DE60002733T2

DE60002733T2 - Diester prodrugs von decahydroischinoline-3-carbonsäure

Info

Publication number: DE60002733T2
Application number: DE60002733T
Authority: DE
Inventors: John Thomas BLEISCH; Louis Edward MATTIUZ; Leslie Paul ORNSTEIN; Eugene Robert STRATFORD
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-07-06
Filing date: 2000-06-13
Publication date: 2004-03-18
Anticipated expiration: 2020-06-14
Also published as: EP1208087B1; WO2001002367A2; US6486175B1; WO2001002367A3; DE60002733D1; AU5591900A; EP1208087A2; ES2198323T3; ATE240299T1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Prodrugformen von 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure, diese Prodrugformen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren unter Verwendung dieser Prodrugformen.
Aus EP 0 590 789 A1 und US 5 446 051 A geht hervor, dass bestimmte Decahydroisochinolinderivate AMPA Rezeptorantagonisten sind und als solche zur Behandlung vieler unterschiedlicher Zustände unter Einschluss von Schmerzen brauchbar sind. Zusätzlich wird in WO 98 45 270 A beschrieben, dass bestimmte selektive GluR₅ Antagonisten zur Behandlung von Schmerzen geeignet sind. Aus WO 98 45 270 A ist zudem eine Verbindung der folgenden Formel I bekannt, worin R¹ für Methyl steht und R² Ethyl ist (siehe Beispiel 2B).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist nun die Bereitstellung von Diestern von 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure, die im Vergleich zu den stammbildenden Disäuren bei einem Patienten eine wesentlich bessere Bioverfügbarkeit ergeben. Ferner ist es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Bereitstellung von Diestern von 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure, die im Patienten im Wesentlichen zu der stammbildenden Disäure umgewandelt werden.
Es wurde nun gefunden, dass neue Diester der Disäure 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure im Vergleich zur Disäure über eine wesentlich bessere Bioverfügbarkeit verfügen. Darüber hinaus werden diese Diester im Patienten im Wesentlichen zur Disäure umgewandelt. Diese Disäure ist generisch in US 5 446 051 A offenbart und wird speziell in WO 98 45 270 A als ein selektiver GluR₅ Antagonist zur Behandlung von Schmerzen beschrieben.
Demnach bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Verbindungen der Formel I:
worin R¹ und R² jeweils unabhängig für C₁-C₂₀ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₁-C₆ Alkylaryl, C₁-C₆ Alkyl-C₃-C₁₀cycloalkyl, C₁-C₆ Alkyl-N,N-C₁-C₆-dialkylamin, C₁-C₆ Alkylpynolidin, C₁-C₆ Allcylpiperidin oder C₁-C₆ Alkyl-morpholin stehen, mit der Maßgabe, daß wenn R¹ für Methyl steht, R² dann nicht für Ethyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Weiter betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I ohne die soeben angegebene Maßgabe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
Ferner bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I wiederum ohne die soeben erwähnte Maßgabe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne.
Die hierin verwendete Angabe Prodrug bezieht sich auf ein Diesterderivat eines Dicarbonsäurefunktionellen Arzneimittels, wobei dieses Derivat bei Verabreichung an einen Patienten in die Disäure (Arzneimittel) umgewandelt wird. Die enzymatische und/oder chemische hydrolysische Spaltung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung tritt in einer solchen Weise auf, dass hierdurch die den Stamm bildende Dicarbonsäure (Arzneimittel) freigesetzt wird.
Der hierin verwendete Ausdruck Verbindung A bezieht sich auf 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure.
Der hierin verwendete Ausdruck Verbindung B bezieht sich auf 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäurediethylester·HCl.
Der hierin verwendete Ausdruck Verbindung C bezieht sich auf 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäuredimethylester·HCl.
Der hierin verwendete Ausdruck Verbindung D bezieht sich auf 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäurediisopropylester·HCl.
Der hierin verwendete Ausdruck Verbindung E bezieht sich auf 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8 a-decahydroisochinolin-3-carbonsäurediisobutylester·HCl.
Der hierin verwendete Ausdruck C₁-C₄ Alkyl bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte einwertige gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und beinhaltet unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und dergleichen.
Der hierin verwendete Ausdruck C₁-C₆ Alkyl bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte einwertige gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und beinhaltet unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen.
Der hierin verwendete Ausdruck C₁-C₁₀ Alkyl bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte einwertige gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und beinhaltet unter anderem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, 2,3-Dimethyl-2-butyl, Heptyl, 2,2-Dimethyl-3-pentyl, 2-Methyl-2-hexyl, Octyl, 4-Methyl-3-heptyl und dergleichen.
Der hierin verwendete Ausdruck C₁-C₂₀ Alkyl bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte einwertige gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und beinhaltet unter anderem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, 3-Methylpentyl, 2-Ethylbutyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Nonadecyl, n-Eicosyl und dergleichen.
Die hierin verwendeten Ausdrücke Me, Et, Pr, iPr, Bu und t-Bu beziehen sich auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert.-Butyl.
Der hierin verwendete Ausdruck C₂-C₆ Alkenyl bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte einwertige ungesättigte aliphatische Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Zu typischen C₂-C₆ Allcenylgruppen gehören Ethenyl (auch als Vinyl bekannt), 1-Methylethenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 1-Hexenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl und dergleichen.
Der hierin verwendete Ausdruck Aryl bezieht sich auf eine einwertige carbocyclische Gruppe mit 1 oder mehr verschmolzenen oder nicht verschmolzenen Phenylringen und beinhaltet beispielsweise Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl und dergleichen.
Der hierin verwendete Ausdruck C₁-C₆ Allcylaryl bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte einwertige gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine an die aliphatische Kette gebundene Arylgruppe aufweist. Dieser Ausdruck C₁-C₆ Alkylaryl schließt unter anderem die Gruppen
und dergleichen ein.
Der hierin verwendete Ausdruck (C₃-C₁₀) Cycloalkyl bezieht sich auf eine gesättigte Kohlenwasserstoffringstruktur mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen. Zu typischen C₃-C₁₀ Cycloalkylgruppen gehören Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen. Natürlich sind (C₃-C₈) Cycloalkyl und (C₄-C₆) Cycloalkyl im Ausdruck (C₃-C₁₀) Cycloalkyl eingeschlossen.
Der hierin verwendete Ausdruck C₁-C₆ Alkyl(C₃-C₁₀) Cycloalkyl bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte einwertige gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, an deren aliphatische Kette ein (C₃-C₁₀) Cycloalkyl gebunden ist. In diesem Ausdruck C₁-C₆ Alkyl(C₃-C₁₀) Cycloalkyl sind die folgenden Gruppen
und dergleichen eingeschlossen.
Der hierin verwendete Ausdruck N,N-C₁-C₆ Dialkylamin bezieht sich auf ein Stickstoffatom, das substituiert ist durch zwei gerade oder verzweigte einwertige gesättigte aliphatische Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Eingeschlossen in den Ausdruck N,N-C₁-C₆ Diallcylamin sind -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -N(CH₂CH₂CH₃)₂, -N(CH₂CH₂CH₂CH₃)₂, und dergleichen.
Der hierin verwendete Ausdruck C₁-C₆ Alkyl-N,N-C₁-C₆ dialkylamin bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte einwertige gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einem an diese aliphatische Kette gebundenen N,N-C₁-C₆ Dialkylamin. Eingeschlossen in den Ausdruck C₁-C₆ Alkyl-N,N-C₁-C₆ dialkylamin sind die folgenden Gruppen
und dergleichen.
Der hierin verwendete Ausdruck C₁-C₆ Alkylpynolidin bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte einwertige gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einem an diese aliphatische Kette gebundenen Pyrrolidin. Eingeschlossen im Schutzumfang des Ausdrucks C₁-C₆ Alkylpynolidin sind die folgenden Gruppen
und dergleichen.
Der hierin verwendete Ausdruck C₁-C₆ Alkylpiperidin bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte einwertige gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einem an diese aliphatische Kette gebundenen Piperidin. Eingeschlossen im Schutzumfang des Ausdrucks C₁-C₆ Alkylpiperidin sind die folgenden Gruppen
und dergleichen.
Der hierin verwendete Ausdruck C₁-C₆ Alkylmorpholin bezieht sich auf eine gerade oder verzweigte einwertige gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit einem an diese aliphatische Kette gebundenen Morpholin. Eingeschlossen im Schutzumfang des Ausdrucks C₁-C₆ Alkylmorpholin sind die folgenden Gruppen
und dergleichen.
Die Darstellung bezieht sich auf eine Bindung, welche aus der Ebene der Seite nach vorne herausragt.
Die Darstellung bezieht sich auf eine Bindung, welche aus der Ebene der Seite nach hinten herausragt.
Zur Erfindung gehören auch die Hydrate und die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I. Eine erfindungsgemäße Verbindung kann eine ausreichend basische funktionelle Gruppe aufweisen, die mit irgendeiner anorganischen oder organischen Säure reagieren und hierdurch ein pharmazeutisch annehmbares Salz bilden kann.
Der hierin verwendete Ausdruck pharmazeutisch annehmbares Salz bezieht sich auf Salze der Verbindungen der Formel I, die für lebende Organismen im Wesentlichen nicht toxisch sind. Zu typischen pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören die Salze, welche durch Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure erhalten werden. Solche Salze sind auch als Säureadditionssalze bekannt.
Säuren, die herkömmlich zur Bildung von Säureadditionssalzen verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen. Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfat, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Bromid, Iodid, Acetat, Popionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-l,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, α-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind diejenigen, welche mit Mineralsäuren gebildet werden, wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie diejenigen, welche mit organischen Säuren gebildet werden, wie Maleinsäure, Oxalsäure und Methansulfonsäure.
Selbstverständlich ist die Art des jeweiligen Gegenions, das einen Teil irgendeines erfindungsgemäßen Salzes bildet, gewöhnlich nicht kritisch, solange das Salz als Ganzes pharmakologisch annehmbar ist und sofern das Gegenion dem jeweiligen Salz als Ganzes keine unerwünschten Qualitäten verleiht. Weiter ist zu bemerken, dass solche Salze auch als Hydrate vorkommen können.
Der hierin verwendete Ausdruck Stereoisomer bezieht sich auf eine Verbindung, die aus den gleichen Atomen aufgebaut ist, welche durch die gleichen Bindungen gebunden sind, aber unterschiedliche dreidimensionale Strukturen haben, welche nicht gegenseitig austauschbar sind. Diese dreidimensionalen Strukturen werden Konfigurationen genannt. Der hierin verwendete Ausdruck Enantiomer bezieht sich auf zwei Stereoisomere, deren Moleküle keine übereinander anordbare Spiegelbilder zueinander sind. Der Ausdruck Chiralitätszentrum bezieht sich auf ein Kohlenstoffatom, an welches vier unterschiedliche Gruppen gebunden sind. Der hierin verwendete Ausdruck Diastereomere bezieht sich auf Stereoisomere, die keine Enantiomere sind. Zusätzlich dazu werden zwei Diastereomere, die eine unterschiedliche Konfiguration an lediglich einem Chiralitätszentrum haben, hierin als Epimere bezeichnet. Die Ausdrücke Racemat, racemisches Gemisch oder racemische Modifikation beziehen sich auf ein Gemisch aus gleichen Teilen an Enantiomeren.
Der hierin verwendete Ausdruck Enantiomeranreicherung bezieht sich auf die Erhöhung der Menge an einem Enantiomer im Vergleich zum anderen Enantiomer. Eine einfache Methode zur Festlegung der erzielten Enantiomeranreicherung ist das Konzept des Enantiomerüberschusses oder abgekürzt auch ee genannt, wozu die folgende Gleichung herangezogen wird
worin E¹ die Menge des ersten Enantiomers und E² die Menge des zweiten Enantiomers bedeutet. Liegt das Anfangsverhältnis der beiden Enantiomeren daher bei 50 : 50, wie dies für ein racemisches Gemisch gilt, und wird eine Enantiomeranreicherung erreicht, die zur Bildung eines Endverhältnisses von 50 : 30 ausreicht, dann ergibt sich ein Wert für ee in Bezug auf das erste Enantiomer von 25%. Liegt das Endverhältnis jedoch bei 90 : 10, dann ergibt sich ein Wert für ee in Bezug auf das erste Enantiomer von 80%. Ein Wert von ee von über 90% ist bevorzugt, wobei ein Wert von ee von mehr als 95% am meisten bevorzugt ist und ein Wert für ee von über 99% ganz besonders bevorzugt ist. Die Enantiomeranreicherung lässt sich vom Fachmann ohne weiteres unter Anwendung von Standardtechniken und Standardverfahren bestimmen, wie durch Gaschromatographie oder Hochdruckflüssigchromatographie mit einer Chiralsäule. Die Auswahl der geeigneten Chiralsäule, des benötigten Elutionsmittels und der erforderlichen Bedingungen zwecks Auftrennung des Enantiomerpaares ist dem mit der Technik vertrauten Durchschnittsfachmann bekannt. Zusätzlich können die Enantiomeren von Verbindungen der Formel I vom einschlägigen Fachmann durch Anwendung von bekannten Standardtechniken aufgetrennt werden, wie sie beispielsweise beschrieben werden von J. Jacques et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc., 1981.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein oder mehr Chiralitätszentren und können in einer Reihe an Stereoisomerkonfigurationen vorkommen. Infolge dieser Chiralitätszentren kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen als Racemate, Enantiomergemische und einzelne Enantiomere vor und ferner auch als Diastereomere und Diastereomergemische. Alle diese Racemate, Enantiomere und Diastereomere gehören zum Schutzumfang der vorliegenden Erfindung.
Die Ausdrücke R und S werden hierin so verwendet, wie sie in der organischen Chemie zur Festlegung der spezifischen Konfiguration eines Chiralitätszentrums üblich sind. Das Symbol R (Rectus) bezieht sich auf die Kon figuration eines Chiralitätszentrums mit einer dem Uhrzeiger entsprechenden Beziehung von Prioritätsgruppen (höchste bis zweitniedrigste), bei einer Betrachtung längs der Bindung gegen die niedrigste Prioritätsgruppe. Das Symbol S (Sinister) bezieht sich auf die Konfiguration eines Chiralitätszentrums mit einer entgegen dem Uhrzeigersinn gerichteten Beziehung an Prioritätsgruppen (höchste bis zweitniedrigste), bei einer Betrachtung längs der Bindung gegen die niedrigste Prioritätsgruppe. Die Priorität von Gruppen beruht f ihrer Atomnummer (in der Reihenfolge abnehmender Atomnummern). Eine Teilliste an Prioritäten und eine Diskussion der Stereochemie ist enthalten in Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice (Hrsg. J. H. Fletcher et al., 1974), Seiten 103–120.
Die speziellen Stereoisomeren und Enantiomeren von Verbindungen der Formel I können vom Durchschnittsfachmann unter Anwendung bekannter Techniken und Verfahren hergestellt werden, wie sie beschrieben werden von Eliel und Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., 1994, Kapitel 7, Separation of Stereoisomers, Resolution, Racemization, und von Collet und Wilen, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc., 1981. Die speziellen Stereoisomeren und Entantiomeren lassen sich beispielsweise herstellen unter Verwendung von Ausgangsmaterialien, die enantiomerrein und geometrischrein oder enantiomerreich und geometrischreich sind. Zusätzlich können die spezifischen Stereoisomeren und Enantiomeren durch Techniken aufgetrennt und gewonnen werden, wie Chromatographie an chiralen stationären Phasen, enzymatische Auftrennung oder fraktionierte Umkristallisation von Additionssalzen, die durch hierfür verwendete Reagenzien gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach Techniken und Verfahren hergestellt werden, die dem Durchschnittsfachmann ohne weiteres verfügbar sind. Verschiedene Ausgangsmaterialien und allgemeine Verfahren, auf die der mit der Herstellung von Verbindungen der Formel I vertraute Fachmann zurückgreifen kann, werden beispielsweise beschrieben in US 5 446 051 A , welche durch diese Bezugnahme eingeführt wird, und in WO 98 45 270 A.
Spezieller können die Verbindungen der Formel I unter Beachtung der im folgenden Schema I angegebenen Verfahren hergestellt werden. Durch dieses Schema soll der Schutzumfang der Erfindung aber in keiner Weise beschränkt werden. Alle darin angeführten Substituenten haben die bereits angegebenen Definitionen, sofern nichts anderes gesagt ist. Die benötigten Reagenzien und Ausgangsmaterialien stehen dem Durchschnittsfachmann ohne weiteres zur Verfügung.
Schema I
Im Schema I wird die Verbindung A durch Veresterung unter in der Technik wohl bekannten Standardbedingungen in den Diester der Formel I überführt. Hierzu wird die Verbindung A beispielsweise in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst und die Lösung mit einer geeigneten Säure behandelt, wie Chlorwassestoffsäure. Zu Beispielen für geeignete organische Lösemittel gehören Methylalkohol, Ethylalkohol, Propylallcohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol, t-Butylallcohol, Pentylalkohol, Isopentylallcohol, Hexylalkohol, 3-Methylpentylalkohol, 2-Ethylbutylalkohol, n-Heptylalkohol, n-Octylalkohol und dergleichen. Das Reaktionsgemisch wird auf etwa 40°C bis etwa 60°C während etwa 4 h bis etwa 16 h erhitzt. Sodann wird das erhaltene Produkt unter Anwendung von Techniken, wie sie dem Durchschnittsfachmann wohl bekannt sind, isoliert und gereingt, beispielsweise durch Extraktionstechniken und Chromatographie.
Hierzu wird die obige Reaktion beispielsweise abgekühlt, mit einem geeigneten organischen Lösemittel, wie Ethylacetat, verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch sich die Verbindung der Formel I ergibt. Dieses Material kann auch noch weiter gereinigt werden durch Schnellchromatographie auf Silicagel unter Verwendung eines geeigneten Elutionsmittels, wie Ethylacetat/Hexan.
Wahlweise wird die Verbindung A auch in einem geeigneten organischen Lösemittel gelöst und die Lösung mit einem Überschuss an Thionylchlorid behandelt. Beispiele für hierzu geeignete organische Lösemittel sind in jeweils wasserfreier Form Methylalkohol, Ethylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Isobutylalkohol, t-Butylalkohol, Pentylalkohol, Isopentylalkohol, Hexylallcohol, 3-Methylpentylalkohol, 2-Ethylbutylalkohol, n-Heptylalkohol, n-Octylalkohol und dergleichen. Die erhaltene Lösung wird dabei zunächst etwa 1 bis 3 h unter Rückflusssieben und dann etwa 8 bis 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand analog zu den Verfahren gereinigt, wie sie oben für die Herstellung des Prodrugdiesters der Formel I beschrieben worden sind.
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Formel I lassen sich ohne weiteres unter Anwendung von Standardtechniken und Verfahren herstellen, die dem Durchschnittsfachmann geläufig sind. Hierzu wird das obige Produkt beispielsweise in Diethylether suspendiert, der mit HCl Gas gesättigt worden ist. Das Gemisch wird etwa 1 bis 3 h gerührt. Sodann wird der Niederschlag abfiltriert und unter Vakuum mit Diethylether gewaschen, wodurch sich das pharmazeutisch annehmbare Salz des Prodrugdiesters der Formel I ergibt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und zeigen typische Synthesen der Verbindungen der Formel I, wie sie oben allgemein beschrieben worden sind. Die hierzu benötigten Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind dem Durchschnittsfachmann ohne weiteres verfügbar. Die darin verwendeten Angaben haben die folgenden Bedeutungen:
eq oder equiv. bezieht sich auf Äquivalente, g bezieht sich auf Gramm, mg bezieht sich auf Milligramm, 1 bezieht sich auf Liter, ml bezieht sich auf Milliliter, μl bezieht sich auf Mikroliter, mol bezieht sich auf Mole, mmol bezieht sich auf Millimol, psi bezieht sich auf Pounds pro Quadratinch, min bezieht sich auf Minuten, h bezieht sich auf Stunden, °C bezieht sich auf Grad Celsius, TLC bezieht sich auf Dünnschichtchromatographie, HPLC bezieht sich auf Hochleistungsflüssigchromatographie, δ bezieht sich auf Teile pro Million stromabwärts von Tetramethylsi-lan, THF bezieht sich auf Tetrahydrofuran, DMF bezieht sich auf N,N-Dimethylformamid, DMSO bezieht sich auf Methylsulfoxid, aq bezieht sich auf wässrig, EtOAc bezieht sich auf Ethylacetat, iPrOAc bezieht sich auf Isopropylacetat, McOH bezieht sich auf Methanol, MTBE bezieht sich auf tert.-Butylmethylether und RT bezieht sich auf Raumtemperatur.
Herstellung 1 Herstellung von 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure (Verbindung A)

A. Methyl-4-(diethylphosphonomethyl)benzoat: Eine Lösung von 25,0 g (110 mmol) Methyl-4-brommethylbenzoat und 37 ml (36,3 g, 220 mmol) Triethylphosphit in 150 ml Toluol wird 18 h unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt und unter Vakuum eingeengt. Durch anschließende Chromatographie (400 g Silicagel, Ethylacetat) des Rückstands ergeben sich 30,6 g (98%) der Titelverbindung.
B. Ethyl-3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat Eine Lösung von 14,1 g (49,4 mmol) der Verbindung der obigen Stufe A und 48 ml (1,0 M Lösung) Natrium-bis(trimethylsilyl)amid in 100 ml THF wird 45 min bei 0°C gerührt und dann mit 10,0 g Ethyl-3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat in 40 ml THF behandelt. Nach 15 minütigem Rühren bei 0°C wird die Reaktion mit 100 ml Wasser abgeschreckt und das Reaktionsgemisch dreimal mit jeweils 150 ml Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 500 ml Ether gelöst, worauf die Lösung mit 3,0 g 5% Palladium auf Kohle behandelt und bei Raumtemperatur und einer Atmosphäre Wasserstoff während 24 h hydriert wird. Das Gemisch wird mit 500 ml Ether verdünnt, durch einen Bausch aus Diatomeenerde filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Durch anschließende Chromatographie (400 g Silicagel, 25% Ethylacetat/Hexan) des Rückstands ergeben sich 12,0 g (81%) der Titelverbindung als Gemisch der Methylester und Ethylester aus der Umesterung des Methylesters während der Hydrierung.
C. Man erhitzt 12,0 g der Verbindung der obigen Stufe B mit 100 ml 6N Chlorwasserstoffsäure während 18 h auf Rückflusstemperatur und kühlt das Ganze dann auf Raumtemperatur ab. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser, Aceton und Ether gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet, wodurch man 6,2 g (57%) der Titelverbindung erhält. Analyse für C₁₈H₂₃NO₄ × HCl × 1,25 H₂O Berechnet: C 57,44%; H 7,10%; N 3,72% Gefunden: C 57,44%; H 6,69%; N 3,76% [α]_D = –4,8°(c = 1, 1N HCl)

Beispiel 1 Herstellung von 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäuredimethylester·HCl (Verbindung C)
Eine Lösung von 0,7 g (2,0 mmol) 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8adecahydroisochinolin-3-carbonsäure (siehe Herstellung 1) in 80 ml wasserfreiem Methylalkohol wird mit 3,0 ml (41,1 mmol) Thionylchlorid versetzt. Die Lösung wird zunächst 2,5 h bei Rückflusstemperatur und dann 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ether suspendiert und filtriert. Der weiße Feststoff wird dreimal mit Ether gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 0,65 g (85%) der Titelverbindung erhält.
Analyse für C₂₀H₂₇ClNO₄
Berechnet: C 62,90%; H 7,39%; N 3,67%
Gefunden: C 63,11%; H 7,65%; N 3,68%
Ionensprühmassenspektrum: [M + H – HCl]⁺ = 346.
Beispiel 2 Herstellung von 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäurediethylester·HCl (Verbindung B)
Eine Lösung von 2,0 g (5,6 mmol) 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8adecahydroisochinolin-3-carbonsäure (siehe Herstellung 1) in genau 10 ml reinem Ethylalkohol, der mit Chlorwasserstoffsäure (g) gesättigt ist, wird 18 h auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und unter Vakuum eingeengt, und der erhaltene Rückstand wird in Ether suspendiert und abfiltriert. Der weiße Feststoff wird dreimal mit Ether gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 2,1 g (91%) der Titelverbindung erhält.
Analyse für C₂₂H₃₂ClNO₄*0,25H₂O
Berechnet: C 63,76%; H 7,90%; N 3,38%
Gefunden: C 63,53%; H 7,74%; N 4,25%
Ionensprühmassenspektrum: [M + H – HCl]⁺ = 374.
Beispiel 3 Herstellung von 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäurediisopropylester·HCl (Verbindung D)
Eine Lösung von 0,7 g (2,0 mmol) 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8adecahydroisochinolin-3-carbonsäure (siehe Herstellung 1) in 80 ml wasserfreiem Isopropylalkohol wird mit 3,0 ml (41,1 mmol) Thionylchlorid versetzt. Die Lösung wird zunächst 2,5 h bei Rückflusstemperatur und dann 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ether suspendiert und filtriert. Der weiße Feststoff wird dreimal mit Ether gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 0,60 g (68%) der Titelverbindung erhält.
Analyse für C₂₄H₃₅ClNO₄*0,3H₂O
Berechnet: C 65,01%; H 8,09%; N 3,16%
Gefunden: C 64,82%; H 8,34%; N 3,32%
Ionensprühmassenspektrum: [M + H – HCl]⁺ = 402.
Beispiel 4 Herstellung von 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäurediisobutylester·HCl (Verbindung E)
Eine Lösung von 0,7 g (2,0 mmol) 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8adecahydroisochinolin-3-carbonsäure (siehe Herstellung 1) in 80 ml wasserfreiem 2-Methyl-1-propanol wird mit 3,0 ml (41,1 mmol) Thionylchlorid versetzt. Die Lösung wird zunächst 3,5 h bei 110°C und dann 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird unter Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen 30 ml Ethylacetat und 50 ml gesättigtem Natriumbicarbonat verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht einmal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na₂SO₄), filtriert und unter Vakuum eingeengt.
Durch anschließende Chromatographie (50 g Silicagel, 3% Methylalkohol/Dichlormethan) des erhaltenen Rückstands gelangte man zu 0,7 g Material. Dieses Material wird in 6 ml Ether gelöst und mit 15 ml 1N Chlorwasserstoffsäure (g) in Ether versetzt. Der weiße Feststoff wird abfiltriert, dreimal mit Ether gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 0,66 g (71%) der Titelverbindung erhält.
Analyse für C₂₆H₃₉ClNO₄*0,7H₂O
Berechnet: C 65,24%; H 8,72%; N 2,93%
Gefunden: C 65,08%; H 8,40%; N 3,03%
Ionensprühmassenspektrum: [M + H – HCl]⁺ = 430.
Pharmakologische Ergebnisse
Die folgenden in vivo Daten an Ratten, Hunden und Kapuzineraffen (Monkeys) belegen die überraschende Verbesserung der Bioverfügbarkeit der Diesterprodrugs der Erfindung im Vergleich zur Disäure 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure. Die prozentuale Bioverfügbarkeit wird dabei gemäß folgender Gleichung bestimmt:
worin AUC für die Fläche unter der Kurve steht, p. o. eine orale Dosis bedeutet und i.v. eine intravenöse Dosis bezeichnet.
Bioverfügbarkeit an Hunden
Beagle-Hunden (2 männlichen und 1 weiblichen) verabreicht man eine orale und eine intravenöse Dosis an 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure (10 mg/kg) zwecks Bestimmung der oralen Bioverfügbarkeit. Den gleichen drei Hunden verabreicht man auch eine orale Dosis von 10 mg/kg der Verbindung 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8adecahydroisochinolin-3-carbonsäurediethylester zwecks Bestimmung der Frage, ob das Prodrug die Bioverfügbarkeit erhöht. Die Plasmakonzentrationen an 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8adecahydroisochinolin-3-carbonsäure werden durch LC/MS/MS bestimmt.
Studienmethoden
Lebensphase:
Man löst 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decaliydroisochinolin-3-carbonsäure (HCl Salz) in verdünntem Natriumhydroxid zur oralen Verabreichung (15 mg/ml) und in Ethanol/verdünntem Natriumhydroxid zur i. v. Verabreichung (30 mg/ml).
Man löst 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäurediethylester (HCl Salz) in Wasser zur oralen Verabreichung (15 mg/ml).
Die Versuchshunde wiegen zwischen 12 und 15 kg.
Ergebnisse
Bei der Bestimmung der oralen Bioverfügbarkeit von 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure ergibt sich an Hunden ein Wert von 5,6%. Durch Verabreichung von 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäurediethylester·HCl erhöht sich die Bioverfügbarkeit auf 50,3%. Demnach ergibt die Verwendung von 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäurediethylester·HCl eine etwa 9mal höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure.
Die folgenden Tabellen 1 und 2 zeigen eine Zusammenfassung der pharmacokinetischen Parameter, die für die Verbindungen A und B nach Verabreichung von 10 mg/kg (i. v. oder p. o.) an Beagle-Hunde oder Fischer-Ratten gefunden werden.
Tabelle 1 Pharmacokinetische Parameter der Verbindung A an Beagle-Hunden nach Verabreichung einer Dosis von 10 mg/kg der Verbindung A oder des Diesterprodrugs entsprechend der Verbindung B
Tabelle 2 Pharmacokinetische Parameter der Verbindung A an Fischer-Ratten nach Verabreichung einer Dosis von 10 mg/kg der Verbindung A oder des Diesterprodrugs entsprechend der Verbindung B*
Die folgende Tabelle 3 zeigt eine Zusammenstellung der pharmacokinetischen Parameter für die Verbindungen B, C, D und E nach oraler Verabreichung von jeweils 30 mg-equiv./kg an Fischer-Ratten.
Tabelle 3 Pharmacokinetische Parameter der Verbindung A an Fischer-Ratten nach oraler Verabreichung von 30 mg-equiv./kg Diesterprodrug entsprechend der Verbindungen B, C, D und E
Bioverfügbarkeit an Mönchsaffen (Cynomolgus Monkeys)
4 weiblichen Kapuzineraffen verabreicht man jeweils eine orale und eine intravenöse Dosis der Verbindung A (oral 10 mg/kg, i. v. 1 mg/kg) zwecks Bestimmung der oralen Bioverfügbarkeit. Den gleichen Tieren verabreicht man auch eine orale Dosis von 10 mg/kg der Verbindung B. Die Plasmakonzentrationen der Verbindung A werden durch LC/MS/MS bestimmt.
Studienauslegung
Man gibt 4 weiblichen Mönchsaffen (Cynomolgus Monkeys) eine einzelne intravenöse Dosis der Verbindung A (1 mg/kg) am Tag 0, eine einzelne orale Dosis der Verbindung A (10 mg/kg) am Tag 6 und eine einzelne orale Dosis der Verbindung B (10 mg/kg) am Tag 10. Blutproben werden jeweils 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 8 h nach Verabreichung der oralen Dosis und 0,167, 0,33, 0,67, 1, 1,5, 2, 3 und 4 h nach Verabreichung der intravenösen Dosis gesammelt. Die Dosierungslösungen für die Verbindungen A und B werden in Wasser zubereitet. Die intravenöse Dosierungslösung der Verbindung A wird zur vollständigen Auflösung dieser Verbindung A mit Natriumhydroxid versetzt. Nach Verabreichung einer einzelnen intravenösen Dosis der Verbindung A an Affen wird die Verbindung A rasch vom Plasma eliminiert, und zwar mit einer terminalen Halbwertszeit von 0,7 h und einer Plasma-Clearance von 14 ml/min/kg. Nach Verabreichung einer oralen Dosis der Verbindung A werden bei 0,5 h messbare Arzneimittelspiegel detektiert und wird der C_max-Wert(127 ng/ml) bei 1 h erhalten, was eine rasche Absorption des Arzneimittels zeigt. Messbare Arzneimittelspiegel (> 10 ng/ml) sind 8 h nach erfolgter Dosierung noch immer vorhanden. Die absolute Bioverfügbarkeit der Verbindung A ist niedrig (11,1%). Das Prodrug, nämlich die Verbindung B, wird ebenfalls rasch absorbiert, wobei der C_max-Wert(1,346 ng/ml) 1 h nach der Dosierung beobachtet wird. Detektierbare Plasmaspiegel der Verbindung B lassen sich zu keinem Zeitpunkt feststellen. Die Bioverfügbarkeit wird mit 34,8% bestimmt. Die Verwendung der Verbindung B ergibt demnach eine 3,1fache Erhöhung der Bioverfügbarkeit.
Die folgende Tabelle 4 zeigt eine Zusammenfassung der pharmacokinetischen Parameter für die Verbindungen A und B nach intravenöser oder oraler Verabreichung an Mönchsaffen.
Tabelle 4 Pharmacokinetische Parameter der Verbindung A an Kapuzineraffen (Cynomolgus Monkeys) nach intravenöser und peroraler Dosierung der Verbindung A oder des Diesterprodrugs entsprechend der Verbindung B
Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung und die Herstellung eines Arzneimittels zur Antagonisierung des GluR₅ Rezeptors einer Verbindung der Formel I ohne die bereits erwähnte Maßgabe, dass R² nicht für Ethyl steht, falls R¹ für Methyl steht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als solche zur Behandlung von Schmerz und Migräne brauchbar. Zu den Formen von Schmerz, die unter die allgemeine Angabe Schmerz fallen, der erfindungsgemäß behandelt werden kann, gehören starker Schmerz, chronischer Schmerz, schwer zu beherrschender (intraktibler) Schmerz, neuropathischer Schmerz, schwacher Schmerz, persistenter Schmerz und dergleichen.
Daher gehört zur vorliegenden Erfindung auch die Verwendung und die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz mit einer Verbindung der Formel I ohne die soeben erwähnten Maßgabe.
Der hierin verwendete Ausdruck Patient bezieht sich auf einen Säuger, wie eine Maus, ein Meerschweinchen, eine Ratte, einen Hund oder einen Menschen. Der bevorzugte Patient ist natürlich ein Mensch.
Der hierin verwendete Ausdruck Behandlung (oder behandeln) beinhaltet dessen allgemein anerkannte Bedeutung einschließlich einer Prohibition, Prävention, Unterdrückung und Abschwächung, Stoppung oder Umkehrung einer Progression der Stärke eines resultierenden Symptoms. Als solche umfassen die erfindungsgemäßen Methoden daher sowohl eine therapeutische als auch eine prophylaktische Verabreichung.
Der hierin verwendete Ausdruck wirksame Menge bezieht sich auf die Menge oder Dosis der Verbindung nach einer Verabreichung durch Einzeldosierung oder Mehrfachdosierung an den Patienten, welche bei den unter Diagnose oder Behandlung stehenden Patienten den gewünschten Effekt ergibt. Eine wirksame Menge lässt sich vom jeweiligen Diagnostika als Fachmann unter Anwendung bekannter Techniken und Beobachtung der unter ana logen Umständen erhaltenen Ergebnisse bestimmen. Bei der Bestimmung der wirksamen Menge oder Dosis einer verabreichten Verbindung wird vom jeweiligen Diagnostika eine Reihe an Faktoren berücksichtigt, die unter anderem folgendes einschließen: die Art des Säugers, seine Größe, sein Alter und sein allgemeiner Gesundheitszustand, die speziell involvierte Krankheit, das Ausmaß oder die Verwicklung oder Schwere der Krankheit, das Ansprechen des einzelnen Patienten, die speziell verabreichte Verbindung, die Art der Verabreichung, die Bioverfügbarkeitscharakteristiken der verabreichten Zubereitung, die gewählte Dosierungsvorschrift, die Anwendung einer begleitenden Medikation und andere relevante Umstände.
Eine typische Tagesdosis enthält etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg des erfindungsgemäßen Wirkstoffs. Bevorzugte Tagesdosen betragen etwa 0,05 mg/kg bis etwa 50 mg/kg und bevorzugter etwa 0,1 mg/kg bis etwa 25 mg/kg Wirkstoff
Zur Behandlung eines von einem Zustand, einer Krankheit oder einer Störung der oben beschriebenen Art befallenen Patienten kann die jeweilige Verbindung der Formel I in irgendeiner Form oder Art verabreicht werden, welche die jeweilige Verbindung in wirksamen Mengen bioverfügbar macht, beispielsweise auf oralem oder parenteralem Weg. Die Verbindungen der Formel I können daher beispielsweise oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal, bukkal und dergleichen verabreicht werden. Wahlweise kann die jeweilige Verbindung auch durch kontinuierliche Infusion verabreicht werden. Eine orale Verabreichung ist im Allgemeinen bevorzugt. Der mit der Herstellung von Formulierungen vertraute Fachmann kann die geeignete Form und Art der Verabreichung ohne weiteres auswählen, und zwar in Abhängigkeit von den besonderen Charakteristiken der ausgewählten Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustand, dem Stadium der Krankheit und anderen relevanten Umständen.
Selbstverständlich können alle erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen auch Salze bilden, wobei die Salzformen von Pharmazeutika gewöhnlich und häufig auch deshalb verwendet werden, weil sie sich leichter kristallisieren und reinigen lassen, als die freien Basen. Die Anwendung der oben beschriebenen Pharmazeutika in Form von Salzen wird daher in allen Fällen in der vorliegenden Beschreibung in Erwägung gezogen und ist häufig bevorzugt, sodass die pharmazeutisch annehmbaren Salze all dieser Verbindungen auch in deren Benennungen eingeschlossen sind.
Zu einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung gehört eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I ohne die oben erwähnte Maßgabe oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon gemäß obiger Definition und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder Trägermittel einschließt.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch bekannte Verfahren unter Anwendung wohlbekannter und leicht verfügbarer Ingredienzien hergestellt. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger vermischt oder durch einen Träger verdünnt oder in einen Träger eingeschlossen, welcher die Form einer Kapsel, eines Säckchens, eines Papiers oder eines sonstigen Behältnisses haben kann. Dient der Träger als Verdünnungsmittel, dann kann es sich dabei um ein festes, halbfestes oder flüssiges Material handeln, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff fungiert. Die Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Pillen, Pulvem, Longetten, Säckchen, Kachetten, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen, Salben mit beispielsweise bis zu 10 Gew.-% Wirkstoff Weich- und Hartgelatinekapseln, Suppositorien, sterilen injizierbaren Lösungen und steril abgepackten Pulvern vorliegen.
Zu einigen Beispielen für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel gehören Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Gummi, Akazie, Calciumphosphat, Alginate, Tragacanth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpynolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich auch Gleitmittel, Netzmittel, Emulsions- und Suspendiermittel, Konserviermittel, Süßungsmittel oder Aromamittel enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert sein, dass sich eine rasche, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach Verabreichung an den jeweiligen Patienten ergibt, was unter Anwendung wohlbekannter Verfahren erreicht werden kann.
Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, die jeweils etwa 1 mg bis etwa 500 mg, bevorzugter etwa 5 mg bis etwa 300 mg, beispielsweise 25 mg, des Wirkstoffs enthält. Der Ausdruck Einheitsdosierungsform bezieht sich auf eine physikalisch diskrete Einheit, die als einheitliche Dosierungen für Menschen und andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an wirksamem Material enthält, die so berechnet ist, dass sich der gewünschte therapeutische Effekt ergibt, und zwar zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff. Die folgenden Formulierungsbeispiele dienen nur zu Illustrationszwecken und sollen den Schutzumfang der vorliegenden Erfindung in keiner Weise beschränken.
Formulierung 1 Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
Die obigen Bestandteile werden miteinander vermischt und in Mengen von jeweils 460 mg in Hartgelatinekapseln abgefüllt.
Formulierung 2 Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von jeweils 60 mg werden wie folgt hergestellt:
Wirkstoff, Stärke und Cellulose werden durch ein Sieb Nr. 45 gemäß US-Siebstandard geschickt und gründlich vermischt. Das erhaltene Pulver wird mit der Lösung von Polyvinylpyrrolidon vermischt, welche dann durch ein Sieb der Nr. 14 gemäß US-Siebstandard geführt wird. Die erhaltenen Granulate werden bei 50°C getrock net und durch ein Sieb der Nr. 18 gemäß US-Siebstandard geschickt. Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talkum werden nach vorherigem Sieben mit einem Sieb der Nr. 60 gemäß US-Siebstandard dann zum erhaltenen Granulat gegeben, worauf das Ganze nach Durchmischung auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 150 mg verpresst wird.

Claims

Verbindung der Formel
worin R¹ und R² jeweils unabhängig für C₁-C₂₀ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₁-C₆ Alkylaryl, C₁-C₆ Alkyl-C₃-C₁₀cycloalkyl, C₁-C₆ Alkyl-N,N-C₁-C₆-dialkylamin, C₁-C₆ Alkylpynolidin, C₁-C₆ Alkylpiperidin oder C₁-C₆ Alkyl-morpholin stehen, mit der Maßgabe, daß wenn R¹ für Methyl steht, R² dann nicht für Ethyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ und R² jeweils unabhängig für C₁-C₁₀ Alkyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ und R² jeweils unabhängig für C₁-C₄ Alkyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R¹ und R² jeweils unabhängig für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl oder Isobutyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ und R² jeweils unabhängig für Methyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ und R² jeweils unabhängig für Isopropyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ und R² jeweils für Isobutyl stehen.
Verbindung, die 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäurediethylester ist oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 8, worin das pharmazeutisch annehmbare Salz ein Hydrochloridsalz ist.
Verbindung, die 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäurediethylester ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der folgenden Formel
worin R¹ und R² jeweils unabhängig für C₁-C₂₀ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₁-C₆ Alkylaryl, C₁-C₆ Alkyl-C₃-C₁₀cycloalkyl, C₁-C₆ Alkyl-N,N-C₁-C₆-dialkylamin, C₁-C₆ Alkylpyrrolidin, C₁-C₆ Alkylpiperidin oder C₁-C₆ Alkyl-morpholin stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen Träger umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerz, die eine Verbindung der folgenden Formel
worin R¹ und R² jeweils unabhängig für C₁-C₂₀ Alkyl, C₁-C₆ Alkenyl, C₁-C₆ Alkylaryl, C₁-C₆ Alkyl-C₃-C₁₀cycloalkyl, C₁-C₆ Alkyl-N,N-C₁-C₆-dialkylamin, C₁-C₆ Alkylpyrrolidin, C₁-C₆ Alkylpiperidin oder C₁-C₆ Alkyl-morpholin stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen Träger umfaßt.
Verwendung einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R² jeweils unabhängig für C₁-C₂₀ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₁-C₆ Alkylaryl, C₁-C₆ Alkyl-C₃-C₁₀cycloalkyl, C₁-C₆ Alkyl-N,N-C₁-C₆-dialkylamin, C₁-C₆ Alkylpyrrolidin, C₁-C₆ Alkylpiperidin oder C₁-C₆ Alkyl-morpholin stehen, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
Verwendung einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R² jeweils unabhängig für C₁-C₂₀ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₁-C₆ Alkylaryl, C₁-C₆ Alkyl-C₃-C₁₀cycloalkyl, C₁-C₆ Alkyl-N,N-C₁-C₆-dialkylamin, C₁-C₆ Alkylpyrrolidin, C₁-C₆ Alkylpiperidin oder C₁-C₆ Alkyl-morpholin stehen, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines oralen Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz.
Verwendung einer Verbindung der Formel
worin R¹ und R² jeweils unabhängig für C₁-C₂₀ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₁-C₆ Alkylaryl, C₁-C₆ Alkyl-C₃-C₁₀cycloalkyl, C₁-C₆ Alkyl-N,N-C₁-C₆-dialkylamin, C₁-C₆ Alkylpyrrolidin, C₁-C₆ Alkylpiperidin oder C₁-C₆ Allcylmorpholin stehen, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne.