3-Thienyl, 2- und 3-indolyl und 2-, 4- und 5-Thiazolyl.
Bevorzugte Ausführungsformen für R1 sind Ar, geradkettiges oder verzweigtes C1-C7-Alkyl, das mit Ar oder E substituiert sein kann und C3-C7-Cycloalkyl, das mit Ar oder E substituiert sein kann, wobei im Falle von Cycloalkyl E insbe­ sondere C1-C4-Alkyl bedeutet. Besonders bevorzugt sind gegebenenfalls mit E substituiertes Phenyl und gegebenenfalls mit E substituiertes geradkettiges oder verzweigtes C3-C7-Alkyl.
Bevorzugte Ausführungsformen für Y sind -(C=O)-(C=O)-, -SO2-, -(C=O)NH-, - (C=S)NH- und -SO2-NH-.
Eine bevorzugte Ausführungsform für R2 ist Methyl, Ethyl und gegebenenfalls im Aromaten ein- bis dreifach mit Halogen substituiertes Benzyl.
Eine bevorzugte Ausführungsform für R3 ist geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, das ein- bis zweifach mit Ar substituiert sein kann, wobei Ar ein- bis dreifach mit E substituiert sein kann.
Bilden R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus, so hat dieser vorzugsweise 5 bis 7-Ringglieder; besonders bevorzugt ist Pyrrolidin und Piperidin.
E bedeutet jeweils vorzugsweise Halogen, Hydroxy, Nitro, CF3, CN, C1-C4- Alkoxy und C1-C4-Alkyl.
Bevorzugte Ausführungsformen von R4 sind geradkettiges oder verzweigtes C1-C9-Alkyl, das gegebenenfalls bis zu vierfach mit Ar substituiert ist oder gegebenenfalls mit E substituiertes Ar.
Besonders bevorzugt ist R4 in der Bedeutung eines geradkettigen oder verzweigten Alkylrestes, der ein- bis zweifach mit Ar substituiert ist. Insbesondere bevorzugt ist R4 mit der Struktur
worin Ar die genannte Bedeutung hat und o und p 0, 1, 2 oder 3 bedeuten und n 1 oder 2 ist.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulation der neuronalen Aktivität. Die Verbindungen der Formel I sind geeignet zur Stimulation des Neuriten- Wachstums in Nervenzellen, zur Förderung von neuronaler Regeneration, zur Prävention von Neurodegeneration, zur Behandlung neurologischer Erkrankungen wie Neurodegeneration und zur Behandlung peripherer Neuropathien. Mit den Verbindungen der Formel I wird daher die Prevention und Behandlung neuronalen Zelltodes, der durch vielfältige Erkrankungen oder physisches Trauma ausgelöst wird, ermöglicht.
Krankheiten, die erfindungsgemäss mit den Verbindungen der Formel 1 behandelt werden können bzw. denen vorgebeugt werden kann, sind insbesondere Trigeminusneuralgie, Glossopharyngeusneuralgie, Bell's Lähmung, Myasthenia gravis, Muskeldystrophie, Muskelverletzung, progressive Muskelatrophie, periphere Neuropathien, periphere Myelinstörungen, Morbus Alzheimer, Guillain-Barre Syndrom, Morbus Parkinson, Amyotrophe Lateralsklerose, Tourette's Syndrom, Multiple Sklerose, zentrale Myelinstörungen, Stroke, Ischämie, neurale degenerative Erkrankungen, Trauma und Huntington's Disease.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel IA und deren physiologisch verträglichen Salze
worin
R1, R2, R3, R4 und X die vorne genannte Bedeutung haben und
Y2 -(C=O)-(C=O)-, -SO2-, -(C=O)NH-, -(C=S)NH-, -(C=O)-(C=O)-O-, -(C=O)- (C=O)NH-, -(C=O)-O-, -SO2NH-, -C=O- oder eine Bindung bedeutet,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulation von neuronaler Aktivität und zur Prevention und Behandlung von Erkrankungen und physischem Trauma, die durch neuronalen Zelltod ausgelöst werden wie zur Stimulation des Neuriten-Wachstums in Nervenzeilen, zur Förderung von neuronaler Regeneration, zur Prävention von Neurodegeneration, zur Behandlung neurologischer Erkrankungen wie Neurodegeneration und zur Behandlung peripherer Neuropathien. Allen vorne genannten Erkrankungen kann vorgebeugt bzw. diese können behandelt werden.
Die Verbindungen der Formel I und IA können in einer Formulierung oder in getrennten Formulierungen in Kombination mit einem neurotrophen Faktor oder allein verabreicht werden. Der Ausdruck 'neurotropher Faktor' bezieht sich auf Verbindungen, die das Wachstum und die Proliferation von Nervenzellen stimulieren. Zahlreiche neurotrophe Faktoren sind bekannt, wie beispielsweise NGF, BNDF, aFGF, bFGF, PDGF, BDNF, GDNF, CNTF, NT-3, NT-4/5 und IGF- 1 und dessen Derivate wie gIGF-1 und Des(1-3)IGF-1. Besonders bevorzugt für eine kombinierte Anwendung ist NGF.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthält. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan intramuskulär oder intravenös anwendbaren Injektionslösungen oder topisch oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittel­ formulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Unter topischer Applikation sind auch transdermale Pflaster, ophthalmische Zubereitungen, Aerosole zur Inhalation gemeint.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,01-100 mg/kg Körpergewicht/Tag, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Wird eine Kombinationstherapie durchgeführt, so kann die Dosis aufgrund der synergistischen Wirkung der Wirkstoffe verringert werden. Vorzugsweise wird der neurotrophe Faktor in einer Dosis von 0,01 µg-100 mg/kg/Tag zusammen mit der genannten Dosis der Wirkstoffe verabreicht.
Die neurotrophe Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglicher Salze kann nach den Methoden von W. E. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, Seiten 3191-95 (1994) bestimmt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin P eine Schutzgruppe ist, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und A eine reaktive Abgangsgruppe bedeutet,
  • a) mit H-XR4, worin X S, NH oder NR5 ist und R4 und R5 die oben genannte Bedeutung haben,
    umsetzt, und danach gewünschtenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert,
  • b) die Aminoschutzgruppe P abspaltet
  • c) Y-R1 einführt
und gewünschtenfalls die Isomeren trennt und die Salze bildet.
Alternativ erfolgt die Herstellung indem man eine Verbindung der Formel III
worin R2, R3 und P die oben genannte Bedeutung haben,
  • a) mit A-R4 umsetzt,
  • b) R4 gegebenenfalls durch z. B. C-C-Verknüpfungsreaktionen wie z. B. Heck-Reaktion und/oder Hydrierung weiter modifiziert
  • c) die Aminoschutzgruppe P abspaltet,
  • d) Y-R1 einführt
und gewünschtenfalls die Isomeren trennt und die Salze bildet.
Eine Verbindung der Formel III kann aber auch beispielsweise mit einem Keton, Ketal oder Enolether zu einer Verbindung der Formel IV
umgesetzt werden,
worin R2, R3 und P die oben genannte Bedeutung haben und R und R' so gewählt sind, daß sich der gewünschte Rest R4 in der oben genannten Bedeutung bildet, und anschliessend
  • a) gegebenenfalls die Doppelbindung hydriert,
  • b) die Aminoschutzgruppe P abspaltet,
  • c) Y-R1 einführt
und gewünschtenfalls die Isomeren trennt und die Salze bildet.
Als Schutzgruppe P sind alle bekannten Aminoschutzgruppen geeignet wie Alkoxycarbonylgruppen wie BOC, Trimethylsilylalkoxycarbonylgruppen wie TeOC u. a.
Die Thiolierung, Aminierung und Alkylierung erfolgt in üblicher Weise in Gegenwart von Basen wie Natriumhydrid in polaren Lösungsmitteln oder in Substanz bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur.
Als aktive Gruppe A ist beispielsweise Tosylat, Mesylat, Halogen oder Triflat geeignet.
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe und die anschließende Einführung von Y-R1 erfolgt nach bekannten Methoden, die beispielsweise in US 5,721,256 und WO 98/29117 und WO 98/13355 beschrieben sind.
Die Oxidation zu den Sulfonen oder Sulfoxiden kann nach dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden, die beispielsweise in Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Hrsg. D. Klamann, Thieme Stuttgart New York 1985, Bd E11 (Organische Schwefelverbindungen) 702ff und 1194ff beschrieben sind.
Die Heck-Reaktion erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden wie z. B. in Tetrahedron Letters Vol. 34, 8329 (1993) beschrieben ist.
Die Herstellung der Enolether kann beispielsweise nach den in Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Thieme Stuttgart 1965, Bd VI/3 (Sauerstoffverbindungen) 90ff beschriebenen Verfahren erfolgen.
Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können über optisch aktive Ausgangsmaterialien oder durch Auftrennung nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren in den Zwischen- oder Endstufen erhalten werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten oder nach hier beschriebenen Verfahren herstellbar. Ebenso werden die Verbindungen der Formel IA nach bekannten oder analog zu den beschriebenen Verfahren erhalten.
Nachfolgend sind die Herstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben.
Beispiel 1
a) (2S)-1,1-Dimethylethyl-2-(phenylethylthiomethyl)-pyrrolidin-1-carboxylat 1 Tosylierung
10.0 g (50 mmol) Boc-Prolinol wird in 50 ml CH2Cl2 gelöst und 30 ml Pyridin zugegeben. Es wird auf 0°C abgekühlt und anschließend eine Lösung von 11.4 g (60 mmol) p-Tolylsulfonylchlorid in 60 ml CH2Cl2 hinzugefügt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Mischung wird in Wasser gegossen und mehrfach mit CH2Cl2 extrahiert. Die organischen Phasen werden über. MgSO4 getrocknet und i. V. eingeengt. Nach Chromatographie (Hexan → Hexan/Ethylacetat 4 : 1) erhält man 14.1 g (79%) klares Öl.
Thioetherbildung
0.30 ml (2.1 mmol) 2-Phenethylmercaptan werden in 10 ml THF gelöst und 155 mg NaH (65% in Paraffin, 1.4 mmol) hinzugefügt. Nach 5 min Rühren bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 820 mg (2.3 mmol) Tosylat in 20 ml THF hinzugefügt und die Reaktionsmischung 3.5 h am Rückfluß erhitzt.
Anschließend wird in 2 N NaOH gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Chromatographie des Rückstandes (Hexan → Hexan/Ethylacetat 7 : 3) ergeben 620 mg (53%) der Titelverbindung als klares Öl.
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 22.7T(23.6T) (C-3), 28.6Q (1C-3), 30.1T(29.4T) (C-4), 34.1T (2C-3), 36.2T(35.4T) (2C-1), 36.5T (2C-2), 46.6T(47.1 T) (C-5), 57.1D (C-2), 79.5S(79.2S) (1C-2), 126.4D (2C-7), 128.4D (2C-5), 128.4D (2C-6), 140.4S(140.6S) (2C-4), 154.35 ppm (1C1).
Gemisch von Rotameren, Verschiebung des Unterschuß-Rotamers in () falls beobachtet.
b) (2S)-1,1-Dimethylethyl-2-(phenylethylsulfonylmethyl)-pyrrolidin-1 - carboxylat 2
337 mg (1.04 mmol) der nach Methode a) erhaltenen Verbindung wird in 20 ml CH2Cl2 gelöst und 540 mg (2.2 mmol) m-Chloroperbenzoesäure (70% aktives Oxidans) hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wird die Mischung in 2 N NaOH gegeben und CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, eingeengt und chromatographiert (Hexan → Hexan/Ethyl­ acetat 1 : 2). Man erhält 325 mg (89%) Titelverbindung. Nach Umkristallisation aus Hexan erhält man 269 mg (73%).
M. p. 78.5-79.5°C.
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 23.0T (C-3), 28.0T (04), 28.5Q (1C-3), 30.7T (2C-3), 46.4T (C-5), 52.6D (C-2), 54.9T (2C-2), 55.4T (2C-1), 80.8S (1 C-2), 126.9D (2C7), 128.7D (2C-6), 128.8D (2C-5), 137.9S (2C-4), 154.3S ppm (1C-1).
c) N-Cyclohexyl ((2S)-2-(phenylethylsulfonylmethyl)-pyrrolidin)-1 - thiocarbamid 3 Boc-Abspaltung
225 mg (0.72 mmol) der nach b) erhaltenen Verbindung werden in 10 ml CH2Cl2 gelöst und 1.10 ml (14 mmol) TFA zugefügt. Nach 2.5 h bei Raumtemperatur wird das Lösemittel abgezogen mit 2 N NaOH basisch gestellt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Man erhält 175 mg (96%).
Umsetzung mit Isothiocyanat
Das erhaltene Produkt wird in 10 ml 1,2-Dichloroethan und 0.11 ml (0.80 mmol) Triethylamin gelöst, mit 113 mg (0.80 mmol) Cyclohexylisothiocyanat versetzt und bei 80°C 26 h erwärmt. Nach dem Abkühlen wird zwischen 2 N NaOH und CH2Cl2 verteilt, die wässrige Phase nochmals extrahiert, die vereinigten Extrakte über Na2SO4 getrocknet und i. Vak. eingeengt. Das Lösemittel wird abgezogen und der Rückstand chromatographiert (Hexan → Hexan/Ethylacetat 6 : 4). Man erhält 222 mg (78%) der Titelverbindung als festen Schaum.
M. p. 106-107°C, [α]D = -3° (0.5 in Chloroform).
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 23.2T (C-4), 24.9T (1C-7), 25.0T (1 C-4), 25.5T (1C-5), 28.4T (2C-3), 30.0T b (C-3), 33.1 T (1 C-6), 33.2T (1C-3), 47.3T b (C-5), 53.9D (C-2), 54.3T b (2C-1), 55.0T (2C-2), 57.0T b (1C-2), 126.9D (2C-7), 128.6D (2C-6), 128.8D (2C-5), 137.7S (2C-4), 177.6S ppm (1C-1).
Beispiel 2
(2S)-2-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentylthiomethyl)-1-((3,4,5-trimethoxyphenyl) glyoxyloyl)-pyrrolidin 4
  • a) 865 mg (3.6 mmol) 3,4,5-Trimethoxyphenylglyoxylsäure werden in 5 ml Toluol gelöst und 0.33 ml 1,1-Dichloromethylether zugefügt. Die Mischung wird 3 h auf 60°C erwärmt, eingeengt und man erhält das entsprechende Glyoxyloylchlorid.
  • b) 300 mg (1.08 mmol) (2S)-2-(4,4,5,5,5-Pentafluorpentylthiomethyl)-pyrrolidin (WO 98/07740) werden in 2 ml CH2Cl2 gelöst und 0.64 ml Triethylamin und eine Lösung von Glyoxyloylchlorid in 2 ml CH2Cl2 bei 0°C zugefügt. Die Mischung wird 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung und Chromato­ graphie an Kieselgel (CH2Cl2 → CH2Cl2/EtOH 8 : 2) erhält man 301 mg (56%) Titelverbindung.
(2S)-2-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentylsulfonylmethyl)-1-((3,4,5-trimeth­ oxyphenyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin 5
280 mg (0.56 mmol) (2S)-2-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentylthiomethyl)-1-((3,4,5- trimethoxyphenyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin werden in 10 ml CH2Cl2 gelöst und mit 542 mg (2.2 mmol) m-Chloroperbenzoesäure versetzt (70% aktives Oxidans). Man rührt 3 h bei Raumtemperatur, fügt weitere 542 mg Oxidationsmittel hinzu, rührt 2h nach, gießt in 2 N NaOH und extrahiert mit CH2Cl2. Nach Aufarbeitung wird das Produkt über eine kurze Kieselgelsäule filtriert (CH2Cl2) und man erhält 200 mg (67%) Titelverbindung.
M. p. = 98°C (Diisopropylether/Hexan)
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 24.1T(20.9T)(C-3), 29.2T (t22) (2C-4), 30.4T (30.9T)(C-4), 47.1T(45.1T)(C-5), 52.4T(52.8T) (2C-2), 52.6D(53.1D)(C-2), 54.5T(53.5T) (2C-1), 56.3D(56.3D) (1C-7), 61.0D (1C-8), 107.3D(107.5D) (1C-4), 115.35 (t253/q38) (2C-5), 118.95 (q285/t35) (2C-6)., 127.4S(127.7S) (1C-6), 13.8T (2C-3), 144.4S(144.6S) (1C-3), 153.4S(153.4S) (1C-5), 165.6S (164.4S)) (1C-1), 189.4S(190.0S) ppm (1C-2)
Beide Rotameren werden im Verhältnis 5.6 : 1 gesehen, die Verschiebung des Unterschußrotameren ist in () falls beobachtet. J1 CF und J2 CF sind in Hz angegeben.
In analoger Weise werden hergestellt:
(2S)-2-(3-(3-pyridyl)propylsulfonylmethyl)-1-((1,1-dimethylpropyl)glyoxyloyl)- pyrrolidin 6
(2S)-2-(3-(3-pyridyl)propylsulfonylmethyl)-1-((3,4,5- trimethoxyphenyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin 7
(2S)-2-(3-phenyl-propylsulfonylmethyl)-1-((3-pyridyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin 8
(2S)-2-(1,5-bis(4-pyridyl)-3-pentylsulfonylmethyl)-1-((1,1-dimethylpropyl)- glyoxyloyl)-pyrrolidin 9
(2S)-2-(1,5-bis(4-pyridyl)-3-pentylsulfonylmethyl)-1-((3,4,5-trimethoxyphenyl)- glyoxyloyl)-pyrrolidin 10
(2S)-2-(1,5-bis-phenyl-3-pentylsulfonylmethyl)-1-((3-pyridyl)glyoxyloyl)- pyrrolidin 11
(2S)-2-((4R)-7-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-heptylsulfonylmethyl)-1-((1,1-dimethyl­ propyl)-glyoxyloyl)-pyrrolidin 12a
(2S)-2-((4S)-7-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-heptylsulfonylmethyl)-1-((1,1-dimethyl­ propyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin 12b
(2S)-2-((4R)-7-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-heptylsulfonylmethyl)-1-((3,4,5-trimethoxy­ phenyl)-glyoxyloyl)-pyrrolidin 13a
(2S)-2-((4S)-7-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-heptylsulfonylmethyl)-1-((3,4,5-trimethoxy­ phenyl)-glyoxyloyl)-pyrrolidin 13b
(2S)-2-(1,5-bis(3-pyridyl)-3-pentylsulfonylmethyl)-1-((1,1-dimethylpropyl)- glyvxyioyl)-pyrrolidin 14
(2S)-2-((4R)-6-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-hexylsulfonylmethyl)-1-((1,1-dimethyl­ propyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin 15a
(2S)-2-((4S)-6-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-hexylsulfonylmethyi)-1-((1,1-dimethyl­ propyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin 15b
(2S)-2-((4R)-6-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-hexylsulfonylmethyl)-1-((3,4,5-trimethoxy­ phenyl)-glyoxyloyl)-pyrrolidin 16a
(2S)-2-((4S)-6-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-hexylsulfonylmethyl)-1-((3,4,5-trimethoxy­ phenyl)-glyoxyloyl)-pyrrolidin 16b
(2S)-2-(1,5-bis(3-pyridyl)-3-pentylsulfonylmethyl)-1-((3,4,5-trimethoxyphenyl)- glyoxyloyl)-pyrrolidin 17
Beispiel 3
a) (2S)-1,1-Dimethylethyl-2-(N-allyl-N-methyl aminomethyl)-pyrrolidin-1 - carboxylat 18
15.55 g (43.8 mmol) Boc-prolinol-tosylat und 12.5 ml (130 mmol) Allylmethyl­ amin werden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Danach zieht man das überschüssige Amin i. Vak. ab und chromatographiert das Reaktionsprodukt (Hexan → Hexan/Ethylacetat 2 : 1). Man erhält 5.79 g (52%)-Titelverbindung als klares Öl.
13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 55.5D (C-2), 22.5T(23.4T) (C-3), 29.6T(28.3T) (CA), 46.1T(46.6T) (C-5), 154.5S (1C-1), 79.1S (1C-2), 28.5T (1C-3), 59.6T (58.8T) (2C-1), 42.9Q (2C-2), 61.7T (2C-3), 135.9D (2C-4), 117.4T ppm (2C-5). Verschiebung des Unterschuß-Rotameren in () wenn beobachtet..
b) (2S)-1,1-Dimethylethyl-2-(N-(3-(3-pyridyl)-2-propenyl)-N-methyl aminomethyl)-pyrrolidin-1-carboxylat 19
766 g (3.0 mmol) der nach Verfahren a) erhaltenen Verbindung wird in 2 ml DMF and 40 µl Triethylamin gelöst. Es werden 471 mg (3.0 mmol) 3-Bromo­ pyridin, 254 mg (3.0 mmol) Natriumhydrogencarbonat, 25 mg (0.10 mmol) Triphenylphosphin und 8 mg (30 µmol) Palladium-II-acetat zugegeben und die Mischung 26 h bei 120°C gehalten. Die schwarze Mischung wird filtriert, eingeengt und der Rückstand chromatographiert (Hexan/Ethylacetat 1 : 1, Ethyl acetat, Methanol). Man erhält 767 mg (77%) der Titelverbindung.
c) (2S)-1,1-Dimethylethyl-2-(N-(3-(3-pyridyl)propyl)-N-methyl aminomethyl)-pyrrolidin-1-carboxylat 20
767 mg (2.3 mmol) der nach b) erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Ethanol gelöst und mit 30 mg Pd/C (10%) versetzt und bei Raumtemperatur hydriert. Nachdem die erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen ist, wird über Celite filtriert. Nach Aufarbeitung erhält man 725 g (94%) an orangem Öl.
d) ((2S)-2-(N-methyl-N-(3-(3-pyridyl)propyl)-aminomethyl)-1-(3,4,5- trimethoxyphenylglyoxyloyl)-pyrrolidin 21 Boc-Abspaltung
700 mg (2.1 mmol) der nach c) erhaltenen Verbindung wird in 18 ml Dichloro­ methan aufgenommen, gekühlt und bei 0°C mit 3.0 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Mischung wird auf Raumtemperatur gebracht und 2 h nachgerührt. Durch vorsichtige Zugabe von 2 N NaOH wird basisch gemacht und anschließend mit Dichloromethan extrahiert. Nach Aufarbeitung erhält man 437 mg (90%) gelbes Öl.
Acylierung
  • 1. 1: 1.73 mg (7.2 mmol) 3,4,5 Trimethoxyphenylglyoxylsäure werden in 10 ml Toluol gelöst und 0.65 ml 1,1-Dichloromethylether zugegeben. Die Mischung wird 3 h auf 60°C erwärmt, das Lösemittel abgezogen und man erhält das entsprechende Glyoxyloylchlorid.
  • 2. 2: 437 mg (1.89 mmol) des Amins werden in 5 ml CH2Cl2 gelöst, 1.2 ml Triethylamin und eine Lösung des Glyoxyloylchlorids in 4 ml CH2Cl2. werden bei 0°C zugegeben. Die Mischung wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen 2 N NaOH und CH2Cl2 verteilt. Die organische Phase wird mit Sole gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, das Lösemittel abgezogen und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 531 mg (62%) Titelverbindung.
Auf analoge Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(2S)-2-(N-Methyl-N-3-(3-pyridyl)propyl-aminomethyl)-1-((1,1-dimethylpropyl)- glyoxyloyl)-pyrrolidin 22
(2S)-2-(N-Methyl-N-3-(3-pyridyl)propyl-aminomethyl)-1-(4- methylphenylsulfonyl)-pyrrolidin 23
(2S)-2-(N-Methyl-N-3-phenylpropyl-aminomethyl)-1-((1,1-dimethylpropyl)- glyoxyloyl)-pyrrolidin 24
(2S)-2-(N-Methyl-N-((4R)-7-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-heptyl)-aminomethyl)-1-((1,1- dimethylpropyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin 25a
(2S)-2-(N-Methyl-N-((4S)-7-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-heptyl)-aminomethyl)-1-((1,1- dimethylpropyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin 25a
(2S)-2-(N-(1,5-Bis(4-fluorophenyl)-3-pentyl)-N-methyl-aminomethyl)-1-((3,4,5- trimethoxyphenyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin 26
(2S)-2-(N-(1,5-Bis(4-pyridyl)-3-pentyl)-N-(4-fluorophenylmethyl)-aminomethyl)- 1-((3,4,5-trimethoxyphenyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin 27
(2S)-2-(N-Methyl-N-((4R)-7-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-heptyl)-aminomethyl)-1 - ((3,4, 5-trimethoxyphenyl)-glyoxyloyl)-pyrrolidin 28a
(2S)-2-(N-Methyl-N-((4S)-7-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-heptyl)-aminomethyl)-1 - ((3,4, 5-trimethoxyphenyl)-glyoxyloyl)-pyrrolidin 28b
(2S)-2-(N-(1,5-Bis(4-fluorophenyl)-3-pentyl)-N-methyl-aminomethyl)-1-((1,1- dimethylpropyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin 29
(2S)-2-(N-Methyl-N-3-phenylpropyl-aminomethyl)-1-((3,4,5-trimethoxyphenyl)- glyoxyloyl)-pyrrolidin 30
(2S)-2-(N-Benzyl-N-(1,5-bis(4-pyridyl)-3-pentyl)-aminomethyl)-1-((3,4,5-tri­ methoxyphenyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin 31
N-Methyl-N-((2S)-1-(N-benzyl-N-(1,5-bis(4-pyridyl)-3-pentyl)amino)-3-phenyl­ prop-2-yl)-3,4,5-trimethoxyphenyl)glyoxyl amide 32
N-Methyl-N-((2S)-1-(N-benzyl-N-(1,5-bis(4-pyridyl)-3-pentyl)amino)-3-(4-chloro­ phenyl)-prop-2-yl)-3,4,5-trimethoxyphenyl)glyoxyl amide 33
(25)-2-(N-Methyl-N-3-phenylpropyl-aminomethyl)-1-(cyclohexyl-thiocarbamoyl)- pyrrolidin 34

Claims (14)

1. Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze
worin
R1 Wasserstoff, Ar, geradkettiges oder verzweigtes C1-C7-Alkyl, das mit Ar oder E substituiert sein kann, geradkettiges oder verzweigtes C2-C7-Alkenyl, das mit Ar oder E substituiert sein kann, C3-C7-Cycloalkyl, das mit Ar oder E substituiert sein kann oder C5-C7-Cycloalkenyl, das mit Ar oder E substituiert sein kann,
Y -(C=O)-(C=O)-, -SO2-, -(C=O)NH-, -(C=S)NH-, -(C=O)-(C=O)-O-, - (C=O)-(C=O)NH-, -(C=O)-O- oder -SO2-NH-,
R2 geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, das mit Phenyl oder halogeniertem Phenyl substituiert sein kann,
R3 geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl, Cyclohexyl­ methyl, wobei der Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Rest ein- bis zweifach, gleich oder verschieden mit Ar substituiert sein kann oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem N-Atom einen 5-7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und der mit C1-C4-Alkyl und OH substituiert sein kann,
X -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH- oder -NR5-
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Ar, geradkettiges oder verzweigtes C1-C9-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2- C9-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl bedeuten, wobei der Alkyl- und der Alkenylrest ein- bis zweifach, gleich oder verschieden mit Ar, C3-C7- Cycloalkyl und C5-C7-Cycloalkenyl substituiert sein können, und
Ar C6-C12 mono- oder bicyclischer Aromat ist, der O bis 4 N-, S- oder O- Atome enthalten kann und der gegebenenfalls partiell hydriert ist und der ein­ bis dreifach mit E substituiert sein kann, und
E Halogen, Hydroxy, Nitro, CF3, CN, OCF3, Amino, Phenyl, Methylendioxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl ist,
wobei, falls
Y = SO2 ist, R1 nicht Wasserstoff bedeutet und, falls
X = NR5 und YR1 Tosyl bedeuten, R2, R3, R4 und R5 nicht gleichzeitig Methyl bedeuten, und falls
X = SO, Y = (C=O)NH, R1 und R2 Benzyl und R3 -CH=CH2 bedeuten,
R4 nicht n-Butyl ist, und, falls
X = NR5 und YR1 = Tosyl bedeuten und R2 und R3 gemeinsam mit dem N- Atom einen 6- oder 7gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, R4 und
R5 nicht gleichzeitig n-Propyl bedeuten, und, falls
X = NR5, Y = (C=S)NH, R1 4-Methylphenyl und R3 = Phenyl bedeuten, R2, R4 und R5 nicht gleichzeitig Methyl bedeuten.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R4 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der ein- bis zweifach mit Ar substituiert ist, bedeutet.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1 C1-C7-Alkyl oder Ar bedeutet.
4. N-Cyclohexyl ((2S)-2-(phenylethylsulfonylmethyl)-pyrrolidin)-1-thiocarbamid (2S)-2-(3-(3-pyridyl)propylsulfonylmethyl)-1-((1,1-dimethylpropyl)glyoxyloyl)- pyrrolidin
(2S)-2-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentylthiomethyl)-1-((3,4,5-trimethoxyphenyl) glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(4,4,5,5,5-Pentafluoropentylsulfonylmethyl)-1-((3,4,5-trimethoxy­ phenyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin
((2S)-2-(N-methyl-N-(3-(3-pyridyl)propyl)-aminomethyl)-1-(3,4,5-trimethoxy­ phenylglyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(3-(3-pyridyl)propylsulfonylmethyl)-1-((3,4,5-trimethoxyphenyl) glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(3-phenyl-propylsulfonylmethyl)-1-((3-pyridyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(1,5-bis(4-pyridyl)-3-pentylsulfonylmethyl)-1-((1,1-dimethylpropyl)- glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(1,5-bis(4-pyridyl)-3-penfylsulfonylmethyl)-1-((3,4,5-trimethoxyphenyl)- glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(1,5-bis-phenyl-3-pentylsulfonylmethyl)-1-((3-pyridyl)glyoxyloyl)- pyrrolidin
(2S)-2-((4R)-7-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-heptylsulfonylmethyl)-1-((1,1-dimethyl­ propyl)-glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-((4S)-7-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-heptylsulfonylmethyl)-1-((1,1-dimethyl­ propyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-((4R)-7-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-heptylsulfonylmethyl)-1-((3,4,5-trimethoxy­ phenyl)-glyoxyloyl)-pyrrolidin (2S)-2-((4S)-7-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-heptylsuffonylmethyl)-1-((3,4,5-trimethoxy­ phenyl)-glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(1,5-bis(3-pyridyl)-3-pentylsulfonylmethyl)-1-((1,1-dimethylpropyl)- glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S-2-((4R)-6-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-hexylsulfonylmethyl)-1-((1,1-dimethyl­ propyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-((4S)-6-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-hexylsulfonylmethyl)-1-((1,1-dimethyl­ propyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-((4R)-6-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-hexylsulfonylmethyl)-1-((3,4,5-trimethoxy­ phenyl)-glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-((4S)-6-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-hexylsulfonylmethyl)-1-((3,4,5-trimethoxy­ phenyl)-glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(1,5-bis(3-pyridyl)-3-pentylsulfonylmethyl)-1-((3,4,5-trimethoxyphenyl)- glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(N-Methyl-N-3-(3-pyridyl)propyl-aminomethyl)-1-((1,1-dimethylpropyl)- glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(N-Methyl-N-3-(3-pyridyl)propyl-aminomethyl)-1-(4- methylphenylsulfonyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(N-Methyl-N-3-phenylpropyl-aminomethyl)-1-((1,1-dimethylpropyl)- glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(N-Methyl-N-((4R)-7-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-heptyl)-aminomethyl)-1-((1,1- dimethylpropyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(N-Methyl-N-((4S)-7-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-heptyl)-aminomethyl)-1-((1,1- dimethylpropyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(N-(1,5-Bis(4-fluorophenyl)-3-pentyl)-N-methyl-aminomethyl)-1-((3,4,5- trimethoxyphenyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(N-(1,5-Bis(4-pyridyl)-3-pentyl)-N-(4-fluorophenylmethyl)-aminomethyl)- 1-((3,4,5-trimethoxyphenyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(N-Methyl-N-((4R)-7-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-heptyl)-aminomethyl)-1 - ((3,4,5-trimethoxyphenyl)-glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(N-Methyl-N-((4S)-7-phenyl-1-(3-pyridyl)-4-heptyl)-aminomethyl)-1 - ((3,4,5-trimethoxyphenyl)-glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(N-(1,5-Bis(4-fluorophenyl)-3-pentyl)-N-methyl-aminomethyl)-1-((1,1- dimethylpropyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(N-Methyl-N-3-phenyipropyl-aminomethyl)-1-((3,4,5-trimethoxyphenyl)- glyoxyloyl)-pyrrolidin
(2S)-2-(N-Benzyl-N-(1,5-bis(4-pyridyl)-3-pentyl)-aminomethyl)-1-((3,4,5-tri­ methoxyphenyl)glyoxyloyl)-pyrrolidin
N-Methyl-N-((2S)-1-(N-benzyl-N-(1,5-bis(4-pyridyl)-3-pentyl)amino)-3-phenyl­ prop-2-yl)-3,4,5-trimethoxyphenyl)glyoxyl amide
N-Methyl-N-((2S)-1-(N-benzyl-N-(1,5-bis(4-pyridyl)-3-pentyl)amino)-3-(4-chloro­ phenyl)-prop-2-yl)-3,4,5-trimethoxyphenyl)glyoxyl amide
(2S)-2-(N-Methyl-N-3-phenylpropyl-aminomethyl)-1-(cyclohexyl-thiocarbamoyl)- pyrrolidin
gemäss Anspruch 1.
5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 bis 4 und ein oder mehrere pharmazeutisch übliche Träger- und Hilfsstoffe.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5 in Kombination mit einem neurotrophen Faktor.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, worin der neurotrophe Faktor IGF-1, gIGF-1, Des(1-3)IGF-1, aFGF, bFGF, PDGF, BDNF, CNTF, GDNF, TN-3, NT-4/5 oder vorzugsweise NGF ist.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1-4 zur Herstellung eines Arzneimittels.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1-4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulation der neuronalen Aktivität.
10. Verwendung einer Verbindung der Formel IA und deren physiologisch verträglichen Salze
worin
R1 Wasserstoff, Ar, geradkettiges oder verzweigtes C1-C7-Alkyl, das mit Ar oder E substituiert sein kann, geradkettiges oder verzweigtes C2-C7-Alkenyl, das mit Ar oder E substituiert sein kann, C3-C7-Cycloalkyl, das mit Ar oder E substituiert sein kann oder C5-C7-Cycloalkenyl, das mit Ar oder E substituiert sein kann,
Y2 -(C=O)-(C=O)-, -SO2-, -(C=O)NH-, -(C=S)NH-, -(C=O)-(C=O)-O-, - (C=O)-(C=O)NH-, -(C=O)-O-, -SO2-NH-, -C=O- oder eine Bindung bedeutet,
R2 geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, das mit Phenyl oder halogeniertem Phenyl substituiert sein kann,
R3 geradkettiges oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-C6-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl, Cyclohexyl­ methyl, wobei der Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Rest ein- bis zweifach, gleich oder verschieden mit Ar substituiert sein kann oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem N-Atom einen 5-7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gesättigt oder ungesättigt sein kann und der mit C1-C4-Alkyl und OH substituiert sein kann,
X -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NH- oder -NR5-,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander Ar, geradkettiges oder verzweigtes C1-C9-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2- C9-Alkenyl, C3-C7-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl bedeuten, wobei der Alkyl- und der Alkenylrest ein- bis zweifach, gleich oder verschieden mit Ar, C3-C7- Cycloalkyl und C5-C7-Cycloalkenyl substituiert sein können, und
Ar C6-C12 mono- oder bicyclischer Aromat ist, der O bis 4 N-, S- oder O- Atome enthalten kann und der gegebenenfalls partiell hydriert ist und der ein­ bis dreifach mit E substituiert sein kann, und
E Halogen, Hydroxy, Nitro, CF3, CN, OCF3, Amino, Phenyl, Methylendioxy, Phenoxy, Benzyloxy, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl ist,
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulation der neuronalen Aktivität.
11. Verwendung nach Anspruch 9 und 10 zur Behandlung und Prevention von Neurodegeneration, Förderung neuronaler Regeneration, zur Behandlung neurologischer Erkrankungen und zur Stimulation von Neuriten Wachstum.
12. Verwendung gemäß Anspruch 11 zur Behandlung von Morbus Parkinson, Amyotrophe Lateralsklerose, Alzheimer Erkrankung, Morbus Huntington, Ischämie, Schlaganfall, Multiple Sklerose, periphere Neuropathie, Neuralgie, Muskelatrophie und Guillain-Barre Syndrom..
13. Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin P eine Schutzgruppe ist, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung haben und A eine reaktive Abgangsgruppe bedeutet,
  • a) mit H-XR4, worin X S, NH oder NR5 ist und R4 und R5 die oben genannte Bedeutung haben,
    umsetzt, und danach gewünschtenfalls zum Sulfoxid oder Sulfon oxidiert,
  • b) die Aminoschutzgruppe P abspaltet
  • c) Y-R1 einführt
und gewünschtenfalls die Isomeren trennt und die Salze bildet.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III
worin R2, R3 und P die oben genannte Bedeutung haben,
  • a) mit A-R4 umsetzt,
  • b) R4 gegebenenfalls durch C-C-Verknüpfungsreaktionen und/oder Hydrierung modifiziert
  • c) die Aminoschutzgruppe P abspaltet,
  • d) Y-R1 einführt
und gewünschtenfalls die Isomeren trennt und die Salze bildet.
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