DE60032905T2

DE60032905T2 - Selektive iglur5 rezeptorantagonisten zur behandlung der migräne

Info

Publication number: DE60032905T2
Application number: DE60032905T
Authority: DE
Inventors: David Zionsville Bleakman; Amy Suzon Indianapolis CHAPPELL; Ann Sandra Franklin FILLA; Willis Kirk Carmel JOHNSON; Leslie Paul Carmel ORNSTEIN
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1999-07-06
Filing date: 2000-06-27
Publication date: 2007-10-18
Anticipated expiration: 2020-06-28
Also published as: EA004290B1; PT1200073E; HK1047036A1; EA200200132A1; MXPA01012726A; CN1359289A; JP2003503449A; KR20020024300A; US6566370B1; CA2378613C; CZ20014488A3; NO20016246L; ES2278619T3; US20050159445A1; US20030199546A1; US20040192722A1; WO2001001972A3; BR0012175A; US6855823B2; PE20010299A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Im zentralen Nervensystem des Säugers (ZNS) wird die Weiterleitung der Nervenimpulse durch die Wechselwirkung zwischen einem Neurotransmitter, der vom sendenden Neuron freigesetzt wird, und einem Oberflächenrezeptor auf einem empfangenden Neuron kontrolliert, der die Erregung dieses empfangenden Neurons verursacht. L-Glutamat, das der am meisten verbreitete Neurotransmitter im ZNS ist, vermittelt die Haupterregungswege bei Säugern und wird als erregende Aminosäure (EAA) bezeichnet. Die Rezeptoren, die auf Glutamat ansprechen, werden erregende Aminosäurerezeptoren (EAA Rezeptoren) genannt. Siehe Watkins und Evans, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 21: 165 (1981), Monaghan, Bridges und Cotman, Annual Reviews in Pharmacology and Toxicology, 29 365 (1989), Watkins, Krogsgaard-Larsen und Honore, Transactions in Pharmaceutical Science, 11: 25 (1990). Die erregenden Aminosäuren sind von großer physiologischer Bedeutung und spielen eine Rolle in einer Vielzahl an physiologischen Prozessen, wie Langzeitwirkung (Lernen und Gedächtnis), der Entwicklung einer synaptischen Plastizität, motorische Kontrolle, Atmung, kardiovaskuläre Regulation und sensorische Wahrnehmung.
Erregende Aminosäurerezeptoren werden in zwei allgemeine Typen klassifiziert. Rezeptoren, die direkt mit der Öffnung der Kationenkanäle in der Zellmembran der Neuronen gekoppelt sind, werden als "ionotrop" bezeichnet. Dieser Rezeptortyp wird in mindestens drei Subtypen unterteilt, die durch die depolarisierenden Wirkungen der selektiven Agonisten N-Methyl-D-aspartat (NMDA), α-Amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-propionsäure (AMPA) und Kainsäure (KA) definiert sind. Molekularbiologische Studien haben ergeben, dass sich AMPA Rezeptoren aus Untereinheiten (GluR₁-GluR₄) zusammensetzen, die sich unter Bildung von funktionellen Ionenkanälen zusammenlagern. Es wurden 5 Kainatrezeptoren identifiziert, die entweder als Hochaffinität (KA1 und KA2) oder Niedrigaffinität (GluR₅, GluR₆ und GluR₇), Bleakman et al. Molekular Pharmacology, 49, Nr. 4, 581 (1996) klassifiziert werden.
Der zweite allgemeine Rezeptortyp ist der G-Protein- oder Botenstoff-verknüpfte "metabotrope erregende Aminosäurerezeptor". Dieser zweite Typ ist an mehrfache Botenstoffsysteme gekoppelt, die zu einer erhöhten Phosphoinositidhydrolyse, Aktivierung der Phospholipase D, Erhöhung oder Verringerung der cAMP Bildung und Veränderungen in der Ionenkanalfunktion führen. Schoepp und Conn., Trends in Pharmacological Science, 14: 13 (1993). Beide Rezeptortypen scheinen nicht nur die normale synaptische Übertragung entlang von erregenden Wegen zu vermitteln, sondern auch bei der Modifizierung von synaptischen Verbindungen während der Entwicklung und des Lebens mitzuwirken. Schoepp, Bockaert und Sladeczek, Trends in Pharmacological Science, 11: 508 (1990), MacDonald und Johnson, Brain Research Reviews, 15:41 (1990).
Die übermäßige oder unzureichende Stimulierung der erregenden Aminosäurerezeptoren führt zur neuronalen Zellschädigung oder zu deren Verlust durch einen Mechanismus, der als Excitotoxizität bekannt ist. Dieses Verfahren dürfte die neuronale Degeneration in einer Vielzahl an Zuständen vermitteln. Die medizinischen Konsequenzen einer solchen neuronalen Degeneration machen die Linderung dieser degenerativen neurologischen Prozesse zu einem wichtigen therapeutischen Ziel.
Die erregende Aminosäureexcitotoxizität ist bei der Pathophysiologie von mehreren neurologischen Störungen beteiligt. Beispielsweise wurde die Excitotoxizität mit der Ätiologie von cerebralen Defiziten anschließend an eine kardiale Bypassoperation und Transplantation, Schlaganfall, cerebrale Ischämie, Spinalstrangläsionen, die von Trauma oder Entzündung resultieren, perinatale Hypoxie, Herzstill stand und hypoglykämische, neuronale Schädigung in Verbindung gebracht. Zusätzlich wird die Excitotoxizität in Verbindung gebracht mit chronischen, neurodegenerativen Zuständen, einschließlich Alzerheimerscher Erkrankung, Chorea Huntington, angeborenen Ataxien, AIDS-induzierter Demenz, amyotropher Lateralsklerose, idiopathischer und Arzneimittel-induzierter Parkinsonscher Erkrankung, wie auch Augenschädigung und Retinopathie. Andere neurologische Störungen, die mit einer Excitotoxizität und/oder Glutamatdysfunktion in Verbindung stehen, umfassen Muskelspastizität, einschließlich Tremoren, Arzneimitteltoleranz und Entzug, Hirnödem, konvulsive Störungen, einschließlich Epilepsie, Depression, Angst und mit Angst zusammenhängende Störungen, wie posttraumatisches Stresssyndrom, tardive Dyskinesie und Psychose, die mit Depression, Schizophrenie, bipolarer Störung, Manie und Arzneimittelvergiftung oder Arzneimittelabhängigkeit zusammenhängt. Zusätzlich wurde berichtet, dass eine Excitotoxizität durch erregende Aminosäuren bei der Ätiologie von akuten und chronischen Schmerzzuständen beteiligt ist, einschließlich schwerer Schmerz, schwer bekämpfbarer Schmerz, neuropathischer Schmerz und posttraumatischer Schmerz.
Die Verwendung eines neuroprotektiven Mittels, wie eines erregenden Aminosäurerezeptorantagonisten, dürfte bei der Behandlung dieser Störungen und/oder der Verringerung des Ausmaßes an neurologischer Zerstörung, die mit diesen Störungen assoziiert ist, brauchbar sein. Erregende Antagonisten sind auch als analgetische Mittel brauchbar.
Frühe Theorien bezüglich der Pathophysiologie von Migräne wurden seit 1938 durch die Arbeit von Graham und Wolff (Arch. Neurol. Psychiatry 39: 737-763 (1938)) dominiert. Sie schlugen vor, dass die Ursache von Migränekopfschmerzen die Vasodilatation von extrakranialen Blutgefäßen ist. Diese Sichtweise wurde durch das Wissen unterstützt, dass Ergotalkaloide und Sumatriptan cephale vaskuläre glatte Muskeln kontrahieren und bei der Behandlung von Migräne wirksam sind. Sumatriptan ist ein hydrophiler Agonist an den Serotonin 5-HAT 1-ähnlichen Rezeptoren und passiert die Blut-Hirn-Schranke nicht (Humphrey et al., Ann. NY Acad. Sci., 600, 587-600 (1990)). Daher wurden mehrere Reihen an Verbindungen, die für die Behandlung von Migräne brauchbar sein sollen, entwickelt, um die durch die 5-HT₁-ähnliche vermittelte vasokonstriktive Aktivität von Sumatriptan zu optimieren. Jedoch sind die Kontraindikationen von Sumatriptan, einschließlich Koronarvasospasmus, Hypertension und Angina, auch Produkte der vasokonstriktiven Aktivität (P.D. Maclntyre, British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 541-546 (1992), A.H. Chester et al., Cardiovaskular Research, 24, 932-937 (1990), H.E. Conner et al., European Journal of Pharmacology, 161, 91-94 (1990)).
Während der vaskuläre Mechanismus für Migräne breit akzeptiert wurde, besteht keine vollkommene Zustimmung zu dessen Validität. Moskowitz hat beispielsweise gezeigt, dass das Auftreten von Migränekopfschmerzen unabhängig von den Veränderungen im Gefäßdurchmesser ist (Cephalalgia, 12 5-7, (1992)). Es ist bekannt dass das trigeminale Ganglion und dessen assoziierte Nervenwege mit schmerzhaften Empfindungen vom Gesicht assoziiert sind, wie Kopfschmerz, insbesondere Migräne. Moskowitz hat vorgeschlagen, dass unbekannte Auslöser die trigeminalen Ganglien stimulieren, die die Gefäße innerhalb des cephalen Gewebes innervieren, was zu der Freisetzung von vasoaktiven Neuropeptiden aus den Axonen auf den Gefäßen führt. Diese Neuropeptide aktivieren dann eine Reihe an Vorgängen, die zu einer neurogenen Entzündung der Gehirnhäute führen, deren Folge der Schmerz ist. Diese neurogene Entzündung wird durch Sumatriptan in Dosen blockiert, die zu denen ähnlich sind, welche zur Behandlung von akuter Migräne bei Menschen erforderlich sind. Jedoch sind solche Dosen an Su matriptan, wie sie angegeben sind, mit Gegenanzeigen assoziiert, die ein Ergebnis der begleitenden vasokonstriktiven Eigenschaften von Sumatriptan sind (siehe oben).
5-HT_1D Rezeptoren werden mit der Mediation der Blockade von neurogener Proteinextravasation in Verbindung gebracht (Neurology, 43 (Supplement 3), S16-S20 (1993)). Zusätzlich wurde berichtet, dass α₂, H₃, m-Opoid und Somatostatinrezeptoren auch auf den trigeminovaskulären Fasern liegen und die neurogene Plasmaextravasation blockieren können (Matsubara et al., Eur. J. Pharmacol., 224, 145-150 (1992)). Weinshank et al. haben berichtet, dass Sumatriptan und mehrere Ergotalkaloide eine hohe Affinität für den Serotonin 5-HT_1F Rezeptor aufweisen, was eine Rolle für den 5-HT_1F Rezeptor bei Migräne nahelegt (WO 93 14 201 A).
Die EP 0 590 789 A1 und die US 5 446 051 A und US 5 670 516 A beschreiben, dass bestimmte Decahydroisochinolinderivatverbindungen AMPA Rezeptorantagonisten sind und als solche zur Behandlung von vielen verschiedenen Zuständen brauchbar sind, einschließlich Schmerz und Migränekopfschmerz.
Kürzlich wurde berichtet, dass alle 5 Vertreter des Kainatsubtyps der ionotropen Glutamatrezeptoren auf trigeminalen Ganglioneuronen der Ratte exprimiert werden. Insbesondere wurden große Menge an GluR₅ und KA2 beobachtet (Sahara et al., The Journal of Neuroscience, 17 (17), 6611 (1997)). Simmons et al. berichten, dass der Kainat GluR₅ Rezeptorsubtyp die nocizeptive Reaktion auf Formalin in einem Rattenmodell des persistenten Schmerzes vermittelt (Neuropharmacology, 37, 25 81998). Ferner hat die WO 98 45 270 A kürzlich beschrieben, dass Antagonisten, die für den iGluR₅ Rezeptor selektiv sind, zur Behandlung von Schmerz brauchbar sind, einschließlich schwerer, chronischer, schwer bekämpfbarer und neuropathischer Schmerz. Erwähnenswert ist die Beobachtung, dass Kainatrezeptoren bisher nicht mit der Ätiologie von Migränekopfschmerz in Verbindung gebracht wurden. insbesondere wurden die selektiven iGluR₅ Rezeptorantagonisten vorher nicht als brauchbar zur Behandlung von Migräne beschrieben.
Überraschenderweise und gemäß der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, dass selektive Antagonisten des iGluR₅ Rezeptorsubtyps in einem Tiermodell der neurogenen Entzündung wirksam sind und so zur Behandlung von Migräne brauchbar sein könnten. Solche Antagonisten könnten einen lang bestehenden Bedarf für eine sichere und effektive Behandlung von Migräne ohne den begleitenden Nebenwirkungen erfüllen. Die Behandlung von neurologischen Störungen wird hierdurch gefördert.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liefert die Verwendung eines selektiven iGluR₅ Rezeptorantagonisten, wie dies später in Anspruch 1 definiert ist, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Migräne.
Genauer gesagt liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung eines selektiven iGluR₅ Rezeptorantagonisten nach der Definition von Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention der duralen Proteinextravasation.
Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Migräne, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung oder einer Verbindungskombination, wie dies in Anspruch 1 definiert ist, an einen Patienten umfasst, der dessen bedarf, die die Aktivität eines selektiven iGluR₅ Rezeptorantagonisten aufweist.
In einer anderen Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung eines selektiven iGluR₅ Rezeptorantagonisten nach der Definition von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention einer neurologischen Störung oder eines neurodegenerativen Zustands. Beispiele für solche neurologischen Störungen oder neurodegenerativen Zustände umfassen cerebrale Defizite nach einer kardialen Bypassoperation und Transplantation, Schlaganfall, cerebrale Ischämie, Spinalstrangläsionen, die von Trauma oder Entzündung resultieren, perinatale Hypoxie, Herzstillstand und hypoglykämische, neuronale Schädigung, Alzerheimersche Erkrankung, Chorea Huntington, angeborene Ataxien, AIDS-induzierte Demenz, amyotrophe Lateralsklersose, idiopathische und Arzneimittel-induzierte Parkinsonscher Erkrankung, wie auch Augenschädigung und Retinopathie, Muskelspastizität, einschließlich Tremoren, Arzneimitteltoleranz und Entzug, Hirnödem, konvulsive Störungen, einschließlich Epilepsie, Depression, Angst und mit Angst zusammenhängende Störungen, wie posttraumatisches Stresssyndrom, tardive Dyskinesie und Psychose, die mit Depression, Schizophrenie, bipolarer Störung, Manie und Arzneimittelvergiftung oder Arzneimittelsucht zusammenhängt und akute und chronische Schmerzzustände, einschließlich schwerer Schmerz, schwer bekämpfbarer Schmerz, neuropathischer Schmerz und posttraumatischer Schmerz.
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I
worin R¹ und R² jeweils unabhängig für H, C₁-C₂₀ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₁-C₆ Alkylaryl, C₁-C₆ Alkyl-C₃-C₁₀-cycloalkyl, C₁-C₆ Alkyl-N,N-C₁-C₆-dialkylamin, C₁-C₆ Alkylpyrrolidin, C₁-C₆ Alkylpiperidin oder C₁-C₆ Alkylmorpholin stehen, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon
In einem weiteren Aspekt liefert die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Migräne.
Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung oder Prävention von Migräne brauchbar sind, welche selektive iGluR₅ Rezeptorantagonisten der Formel I in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen enthält.
Die vorliegende Erfindung liefert auch die Verwendung eines selektiven iGluR₅ Rezeptorantagonisten nach der Definition in Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention von Migräne.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liefert eine Behandlung von Migräne, die durch einen bestimmten Wirkmechanismus gezeigt werden kann, nämlich der Hemmung der neurogenen duralen Proteinextravasation. Durch die Behandlung eines Migränepatienten mit einer Verbindung oder einer Zusammensetzung, die ein selektiver Antagonist ist des iGluR₅ Rezeptors relativ zu anderen erregenden Aminosäure rezeptoren, wird die neurogene Extravasation, die die Migräne vermittelt, ohne der begleitenden Nebenwirkungen von Mitteln gehemmt, die zur Optimierung der 5-HT₁-ähnlichen vermittelten vasokonstriktiven Aktivität von Sumatriptan entworfen wurden. Zusätzlich liefert die vorliegende Erfindung Verbindungen, die als selektive iGluR₅ Rezeptorantagonisten funktionell sind, wie auch pharmazeutisch annehmbare Salze, Prodrugs und Zusammensetzungen hiervon.
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbares Salz" wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Salze der Verbindungen der obigen Formel, die im wesentlichen nicht toxisch gegenüber lebenden Organismen sind. Typische pharmazeutisch annehmbare Salze beinhalten die Salze, die durch die Umsetzung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Mineralsäure oder organischen Säure oder einer organischen oder anorganischen Base hergestellt werden.. Solche Salze sind als Säureadditions- und Basenadditionssalze bekannt.
Es ist für den Fachmann verständlich, dass die meisten oder alle in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen zur Bildung von Salzen fähig sind und dass die Salzformen von Pharmazeutika häufig verwendet werden, da sie oft leichter kristallisiert und gereinigt werden, als die freien Basen. In allen Fällen ist die Verwendung der oben beschriebenen Pharmazeutika als Salze in der Beschreibung hierin umfasst und oft bevorzugt und die pharmazeutisch annehmbaren Salze aller Verbindungen sind in deren Namen enthalten.
Säuren, die im allgemeinen zur Bildung von Säureadditionssalzen verwendet werden, sind anorganische Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und dergleichen und organische Säuren wie p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Carbonsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und dergleichen.
Beispiele für solche pharmazeutisch annehmbaren Salze sind Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Hydrochlorid, Dihydrochlorid, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, Butin-1,4-dioat, Hexin-1,6-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Laktat, α-Hydroxybutyrat, Glycolat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze sind solche, die mit Mineralsäuren gebildet werden wie Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoffsäure, und solche die mit organischen Säuren wie Maleinsäure und Methansulfonsäure gebildet werden.
Basenadditionssalze beinhalten solche, die von anorganischen Basen, wie Ammonium- oder Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxiden, -carbonaten, -bicarbonaten, und dergleichen stammen. Solche Basen, die für die Bildung der Salze dieser Erfindung nützlich sind, beinhalten daher Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Calciumhydroxid, Calciumcarbonat und dergleichen. Die Kalium- und Natriumsalzformen werden besonders bevorzugt.
Es sollte darauf geachtet werden, dass das einzelne Gegenion, das einen Teil jedes Salzes dieser Erfindung bildet, nicht entscheidend ist, so lange das Salz als Ganzes pharmakologisch annehmbar ist und solange das Gegenion keine unerwünschten Eigenschaften für das Salz als Ganzes verursacht.
Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Stereoisomer" auf eine Verbindung, die sich aus denselben Atomen zusammensetzt, die durch dieselben Bindungen gebunden sind, aber unterschiedliche dreidimensionale Strukturen aufweisen, die nicht austauschbar sind. Die dreidimensionalen Strukturen werden Konfigurationen genannt. Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Enantiomer" auf zwei Stereoisomere, deren Moleküle nicht zur Deckung zu bringende Spiegelbilder voneinander sind. Der Ausdruck "chirales Zentrum" bezieht sich auf ein Kohlenstoffatom, an das vier verschiedene Gruppen gebunden sind. Wie hierin verwendet, bezieht sich der Ausdruck "Diastereomere" auf Stereoisomere, die keine Enantiomere sind. Zusätzlich werden zwei Diastereomere, die eine unterschiedliche Konfiguration an nur einem chiralen Zentrum aufweisen, hierin als "Epimere" bezeichnet. Die Ausdrücke "Razemat", "razemisches Gemisch" oder "razemische Modifikation" beziehen sich auf ein Gemisch aus gleichen Teilen an Enantiomeren.
Der Ausdruck "enantiomere Anreicherung", wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf die Erhöhung der Menge eines Enantiomers im Vergleich zum anderen. Ein bequemes Verfahren zur Darstellung der erreichten enantiomeren Anreicherung ist das Konzept des enantiomeren Überschusses oder "ee", das mittels der folgenden Gleichung gefunden wird:
worin E¹ die Menge des ersten Enantiomers ist und E² die Menge des zweiten Enantiomers ist. Falls das anfängliche Verhältnis der zwei Enantiomere 50:50 ist, wie dies in einem razemischen Gemisch vorkommt und eine enantiomere Anreicherung erreicht wird, die ausreicht, um ein schließliches Verhältnis von 50:30 zu bilden, beträgt der ee bezüglich des ersten Enantiomers 25 %. Falls jedoch das schließliche Verhältnis 90:10 ist, beträgt der ee in Bezug auf das erste Enantiomer 80 %. Ein ee von mehr als 90 % ist bevorzugt, ein ee von mehr als 95 % ist bevorzugter und ein ee von mehr als 99 % ist vor allem bevorzugt. Die enantiomere Anreicherung wird leicht durch den Fachmann mittels Standardtechniken und Verfahren bestimmt, wie Gas- oder Hochleistungsflüssigchromatographie mit einer chiralen Säule. Die Wahl der geeigneten chiralen Säule, des Eluenten und der Bedingungen, die zur Bewirkung der Trennung des enantiomeren Paares erforderlich sind, liegt innerhalb der Kenntnis des Fachmanns. Zusätzlich können die Enantiomere der Verbindungen der Formel I durch den Fachmann mittels Standardtechniken aufgetrennt werden, die in der Technik bekannt sind, wie die, die von J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein oder mehrere chirale Zentren und können in einer Vielzahl an stereoisomeren Konfigurationen vorkommen. Als Folge dieser chiralen Zentren kommen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Razemate, Enantiomerengemische und als einzelne Enantiomere, wie auch Diastereomere und Diastereomerengemische vor. Alle diese Razemate, Enantiomere und Diastereomere liegen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
Die Ausdrücke "R" und "S" werden hierin verwendet, wie sie gewöhnlich in der organischen Chemie verwendet werden, um die spezifische Konfiguration eines chiralen Zentrums zu bezeichnen. Der Ausdruck "R" (rectus) bezieht sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten (höchste zur zweithöchsten) im Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. Der Ausdruck "S" (sinister) bezieht sich auf die Konfiguration eines chiralen Zentrums mit einer Anordnung der Gruppenprioritäten höchste zur zweithöchsten entgegen dem Uhrzeigersinn, wenn man entlang der Bindung zur Gruppe mit der geringsten Priorität schaut. Die Priorität von Gruppen basiert auf ihrer Atomzahl (in der Reihenfolge der abnehmenden Atomzahl). Eine partielle Liste der Prioritäten und eine Diskussion der Stereochemie ist enthaften in Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice, (J.H. Fletcher et al., Herausgeber, 1974) auf den Seiten 103-120.
Die spezifischen Stereoisomere und Enantiomere der Verbindungen der Formel (I) können durch den Fachmann unter Verwendung von gut bekannten Techniken und Verfahren hergestellt werden, wie denen, die beschrieben wurden von Eliel und Wilen, "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Kapitel 7, Separation of Stereoisomers, Resolution and Racemization von Collet und Wilen, "Enantiomeres, Racemates and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc. 1981. Beispielsweise können die spezifischen Stereoisomere und Enantiomere durch stereospezifische Synthesen mittels entiomerisch und geometrisch reiner oder enantiomerisch oder geometrisch angereicherter Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Zusätzlich können die spezifischen Stereoisomere und Enantiomere aufgetrennt und durch Techniken gewonnen werden, wie Chromatographie auf chiralen stationären Phasen, enzymatischer Auftrennung oder fraktionierter Umkristallisation von Additionssalzen, die durch Reagenzien gebildet werden, die für den Zweck verwendet werden.
Es sollte auch vom Fachmann verstanden werden, dass alle Verbindungen, die für die Verfahren der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, zur Prodrugformulierung verfügbar sind. "Prodrug" bezieht sich, wie es hierin verwendet wird, auf einen metabolisch labilen Ester oder ein Diesterderivat der funktionellen Säureverbindungen (Arzneimittel), die in der vorliegende Erfindung bereitgestellt werden oder in den Verfahren verwendet werden. Wenn es einem Patienten verabreicht wird, wird das Prodrug einer enzymatischen und/oder chemischen, hydrolytischen Spaltung auf eine Weise unterzogen, dass die Ausgangscarbonsäure (das Arzneimittel) oder auch die Ausgangsdicarbonsäure, freigesetzt wird. In allen Fällen ist die Verwendung der hierin beschriebenen Verbindungen als Prodrugs umfasst und ist oft bevorzugt und daher sind die Prodrugs aller verwendeten Verbindungen in den Namen der hierin umfassten Verbindungen enthalten.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₄ Alkyl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₆ Alkyl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₁₀ Alkyl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, 2,3-Dimethyl-2-butyl, Heptyl, 2,2-Dimethyl-3-pentyl, 2-Methyl-2-hexyl, Octyl, 4-Methyl-3-heptyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₂₀ Alkyl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen und umfasst unter anderem Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, 3-Methylpentyl, 2-Ethyl butyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl, n-Tridecyl, n-Tetradecyl, n-Pentadecyl, n-Hexadecyl, n-Heptadecyl, n-Nonadecyl, n-Eicosyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet beziehen sich die Ausdrücke "Me", "Et", "Pr", "iPr", "Bu" und "t-Bu" jeweils auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und tert-Butyl.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₂-C₆ Alkenyl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, ungesättigte aliphatische Kette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische C₂-C₆ Alkenylgruppen umfassen Ethenyl (auch als Vinyl bekannt), 1-Methylethenyl, 1-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 1-Hexenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Aryl" auf eine monovalente carbocyclische Gruppe, die einen oder mehrere fusionierte oder nicht-fusionierte Phenylringe enthält und umfasst beispielsweise Phenyl, 1- oder 2-Naphthyl, 1,2-Dihydronaphthyl, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthyl und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₆ Alkylaryl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Arylgruppe an die aliphatische Kette gebunden umfasst. Im Ausdruck "C₁-C₆ Alkylaryl" ist folgendes umfasst:
und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₃-C₁₀ Cycloalkyl auf eine gesättigte Kohlenwasserstoffringstruktur, die 3 bis 10 Kohlenstoffatome enthält. Typische C₃-C₁₀ Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cycylopentyl, Cycylohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen. Es ist verständlich, dass "C₃-C₈ Cycloalkyl" und "C₄-C₆ Cycloalkyl" im Ausdruck "C₃-C₁₀ Cycloalkyl" umfasst sind.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₆ Alkyl-C₃-C₁₀-Cycloalkyl" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein C₃-C₁₀ Cycloalkyl an die aliphatische Kette gebunden aufweist. Vom Ausdruck "C₁-C₆ Alkyl-C₃-C₁₀-Cycloalkyl" umfasst werden die folgenden:
und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "N,N-C₁-C₆ Dialkylamin" auf ein Stickstoffatom, das mit zwei geraden oder verzweigten, monovalenten, gesättigten aliphatischen Ketten mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist. Im Ausdruck "N,N-C₁-C₆ Dialkylamin" umfasst sind -N(CH₃)₂-, N(CH₂CH₃)₂, -N(CH₂CH₂CH₃)₂, -N(CH₂CH₂CH₂CH₃)₂ und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₆ Alkyl-N,N-C₁-C₆-dialkylamin" auf eine gerade oder verzweigte, monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein N,N-C₁-C₆ Dialkylamin an die aliphatische Kette gebunden aufweist. Im Ausdruck "C₁-C₆ Alkyl-N,N-C₁-C₆-dialkylamin" sind die folgenden Verbindungen enthalten:
und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₆ Alkylpyrrolidin" auf eine gerade oder verzweigte monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein Pyrrolidin an die aliphatische Kette gebunden aufweist. Im Umfang des Ausdrucks "C₁-C₆ Alkylpyrrolidin" enthalten sind die folgenden Verbindungen:
und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₆ Alkylpiperidin" auf eine gerade oder verzweigte monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein Piperidin an die aliphatische Kette gebunden aufweist. Im Umfang des Ausdrucks "C₁-C₆ Alkylpiperidin" umfasst sind die folgenden Verbindungen:
und dergleichen.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "C₁-C₆ Alkylmorpholin" auf eine gerade oder verzweigte monovalente, gesättigte aliphatische Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein Morpholin an die aliphatische Kette gebunden aufweist. Umfasst im Umfang des Ausdrucks "C₁-C₆ Alkylmorpholin" sind die folgenden Verbindungen:
und dergleichen.
Die Bezeichnung
bezieht sich auf eine Bindung, die aus der Ebene der Seite nach vorne heraussteht.
Die Bezeichnung
bezieht sich auf eine Bindung, die aus der Ebene der Seite nach hinten heraussteht.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "iGluR₅" auf den ionotropen Kainatglutamatrezeptor, Subtyp 5 der größeren Klasse an erregenden Aminosäurerezeptoren.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Migräne" auf eine Störung des Nervensystems, das gekennzeichnet ist durch wiederkehrende Kopfschmerzattacken (die nicht durch eine strukturelle Gehirnabnormalität verursacht werden, wie die, welche von Tumor oder Schlaganfall resultieren), gastrointestinale Störungen und möglicherweise neurologische Symptome, wie visuelle Störung. Charakteristische Migränekopfschmerzen dauern gewöhnlich einen Tag und werden durch Übelkeit, Erbrechen und Photophobie begleitet.
Migräne ist ein "chronischer" Zustand. Der Ausdruck "chronisch", wie er hierin verwendet wird, meint einen Zustand mit langsamem Fortschritt und langer Dauer. Daher wird ein chronischer Zustand behandelt, wenn er diagnostiziert wird und die Behandlung setzt sich während des Verlaufs der Erkrankung fort. Im Gegensatz dazu meint der Ausdruck "akut" einen exacerbierten Zustand oder eine Attacke mit einem kurzen Verlauf gefolgt von einer Remissionsperiode. Daher umfasst die Behandlung von Migräne sowohl akute als auch chronische Zustände. Bei einem akuten Vorfall wird die Verbindung beim Einsetzen der Symptome verabreicht und abgesetzt, wenn die Symptome verschwinden. Wie oben beschrieben, wird ein chronischer Zustand während des Verlaufs der Erkrankung behandelt.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "Patient" auf einen Säuger, wie eine Maus, eine Rennmaus, ein Meerschweinchen, eine Ratte, einen Hund oder den Menschen. Es ist jedoch verständlich, dass der bevorzugte Patient ein Mensch ist.
Es ist verständlich, dass der Ausdruck "selektiver iGluR₅ Rezeptorantagonist", wie er hierin verwendet wird, die erregenden Aminosäurerezeptorantagonisten umfasst, die selektiv an den iGluR₅ Kainatrezeptorsubtyp relativ zum iGluR₂ AMPA Rezeptorsubtyp binden. Vorzugsweise hat der selektive iGluR₅ Antagonist zur Verwendung gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Bindungsaffinität von mindestens 10 fach höher für iGluR₅ als für iGluR₂, bevorzugter 100 fach größer. Es ist ferner verständlich, dass jeder selektive iGluR₅ Antagonist, der dem Fachmann bekannt ist, im Umfang der erfindungsgemäßen Verfahren umfasst wird. Solche selektiven iGluR₅ Rezeptorantagonisten sind leicht verfügbar oder werden leicht durch den Fachmann gemäß anerkannter Verfahren hergestellt. Beispiele für selektive iGluR₅ Rezeptorantagonisten umfassen unter anderem die in WO 98 45 270 A bereitgestellten Verbindungen, deren gesamter Inhalt hiermit eingeführt ist.
Es ist ferner verständlich, dass selektive iGluR₅ Rezeptorantagonisten als pharmazeutisch annehmbare Salze vorkommen und solche Salze daher im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten sind.
Wie hierin verwendet, meinen die Ausdrücke "Behandlung" oder "behandeln" jeweils die Linderung der Symptome, die Eliminierung der Ursache entweder auf vorübergehender oder permanenter Basis und die Prävention, Verlangsamung des Auftretens oder Reversion der Progression oder Schwere der entstehenden Symptome der genannten Störung. Daher umfassen die erfindungsgemäßen Verfahren sowohl die therapeutische als auch prophylaktische Verabreichung.
Wie hierin verwendet bezieht sich der Ausdruck "effektive Menge" auf die Menge oder Dosis der Verbindung, nach einer einfachen oder mehrfachen Dosisverabreichung an den Patienten, die den unter Diagnose oder Behandlung befindlichen Patienten den gewünschten Effekt liefert.
Eine wirksame Menge kann leicht durch den betreuenden Arzt als Fachmann durch die Verwendung von herkömmlichen Techniken und Beobachtung der Ergebnisse bestimmt werden, die unter analogen Umständen erhalten werden. Bei der Bestimmung einer wirksamen Menge oder Dosis der verabreichten Verbindung werden mehrere Faktoren durch den diagonstizierenden Arzt in Betracht gezogen, wie unter anderem die Art des Säugers, dessen Größe, Alter und allgemeiner Gesundheitszustand, das Ausmaß oder die Schwere der involvierten Migräne, die Reaktion des einzelnen Patienten, die im einzelnen verabreichte Verbindung, die Verabreichungsart, die Bioverfügbarkeitscharakteristiken der verabreichten Präparation, der ausgewählte Dosierungsplan, die Verwendung von begleitender Medikation und andere relevante Umstände.
Eine typische Tagesdosis enthält etwa 0,01 mg/kg bis etwa 100 mg/kg jeder Verbindung, die im vorliegenden Behandlungsverfahren verwendet wird. Vorzugsweise betragen die Tagesdosen etwa 0,05 mg/kg bis etwa 50 mg/kg, bevorzugter etwa 0,1 mg/kg bis etwa 25 mg/kg.
Die selektiven iGluR₅ Antagonisten zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung können eine einzelne Verbindung oder eine Kombination an Verbindungen sein, die zur Funktion als selektiver iGluR₅ Rezeptorantagonist fähig ist. Beispielsweise kann es eine Kombination einer Verbindung, die zur Funktion as Antagonist am iGluR₅ Rezeptor und einem oder mehreren Glutamatzeptoren fähig ist, in Kombination mit einer oder mehrere Verbindungen vorliegen, die zur Blockierung der Wirkung am iGluR₂ Rezeptor fähig sind. Es ist jedoch verständlich, dass der selektive iGluR₅ Antagonist zur Verwendung in den Verfahren der vorliegenden Erfindung vorzugsweise eine einzelne Verbindung ist.
Die orale Verabreichung ist ein bevorzugter Weg zur Verabreichung der in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen, ob sie alleine oder als Kombination aus Verbindungen verabreicht werden, die zur Wirkung als selektiver iGluR₅ Rezeptorantagonist fähig sind. Die orale Verabreichung ist jedoch nicht der einzige Weg und auch nicht der einzig bevorzugte Weg. Andere bevorzugte Verabreichungswege umfassen transdermale, perkutane, intravenöse, intramuskuläre, intranasale, bukkale oder intrarektale Wege. Wenn der selektive iGluR₅ Rezeptorantagonist als Kombination an Verbindungen verabreicht wird, kann eine der Verbindungen auf einem Weg verabreicht werden, wie oral, und die andere kann durch einen transdermalen, perkutanen, intravenösen, intramuskulären, intranasalen, bukkalen oder intrarektalen Weg verabreicht werden, wie dies die einzelnen Umstände erfordern. Der Verabreichungsweg kann auf jede Art variiert werden, wobei dies durch die physikalischen Eigenschaften der Verbindungen und der Bequemlichkeit des Patienten und des Pflegers beschränkt ist.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können als pharmazeutische Zusammensetzungen verabreicht werden und daher sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, wichtige Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Solche Zusammensetzungen können jede physikalische Form annehmen, die pharmazeutisch annehmbar ist, aber oral verabreichte pharmazeutische Zusammensetzungen sind besonders bevorzugt. Solche pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Menge eines selektiven iGluR₅ Rezeptorantagonisten, wobei die wirksame Menge mit der Tagesdosis der zu verabreichenden Verbindung zusammenhängt. Jede Dosierungseinheit kann die Tagesdosis einer gegebenen Verbindung enthalten oder kann einen Teil der Tagesdosis enthalten, wie die Hälfte oder ein Drittel der Dosis. Die Menge jeder Verbindung, die in der Einheitsdosierungsform enthalten sein soll, hängt von der Identität der einzelnen zur Therapie ausgewählten Verbindung und anderen Faktoren ab, wie der gestellten Indikation. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten durch die Verwendung gut bekannter Verfahren bereitstellen.
Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 1 bis etwa 500 mg jeder Verbindung einzeln oder in einer einzelnen Einheitsdosierungsform, bevorzugter etwa 5 mg bis etwa 300 mg (beispielsweise 25 mg) enthält. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für einen Patienten geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.
Die inerten Bestandteile und die Art der Formulierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen sind herkömmlich. Die gewöhnlichen Verfahren zur Formulierung, die in der pharmazeutischen Technik verwendet werden, können hier verwendet werden. Es können alle gewöhnlichen Zusammensetzungstypen verwendet werden, einschließlich Tabletten, Kautabletten, Kapseln, Lösungen, parenterale Lösungen, intranasale Sprays oder Pulver, Pastillen, Zäpfchen, Transdermalpflaster und Suspensionen. Im allgemeinen enthalten die Zusammensetzungen insgesamt 0,5 % bis 50 % der Verbindungen in Abhängigkeit der gewünschten Dosen und dem Typ der zu verwendenden Zusammensetzung. Die Menge der Verbindungen wird jedoch am besten als die "wirksame Menge" definiert, die die Menge jeder Verbindung ist, welche einem behandlungsbedürftigen Patienten die erforderliche Dosis liefert. Die Aktivität der Verbindungen hängt nicht von der Art der Zusammensetzung ab, und so werden die Zusammensetzungen alleine nach Bequemlichkeit und Ökonomie ausgewählt und formuliert.
Kapseln werden durch Mischen der Verbindung mit einem geeigneten Verdünnungsmittel und Einfüllen der richtigen Menge des Gemisches in Kapseln hergestellt. Die gewöhnlichen Verdünnungsmittel umfassen inerte pulverisierte Substanzen, wie verschiedene Stärkearten, pulverisierte Cellulose, speziell kristalline und mikrokristalline Cellulose, Zucker, wie Fructose, Mannit und Saccharose, Getreidemehle und ähnliche essbare Pulver.
Tabletten werden durch direktes Verpressen, Nassgranulierung oder Trockengranulierung hergestellt. Ihre Formulierungen umfassen gewöhnlich Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel und Zerfallshilfsmittel, wie auch die Verbindung. Typische Verdünnungsmittel sind unter anderem Stärkearten, Lactose, Mannit, Kaolin, Calciumphosphat oder -sulfat, anorganische Salze, wie Natriumchlorid, und pulveri sierter Zucker. Pulverisierte Celiulosederivate sind auch brauchbar. Typische Tablettenbindemittel sind Substanzen, wie Stärke, Gelatine und Zucker, wie Lactose, Fructose, Glucose und dergleichen. Natürliche und synthetische Gummis sind auch verwendbar, einschließlich Akaziengummi, Alginate, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Polyethylenglycol, Ethylceliulose und Wachse können auch als Bindemittel dienen.
Tabletten werden oft mit Zucker als Geschmack und Versiegelung überzogen. Die Verbindungen können auch als Kautabletten formuliert werden, wobei man große Mengen an angenehm schmeckenden Substanzen, wie Mannit, in der Formulierung verwendet, wie es derzeit gut etablierte Praxis ist. Sofort auflösende tablettenähnliche Formulierungen werden jetzt auch häufig verwendet, um sicherzustellen, dass der Patient die Dosierungsform konsumiert und um die Schwierigkeit beim Schlucken fester Objekte zu vermeiden, die manche Patienten belästigt.
Ein Gleitmittel ist oft in einer Tablettenformulierung erforderlich, um die Tablette und den Stempel vor dem Festkleben in der Pressform zu bewahren. Das Gleitmittel wird aus schmierigen Feststoffen ausgewählt, wie Talkum, Magnesium- und Calciumstearat, Stearinsäure und hydrierten Pflanzenölen.
Tablettenzerfallshilfsstoffe sind Substanzen, die quellen, wenn sie nass werden, um die Tablette aufzubrechen und den Wirkstoff freizusetzen. Sie umfassen Stärkearten, Tonerden, Cellulosen, Algine und Gummis. Insbesondere können Mais- und Kartoffelstärken, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Holzcellulose, pulverisierter natürlicher Schwamm, Kationenaustauscherharze, Alginsäure, Guargummi, Citruspulpe und Carboxymethylcellulose beispielsweise verwendet werden, wie auch Natriumlaurylsulfat.
Enterische Formulierungen werden oft verwendet, um einen Wirkstoff vor den starken Säuren des Magens zu schützen. Solche Formulierungen werden durch Überziehen einer festen Dosierungsform mit einem Polymerfilm erzeugt, der in sauren Umgebungen unlöslich und in basischen Umgebungen löslich ist. Beispielsgemäße Filme sind Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephtalat und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat.
Wenn es gewünscht ist, die Verbindung als Zäpfchen zu verabreichen, können die gewöhnlichen Grundlagen verwendet werden. Cacaobutter ist eine übliche Zäpfchengrundlage, die durch die Zugabe von Wachsen modifiziert werden kann, um deren Schmelzpunkt leicht anzuheben. Wassermischbare Zäpfchengrundlagen, die insbesondere Polyethylenglycole mit verschiedenen Molekulargewichten umfassen, werden ebenfalls häufig verwendet.
Transdermalpflaster wurden kürzlich populär. Typischerweise weisen sie eine harzartige Zusammensetzung auf, worin die Arzneimittel sich lösen oder teilweise lösen, die mit der Haut durch einen Film in Kontakt gehalten wird, der die Zusammensetzung schützt. Es tauchten in diesem Feld kürzlich viele Patente auf. Andere kompliziertere Pflasterzusammensetzungen werden auch verwendet, insbesondere die mit einer mit Poren gelochten Membran, durch die die Arzneimittel durch osmotische Wirkung gepumpt werden.
Die folgende Tabelle liefert eine erläuternde Liste an Formulierungen zur Verwendung mit den Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Das Folgende wird bereitgestellt, um die Erfindung zu erläutern.
Formulierung 1
Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge

(mg/Kapsel)

Wirkstoff 250

Stärke, getrocknet 200

Magnesiumstearat 10

Gesamt 460 mg
Die obigen Inhaltsstoffe werden gemischt und in Hartgelatinekapseln in Mengen von 460 mg gefüllt.
Formulierung 2
Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:

Menge

(mgl/Tablette)

Wirkstoff 250

mikrokristalline Cellulose 400

pyrogen hergestelltes Silicium dioxid 10

Stearinsäure 5

Gesamt 665 mg
Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt.
Formulierung 3
Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:

Gewichtprozent

Wirkstoff 0,25

Ethanol 29,75

Propellant 22 (Chlordifluormethan) 70,00

Gesamt 100,00
Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
Formulierung 4
Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 60 mg

Stärke 45 mg

Mikrokristalline Cellulose 35 mg

Polyvinylpyrrolidon 4 mg

Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

Talkum 1 mg

Gesamt 150 mg
Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und sorgfältig vermischt. Die wässrige Lösung, die Polyvinylpyrrolidon enthält, wird mit dem entstehenden Pulver vermischt und das Gemisch wird anschließend durch ein Nr. 14 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch ein Nr. 18 Mesh U.S. Sieb gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.
Formulierung 5
Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 80 mg

Stärke 59 mg

Mikrokristalline Cellulose 59 mg

Magnesiumstearat 2 mg

Gesamt 200 mg
Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch ein Nr. 45 Mesh U.S. Sieb gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
Formulierung 6
Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 225 mg

Gesättigte Fettsäureglyceride 2 000 mg

Gesamt 2 225 mg
Der Wirkstoff wird durch ein Nr. 60 Mesh U.S. Sieb gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden. Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
Formulierung 7
Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:

Wirkstoff 50 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg

Sirup 1,25 ml

Benzoesäurelösung 0,10 ml

Geschmacksstoff q.v.

Farbstoff q.v.

Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
Der Wirkstoff wird durch ein Nr.45 Mesh U.S. Sieb gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
Formulierung 8
Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:

Wirkstoff 100 mg

Mannit 100 mg

5 N Natriumhydroxid 200 ml

Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
Der Fachmann versteht, dass die obigen Verfahren auch auf ein Verfahren zur Behandlung von Migräne angewendet werden können, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung, die die Aktivität eines selektiven iGluR₅ Rezeptorantagonisten besitzt, an einen Patienten umfasst.
Die Hemmung der neuronalen duralen Proteinextravasation ist ein beispielhafter Mechanismus für das erfindungsgemäße Verfahren. Das Verfahren erfordert ferner, dass Verbindungen, die eine solche Hemmung zeigen, auch eine selektive Bindung und Hemmung des iGluR₅ Rezeptors demonstrieren. Der Satz an Verbindungen, der zur Erläuterung der Prinzipien der vorliegenden Erfindung verwendet wird, und die pharmakologischen Tests, die zur Demonstration der mechanistischen Effektivität der Erfindung verwendet werden, sind im folgenden beschrieben. Man nimmt an, dass die Verbindungen III, IV(a) und IV(b) hierin neue Verbindungen repräsentieren, die vorher weder als selektive iGluR₅ Rezeptorantagonisten beschrieben wurden noch als wirksam zur Behandlung von Migräne erwähnt wurden. Die Verbindungen II, IV(a) und IV(b) wenden daher als zusätzliche Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bereitgestellt.
Die folgenden Beispiele erläutern die erfindungsgemäßen Verfahren. Die Reagenzien und Ausgangsmaterialien sind für den Fachmann leicht erhältlich. Diese Beispiele sind nur erläuternd und sollen nicht so aufgefasst werden, dass sie den Schutzumfang der Erfindung beschränken. Wie hierin verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen: "i.v." steht für intravenös, "p.o." steht für oral, "i.p." steht für intraperitoneal, "Äqu." steht für Äquivalente, "g" steht für Gramm, "mg" steht für Milligramm, "l" steht für Liter, "ml" steht für Milliliter, "μl" steht für Mikroliter, "mol" steht für Mol, "mmol" steht für Millimol, "psi" steht für Pounds pro Quadratinch, "mm Hg" bezieht sich auf Millimeter Quecksilber, "min" steht für Minuten, "h" steht für Stunden, "°C" steht für Grad Celsius, "TLC" steht für Dünnschichtchromatographie, "HPLC" steht für Hochleistungsflüssigchromatographie, "R_f" steht für einen Retentionsfaktor, "R₁" steht für die Retentionszeit, "δ" bezieht sich auf Teile pro Million feldabwärts von Trimethylsilan, "THF" steht für Tetrahydrofuran, "DMF" steht für N,N-Dimethylformamid, "DMSO" steht für Dimethylsulfoxid, "aq" steht für wässrig, "EtOAc" steht für Ethylacetat, "iPrOAc" steht für Isopropylacetat, "MeOH" steht für Methanol, "MTBE" steht für tert-Butylmethylether, "RT" steht für Raumtemperatur, "K_i" steht für die Dissoziationskonstante eines Enzym-Antagonist-Komplexes und dient als Index für die Ligandenbindung und "HD₅₀" und "HD₁₀₀" beziehen sich auf Dosen eines verabreichten therapeutischen Mittels, das jeweils eine Verringerung von 50 % und 100 % in einer physiologischen Reaktion hervorruft.
Beispiel 1 Verbindung 1 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure
Der Fachmann wird erkennen, dass die Verbindung I ein anregender Aminosäurerezeptorantagonist ist, selektiv für den iGluR₅ Rezeptorsubtyp. Die Verbindung I kann leicht durch einen Fachmann hergestellt werden, gemäß bekannter allgemeiner Verfahren, wie sie in US 5 446 051 A beschrieben sind und spezifischer wie sie kürzlich in WO 98 45 270 A vom 15 Oktober 1998, veröffentlicht sind.
Verbindung II (Referenz) 3S,4aR,6S,8aR-6-((((1H-Tetrazol-5-yl)methyl)oxy)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure
Die Fachleute werden die Verbindung II als anregenden Aminosäurerezeptorantagonist erkennen, der für den iGluR₅ Rezeptorsubtyp selektiv ist. Die Verbindung II kann leicht hergestellt und durch den Fachmann aufgetrennt werden gemäß bekannter allgemeiner Verfahren, wie sie in US 5 670 516 A (siehe Beispiel Nr 11, Verbindung Nr 7) beschrieben sind und spezifischer wie sie kürzlich in WO 98 45 270 A vom 15 Oktober 1998, veröffentlicht sind.
Verbindung III (Referenz)
Die Verbindung III steht für eine neue Verbindung, die funktionell als selektiver iGluR₅ Rezeptorantagonist dient. Die Verbindung III kann leicht hergestellt werden. Das gewünschte Enantiomer kann optisch gelöst werden und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Verbindung III enthalten, können schnell gemäß allgemeiner Verfahren formuliert werden, die im wesentlichen wie für Beispiel Nr 8, Verbindung Nr 8 der US 5 670 516 A beschrieben sind, deren gesamter Inhalt hiermit eingeführt ist.
Verbindung IV (b) 3S,4aR,6S,8aR Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,4a-5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat
A. Herstellung von 3S,4aR,6S,8aR Ethyl-6-((4-methylphenyl)sulfonyloxy)methyl)-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat
Zu einer Lösung aus 15,0 g (50,1 mmol) an Hydroxymethylzwischenprodukt (siehe Col. 11-12, Schema II der US 5 356 902 A , deren gesamter Inhalt hiermit eingeführt ist) die in CH₂Cl₂ (100 ml) auf 0°C gekühlt ist, wird Triethylamin (20,9 ml, 150,3 mmol) gefolgt von Toluolsulfonylchlorid (19,1 g, 100,2 mmol) gelöst in CH₂Cl₂ (100 ml) gegeben. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur erwärmt und für 16 h gerührt und dann zwischen CH₂Cl₂ und 10 % wässrigem NaHCO₄ aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Säulenchromatographie (10-50 % EtOAc/Hexan) ergibt 20,1 g (89 %) der gewünschten Zwischenprodukttitelverbindung als farbloses Öl.

MS (m/e) 451,5 (M⁺) Berechnet für C₂₂H₃₁NO₇S × 0,1 CH₂Cl₂ Theorie: C 57,45, H 6,81, N 3,03. Gefunden: C 57,76, H 6,93, N 3,35.
¹³C NMR (DMSO-d₆): δ 171,4, 144,8, 132,4, 130,1, 127,6, 74,6, 60,4, 53,1, 52,4, 44,1, 34,6, 31,8, 31,0, 29,8, 28,8, 24,9, 23,3, 21,0, 14,0.

B. Herstellung von 3S,4aR,6S,8aR Ethyl-6-(((3S,5S)-5-(ethoxycarbonyl)-3-hydroxypyrrolidinyl)methyl)-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat
Ein Gemisch aus trans-4-Hydroxy-L-prolinethylester (6,5 g, 33,1 mmol), der Verbindung von Schritt A oben (10,0 g, 22,0 mmol) und Kaliumcarbonat (4,6 g, 33,1 mmol) wird am Rückfluss in Acetonitril (22 ml) für 60 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und zwischen CH₂Cl₂ und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wird zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Säulenchromatographie (50 % EtOAc/Hexan gefolgt von 5 % MeOH/CH₂Cl₂) ergibt 9,2 g (95 %) der gewünschten Zwischentitelverbindung als farbloses Öl.

MS (m/e) 441,3 (M⁺). Berechnet für C₂₂H₃₆N₂O₇S: Theorie: C 59,98, H 8,24, N 6,36. Gefunden: C 60,17, H 8,23, N 6,43.

C. Herstellung von 3S,4aR,6S,8aR Ethyl-6-(((5S)-5-(ethoxycarbonyl)-3-oxopyrrolidinyl)methyl)-2-metnoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat
Zu einer Lösung aus DMSO (2,3 ml, 32,5 mmol), die auf –78°C in CH₂Cl₂ (25 ml) gekühlt ist, wird tropfenweise Oxalylchlorid (1,4 ml, 16,3 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 5 min gerührt und dann wird die Verbindung von Schritt B oben (6,0 g, 13,6 mmol), die in 20 ml CH₂Cl₂ gelöst ist, zugegeben. Während dem Rühren für 45 min bei –78°C wird Triethylamin (9,5 ml, 32,5 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird über etwa 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt und durch die Zugabe von 10 % wässrigem NaHSO₄ gestoppt. Die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Säulenchromatographie (25-50 % EtOAc/Hexan) ergibt 4,6 g (78 %) der gewünschten Zwischenprodukttitelverbindung als farbloses Öl: MS (m/e): 439,1 (M⁺).
D. Herstellung von 3S,4aR,6S,8aR Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat
Zu einem Gemisch der Verbindung von Schritt C oben (4,62 g, 10,5 mmol), das auf –78°C in CH₂Cl₂ (50 ml) gekühlt ist, wird tropfenweise Diethylaminoschwefeltrifluorid (3,5 ml, 26,3 mmol) gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, wird für weitere 48 h gerührt und dann durch die Zugabe von MeOH gestoppt. Nach der Konzentration im Vakuum wird der Rückstand zwischen CH₂Cl₂ und gesättigtem wässrigem NaHCO₃ aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Säulenchromatographie (25-50 % EtOAc/Hexan) ergibt 3,3 g (68 %) der gewünschten Zwischentitelverbindung als farbloses Öl:
MS (m/e): 461,2 (M⁺). Berechnet für C₂₂H₃₄F₂N₂O₆: Theorie: C 57,38, H 7,44, N 6,08. Gefunden: C 57,28, N 7,52, N 6,13.
E. Herstellung von 3S,4aR,6S,8aR Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat (Verbindung IV (b))
Eine Lösung der Verbindung von Schritt D oben (3,3 g, 7,10 mmol) gelöst in CH₂Cl₂ (40 ml), wird auf 0°C gekühlt und mit Trimethylsilyliodid (3,0 ml, 21,3 mmol) versetzt. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen, wird für weitere 4 h gerührt und dann durch die Zugabe von gesättigtem wässrigem NaHCO₃ (50 ml) gestoppt. Die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit einer 1 N Lösung aus Natriumthiosulfat gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Material wird chromatographiert (2 % MeOH/ CH₂Cl₂), in 20 ml Et₂O gelöst und 50 ml einer HCl/Et₂O Lösung werden zugegeben. Das Lösemittel wird im Vakuum unter Bildung von 2,6 g (76 %) der schließlichen Titelverbindung als weißer Feststoff entfernt.

MS (m/e): 403,4 (M⁺) Berechnet für C₂₀Ha₂Cl₂F₂N₂O₄: Theorie: C 50,53, H 7,21, N 5,89. Gefunden: C 50,90, H 7,41, N 5,84.
¹³C NMR (D₂O) δ 170,3, 167,7, 125,1, (t, J_C-F = 249,1 Hz), 65,9, 65,0, 64,1, 63,4, 60,1 (t, J_C-F = 33,9 Hz), 57,6, 52,8, 42,9, 37,2 (t, J_C-F = 26,4 Hz), 34,5, 31,7, 31,3, 30,5, 28,4, 26,9, 24,3, 13,6.

Verbindung IV (a) 3S,4aR,6S,8aR 6-(((2S)-2-(Carbonsäure)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure
Eine Lösung aus 3S,4aR,6S,8aR Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-2-methoxycarbonyl-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat (3,3 g, 7,10 mmol), der Verbindung von Schritt D oben, die in 5 N wässrigem HCl (15 ml) gelöst ist, wird bei 90°C für 18 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und im Vakuum konzentriert. Der entstehende rohe Schaum wird in Wasser (75 ml) gelöst und in Anwesenheit eines Dowex 50X8 (100-200) Ionenaustauschharzes (10 g) für 2 h gerührt. Das Harz wird filtriert, nacheinander mit 1:1 THF/H₂O und Wasser gewaschen und dann in Anwesenheit von 10 % Pyridin/H₂O für 2 h gerührt. Nach der Filtration wird das Harz mit Wasser gewaschen und das Filtrat wird im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung (0,6 g, 97 %) als weißer Schaum konzentriert.

MS (m/e) 347,2 (M⁺) Berechnet für C₁₆H₂₄F₂N₂O₄ × 0,1 H₂O: Theorie: C 55,19, H 7,01, N 8,05. Gefunden: C 54,81, H 6,82, N 8,13.
¹³C NMR (D₂O): δ 175,1, 171,1, 125,6 (t, J_C-F = 249,4 Hz,), 67,9, 63,0, 59,3 (t, J_C-F = 34,0 Hz), 54,5, 42,5, 37,5 (t, J_C-F = 24,9 Hz), 34,3, 32,7, 32,4, 30,6, 28,2, 27,0, 24,3.

Beispiel 2
Um zu zeigen, dass der iGluR₅ Rezeptorsubtyp die neurogene Proteinextravasation vermittelt, eine funktionelle Eigenschaft von Migräne, wird die Bindungsaffinität der ausgewählten Verbindungen an den iGluR₅ Rezeptor zuerst unter Verwendung von Standardverfahren gemessen. Beispielsweise kann die Aktivität von Verbindungen, die an den iGluR₅ Rezeptorantagonisten wirken, durch radioaktiv markierte Ligandenbindungsstudien am klonierten und exprimierten humanen iGluR₅ Rezeptor bestimmt werden (Korczak et al., 1994, Recept. Channels 3, 41-49) und durch elektrophysiologische Ganzzellspannungsklemmenaufzeichnungen von Strömen in akut isolieren dorsalen Wurzelganglionneuronen der Ratte (Bleakman et al., 1996, Mol. Pharmacol. 49, 581-585). Die Selektivität der Verbindungen, die am iGluR₅ Rezeptorsubtyp wirken, kann dann durch den Vergleich der Agonistaktivität am iGluR₅ Rezeptor mit einer Antagonistaktivität an anderen AMPA und Kainatrezeptoren bestimmt werden. Verfahren, die für solche Vergleichsstudien brauchbar sind, umfassen Rezeptor-Ligandenbindungsstudien und elektrophysiologische Ganzzellspannungsklemmenaufzeichnungen an ganzen Zellen der funktionellen Aktivität an humanen GluR₁, GluR₂, GluR₃ und GluR₄ Rezeptoren (Fletcher et al., 1995, Recept. Channels 3, 21-31), Rezeptor-Ligandenbindungsstudien und elektrophysiologische Ganzzelispannungsklemmenaufzeichnungen der funktionellen Aktivität an humanen GluR₆ Rezeptoren (Hoo et al., Recept. Channels 3, 327-338) und elektrophysiologische Ganzzellspannungsklemmenaufzeichnungen der funktionellen Aktivität an AMPA Rezeptoren in akut isolierten cerebralen Purkinje Neuronen (Bleakman et al., 1996, Mol. Pharmacol. 49, 581-585) und andere Gewebe, die AMPA Rezeptoren exprimieren (Fletcher und Lodge, 1996, Pharmacol. Ther. 70, 65-89).
iGluR₅ Antagonistbindungsstudienprofile
Zelllinien (HEK 293 Zellen), die stabil mit humanen iGluR Rezeptoren transfiziert sind, werden verwendet. Die Verdrängung von ³[H] AMPA durch die Erhöhung der Konzentrationen des Antagonisten wird auf iGluR₁, iGluR₂, iGluR₃ und iGluR₄ exprimierenden Zellen gemessen, wobei die Verdrängung von ³[H] Kainat(KA) auf iGluR₅, iGluR₆, iGluR₇ und KA2-exprimierenden Zellen gemessen wird. Die geschätzte Antagonistbindungsaktivität (Ki) in μM wird für die Verbindungen I bis IV bestimmt. Als Indiz der Selektivität wird auch das Verhältnis der Bindungsaffinität an den iGluR₂ AMPA Rezeptorsubtyp gegenüber der Bindungsaffinität an iGluR₅ Kainatrezeptorsubtyp bestimmt. Verbindungen, die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt werden, zeigen eine Bindungsaffinität von mindestens 10fach mehr für iGluR₅ als für iGluR₂, bevorzugter mindestens 100fach.
Beispiel 3
Es wird das folgende Tiermodell verwendet, um die Fähigkeit jedes Satzes an Verbindungen zu bestimmen, um die Proteinextravasation zu hemmen, ein beispielhafter Funktionstest des neuronalen Mechanismus von Migräne. Die für den Satz an Verbindungen in diesem Modell erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I (siehe später) zusammengefasst.
Tiermodell der duralen Proteinextravasation
Harlan Sprague-Dawley Ratten (225-325 g) oder Meerschweinchen von den Charles River Laboratories (225-325 g) werden mit Natriumpentobarbital (intraperitoneal jeweils 65 mg/kg oder 45 mg/kg) betäubt und in einen Stereotaxisrahmen (David Kopf Instruments) mit einer Einstellung des Schieberiegels bei –3,5 mm für Ratten oder –4,0 mm für Meerschweinchen gegeben. Der sagitalen Mittellinieninzision des Fells folgend werden zwei Paare an bilateralen Löchern durch den Schädel gebohrt (6 mm posterior, 2,0 und 4,0 mm lateral für Ratten und 4 mm posterior und 3,2 und 5,2 mm lateral für Meerschweinchen, wobei alte Koordinaten sich auf die Scheitelhöhe beziehen). Es werden Paare von stimulierenden Edelstahlelektroden, die bis auf die Spitzen isoliert sind (Rhodes Medical Systems, Inc.) durch die Löcher in beide Hemisphären bis auf eine Tiefe von 9 mm (Ratten) oder 10,5 mm (Meerschweinchen) von der Dura abgesenkt.
Die femorale Vene wird freigelegt und eine Dosis der Testverbindung wird intravenös (i.v.) bei einem Dosierungsvolumen von 1 ml/kg injiziert oder in der Alternative wird die Testverbindung oral (p.o.) durch die Gabe eines Volumens an 2,0 ml/kg verabreicht.. Etwa sieben Minuten später wird eine 50 mg/kg Dosis Evans Blau, ein fluoreszierender Farbstoff, ebenfalls intravenös injiziert. Das Evans Blau komplexiert mit Proteinen im Blut und funktioniert als Marker für die Proteinextravasation. Exakt zehn Minuten nach der Injektion der Testverbindung wird das linke trigeminale Ganglion für drei Minuten bei einer Stromstärke von 1,0 mA (5 Hz, 4 msec Dauer) mit einem Modell 273 Potentiostat/Galvanostat (EG & G Princeton Applied Research) stimuliert.
Fünfzehn Minuten nach der Stimulierung werden die Tiere getötet und mit 20 ml Kochsalzlösung ausgeblutet. Die Oberseite des Schädels wird entfernt, um die Gewinnung der Duramembranen zu erleichtern. Die Membranproben werden von beiden Hemisphären entfernt, mit Wasser gewaschen und flach auf Mikroskopobjektträger verteilt. Einmal getrocknet werden die Gewebe mit einer 70 % Glycerin Wasser Lösung mit Deckgläschen bedeckt.
Ein Fluoreszenzmikroskop (Zeiss), das mit einem Gittermonochromator und einem Spektrophotometer ausgestattet ist, wird zur Quantifizierung des Menge an Evans Blau Farbstoff in jeder Gewebeprobe verwendet. Eine Anregungswellenlänge von etwa 535 nm wird verwendet und es wird die Emissionsintensität bei 600 nm bestimmt. Das Mikroskop ist mit einem motorisierten Objekttisch ausgestattet und mit einem Personalcomputer verbunden. Dies erleichtert die computerkontrollierte Bewegung des Tisches bei Fluoreszenzmessungen an 25 Punkten (500 μm Schritte) auf jeder Duraprobe. Der Mittelwert und die Standardabweichung der Messungen werden vom Computer bestimmt.
Die Extravasation, die durch die elektrische Stimulation des trigeminalen Ganglions induziert wird, ist ein ipsilateraler Effekt (das heißt tritt nur auf der Seite der Dura auf, auf der das trigeminale Ganglion stimuliert wurde). Dies erlaubt es, die andere unstimulierte Hälfte der Dura als Kontrolle zu verwenden. Es wird das Verhältnis der Menge an Extravasation in der Dura von der stimulierten Seite im Vergleich zur Extravasationsmenge der unstimulierten Seite errechnet. Kontrolltiere, die nur mit Kochsalzlösung dosiert werden, ergeben ein Verhältnis von etwa 2,0 in Ratten und etwa 1,8 in Meerschweinchen. Im Gegensatz dazu würde eine Verbindung, die die Extravasation in der Dura der stimulierten Seite verhindert, ein Verhältnis von etwa 1,0 aufweisen.
Es werden Dosis-Antwort-Kurven für jeden Satz an Verbindungen erzeugt und die Dosis, die die Extravasation um 50 % hemmt (HD₅₀) oder 100 % (HD₁₀₀), wird abgeschätzt. Die jeweiligen HD₅₀ und/oder HD₁₀₀ Werte für jeden Satz an in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen sind in der folgenden Tabelle I gezeigt.
Tabelle I Hemmung der duralen Proteinextravasation (ng/kg)

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel I
worin R¹ und R² jeweils unabhängig für H, C₁-C₂₀ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₁-C₆ Alkylaryl, C₁-C₆ Alkyl-C₃-C₁₀-cycloalkyl, C₁-C₆ Alkyl-N,N-C₁-C₆-dialkylamin, C₁-C₆ Alkylpyrrolidin, C₁-C₆ Alkylpiperidin oder C₁-C₆ Alkylmorpholin stehen oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon oder einer Verbindung, die 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-(((4-Carboxy)phenyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Verbindung der Formel 1 ausgewählt ist aus 3S, 4aR, 6S, 8aR-Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat oder 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-(((2S)-2-(Carbonsäure)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,-3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure.
Verwendung von 3S, 4aR, 6S, 8aR-Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne.
Verwendung von 3S, 4aR, 6S, 8aR-(((2S)-2-(Carbonsäure)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,-4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne.
Verwendung von 3S, 4aR, 6S, 8aR-Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylatmandelat zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Migräne.
Verbindung der Formel I
worin R¹ und R² jeweils unabhängig für H, C₁-C₂₀ Alkyl, C₂-C₆ Alkenyl, C₁-C₆ Alkylaryl, C₁-C₆ Alkyl-C₃-C₁₀-cycloalkyl, C₁-C₆ Alkyl-N,N-C₁-C₆-dialkylamin, C₁-C₆ Alkylpyrrolidin, C₁-C₆ Alkylpiperidin oder C₁-C₆ Alkylmorpholin stehen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon.
Verbindung nach Anspruch 6, worin R¹ und R² jeweils unabhängig für H oder C₁-C₂₀ Alkyl stehen.
Verbindung, die 3S, 4aR, 6S, 8aR-Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylat oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
Verbindung, die 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-(((2S)-2-(Carbonsäure)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,-4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon ist.
Verbindung, die 3S, 4aR, 6S, 8aR-Ethyl-6-(((2S)-2-(ethoxycarbonyl)-4,4-difluorpyrrolidinyl)methyl)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-decahydroisochinolin-3-carboxylatmandelat ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 10 in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen umfasst.
Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Migräne, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 6 bis 10 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoff enthält.