DE19905255A1 - Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate - Google Patents

Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate

Info

Publication number
DE19905255A1
DE19905255A1 DE1999105255 DE19905255A DE19905255A1 DE 19905255 A1 DE19905255 A1 DE 19905255A1 DE 1999105255 DE1999105255 DE 1999105255 DE 19905255 A DE19905255 A DE 19905255A DE 19905255 A1 DE19905255 A1 DE 19905255A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
alkyl
disease
formula
optionally substituted
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE1999105255
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Brumby
Fiona Mcdonald
Eckhard Ottow
Herbert Schneider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE1999105255 priority Critical patent/DE19905255A1/de
Priority to AU32213/00A priority patent/AU3221300A/en
Priority to PCT/US2000/002774 priority patent/WO2000046181A1/en
Publication of DE19905255A1 publication Critical patent/DE19905255A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Es werden die Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A A geradkettiges oder verzweigtes C¶1¶-C¶7¶-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C¶2¶-C¶7¶-Alkenyl, C¶3¶-C¶5¶-Cycloalkyl, C¶5¶-C¶7¶-Cycloalkenyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Nitro, CF¶3¶, C¶1¶-C¶4¶-Alkoxy oder C¶1¶-C¶4¶-Alkyl substituiertes Ar, DOLLAR A R C¶1¶-C¶4¶-Alkyl, DOLLAR A X O, S, >NH, >N-C¶1¶-C¶4¶-Alkyl, >N-(CH¶2¶)¶1-3¶-Aryl, DOLLAR A Z geradkettiges oder verzweigtes C¶1¶-C¶7¶-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C¶2¶-C¶7¶-Alkenyl, C¶3-5¶-Cycloalkyl, C¶5¶-C¶7¶-Cycloalkenyl, wobei der Alkyl- und der Alkenylrest ein- bis zweifach, gleich oder verschieden mit Ar substituiert sein können, DOLLAR A n 1 oder 2 ist, und DOLLAR A Ar C¶6¶-C¶12¶-Aryl oder 5- oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N-, O- oder S-Atomen bedeutet, wobei der Aryl- und der Heteroarylrest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C¶1¶-C¶4¶-Alkoxy, Nitro, CF¶3¶ oder C¶1¶-C¶4¶-Alkyl substituiert sein können, DOLLAR A beschrieben, sowie deren Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln.

Description

Die Erfindung betrifft Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate, das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln.
Es ist bekannt, daß Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate immunosuppressive und nicht-immunosuppressive Eigenschaften besitzen. Beispielsweise wird in WO 96/40633 beschrieben, daß N-Glyoxyl-prolylester-Verbindungen, die Affinität an FKBP-Rezeptoren besitzen, neurotroph wirken und als Inhibitoren der FKBP-Rotamase die neuronale Regeneration stimulieren.
Die Stimulation von Neuriten-Wachstum in Nervenzellen mit Piperidin-Derivaten wird in WO 96/41609 beschrieben. Der klinische Einsatz der bisher bekannten Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate zur Stimulation des Neuriten-Wachstums ist nicht erfolgversprechend, da die Verbindungen im Plasma instabil sind und die Blut-Hirn-Schranke nicht in ausreichender Menge passieren.
Die Verbindungen der Formel I, die in 1-Stellung am Heterocyclus disubstituiert sind, sind metabolisch stabil und passieren die Blut-Hirnschranke und stimulieren das Neuriten-Wachstum allein oder in Kombination mit neuronalen Wachstumsfaktoren. Da die neuen Verbindungen auch keine gravierenden Nebenwirkungen zeigen, sind sie geeignet zur Behandlung der verschiedenen neuropathologischen Erkrankungen, die durch neuronale Regeneration und Neuriten Wachstum beeinflußt werden wie z. B. periphere Nervenstörungen, die durch physische Verletzungen oder Erkrankungen wie Diabetes hervorgerufen werden; physische Verletzungen des Zentralen Nervensystems (z. B. von Gehirn oder Spinal Cord); Stroke; neurologische Störungen durch Neurodegeneration wie Parkinson's Erkrankung, Alzheimer Erkrankung und Amyotrophe Lateralsklerose.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze
worin
A geradkettiges oder verzweigtes C1-C7-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-C7-Alkenyl, C3-C5-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Nitro, CF3, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl substituiertes Ar
R C1-C4-Alkyl
X O, S, <NH, <N-C1-C4-Alkyl, <N-(CH2)1-3-Aryl
Z geradkettiges oder verzweigtes C1-C7-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-C7-Alkenyl, C3-5-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl, wobei der Alkyl- und der Alkenylrest ein- bis zweifach, gleich oder verschieden mit Ar substituiert sein können,
n 1 oder 2 ist, und
Ar C6-C12-Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N-, O- oder S-Atomen bedeutet, wobei der Aryl- und der Heteroarylrest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Nitro, CF3 oder C1-C4-Alkyl substituiert sein können.
Die Verbindungen der Formel I können als Stereoisomere und geometrische Isomere vorliegen. Die Erfindung umfaßt alle möglichen Isomeren wie E- und Z-Isomere, S- und R-Enantiomer, Diastereomere, Razemate und Gemische derselben. Der Substituent in 2-Stellung am Heterocyclus ist bevorzugt S-konfiguriert.
Die physiologisch verträglichen Salze können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden wie beispielsweise Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phosphor­ säure, HCl, HBr, Schwefelsäure, p-Toluolsuffonsäure, Methansulfonsäure u. a. Zur Salzbildung von Säuregruppen sind auch die anorganischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind wie beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kalium­ hydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Tris-(hydroxy­ methyl)-methylamin usw.
Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, sek. Pentyl, tert. Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, sek. Hexyl, Heptyl.
Als Alkenyl-Substituenten seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 3-Methyl-2-propenyl.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen.
Cycloalkenyl bedeutet z. B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Unter Aryl ist jeweils Naphthyl, Biphenyl und bevorzugt Phenyl zu verstehen.
Der Heteroarylrest kann jeweils einen Benzolring anelliert haben und ist über ein Kohlenstoffatom verknüpft. Beispielsweise seien die folgenden 5- und 6-Ringheteroaromaten genannt: Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Benzothiophenyl, Quinolinyl, Isoquinolinyl und Benzothiazolyl. Bevorzugt sind Pyridinyl, Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Indolyl, Quinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroquinolinyl und Isoquinolinyl wie beispielsweise 2-, 3- und 4-Pyridyl, 2- und 3-Thienyl, 2- und 3-Indolyl und 2-, 4- und 5-Thiazolyl.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der Formel I ist A in der Bedeutung von geradkettigem oder verzweigtem C1-C7-Alkyl oder gegebenen­ falls substituiertem Aryl. Ganz besonders bevorzugt ist A in der Bedeutung eines verzweigten Alkylrestes.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der Formel I ist Z in der Bedeutung eines geradkettigen oder verzweigten Alkylrestes, der ein- bis zweifach mit Ar substituiert ist.
Insbesondere bevorzugt ist Z mit der Struktur
worin Ar die genannte Bedeutung hat und o und p 0, 1, 2 oder 3 bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Stimulation des Neunten Wachstums in Nervenzellen. Die Verbindungen sind daher geeignet zur Förderung von neuronaler Regeneration, zur Prävention von Neurodegene­ ration, zur Behandlung neurologischer Erkrankungen wie Neurodegeneration und zur Behandlung peripherer Neuropathien.
Beispielsweise genannt seien Morbus Parkinson, Amyotrophe Lateralsklerose, Alzheimer Erkrankung und Stroke, sowie Neuralgien, Muskelatrophien und Guillain-Barre-Syndrom.
Die Verbindungen der Formel I können in einer Formulierung oder in getrennten Formulierungen in Kombination mit einem neurotrophen Faktor verabreicht werden. Zahlreiche neurotrophe Faktoren sind bekannt, wie beispielsweise NGF und IGF-1.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthält. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan intramuskulär oder intravenös anwendbaren Injektionslösungen oder topisch oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittel­ formulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z. B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden. Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,01-100 mg/kg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Wird eine Kombinationstherapie durchgeführt, so kann die Dosis aufgrund der synergistischen Wirkung der Wirkstoffe verringert werden. Vorzugsweise wird der neurotrophe Faktor in einer Dosis von 0,01-100 µg/kg/Tag zusammen mit der genannten Dosis der Wirkstoffe verabreicht.
Die neurotrophe Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglicher Salze kann nach den Methoden von W. E. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, Seiten 3191-95 (1994) und W. E. Lyons et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, Seiten 3191-95 (1994) bestimmt werden.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin P eine Schutzgruppe ist und R und n die oben genannte Bedeutung haben,
  • a) mit H-X-Z verestert oder amidiert,
  • b) die Aminoschutzgruppe P abspaltet
  • c) die freie Aminogruppe acyliert mit A-CO-COOH oder dessen aktiviertem Derivat
und gewünschtenfalls die Isomeren trennt.
Als Schutzgruppe P sind alle bekannten Aminoschutzgruppen geeignet wie Alkoxycarbonylgruppen wie BOC, Trimethylsilylalkoxycarbonylgruppen wie TeOC u. a.
Die Veresterung der Carbonsäure erfolgt in üblicher Weise in Gegenwart von Säuren wie Kampfersulfonsäure oder Schwefelsäure in polaren Lösungsmitteln.
Die Amidierung der Carbonsäure und die Abspaltung der Aminoschutzgruppe und die anschließende Acylierung mit der freien Säure oder deren aktivem Derivat erfolgt nach üblichen Methoden.
Die Verbindungen der Formel I können auch dargestellt werden, indem man das L-Prolin-Derivat mit Methyloxalylchlorid zu der entsprechenden N-Glyoxyl­ prolin-Verbindung umsetzt und diese mit metallorganischen Verbindungen wie Li-Organylen nucleophil substituiert.
Die optisch aktiven Verbindungen der Formel I können über optisch aktive Ausgangsmaterialien oder durch Auftrennung nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren in den Zwischen- oder Endstufen erhalten werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten oder nach hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Nachfolgend sind die Herstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben.
Ausgangsverbindungen Boc-L-α-methyl-prolin a) Acetalisierung
21,5 g (0.187 mol) Prolin werden in 662 ml Pentan suspendiert, 94 ml (0.865 mol) 2,2-Dimethylpropionaldehyd und 0,34 ml Trifluoressigsäure werden hinzugefügt und die Mischung 70 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Mischung eingeengt und der Rückstand im Kühlschrank aufbewahrt.
b) Alkylierung
18,9 g (103 mmol) des nach a) erhaltenen Rückstandes werden in 614 ml THF gelöst, auf -78°C abgekühlt und mit 59,4 ml (119 mmol) 2 M LDA-Lösung tropfenweise versetzt. Nach 30 min bei -78°C wird mit 7,1 ml Methyliodid versetzt und die Mischung bei -30°C für 2 h gehalten. Es wird Wasser zugefügt und mit CH2Cl2 extrahiert und aufgearbeitet. Nach Einengen erhält man 17,1 g (84%) alkyliertes Acetal.
c) Deacetalisierung
Der nach b) erhaltene Rückstand wird in 304 ml MeOH und 54 ml Wasser gelöst, 26,7 g Kieselgel (230-400 mesh) hinzugefügt und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Filtrat wird konzentriert und in 170 ml CH2Cl2/MeOH 20 : 1 gelöst. Nach Abfiltration durch ein Membranfilter (0,54 µm) wird die Lösung konzentriert und man erhält aus Ether 2,41 g (22%) α-Methyl­ prolin. Die Extraktion des Kieselgels mit 500 ml MeOH mit 5% Ammoniak ergibt weitere 4,90 g (44%) α-Methyl-prolin.
d) Acylierung
8,10 g (63 mmol) α-Methyl-prolin werden in 628 ml MeCN gelöst und 28,5 ml Tetrabutylammonium-hydroxid-Lösung (2.2 M in MeOH) werden zugefügt. Zu der klaren Lösung werden 20,5 g (94.1 mmol) (Boc)20 gegeben und anschließend 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Wasser und Ether aufgenommen. Mit Zitronensäure wird auf pH 3-4 eingestellt und dreimal mit Essigester extrahiert. Nach Aufarbeitung wird der Rückstand in Diisopropylether/Hexan umkristallisiert und ergibt 3,15 g (22%) Titelverbindung. Mp. 130-131°C, [α]D = -40° (c = 1.1 in CHCl3),
13C-NMR (75 MHz, CDCl3); δ = 22.8Q, (22.3Q) (C-6); 22.8T, (23.OT) (C-4); 28.3Q, (28.4Q) (Boc-3); 40.3T, (38.8T) (C-3); 47.8T, (48.4T) (C-5); 64.7S, (65.9S) (C-2); 80.4S, (80.9S) (Boc-2); 153.6S, (155.5S) (Boc-1); 180.9S, (178.1 S) (C-1) ppm (Nebenprodukt in ()).
Aus der Mutterlauge erhält man weitere 4,96 g Titelverbindung.
Beispiel 1 a) 3-(3-Pyridyl)propyl-(2S)-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-2-methyl­ pyrrolidin-2-carboxylat
2,10 g (9.15 mmol) Boc-α-Methyl-prolin, 1,79 ml (13.8 mmol) 3-(3-Pyridyl)propanol, 641 mg (2,73 mmol) Kamphersulfonsäure und 862 mg (7.07 mmol) DMAP werden in 89 ml Dichlormethan gelöst und mit 2,81 g (14.7 mmol) EDC versetzt. Nach 2 Tagen Rühren bei Zimmertemperatur, wird die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen, die org. Phase über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt. Chromatographie (CH2Cl2 → CH2Cl2/EtOH 95 : 5) ergibt 1,37 g (43%) an Titelverbindung.
13C-NMR (75 MHz, CDCl3); δ = 22.8T, (23.4T) (C-4); 23.2Q, (22.2Q) (C-6); 28.4Q, (28.5Q) (Boc-3); 29.4T, (29.3T) (1C-2); 29.9T, (30.0T) (1C-3); 40.4T, (39.2T) (C-3); 47.9T, (47.9T) (C-5); 64.0T, (63.8T) (1C-1); 64.8S, (65.1S) (C-2); 80.0S, (79.4S) (Boc-2); 123.4D, (123.4D) (Py-5); 135.8D, (136.0D) (Py-4); 136.3S, (136.7S) (Py-3); 147.6D, (147.4D) (Py-6); 149.8D, (149.9S) (Py-2); 153.5S, (153.8S) (Boc-1); 174.7S) (C-1) ppm (Nebenprodukt in ()).
b) Methyl-(2S)-2-(3-(3-pyridyl)propoxycarbonyl)-2-methyl-pyrrolidin-1- yl)glyoxylat Abspaltung der Schutzgruppe
2,83 g (8.13 mmol) 3-(3-Pyridyl)propyl-(2S)-1-(1,1-dimethylethoxycarbonyl)-2- methyl-pyrrolidin-2-carboxylat werden in 74 ml CH2Cl2 gelöst und mit 12,6 ml Trifluoressigsäure bei 0°C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmer­ temperatur gebracht und 2 h gerührt. Wasser wird hinzugefügt und mit K2CO3 auf pH 8 eingestellt. Die org. Phase wird mit pH7-Puffer und ges. Kochsalz­ lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Man erhält 1,26 g (63%) an ungeschütztem Ester. Macht man die wässrige Phase vollständig basisch und sättigt mit NaCl, erhält man weitere 0,69 g (34%) an Ester.
Acylierung
Der Ester (1,95 g 7.86 mmol) wird in 19 ml Dichloromethan gelöst und auf 0°C abgekühlt. 2,17 ml (9.84 mmol) Triethylamin werden zugefügt und nach 20 min eine Lösung von 1,05 ml (11.1 mmol) Methyloxalylchlorid in 12 ml Dichlor­ methan zugetropft. Nach 2 h Rühren bei 0°C, wird in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten org. Phasen werden mit ges. Koch­ salzlösung gewaschen und über MgSO4. getrocknet. Nach Abzug des Lösungs­ mittels erhält man 2.70 g <100% oranges Öl.
13C-NMR (75 MHz, CDCl3); δ = 21.0Q (C-6); 24.1T (C-4); 29.2T (1C-2); 30.0T (1C-3); 38.4T (C-3); 48.9T (C-5); 52.7Q (NC-3); 64.2S (C-2); 66.6T (1C-1); 123.7D (Py-5); 137.0D (Py-4); 137.2S (Py-3); 146.5D (Py-6); 149.0D (Py-2); 158.0S (NC-2); 162.25 (NC-1); 172.75 (C-1) ppm.
c) (3-(3-Pyridyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxo-valeroyl)-2-methyl­ pyrrolidin-2-carboxylat
2,48 g (7.34 mmol) Methyl-(2S)-2-(3-(3-pyridyl)propoxycarbonyl)-2-methyl­ pyrrolidin-1-yl)glyoxylat werden in 43 ml THF gelöst und auf -78°C abgekühlt. 9,6 ml (9.6 mmol) einer Lösung von 1,1-Dimethylpropylmagnesiumchlorid (1 M in Ether) wird zugetropft und 2 h weitergerührt bei dieser Temperatur. Die Mischung wird auf Zimmertemperatur erwärmt und über Nacht stehen­ gelassen. Nach Zugabe von ges. NH4Cl-Lösung wird das Reaktionsgemisch mit NaCl gesättigt und mit Essigester extrahiert. Die org. Phasen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4. getrocknet. Nach Chromatographie des Rückstandes (Hexan → Hexan/Essigester 1 : 4) erhält man 1,81 g (62%) eines klaren Öls.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ = 0.86 (t, 7 Hz, Val 5), 1.21 und 1.23 (s, Val-3-Me), 1.64 (s, 2-Me), 1.65-1.80 (m, Val-4), 1.90-2.00 (m, 3-H), 1.90-2.02 (m, Prop-2), 1.95-2.05 (m, 4-H2), 2.14-2.20 (m, 3-H), 2.71 (dd, Prop-3), 3.50-3.60 (m, 5-H2), 4.10-4.22 (Prop-1), 7.21 (dd, BHz, SHz, Py-5), 7.55 (dt, 8 Hz, 2 Hz, Py-4), 8.45 ppm (m, Py-6, Py-2). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3); 6 = 8.90 (q, Val-5), 21.28 (q, 2-Me), 23.32, 23.60 (q, Val-3-Me), 24.23 (t, C-4), 29.26 (t, Prop-3), 30.03 (t, Prop-2), 32.38 (t, Val-4), 38.60 (C-3), 46.88 (s, Val-3), 48.18 (C-5), 64.29 (t, Prop-1), 65.95 (s, C-2), 128.34 (d, Py-5), 135.98 (d, Py-4), 136.54 (s, Py-3), 147.58 (d, Py-6), 149.97 (d, Py-2), 164.90 (s, Val-1), 173.05 (s, C-1), 207.20 ppm (s, Val-2).

Claims (9)

1. Verbindungen der Formel I, deren Isomere und physiologisch verträglichen Salze
worin
A geradkettiges oder verzweigtes C1-C7-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-C7-Alkenyl, C3-C5-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl oder gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, Nitro, CF3, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl substituiertes Ar
R C1-C4-Alkyl
X O, S, <NH, <N-C1-C4-Alkyl, <N-(CH2)1-3-Aryl
Z geradkettiges oder verzweigtes C1-C7-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes C2-C7-Alkenyl, C3-5-Cycloalkyl, C5-C7-Cycloalkenyl, wobei der Alkyl- und der Alkenylrest ein- bis zweifach, gleich oder verschieden mit Ar substituiert sein können,
n 1 oder 2 ist, und
Ar C6-C12-Aryl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1-3 N-, O- oder S-Atomen bedeutet, wobei der Aryl- und der Heteroarylrest ein- bis dreifach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Nitro, CF3 oder C1-C4-Alkyl substituiert sein können.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin Z einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest, der ein- bis zweifach mit Ar substituiert ist, bedeutet.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, worin A C1-C7-Alkyl bedeutet.
4. (3-(3-Pyridyl)propyl-(2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxo-valeroyl)-2-methyl­ pyrrolidin-2-carboxylat gemäß Anspruch 1-3.
5. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1-3 und eine oder mehrere pharmazeutisch übliche Träger- und Hilfsstoffe.
6. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1-3 zur Herstellung eines Arzneimittels.
7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1-3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Prevention von Neurodegeneration, zur Stimulation von Neuriten Wachstum.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung peripherer Neuropathien.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II
worin P eine Schutzgruppe ist und R und n die oben genannte Bedeutung haben,
  • a) mit H-X-Z verestert oder amidiert,
  • b) die Aminoschutzgruppe P abspaltet
  • c) die freie Aminogruppe acyliert mit A-CO-COOH oder dessen aktiviertem Derivat
und gewünschtenfalls die Isomeren trennt.
DE1999105255 1999-02-03 1999-02-03 Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate Withdrawn DE19905255A1 (de)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999105255 DE19905255A1 (de) 1999-02-03 1999-02-03 Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate
AU32213/00A AU3221300A (en) 1999-02-03 2000-02-03 Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
PCT/US2000/002774 WO2000046181A1 (en) 1999-02-03 2000-02-03 Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999105255 DE19905255A1 (de) 1999-02-03 1999-02-03 Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19905255A1 true DE19905255A1 (de) 2000-08-10

Family

ID=7896888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1999105255 Withdrawn DE19905255A1 (de) 1999-02-03 1999-02-03 Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE19905255A1 (de)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996041609A2 (en) * 1995-06-08 1996-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996041609A2 (en) * 1995-06-08 1996-12-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69929235T2 (de) Spiro-indole als y5-rezeptor antagonisten
DE60219295T2 (de) Acylierte piperidinderivate als melanocortin-4-rezeptoragonisten
DE69725293T2 (de) N-(2 oxoacetyl oder sulphonyl)-pyrrolidine/piperidine-2-carbonsäurederivate mit verbesserter multi-drug resistenz aktivität
DE69433744T2 (de) 3-amino-5-carboxy-substituierte piperidine und 3-amino-4-carboxy-substituierte pyrrolidine als tachykinin-antagonisten
DE60215132T2 (de) Acylierte piperidin-derivate als melanocortin-4-rezeptor-agonisten
DD283377A5 (de) Verfahren zur herstellung zyklischer aminverbindung
DE69434888T2 (de) 5-ht4-rezeptor-antagonisten
DE69722858T2 (de) Intimale verdickungsinhibitoren
DE60307875T2 (de) Imidazopyrin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusamensetzungen
DE19615232A1 (de) Neue Carbamoylderivate und deren Verwendung als 5-HT ¶1¶¶A¶-Antagonisten
DD263772A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 1h, 3h-pyrrolo[1,2-c]thiazolderivate
DE60002733T2 (de) Diester prodrugs von decahydroischinoline-3-carbonsäure
DE2437487A1 (de) 7-methoxy-6-thia-tetracycline und verfahren zu ihrer herstellung
DE60017374T2 (de) Antibakterielle mittel
DD300105A5 (de) Neue R(-)3-Quinuliclidinol - Derivate
DE69826881T2 (de) Neue indolcarboxamide, pharmazeutische zusammensetzungen und methoden zur hemmung von calpain
EP0993458B1 (de) 3-benzylpiperidine
DE3324771A1 (de) Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4131584A1 (de) Imidazolylmethyl-pyridine, ihre herstellung und anwendung als pharmazeutika
DE19905255A1 (de) Piperidin- und Pyrrolidin-Derivate
EP0633779A1 (de) NEUE VERWENDUNG VON $g(b)-CARBOLINEN
DE3029671A1 (de) Pyrrolidin-derivate
DE60008396T2 (de) Amidderivate
EP0389425A1 (de) Neue Benzothiopyranylamine
DE60204046T2 (de) N-heterocyclylhydrazide als neurotrophe mittel

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8130 Withdrawal