ES2278619T3 - Antagonistas selectivos del receptor iglur 5 para el tratamiento de la migraña. - Google Patents
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Abstract
El uso de un compuesto de la Fórmula I en la que R1 y R2 son cada uno independientemente H, alquilo C1-C20, alquenilo C2-C6, alquilarilo C1-C6, alquilC1-C6cicloalquilo(C3-C10), alquil-C1-C6-N, N-dialquilamina C1-C6, alquilC1-C6-pirrolidina, alquilC1-C6-piperidina, o alquil-C1-C6-morfolina; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un compuesto que es ácido 3S, 4aR, 6S, 8aR-6-(((4-carboxi) fenil) metil)-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8, 8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la migraña.
Description
Antagonistas selectivos del receptor iGluR_{5}
para el tratamiento de la migraña.
En el sistema nervioso central (SNC) de
mamíferos, la transmisión de impulsos nerviosos está controlada por
la interacción entre un neurotransmisor, que es liberado por una
neurona presináptica y un receptor de superficie en una neurona
receptora, que provoca la excitación de esta neurona receptora. El
L-Glutamato, que es el neurotransmisor más abundante
del SNC, media en las principales rutas de excitación en mamíferos,
y se denomina un aminoácido excitador (AAE). Los receptores que
responden al glutamato se llaman receptores de aminoácidos
excitadores (receptores de AAE). Ver Watkins y Evans, Ann. Rev.
Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981); Monaghan, Bridges, y
Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989);
Watkins, Krogsgaard-Larsen, y Honore, Trans.
Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Los aminoácidos excitadores son de
gran importancia fisiológica, desempeñando un papel en una variedad
de procesos fisiológicos, tales como potenciación a largo plazo
(aprendizaje y memoria), el desarrollo de plasticidad sináptica,
control motor, respiración, regulación cardiovascular, y percepción
sensorial.
Los receptores de aminoácidos excitadores se
clasifican en dos tipos generales. Los receptores que se acoplan
directamente a la apertura de canales de calcio de la membrana
celular de las neuronas se denominan "ionotrópicos". Este tipo
de receptor se ha subdividido en al menos tres subtipos, que se
definen por las acciones de despolarización de los agonistas
selectivos
N-metil-D-aspartato
(NMDA), ácido
\alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazol-4-propiónico
(AMPA), y ácido káinico (KA). Los estudios biológicos moleculares
han establecido que los receptores de MAPA se componen de
subunidades (GluR_{1}-GluR_{4}) que se pueden
ensamblar para formar canales iónicos funcionales. Se han
identificado cinco receptores de kainato que se clasifican como de
Alta Afinidad (KA1 y KA2) o de Baja Afinidad (GluR_{5},
GluR_{6}, y GluR_{7}). Bleakman et al., Molecular
Pharmacology, 49, Nº 4, 581 (1996).
El segundo tipo general de receptor es la
proteína-G o receptor de aminoácido excitador
"metabotrópico" ligado a mensajero. Este segundo tipo está
acoplado a múltiples sistemas de mensajero secundario que conducen a
una hidrólisis fosfoinosituro mejorada, activación de la fosfolipasa
D, aumentos o descensos de la formación de cAMP, y cambios en la
función del canal iónico. Schoepp y Conn, Trends in Pharmacol.
Sci., 14, 13 (1993). Ambos tipos de receptores no sólo parecen
mediar en las rutas de excitación durante la transmisión sináptica
normal, sino que también participan en la modificación de conexiones
sinápticas durante el desarrollo y desde el principio hasta el
final de la vida. Schoepp, Bockaert, y Sladeczek, Trends in
Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990); McDonald y Johnson, Brain
Research Reviews, 15, 41 (1990).
La estimulación excesiva o inapropiada de los
receptores de aminoácidos excitadores conduce a daños celulares
neuronales o pérdida por medio de un mecanismo conocido como
excitotoxicidad. Se ha sugerido que este proceso media en la
degeneración neuronal en una variedad de trastornos y afecciones
neurológicos. Las consecuencias médicas de tal degeneración neuronal
hacen de la reducción de estos procesos neurológicos degenerativos
un objetivo terapéutico importante.
La excitotoxicidad de aminoácidos excitadores ha
estado implicada en la patofisiología de numerosos trastornos
neurológicos. Por ejemplo, la excitotoxicidad se ha asociado con la
etiología de déficits cerebrales posteriores a la cirugía e injerto
de bypass cardiaco, trastornos cerebrovasculares, isquemia cerebral,
lesiones en la médula espinal causadas por trauma o inflamación,
hipoxia perinatal, parada cardiaca, y daño neuronal hipoglucémico.
Además, la excitotoxicidad ha estado implicada en trastornos
neurodegenerativos crónicos que incluyen la enfermedad de Alzheimer,
corea de Huntington, ataxias hereditarias, demencia inducida por
SIDA, esclerosis lateral amiotrófica, Enfermedad de Parkinson
idiopática e inducida por fármacos, así como daño ocular y
retinopatía. Otros trastornos neurológicos implicados con la
excitotoxicidad y/o disfunción del glutamato incluyen espasticidad
muscular que incluye temblores, tolerancia y abandono de los
fármacos, edema cerebral, trastornos convulsivos que incluyen
epilepsia, depresión, ansiedad y trastornos relacionados con la
ansiedad tales como síndrome de estrés postraumático, disquinesia
tardía, y psicosis relacionada con depresión, esquizofrenia,
trastorno bipolar, manía, e intoxicación o adición a los fármacos.
Además, se ha descrito que la excitotoxicidad de aminoácidos
excitadores participa en la etiología de estados de dolor agudos y
crónicos que incluyen dolor grave, dolor intratable, dolor
neuropático, y dolor postraumático.
Se cree que el uso de un agente neuroprotector,
tal como un antagonista de receptor de aminoácido excitador, es útil
para tratar o prevenir estos trastornos y/o reducir la cantidad de
daño neurológico asociado con estos trastornos. Los antagonistas de
receptor de aminoácido excitador también pueden ser útiles como
agentes analgésicos.
Las teorías pioneras con respecto a la
patofisiología de la migraña han sido dominadas desde 1938 por el
trabajo de Graham y Wolff (Arch. Neurol. Psychiatry, 39,
737-763 (1938)). Propusieron que la causa del dolor
de cabeza por migraña es la vasodilatación de vasos extracraneales.
Esta opinión está apoyada por el conocimiento de que los alcaloides
del ergot y el sumatriptano contraen la musculatura lisa vascular
cefálica y son eficaces en el tratamiento de la migraña. El
sumatriptano es un agonista hidrofílico en los receptores de tipo
5-HT-1 de la serotonina y no
traspasa la barrera hematoencefálica (Humphrey, et al., Ann. NY
Acad. Sci., 600, 587-600 (1990)). En
consecuencia, se han desarrollado varias series de compuestos que se
dice son útiles para el tratamiento de la migraña para optimizar la
actividad vasoconstrictora mediada por análogos de los
5-HT-1 del sumatriptano. Sin
embargo, las contraindicaciones del sumatriptano, que incluyen
vasoespasmo coronario, hipertensión, y angina también son productos
de su actividad vasoconstrictora (MacIntyre, P.D., et al.,
British Journal of Clinical Pharmacology, 34,
541-546 (1992); Chester, A.H., et al.,
Cardiovascular Research, 24, 932-937 (1990);
Conner, H.E., et al., European Journal of Pharmacology, 161,
91-94 (1990)).
Mientras el mecanismo vascular para la migraña
ha ganado amplia aceptación, no existe acuerdo total respecto a su
validez. Moskowitz, por ejemplo, ha demostrado la aparición de
dolores de cabeza por migraña independientes de cambios en el
diámetro de vasos (Cephalalgia, 12, 5-7
(1992)). Se sabe que el ganglio trigémino, y sus rutas nerviosas
asociadas, se asocian con sensaciones dolorosas de la cara tales
como dolor de cabeza, migraña en particular. Moskowitz propuso que
disparadores desconocidos estimulan a los ganglios trigéminos que
inervan la red vascular en el tejido cefálico, dando lugar a la
liberación de neuropéptidos vasoactivos desde axones que inervan la
red vascular. Estos neuropéptidos inician una serie de
acontecimientos que conducen a la inflamación neurogénica de las
meninges, una consecuencia de lo cual es el dolor. Esta inflamación
neurogénica es bloqueada por el sumatriptano a dosis similares a las
requeridas para tratar migrañas agudas en humanos. Sin embargo,
tales dosis de sumatriptano se asocian, como se expone, con
contraindicaciones como consecuencia de las propiedades
vasoconstrictoras que conlleva el sumatriptano (ver
supra.)
Los receptores 5-HT_{1D} han
estado implicados en la mediación del bloqueo de la extravasación de
proteína neurogénica. (Neurology, 43 (suplem. 3),
S16-S20 (1993)). Además, se ha descrito que los
receptores \alpha_{2}, H_{3}, m-opioide y de
la somatostatina también puede localizarse sobre fibras
trigeminovasculares y pueden bloquear la extravasación de plasma
neurogénico (Matsubara et al., Eur. J. Pharmacol., 224,
145-150 (1992)). Weinshank et al., han
descrito que el sumatriptano y varios alcaloides del ergot tienen
una elevada afinidad por el receptor 5-HT_{1F} de
la serotonina, que sugiere un papel para el receptor
5-HT_{1F} en la migraña (documento
WO93/14201).
La Publicación de la Solicitud de la Patente
Europea Nº 590789A1 y las Patentes de EE.UU. Nº 5.446.051 y
5.670.516 revelan que ciertos compuestos derivados de la
decahidroisoquinolina son antagonistas del receptor de AMPA y, como
tales, son útiles en el tratamiento de muchas afecciones distintas,
que incluyen dolor y dolor de cabeza por migraña.
Recientemente, se ha descrito que los cinco
miembros del subtipo kainato, de receptores ionotrópicos de
glutamato, se expresan en neuronas ganglionares trigeminales de la
rata. En particular, se han observado altos niveles de GluR_{5} y
KA2. (Sahara et al., The Journal of Neuroscience,
17(17), 6611 (1997)). Simmons et al., describieron que
el subtipo de receptor de kainato GluR_{5} media en la respuesta
nociceptora a la formalina en un modelo de daño persistente en la
rata. (Neuropharmacology, 37, 25 (1998). Además, el documento
WO98/45270 describió previamente que los antagonistas selectivos
para el receptor iGluR_{5} son útiles para el tratamiento del
dolor, que incluyen dolor grave, crónico, intratable, y neuropático.
Es de notar la observación de que los receptores de kainato no han
estado implicados previamente en la etilogía del dolor de cabeza por
migraña. En particular, no se ha descrito previamente que los
antagonistas del receptor iGluR_{5} sean útiles para el
tratamiento de la migraña.
Sorprendentemente, y de acuerdo con esta
invención, los solicitantes han descubierto que los antagonistas
selectivos del subtipo del receptor iGluR_{5} son eficaces en un
modelo animal de inflamación neurogénica y, por tanto, podrían ser
útiles para el tratamiento de la migraña. Tales antagonistas podrían
solucionar una necesidad largamente percibida de un tratamiento
seguro y eficaz para la migraña, sin los efectos secundarios
concomitantes. Por tanto, se amplía el tratamiento de trastornos
neurológicos.
La presente invención proporciona el uso para la
fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la migraña de
un antagonista selectivo del receptor iGluR_{5} como se define en
la Reivindicación 1 que sigue o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Más específicamente, la presente invención
proporciona el uso para la fabricación de un medicamento para tratar
o prevenir la extravasación de proteína dural de un antagonista
selectivo del receptor iGluR_{5} como se define en la
Reivindicación 1 que sigue.
Además, la presente invención proporciona el uso
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la
migraña que comprende administrar a un paciente en necesidad del
mismo una cantidad eficaz de un compuesto, o combinación de
compuestos, como se define en la Reivindicación 1 que sigue que
posee la actividad de un antagonista selectivo del receptor
iGluR_{5}.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona el uso para la fabricación de un medicamento
para tratar o prevenir un trastorno neuronal, o una afección
neurodegenerativa, de un antagonista selectivo del receptor
iGluR_{5} como se define en la Reivindicación 1 que sigue o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los ejemplos de tales
trastornos neurológicos, o afecciones neurodegenerativas, incluyen:
déficits cerebrales posteriores a la cirugía e injerto y bypass
cardiaco; trastornos cerebrovasculares; isquemia cerebral; lesiones
en la médula espinal causadas por trauma o inflamación; hipoxia
perinatal; parada cardiaca; daño neuronal hipoglucémico; enfermedad
de Alzheimer; corea de Huntington; ataxias hereditarias; demencia
inducida por SIDA; esclerosis lateral amiotrófica; Enfermedad de
Parkinson idiopática e inducida por fármacos; daño ocular y
retinopatía; espasticidad muscular que incluye temblores; tolerancia
y abandono de los fármacos; edema cerebral; trastornos convulsivos
que incluyen epilepsia; depresión, ansiedad y trastornos
relacionados con la ansiedad tales como síndrome de estrés
postraumático; disquinesia tardía; psicosis relacionada con
depresión; esquizofrenia, trastorno bipolar, manía, e intoxicación o
adición a los fármacos; y estados de dolor agudo y crónico que
incluyen dolor grave, dolor intratable, dolor neuropático, y dolor
postraumático.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona un compuesto de la Fórmula I
en la que R^{1} y R^{2} son
cada uno independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquilarilo
C_{1}-C_{6},
alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
alquil
C_{1}-C_{6}-N,N-dialquilamina
C_{1}-C_{6},
alquil-C_{1}-C_{6}-pirrolidina,
alquil-C_{1}-C_{6}-piperidina,
o
alquil-C_{1}-C_{6}-morfolina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
Aún en otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso para la fabricación de un medicamento para tratar
o prevenir la migraña de un compuesto de la Fórmula I.
Además, la presente invención proporciona
composiciones farmacéuticas útiles para tratar o prevenir la migraña
que comprenden antagonistas selectivos del receptor iGluR_{5} de
la Fórmula I en combinación con uno o más vehículos, diluyentes o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente invención también proporciona el uso
de un antagonista selectivo del receptor iGluR_{5} como se define
en la Reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para
tratar o prevenir la migraña.
La presente invención proporciona el tratamiento
de la migraña que se puede demostrar mediante un mecanismo
particular de acción, la inhibición de la extravasación de proteína
dural neurogénica. Tratando a un paciente de migraña con un
compuesto o composición que es un antagonista selectivo del receptor
iGluR_{5} con relación a otros receptores de aminoácidos
excitadores, la extravasación neurogénica que media en la migraña se
inhibe sin los efectos secundarios concomitantes de los agentes
diseñados para optimizar la actividad vasoconstrictora mediada por
análogos del 5-HT_{1} del sumatriptano. Además, la
presente invención proporciona compuestos que funcionan como
antagonistas selectivos del receptor iGluR_{5} así como sales,
profármacos, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" usada aquí, se refiere a sales de los compuestos
proporcionados por, o empleados en la presente invención, que son
sustancialmente no tóxicos para los organismos vivos. Las sales
farmacéuticamente aceptables típicas incluyen aquellas sales
preparadas mediante la reacción de los compuestos de la presente
invención con un ácido orgánico o mineral o una base orgánica o
inorgánica farmacéuticamente aceptable. Tales sales se conocen como
sales de adición de ácidos y de adición de bases.
El lector experto entenderá que la mayoría de
los compuestos usados en la presente invención son capaces de formar
sales, y que habitualmente se usan las formas salinas de productos
farmacéuticos, a menudo porque se cristalizan y purifican más
fácilmente que las bases libres. En todos los casos, el uso de los
productos farmacéuticos aquí descritos como sales se contempla en la
descripción presente, y a menudo se prefiere, y las sales
farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos se incluyen en
los nombres de ellos.
Los ácidos habitualmente empleados para formar
sales de adición de ácidos son ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido fosfórico, y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido
p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
oxálico, ácido p-bromofenilsulfónico, ácido
carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido
acético, y similares. Son ejemplos de tales sales farmacéuticamente
aceptables las sales sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito,
bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrógenofosfato,
metafosfato, pirofosfato, bromuro, yoduro, acetato, propionato,
decanoato, caprilato, acrilato, formiato, hidrocloruro,
dihidrocloruro, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato,
oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, malato,
butin-1,4-dioato,
hexin-1,6-dioato, benzoato,
clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato,
ftalato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato,
fenilbutirato, citrato, lactato,
\alpha-hidroxibutirato, glicolato, tartrato,
metanosulfonato, propanosulfonato,
naftalen-1-sulfonato,
naftalen-2-sulfonato, mandelato y
similares. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables preferidas son aquellas formadas con ácidos minerales
tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico, y aquellas
formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico y ácido
metanosulfónico.
Las sales de adición de bases incluyen aquellas
derivadas de bases inorgánicas, tales como amonio o carbonatos,
bicarbonatos, hidróxidos de metales alcalinos o
alcalino-térreos, y similares. Tales bases útiles
para preparar las sales de esta invención incluyen por tanto
hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido amónico, carbonato
potásico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, bicarbonato
potásico, hidróxido cálcico, carbonato cálcico, y similares. Se
prefieren las formas salinas potásicas y sódicas.
Debería reconocerse que el contraión particular
que forma una parte de cualquier sal de esta invención habitualmente
no es de naturaleza crítica, siempre que la sal en su conjunto sea
farmacológicamente aceptable y siempre que el contraión no aporte
cualidades indeseadas a la sal en su conjunto.
Usado aquí, el término "esteroisómero" se
refiere a un compuesto integrado por los mismos átomos unidos por
los mismos enlaces pero que tienen distintas estructuras
tridimensionales que no son intercambiables. Las estructuras
tridimensionales se llaman configuraciones. Usado aquí, el término
"enantiómero" se refiere a dos esteroisómeros cuyas moléculas
son imágenes especulares no superponibles una a la otra. La
expresión "centro quiral" se refiere a un átomo de carbono al
que están unidos cuatro grupos distintos. Usado aquí, el término
"diasterómeros" se refiere a esteroisómeros que no son
enantiómeros. Además, dos diasterómeros que tiene una configuración
distinta en un solo centro quiral se refieren aquí como
"epímeros". Los términos y expresiones "racemato",
"mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a
una mezcla de enantiómeros a partes iguales.
La expresión "enriquecimiento
enantiomérico" usada aquí se refiere al aumento en la cantidad de
un enantiómero comparado con el otro. Un procedimiento conveniente
para expresar el enriquecimiento enantiomérico logrado es el
concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se halla al usar
la siguiente ecuación:
en la que E^{1} es la cantidad
del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo
enantiómero. Por lo tanto, si la relación inicial de los dos
enantiómeros es de 50:50, tal como está presente en una mezcla
racémica, y se consigue un enriquecimiento enantiomérico suficiente
para producir una relación final de 50:30, el ee con respecto al
primer enantiómero es del 25%. No obstante, si la relación final es
de 90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Se
prefiere un ee mayor del 90%, se prefiere más un ee mayor del 95% y
se prefiere más especialmente un ee mayor del 99%. El
enriquecimiento enantiomérico es determinado fácilmente por
cualquier experto en la técnica usando técnicas y procedimientos
convencionales, tales como cromatografía gaseosa o líquida de alta
resolución con una columna quiral. La elección de la columna quiral,
eluyente y condiciones apropiadas necesarias para efectuar la
separación del par enantiomérico está dentro del conocimiento de
alguien experto en la técnica. Además, los enantiómeros de
compuestos de la fórmula I pueden resolverse por alguien experto en
la técnica que use técnicas convencionales bien conocidas en la
técnica, tales como las descritas por Jaques, et al.,
"Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley &
Sons, Inc.,
1981.
Los compuestos de la presente invención tienen
uno o más centros quirales y pueden aparecer en una variedad de
configuraciones esteroisoméricas. Como consecuencia de estos centros
quirales, los compuestos de la presente invención aparecen como
racematos, mezclas de enantiómeros y como enantiómeros individuales,
así como diasterómeros y mezclas de diasterómeros. Tales racematos,
enantiómeros, y diasterómeros están dentro del alcance de la
presente invención.
Los términos "R" y "S" se usan aquí
como se usan habitualmente en química orgánica para indicar la
configuración específica de un centro quiral. El término "R"
(rectus) se refiere a aquella configuración de un centro quiral con
una relación de prioridades de grupo (del mayor al siguiente menor)
en el sentido de las agujas del reloj cuando se ve a lo largo del
enlace hacia el grupo de menor prioridad. El término "S"
(siniestro) se refiere a aquella configuración de un centro quiral
con una relación de prioridades de grupo (del mayor al siguiente
menor) en el sentido contrario a las agujas del reloj cuando se ve a
lo largo del enlace hacia el grupo de menor prioridad. La prioridad
de los grupos se basa en su número atómico (en orden decreciente de
número atómico). Hay contenida una lista parcial de prioridades y un
análisis de la estereoquímica en "Nomenclature of Organic
Compounds: Principles and Practice", (J.H. Fletcher, et
al., eds., 1974) en las páginas 103-120.
Los esteroisómeros y enantiómeros específicos de
los compuestos de la Fórmula (I) pueden ser preparados por alguien
experto en la técnica utilizando técnicas y procesos bien conocidos,
tales como aquellos descritos por Eliel y Wilen, "Stereochemistry
of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994,
Capítulo 7, Separation of Stereoisomers. Resolution, Racemization, y
por Collet y Wilen, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions",
John Wiley & Sons, Inc., 1981. Por ejemplo, se pueden preparar
los esteroisómeros y enantiómeros específicos mediante síntesis
estereoespecífica usando materiales de partida enantiomérica y
geométricamente puros, o enantiomérica y geométricamente
enriquecidos. Además, se pueden resolver y revestir los
esteroisómeros y enantiómeros específicos mediante técnicas tales
como cromatografía en fases quirales estacionarias, resolución
enzimática o recristalización fraccionaria de sales de adición
formadas por reactivos usados para ese objeto.
\newpage
También debería sobreentender el técnico experto
que todos los compuestos útiles para los procedimientos de la
presente invención están disponibles para la formulación de
profármacos. "Profármaco" usado aquí, se refiere a un derivado
éster o diéster metabólicamente lábil de los compuestos (fármacos)
ácidos funcionales proporcionados por, o usados en los
procedimientos de, la presente invención. Cuando se administra a un
paciente, el profármaco sufre una división hidrolítica enzimática
y/o química de tal manera que el ácido carboxílico de origen
(fármaco), o según el caso puede ser el ácido dicarboxílico de
origen, se libera. En todos los casos, se contempla el uso de los
compuestos aquí descritos como profármacos y a menudo se prefiere, y
por tanto, que los profármacos de todos los compuestos empleados se
engloben en los nombres de los compuestos de aquí.
Usada aquí la expresión "alquilo
C_{1}-C_{4}" se refiere a una cadena
alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de 1 a 4 átomos
de carbono e incluye, pero sin limitarse a metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo y similares.
Usada aquí la expresión "alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a una cadena
alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de 1 a 6 átomos
de carbono e incluye, pero sin limitarse a metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-pentilo,
n-hexilo y similares.
Usada aquí la expresión "alquilo
C_{1}-C_{10}" se refiere a una cadena
alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de 1 a 10 átomos
de carbono e incluye, pero sin limitarse a metilo, etilo, propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo, butilo terciario,
pentilo, isopentilo, hexilo,
2,3-dimetil-2-butilo,
heptilo,
2,2-dimetil-3-pentilo,
2-metil-2-hexilo,
octilo,
4-metil-3-heptilo y
similares.
Usada aquí la expresión "alquilo
C_{1}-C_{20}" se refiere a una cadena
alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de 1 a 20 átomos
de carbono e incluye, pero sin limitarse a metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo,
isopentilo, hexilo, 3-metilpentilo,
2-etilbutilo, n-heptilo,
n-octilo, n-nonilo,
n-decilo, n-undecilo,
n-dodecilo, n-tridecilo,
n-tetradecilo, n-pentadecilo,
n-hexadecilo, n-heptadecilo,
n-nonadecilo, n-eicosilo y
similares.
Usados aquí, los términos "Me","Et",
"Pr", "iPr", "Bu" y "t-Bu" se
refieren a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y
terc-butilo, respectivamente.
Usada aquí la expresión "alquenilo
C_{2}-C_{6}" se refiere a una cadena
alifática insaturada monovalente, lineal o ramificada que tiene de
dos a seis átomos de carbono. Los grupos alquenilo
C_{2}-C_{6} típicos incluyen etenilo (también
conocido como vinilo), 1-metiletenilo,
1-metil-1-propenilo,
1-butenilo, 1-hexenilo,
2-metil-2-propenilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
2-butenilo, 2-pentenilo, y
similares.
Usado aquí, el término "arilo" se refiere a
un grupo carbocíclico monovalente que contiene uno o más anillos
fenilo fusionados o no fusionados e incluye, por ejemplo, fenilo,
1-ó 2-naftilo, 1,2-dihidronaftilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, y similares.
Usada aquí la expresión "alquilarilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a una cadena
alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de 1 a 6 átomos
de carbono que tiene un grupo arilo unido a la cadena alifática. Se
incluyen dentro del término "alquilarilo
C_{1}-C_{6}" los siguientes:
y
similares.
Usada aquí, la expresión
"cicloalquilo(C_{3}-C_{10})" se
refiere a una estructura de anillo hidrocarbonado saturado que
contiene de tres a diez átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo
C_{3}-C_{10} típicos incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y
similares. Se sobreentiende que
"cicloalquilo(C_{3}-C_{8})" y
"cicloalquilo(C_{4}-C_{6})" se
incluyen dentro del término
"cicloalquilo(C_{3}-C_{10})".
Usada aquí la expresión "alquilo
C_{1}-C_{6}
cicloalquilo(C_{3}-C_{10})" se refiere
a una cadena alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de
1 a 6 átomos de carbono que tiene un
cicloalquilo(C_{3}-C_{10}) unido a la
cadena alifática. Se incluyen dentro del término "alquilo
C_{1}-C_{6}
cicloalquilo(C_{3}-C_{10})" los
siguientes:
y
similares.
Usada aquí la expresión
"N,N-dialquilamina
C_{1}-C_{6}" se refiere a un átomo de
nitrógeno sustituido con dos cadenas alifáticas saturadas
monovalentes, lineales o ramificadas de 1 a 6 átomos de carbono. Se
incluyen dentro del término "N,N-dialquilamina
C_{1}-C_{6}"
-N(CH_{3})_{2},
-N(CH_{2}CH_{3})_{2},
-N(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2},
-N(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2}, y
similares.
Usada aquí la expresión "alquil
C_{1}-C_{6}-N,N-dialquilamina
C_{1}-C_{6}" se refiere a una cadena
alifática saturada monovalente, lineal o ramificada de 1 a 6 átomos
de carbono que tiene una N,N-dialquilamina
C_{1}-C_{6} unida a la cadena alifática. Se
incluyen dentro del término "alquil
C_{1}-C_{6}-N,N-C_{1}-C_{6}
dialquilamina" los siguientes:
y
similares.
Usada aquí la expresión "alquil
C_{1}-C_{6}-pirrolidina" se
refiere a una cadena alifática saturada monovalente, lineal o
ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene una pirrolidina
unida a la cadena alifática. Se incluyen dentro del alcance del
término "alquil
C_{1}-C_{6}-pirrolidina" los
siguientes:
y
similares.
Usada aquí la expresión "alquil
C_{1}-C_{6}-piperidina" se
refiere a una cadena alifática saturada monovalente, lineal o
ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene una piperidina unida
a la cadena alifática. Se incluyen dentro del alcance del término
"alquil
C_{1}-C_{6}-piperidina" los
siguientes:
y
similares.
Usada aquí la expresión "alquil
C_{1}-C_{6}-morfolina" se
refiere a una cadena alifática saturada monovalente, lineal o
ramificada de 1 a 6 átomos de carbono que tiene una morfolina unida
a la cadena alifática. Se incluyen dentro del alcance del término
"alquil
C_{1}-C_{6}-morfolina" los
siguientes:
y
similares.
La designación 18 se refiere a un
enlace que sobresale hacia delante del plano de la página.
La designación 19 se refiere a un
enlace que sobresale hacia atrás del plano de la página.
Usado aquí el término "iGluR_{5}" se
refiere al receptor de glutamato ionotrópico de kainato, de subtipo
5, de la clase más grande de receptores de aminoácidos
excitadores.
Usado aquí el término "migraña" se refiere
a un trastorno del sistema nervioso caracterizado por ataques
recurrentes de dolor de cabeza (que no son causados por una
anormalidad estructural cerebral tal como las resultantes de tumor o
accidentes cerebrovasculares), molestias gastrointestinales, y
posiblemente síntomas neurológicos tales como distorsión visual. Los
dolores de cabeza característicos de las migrañas normalmente duran
un día y habitualmente vienen acompañados por náuseas, vómitos y
fotofobia.
La migraña es una afección "crónica". El
término "crónico", usado aquí, significa una afección de
progresión lenta y larga perdurabilidad. Como tal, una afección
crónica se trata cuando se diagnostica y el tratamiento continúa
durante todo el curso de la enfermedad. A la inversa, el término
"agudo" significa un acontecimiento o ataque exacerbado, de
corta duración, seguido de un periodo de remisión. Por tanto, el
tratamiento de la migraña contempla acontecimientos agudos y
afecciones crónicas. En un acontecimiento agudo, se administra el
compuesto al comienzo de los síntomas y se suspende cuando los
síntomas desaparecen. Como se describe anteriormente, una afección
crónica se trata durante todo el curso de la enfermedad.
Usado aquí el término "paciente" se refiere
a un mamífero, tal como un ratón, gerbo, cobaya, rata, perro o
humano. Se sobreentiende, no obstante, que el paciente preferido es
un humano.
Se sobreentiende que la expresión "antagonista
selectivo del receptor iGluR_{5}" usada aquí, incluye aquellos
antagonistas de receptor de aminoácidos excitadores que se unen
selectivamente al subtipo de receptor de kainato iGluR_{5}, con
relación al subtipo de receptor de AMPA iGluR_{2}. Preferiblemente
el antagonista del iGluR_{5} selectivo para uso de acuerdo con el
procedimiento de la presente invención tiene una afinidad de unión
al menos 10 veces mayor para el iGluR_{5} que para el iGluR_{2},
más preferiblemente al menos 100 veces mayor. Se sobreentiende
además que cualquier antagonista del iGluR_{5} selectivo, como
aprecia alguien experto en la técnica, se incluye dentro del alcance
de los procedimientos de la presente invención. Tales antagonistas
selectivos del receptor iGluR_{5} están fácilmente disponibles
para, o se preparan sin problema por, cualquiera experto en la
técnica que siga procedimientos reconocidos. Los ejemplos de
antagonistas selectivos del receptor iGluR_{5} incluyen, pero sin
limitarse a los compuestos proporcionados en el documento
WO98/45270, cuyo contenido completo se incorpora aquí como
referencia.
Se sobreentiende además que los antagonistas
selectivos del receptor iGluR_{5} pueden existir como sales
farmacéuticamente aceptables y, como tales, las sales se incluyen
por lo tanto dentro del alcance de la presente invención.
Usados aquí, los térmicos "tratando" o
"tratar" significan cada uno aliviar síntomas, eliminar la
causalidad de los síntomas resultantes sobre una base temporal o
permanente, y evitar, retrasar la aparición, o revertir la
progresión o gravedad de los síntomas resultantes del trastorno
nombrado. Como tales, los procedimientos de la presente invención
engloban la administración terapéutica y profiláctica.
Usada aquí la expresión "cantidad eficaz"
se refiere a la cantidad o dosis del compuesto, tras la
administración de una dosis única o múltiple al paciente, que
proporciona el efecto deseado en el paciente bajo diagnosis o
tratamiento.
tratamiento.
El médico encargado puede determinar fácilmente
una cantidad eficaz, como experto en la técnica, mediante el uso de
técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos bajo
circunstancias análogas. Al determinar la cantidad eficaz o dosis
del compuesto administrado, el médico encargado considera un número
de factores, que incluyen, pero sin limitarse a: la especie de
mamífero; su tamaño, edad, y salud general; el grado de implicación
o de gravedad de la migraña implicada; la respuesta del paciente
individual; el compuesto particular administrado; la vía de
administración; las características de biodisponibilidad de la
preparación administrada; el régimen de dosis seleccionado; el uso
de medicación concomitante; y otras circunstancias pertinentes.
Una dosis diaria típica contendrá desde
aproximadamente 0,01 mg/Kg hasta aproximadamente 100 mg/Kg de cada
compuesto usado en el presente procedimiento de tratamiento.
Preferiblemente, las dosis diarias serán de aproximadamente 0,05
mg/Kg a aproximadamente 50 mg/Kg, más preferiblemente desde
aproximadamente 0,1 mg/Kg hasta aproximadamente 25 mg/Kg.
Los antagonistas del iGluR_{5} selectivos para
uso de acuerdo con la presente invención pueden ser un único
compuesto o una combinación de compuestos capaces de funcionar como
un antagonista selectivo del receptor iGluR_{5}. Por ejemplo,
puede ser una combinación de un compuesto capaz de funcionar como un
antagonista en el receptor iGluR_{5} y uno o más receptores de
glutamato diferentes, en combinación con uno o más compuestos
capaces de bloquear sus acciones en el receptor iGluR_{5}. Se
sobreentiende, sin embargo, que el antagonista del iGluR_{5}
selectivo para uso en los procedimientos de la presente invención,
preferiblemente es un único compuesto.
La administración oral es una vía preferida para
administrar los compuestos empleados en la presente invención tanto
si se administran solos, como una combinación de compuestos capaces
de actuar como un antagonista selectivo del receptor iGluR_{5}. La
administración oral, sin embargo, no es la única vía, ni siquiera la
única vía preferida. Otras vías de administración preferidas
incluyen las vías transdérmica, percutánea, intravenosa,
intramuscular, intranasal, bucal, o intrarrectal. Cuando el
antagonista selectivo del receptor iGluR_{5} se administra como
una combinación de compuestos, uno de los compuestos puede
administrarse por una vía, tal como oral, y el otro puede
administrarse por las vías transdérmica, percutánea, intravenosa,
intramuscular, intranasal, bucal, o intrarrectal, según lo requieran
las circunstancias particulares. La vía de administración se puede
variar de cualquier forma, limitada por las propiedades físicas de
los compuestos y la conveniencia del paciente y del cuidador.
Los compuestos empleados en la presente
invención pueden administrarse como composiciones farmacéuticas y,
por lo tanto, las composiciones farmacéuticas que incorporan dichos
compuestos son formas de realización importantes de la presente
invención. Tales composiciones pueden adoptar cualquier forma física
que sea farmacéuticamente aceptable pero se prefieren las
composiciones farmacéuticas administradas oralmente. Tales
composiciones farmacéuticas contienen una cantidad eficaz de un
antagonista selectivo del receptor iGluR_{5}, cuya cantidad eficaz
está relacionada con la dosis diaria del compuesto que se va a
administrar. Cada unidad de dosificación puede contener la dosis
diaria de un compuesto dado, o puede contener una fracción de la
dosis diaria, tal como la mitad o un tercio de la dosis. La cantidad
de cada compuesto que contendrá cada unidad de dosificación depende
de la identidad del compuesto particular elegido para la terapia, y
otros factores tales como la indicación para la cual se da. Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden
formularse para proporcionar la liberación rápida, sostenida o
retrasada del ingrediente activo después de la administración al
paciente empleando procedimientos bien conocidos.
Las composiciones se formulan preferiblemente en
forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis desde
aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg de cada compuesto
individualmente o en forma de dosificación unitaria, más
preferiblemente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 300 mg
(por ejemplo 25 mg). La expresión "forma de dosificación
unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada
como dosificación unitaria para un paciente, conteniendo cada unidad
una cantidad predeterminada de material activo calculado para
producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un
vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente adecuado.
Los ingredientes inertes y el modo de
formulación de las composiciones farmacéuticas son convencionales.
Se pueden usar aquí los procedimientos habituales de formulación
usados en la ciencia farmacéutica. Se pueden usar todos los tipos
habituales de composiciones, que incluyen comprimidos, comprimidos
masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales,
atomizadores o polvos nasales, píldoras, supositorios, parches
transdérmicos y suspensiones. En general, las composiciones
contienen desde aproximadamente el 0,5% hasta aproximadamente el 50%
de los compuestos en total, dependiendo de las dosis deseadas y del
tipo de composición que se va a usar. La cantidad del compuesto, no
obstante, se define mejor como la "cantidad eficaz", esto es,
la cantidad de cada compuesto que proporciona la dosis deseada al
paciente que necesita tal tratamiento. La actividad de los
compuestos empleados en la presente invención no depende de la
naturaleza de la composición, y por consiguiente, las composiciones
se eligen y formulan solamente por conveniencia y economía.
Las cápsulas se preparan mezclando el compuesto
con un diluyente adecuado y rellenando las cápsulas con la cantidad
apropiada de mezcla. Los diluyentes habituales incluyen sustancias
inertes en polvo tales como almidones, celulosa en polvo
especialmente celulosa cristalina y microcristalina, azúcares tales
como fructosa, manitol y sucrosa, harinas de cereales, y polvos
comestibles similares.
Los comprimidos se preparan mediante compresión
directa, mediante granulación en húmedo, o mediante granulación en
seco. Sus formulaciones normalmente incorporan diluyentes, ligantes,
lubricantes y disgregantes además del compuesto. Los diluyentes
típicos incluyen, por ejemplo, diversos tipos de almidón, lactosa,
manitol, caolín, fosfato o sulfato cálcico, sales inorgánicas tales
como cloruro sódico y azúcar en polvo. También son útiles los
derivados de la celulosa en polvo. Los ligantes típicos de
comprimidos son sustancias tales como almidón, gelatina y azúcares
tales como lactosa, fructosa, glucosa y similares. También son
convenientes las gomas naturales y sintéticas, que incluyen goma
arábiga, alginatos, metilcelulosa, polivinilpirrolidina y similares.
También pueden servir como ligantes el polietilenglicol, la
etilcelulosa y las ceras.
Los comprimidos a menudo se cubren con azúcar
como aromatizante y sellador. Los compuestos también pueden
formularse como comprimidos masticables, usando grandes cantidades
de sustancias de sabor agradable tales como manitol en la
formulación, como es ahora una práctica bien establecida. Ahora
también se usan frecuentemente formulaciones a modo de comprimidos
que se disuelven instantáneamente para asegurar que el paciente
consume la forma de dosificación, y para evitar la dificultad de
tragar objetos sólidos que molestan a algunos pacientes.
A menudo es necesario un lubricante en una
formulación de comprimido para evitar que el comprimido y los
perforadores se adhieran al troquel. El lubricante se elige entre
sólidos resbaladizos tales como talco, estearato magnésico y
cálcico, ácido esteárico y aceites vegetales hidrogenados.
Los disgregantes de comprimidos son sustancias
que se hinchan cuando se humedecen para deshacer el comprimido y
liberar el compuesto. Incluyen almidones, arcillas, celulosas,
alginas y gomas. Más particularmente, se pueden usar almidones de
maíz y de patata, metilcelulosa, agar, bentonita, celulosa de
madera, esponja natural en polvo, resinas de intercambio catiónico,
ácido algínico, goma de guar, pulpa de cítrico y
carboximetilcelulosa, por ejemplo, así como laurilsulfato de
sodio.
A menudo se usan preparaciones entéricas para
proteger un ingrediente activo de los contenidos fuertemente ácidos
del estómago. Tales formulaciones se crean recubriendo una forma de
dosificación sólida con una película de un polímero que es insoluble
en ambientes ácidos, y soluble en ambientes básicos. Son películas
ejemplares el ftalato de celulosa, poli(ftalato de acetato de
vinilo), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato succinato
de hidroxipropilmetilcelulosa.
Cuando se desee administrar el compuesto como
supositorio, pueden usarse las bases habituales. La manteca de cacao
es una base tradicional de supositorios, que se puede modificar
mediante la adición de ceras para aumentar ligeramente su punto de
fusión. Las bases de supositorios miscibles en agua que comprenden,
particularmente, polietilenglicoles de diversos pesos moleculares
son de amplio uso, además.
Los parches transdérmicos se han vuelto
populares recientemente. Comprenden típicamente una composición
resinosa en la que los fármacos se disolverán del todo, o
parcialmente, que se mantiene en contacto con la piel mediante una
película que protege la composición. Recientemente han aparecido
muchas patentes en el campo. También están en uso otras
composiciones de parches más complicadas, particularmente aquellas
que tienen una membrana perforada con innumerables poros a través de
los cuales los fármacos se bombean por acción osmótica.
La siguiente tabla proporciona una lista
ilustrativa de formulaciones adecuadas para uso con los compuestos
empleados en la presente invención. Se proporciona lo siguiente para
ilustrar la invención.
\newpage
Formulación
1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los
siguientes ingredientes:
Los ingredientes anteriores se mezclan e
introducen en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 460 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
2
Se prepara un comprimido usando los siguientes
ingredientes:
Los componentes se mezclan y comprimen para
formar comprimidos pesando cada uno 665 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
3
Se prepara una solución de aerosol que contiene
los siguientes componentes:
El compuesto activo se mezcla con etanol y la
mezcla se añade a una parte del Propelente 22, se enfría a -30ºC y
se transfiere a un aparato rellenador. Entonces se suministra la
cantidad requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye
con el resto del propelente. Después se ajustan las unidades de
válvula al contenedor.
\newpage
Formulación
4
Se fabrican comprimidos conteniendo cada uno 60
mg de ingrediente activo como sigue:
Se pasa el ingrediente activo, el almidón y la
celulosa a través de un tamiz de malla Nº 45 de EE.UU. y se mezclan
a conciencia. Se mezcla la solución de polivinilpirrolidona con los
polvos resultantes que después se pasan a través de un tamiz de
malla Nº 14 de EE.UU. Los gránulos así producidos se secan a 50ºC y
se pasan a través de un tamiz de malla Nº 18 de EE.UU. Se añade
carboximetil almidón sódico, estearato magnésico, y talco,
previamente pasados a través de un tamiz de malla Nº 60 de EE.UU., a
los gránulos que, después de mezclarse, se comprimen en una máquina
de comprimidos para producir comprimidos pesando cada uno 150
mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
5
Se fabrican cápsulas conteniendo cada una 80 mg
de medicamento como sigue:
Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa,
el almidón y el estearato magnésico, se pasan a través de un tamiz
de malla Nº 45 de EE.UU., y se introducen en cápsulas de gelatina
dura en cantidades de 200 mg.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación
6
Se pueden fabricar supositorios conteniendo cada
uno 225 mg de ingrediente activo como sigue:
Se pasa el ingrediente activo a través de un
tamiz de malla Nº 60 de EE.UU. y se suspende en los glicéridos de
ácidos grasos saturados previamente fundidos usando el mínimo calor
necesario. Después se vierte la mezcla en un molde de supositorio de
capacidad nominal de 2 g y se deja enfriar.
\newpage
Formulación
7
Se fabrican suspensiones conteniendo cada una 50
mg de medicamento por 5 ml de dosis como sigue:
Se pasa el medicamento a través de un tamiz de
malla Nº 60 de EE.UU. y se mezcla con la carboximetil celulosa
sódica y el jarabe para formar una pasta suave. La solución de ácido
benzoico, el aromatizante y el colorante se diluyen con parte y se
añaden, agitando. Entonces se añade agua suficiente para producir el
volumen requerido.
Formulación
8
Se puede preparar una formulación intravenosa
como sigue:
Alguien experto en la técnica entiende que los
procedimientos anteriores se pueden aplicar también a un
procedimiento para tratar la migraña que comprende administrar a un
paciente una cantidad eficaz de un compuesto que posee la actividad
de un antagonista selectivo del receptor iGluR_{5}.
La inhibición de la extravasación de proteína
dural neuronal es un ejemplo de un mecanismo de acción para el
procedimiento de la presente invención. El procedimiento requiere
además que los compuestos que muestran tal inhibición también
demuestren unión e inhibición selectiva del receptor iGluR_{5}. El
panel de compuestos usados para ilustrar el principio de la presente
invención, y los ensayos farmacéuticos empleados para demostrar la
eficacia mecanística de la invención, se describen en lo que sigue.
Se cree que los Compuestos III, IV(a), y IV(b) de
aquí, representan compuestos nuevos y, como tales, no se han
descrito previamente como antagonistas selectivos del receptor
iGluR_{5}, ni se han descrito como eficaces para tratar la
migraña. Por lo tanto los Compuestos III, IV(a), y
IV(b) se proporcionan como formas de realización adicionales
de la presente invención.
Los siguientes ejemplos ilustran los
procedimientos de la presente invención. Los reactivos y materiales
de partida son fáciles de conseguir para alguien experto en la
técnica. Estos ejemplos solamente tratan de ser ilustrativos y no se
debe considerar que limiten el alcance de la invención en modo
alguno. Usados aquí, los siguientes términos tienen los significados
indicados: "i.v." se refiere a intravenosamente; "p.o." se
refiere a oralmente; "i.p." se refiere a intraperitonealmente;
"eq" o "equiv" se refiere a equivalentes; "g" se
refiere a gramos; "mg" se refiere a miligramos; "l" se
refiere a litros; "ml" se refiere a mililitros; "\mul"
se refiere a microlitros; "mol" se refiere a moles; "mmol"
se refiere a milimoles; "mm Hg" se refiere a milímetros de
mercurio; "min" se refiere a minutos; "h" o "hr" se
refiere a horas; "ºC" se refiere a grados Celsius; "TLC"
se refiere a cromatografía de capa fina; "HPLC" se refiere a
cromatografía líquida de alta resolución; "R_{f}" se refiere
a factor de retención; "R_{1}" se refiere a tiempo de
retención; "\delta" se refiere a partes por millón campo
abajo del tetrametilsilano; "THF" se refiere a
tetrahidrofurano; "DMF" se refiere a
N,N-dimetilformamida; "DMSO" se refiere a
sulfóxido de dimetilo; "ac" se refiere a acuoso; "EtOAc"
se refiere a acetato de etilo; "iPrOAc" se refiere a acetato de
isopropilo; "MeOH" se refiere a metanol; "MTBE" se refiere
a terc-butil metil éter; "RT" se refiere a
temperatura ambiente; "K_{i}" se refiere a la constante de
disociación de un complejo de antagonista-enzima y
sirve como un índice de la unión de ligandos; e "ID_{50}" e
"ID_{100}" se refieren a dosis de un agente terapéutico
administrado que produce, respectivamente, una reducción del 50% y
100% en la respuesta fisiológica.
Compuesto
I
Los expertos en la técnica reconocerán al
Compuesto I como un antagonista de receptor de aminoácidos
excitadores, selectivo para el subtipo de receptor iGluR_{5}. El
Compuesto I puede prepararlo fácilmente alguien experto en la
técnica siguiendo procedimientos generales reconocidos como se
describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.446.051, y más
específicamente como se publicó recientemente en la solicitud
internacional WO 98/45270, publicada el 15 de Octubre de 1998.
Compuesto II
(Referencia)
Los expertos en la técnica reconocerán al
Compuesto II como un antagonista de receptor de aminoácidos
excitadores, selectivo para el subtipo de receptor iGluR_{5}. El
Compuesto II puede prepararlo y resolverlo fácilmente alguien
experto en la técnica siguiendo procedimientos generales reconocidos
como se describe en la Patente de EE.UU. Nº 5.670.516 (ver Ejemplo
Nº 11, Compuesto Nº 7), y más específicamente como se publicó
recientemente en la solicitud internacional WO 98/45270, publicada
el 15 de Octubre de 1998.
Compuesto III
(Referencia)
El Compuesto III representa un compuesto
novedoso, funcional como antagonista selectivo del receptor
iGluR_{5}. El Compuesto III se puede preparar fácilmente; el
enantiómero deseado se puede resolver ópticamente; y las
composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto III se
pueden formular fácilmente siguiendo fundamentalmente los
procedimientos generales como se describe para el Ejemplo Nº 8,
Compuesto Nº 8, de la Patente de EE.UU. Nº 5.670.516, cuyos
contenidos completos se incorporan aquí mediante referencia.
Compuesto IV
(b)
A una solución de 15,0 g (50,1 mmol) de
intermedio de hidroximetilo (Ver Col. 11-12, Esquema
II de la Patente de EE.UU. Nº 5.356.902, cuyos contenidos totales se
incorporan aquí mediante referencia) enfriada a 0ºC en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se le añadió trietilamina (20,9 ml, 150,3
mmol) seguida de cloruro de toluenosulfonilo (19,1 g, 100,2 mmol)
disuelto en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se calentó la reacción hasta
la temperatura ambiente y se agitó durante16 h, después se dividió
entre CH_{2}Cl_{2} y NaHSO_{4} acuoso al 10%. Se extrajo la
capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} y los orgánicos combinados se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron al vacío.
La cromatografía en columna (EtOAc al 10-50%/hexano)
proporcionó 20,1 g (89%) del compuesto del título intermedio deseado
como un aceite incoloro:
MS(m/e): 451,5 (M^{+})
Calculado para C_{22}H_{31}NO_{7}S 0,1
CH_{2}Cl_{2}: Teoría: C, 57,45; H, 6,81; N, 3,03. Hallado: C,
57,76; H, 6,93; N, 3,35.
^{13}C NMR (DMSO-d_{6}):
\delta 171,4, 144,8, 132,4, 130,1, 127,6, 74,6, 60,4, 53,1, 52,4,
44,1, 34,6, 31,8, 31,0, 29,8, 28,8, 24,9, 23,3, 21,0, 14,0.
Una mezcla de éster etílico de
trans-4-hidroxi-L-prolina
(6,5 g, 33,1 mmol), el compuesto de la etapa A anterior (10,0 g,
22,0 mmol), y carbonato potásico (4,6 g, 33,1 mmol) se calentó a
reflujo en acetonitrilo (22 ml) durante 60 h. La mezcla de reacción
se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se dividió entre
CH_{2}Cl_{2} y agua. Se extrajo la capa acuosa dos veces con
CH_{2}Cl_{2} y los orgánicos combinados se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía en columna (EtOAc al 50%/hexano seguido de MeOH al
5%/CH_{2}Cl_{2}) dio 9,2 g (95%) del compuesto del título
intermedio deseado como un aceite incoloro:
MS(m/e): 441,3 (M^{+})
Calculado para C_{22}H_{36}N_{2}O_{7}S:
Teoría: C, 59,98; H, 8,24; N, 6,36. Hallado: C, 60,17; H, 8,23; N,
6,42.
A una solución de DMSO (2,3 ml, 32,5 mmol)
enfriada a -78ºC en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se le añadió, gota a
gota, cloruro de oxalilo (1,4 ml, 16,3 mmol). La mezcla de reacción
se agitó durante 5 min, después se añadió el compuesto de la etapa B
anterior (6,0 g, 13,6 mmol) disuelto en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}.
Tras agitar durante 45 min a -78ºC, se añadió trietilamina (9,5 ml,
32,5 mmol). La reacción se calentó hasta la temperatura ambiente
durante aproximadamente 2 horas, y se extinguió mediante la adición
de NaHSO_{4} acuoso al 10%. Se extrajo la capa acuosa con
CH_{2}Cl_{2} y los orgánicos combinados se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron al vacío. La
cromatografía en columna (EtOAc al 25-50%/hexano)
proporcionó 4,6 g (78%) del compuesto del título intermedio deseado
como un aceite incoloro:
MS(m/e): 439,1 (M^{+})
A una mezcla del compuesto de la etapa C
anterior (4,62 g, 10,5 mmol) enfriada a -78ºC en CH_{2}Cl_{2}
(25 ml) se le añadió, gota a gota, trifluoruro de dietilaminoazufre
(3,5 ml, 26,3 mmol). La reacción se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente, se agitó 48 h adicionales, y se extinguió por
la adición de MeOH. Tras concentrar al vacío, el residuo se dividió
entre CH_{2}Cl_{2} y NaHCO_{3} acuoso saturado. Se extrajo la
capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} y los orgánicos combinados se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron al vacío.
La cromatografía en columna (EtOAc al 25-50%/hexano)
proporcionó 3,3 g (68%) del compuesto del título intermedio deseado
como un aceite incoloro:
MS(m/e): 461,2 (M^{+})
Calculado para
C_{22}H_{34}F_{2}N_{2}O_{6}: Teoría: C, 57,38; H, 7,44; N,
6,08. Hallado: C, 57,28; H, 7,52; N, 6,13.
Se enfrió una solución del compuesto de la etapa
D anterior (3,3 g, 7,10 mmol) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a
0ºC y se cargó con yoduro de trimetilsililo (3,0 ml, 21,3 mmol). La
reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, se agitó 4
h adicionales, y se extinguió por la adición de NaHCO_{3} acuoso
saturado (50 ml). Se extrajo la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} y
los orgánicos combinados se lavaron con una solución 1 N de
tiosulfato sódico, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se
concentraron al vacío. El material se cromatografió (MeOH al
2%/CH_{2}Cl_{2}), se disolvió en 20 ml de Et_{2}O, y se le
añadió 50 ml de una solución de HCl/Et_{2}O. El disolvente se
eliminó al vacío, proporcionando 2,6 g (76%) del compuesto del
título final como un sólido blanco:
MS(m/e): 403,4 (M^{+})
Calculado para
C_{20}H_{32}Cl_{2}F_{2}N_{2}O_{4}: Teoría: C, 50,53; H,
7,21; N, 5,89.
Hallado: C, 50,90; H, 7,41; N, 5,84.
^{13}C NMR (D_{2}O): \delta 170,3, 167,7,
125,1 (t, J_{C-F}= 249,1 Hz), 65,9, 65,0,
64,1, 63,4, 60,1 (t, J_{C-F}= 33,9 Hz),
57,6, 52,8, 42,9, 37,2 (t, J_{C-F}= 26,4
Hz), 34,5, 31,7, 31,3, 30,5, 28,4, 26,9, 24,3, 13,6.
Compuesto IV
(a)
Se calentó una solución de 3S, 4aR, 6S,
8aR-(6-(((2S)-2-(Etoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1,
2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8,
8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato
de etilo) (3,3 g, 7,10 mmol), el compuesto de la etapa D anterior,
disuelto en HCl acuoso 5 N (15 ml), a 90ºC durante 18 h. La mezcla
de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró
al vacío. La espuma bruta resultante se disolvió en agua (75 ml) y
se agitó en presencia de la resina de intercambio iónico Dowex 50X8
(100-200) (10 g) durante 2 h. La resina se filtró,
se lavó secuencialmente con THF/H_{2}O 1:1 y agua, después se
agitó en presencia de piridina al 10%/H_{2}O durante 2 h. Después
de la filtración, se lavó la resina con agua, y el filtrado se
concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,6 g,
97%) como una espuma blanca:
MS(m/e): 347,2 (M^{+})
Calculado para
C_{16}H_{24}F_{2}N_{2}O_{4} 0,1 H_{2}O: Teoría: C,
55,19; H, 7,01; N, 8,05.
Hallado: C, 54,81; H, 6,82; N, 8,13.
^{13}C NMR (D_{2}O): \delta 175,1, 171,1,
125,6 (t, J_{C-F}= 249,4 Hz), 67,9, 63,0,
59,3 (t, J_{C-F}= 34,0 Hz), 54,5, 42,5,
37,5 (t, J_{C-F}= 24,9 Hz), 34,3, 32,7,
32,4, 30,6, 28,2, 27,0, 24,3, 24,3.
Para establecer que el subtipo del receptor
iGluR_{5} media en la extravasación de proteína neurogénica, una
característica funcional de la migraña, se mide primero la afinidad
de unión de los compuestos del panel del receptor iGluR_{5},
usando procedimientos convencionales. Por ejemplo, la actividad de
los compuestos que actúan en los antagonistas del receptor
iGluR_{5} se puede determinar mediante estudios de unión de
ligandos radiomarcados en el receptor iGluR_{5} humano clonado y
expresado (Korczak et al., 1994, Recept. Channels 3;
41-49), y mediante registros electrofisiológicos de
pinzamiento del voltaje de células completas de corrientes en
neuronas ganglionares de la raíz dorsal de ratas plenamente aisladas
(Bleakman et al., 1996, Mol. Pharmacol. 49;
581-585). La selectividad de los compuestos que
actúan en el subtipo del receptor iGluR_{5} puede entonces
determinarse comparando la actividad antagonista en el receptor
iGluR_{5} con la actividad antagonista en otros receptores de AMPA
y de kainato. Los procedimientos útiles para tales estudios de
comparación incluyen: estudios de unión
receptor-ligando y registros electrofisiológicos de
pinzamiento del voltaje de células completas de la actividad
funcional en los receptores humanos GluR_{1}, GluR_{2},
GluR_{3} y GluR_{4} (Fletcher et al., 1995, Recept.
Channels 3; 21-31); estudios de unión
receptor-ligando y registros electrofisiológicos de
pinzamiento del voltaje de células completas de la actividad
funcional en los receptores humanos GluR_{6} (Hoo et al.,
Recept. Channels 2; 327-338); y registros
electrofisiológicos de pinzamiento del voltaje de células completas
toda la célula de la actividad funcional en los receptores AMPA en
neuronas de Purkinje cerebelares plenamente aisladas Bleakman et
al., 1996, Mol. Pharmacol. 49; 581-585) y otros
tejidos que expresan receptores de AMPA (Fletcher y Lodge, 1996,
Pharmacol. Ther. 70; 65-89).
Se emplearon líneas celulares (células HEK293)
transfectadas establemente con receptores iGluR humanos. Se midió
el desplazamiento de AMPA ^{3}[H] por concentraciones
crecientes de antagonista sobre células que expresan iGluR_{1},
iGluR_{2}, iGluR_{3} y iGluR_{4}, mientras que el
desplazamiento de kainato (KA) ^{3}[H] se midió sobre
células que expresan iGluR_{5}, iGluR_{6}, iGluR_{7} y KA2. Se
determinó la actividad de unión del antagonista estimada (K_{i})
en \muM para los Compuestos I-IV. Como indicio de
selectividad, también se determinó la relación de la afinidad de
unión al subtipo de receptor de AMPA iGluR_{2}, frente a la
afinidad de unión al subtipo del receptor de kainato iGluR_{5}.
Los compuestos proporcionados por la presente invención demostraron
una afinidad de unión al menos 10 veces mayor para el iGluR_{5}
que para el iGluR_{2}, más preferiblemente al menos 100 veces
mayor.
El siguiente modelo animal se empleó para
determinar la capacidad de cada uno de los compuestos del panel para
inhibir la extravasación de proteínas, un ejemplo de ensayo
funcional del mecanismo neuronal de la migraña. Los resultados
obtenidos para el panel de compuestos en este modelo se resumen en
la Tabla I (infra).
Se anestesiaron ratas Harlan
Sprague-Dawley (225-325 g) o cobayas
de los Laboratorios Charles River (225-325 g) con
pentobarbital sódico intraperitonealmente (65 mg/Kg o 45 mg/Kg
respectivamente) y se colocaron en un cuadro estereotáxico (David
Kopf Instruments) con la barra de incisión establecida a -3,5 mm
para las ratas y -4,0 mm para las cobayas. Después de una incisión
sagital del cuero cabelludo en la línea media, se perforaron dos
pares de agujeros bilaterales a través del cráneo (6 mm
posteriormente, 2,0 y 4,0 mm lateralmente en ratas; 4 mm
posteriormente, 3,2 y 5,2 mm lateralmente en cobayas, todas las
coordenadas referenciadas al bregma). Se hicieron descender pares de
electrodos estimulantes de acero inoxidable, aislados excepto en los
extremos (Rhodes Medical Systems, Inc.) a través de los agujeros en
ambos hemisferios hasta una profundidad de 9 mm (ratas) o 10,5 mm
(cobayas) desde la duramadre.
Se expuso la vena femoral y se inyectó una dosis
del compuesto de ensayo intravenosamente (i.v.) en un volumen de
dosificación de 1ml/Kg o, como alternativa, el compuesto de prueba
se administró oralmente (p.o.), mediante alimentación forzada a un
volumen de 2,0 ml/Kg. Aproximadamente 7 minutos tras la inyección
intravenosa, se inyectó también intravenosamente una dosis de 50
mg/Kg de Azul de Evans, un colorante fluorescente. El Azul de Evans
formó complejos con proteínas en la sangre y actuó como marcador
para la extravasación de proteínas. Exactamente 10 minutos después
de la inyección del compuesto de prueba, se estimuló el ganglio
trigémino izquierdo durante 3 minutos a una intensidad de corriente
de 1,0 mA (5 Hz, 4 mseg de duración) con un
potenciostato/galvanostato modelo 273 (EG&G Princeton Applied
Research).
Quince minutos después de la estimulación, se
sacrificaron los animales y se desangraron con 20 ml de suero
salino. Se retiró la bóveda craneana para facilitar la recolección
de las membranas durales. Las muestras de membrana se eliminaros de
ambos hemisferios, se enjuagaron con agua, y se extendieron sobre
portaobjetos de microscopio. Una vez secos, los tejidos se cubrieron
con una solución de glicerol al 70%/agua.
Se usó un microscopio de florescencia (Zeiss)
equipado con un monocromador de rejilla y un espectrofotómetro para
cuantificar la cantidad de colorante Azul de Evans en cada muestra.
Se utilizó una longitud de onda de excitación de aproximadamente 535
nm y se determinó la intensidad de emisión a 600 nm. El microscopio
iba equipado con una tablilla motorizada y también interrelacionada
con un ordenador personal. Esto facilitó el movimiento de la
tablilla controlado por el ordenador con medidas de fluorescencia en
25 puntos (avances de 500 mm) sobre cada muestra dural. La
computadora determinó la media y la desviación estándar de las
medidas.
La extravasación inducida por la estimulación
eléctrica del ganglio trigémino fue un efecto ipsilateral (es decir,
ocurre solamente en el lado de la duramadre en el que se estimuló al
ganglio trigémino). Esto permite usar la otra (no estimulada) mitad
de la duramadre como control. Se calculó la relación de la cantidad
de extravasación en la duramadre del lado estimulado sobre la
cantidad de extravasación en el lado no estimulado. Los animales
control a los que se suministró solamente dosis con suero salino
arrojaron una relación de aproximadamente 2,0 en ratas y
aproximadamente 1,8 en cobaya. Por contraste, un compuesto que evitó
eficazmente la extravasación en la duramadre del lado estimulado
arrojaría una relación de aproximadamente 1,0.
Se generaron curvas de respuesta a dosis para
cada panel de compuestos y se aproximó la dosis que inhibía la
extravasación al 50%(ID_{50}) o al 100% (ID_{100}). Los
respectivos valores de ID_{50} y/o ID_{100}, para cada panel de
compuestos empleados en la presente invención, se resumen en la
Tabla I a continuación.
Claims (12)
1. El uso de un compuesto de la Fórmula I
en la que R^{1} y R^{2} son
cada uno independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquilarilo
C_{1}-C_{6},
alquilC_{1}-C_{6}cicloalquilo(C_{3}-C_{10}),
alquil-C_{1}-C_{6}-N,N-dialquilamina
C_{1}-C_{6},
alquilC_{1}-C_{6}-pirrolidina,
alquilC_{1}-C_{6}-piperidina, o
alquil-C_{1}-C_{6}-morfolina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un compuesto
que es ácido 3S, 4aR, 6S,
8aR-6-(((4-carboxi)fenil)metil)-1,
2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8,
8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de la
migraña.
2. El uso de acuerdo con la Reivindicación 1 en
la que el compuesto de Fórmula I se selecciona entre 3S, 4aR, 6S,
8aR-(6-(((2S)-2-(Etoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1,
2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8,
8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato)
de etilo o ácido 3S, 4aR, 6S,
8aR-6-(((2S)-2-(Ácido
carboxílico)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1,
2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8,
8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico.
3. El uso de 3S, 4aR, 6S,
8aR-(6-(((2S)-2-(Etoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1,
2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8,
8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato)
de etilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de la migraña.
4. El uso de ácido 3S, 4aR, 6S,
8aR-6-(((2S)-2-(Ácido
carboxílico)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1,
2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8,
8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de la migraña.
5. El uso de 3S, 4aR, 6S,
8aR-(6-(((2S)-2-(Etoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1,
2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8,
8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato
mandelato de etilo), para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la migraña.
6. Un compuesto de la Fórmula I
en la que R^{1} y R^{2} son
cada uno independientemente H, alquilo
C_{1}-C_{20}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, alquilarilo
C_{1}-C_{6}, alquil
C_{1}-C_{6} cicloalquilo
(C_{3}-C_{10}), alquil
C_{1}-C_{6}-N,N-dialquilamina
C_{1}-C_{6},
alquilC_{1}-C_{6}-pirrolidina,
alquilC_{1}-C_{6}-piperidina, o
alquilC_{1}-C_{6}-morfolina; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
7. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación
6 en la que R^{1} y R^{2} son cada uno independientemente H o
alquilo C_{1}-C_{20}.
8. Un compuesto que es 3S, 4aR, 6S,
8aR-(6-(((2S)-2-(Etoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1,
2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8,
8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato
de etilo), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto que es ácido 3S, 4aR, 6S,
8aR-6-(((2S)-2-(Ácido
carboxílico)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1,
2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8,
8a-decahidroisoquinolin-3-carboxílico,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un compuesto que es 3S, 4aR, 6S,
8aR-(6-(((2S)-2-(Etoxicarbonil)-4,4-difluoropirrolidinil)metil)-1,
2, 3, 4, 4a, 5, 6, 7, 8,
8a-decahidroisoquinolin-3-carboxilato
mandelato de etilo).
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según se reivindica en cualquiera de las
Reivindicaciones 6 a 10, en combinación con uno o más vehículos,
diluyentes, o excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de la migraña que comprende un compuesto según se
reivindica en cualquiera de las Reivindicaciones 6 a 10, en
combinación con un vehículo, diluyente, o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
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