KR20020024300A

KR20020024300A - 편두통을 치료하기 위한 선택적 ｉＧｌｕＲ5 수용체 길항제

Info

Publication number: KR20020024300A
Application number: KR1020027000138A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 블레크만; 아미 수존 채펠; 산드라 앤 필라; 커크 윌리스 존슨; 폴 레슬리 온스타인
Original assignee: 피터 지. 스트링거; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1999-07-06
Filing date: 2000-06-27
Publication date: 2002-03-29
Also published as: EA200200132A1; WO2001001972A3; US6566370B1; AR029373A1; MXPA01012726A; NO20016246D0; CA2378613C; HUP0202253A3; NZ515616A; CZ20014488A3; ES2278619T3; DK1200073T3; AU5873200A; EA004290B1; TR200200066T2; CA2378613A1; NO20016246L; DE60032905T2; EP1200073A2; US20030199546A1

Abstract

본 발명은 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 선택적 iGluR₅수용체 길항제를 효과량으로 투여함을 포함하는, 편두통의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 선택적 iGluR₅수용체 길항제로서 작용하는 신규한 화합물 및 이 선택적 iGluR₅수용체 길항제를 포함하는 조성물 및 제형을 제공한다.

Description

편두통을 치료하기 위한 선택적 ｉＧｌｕＲ5 수용체 길항제 {Selective iGluR5 Receptor Antagonists for The Treatment of Migraine}

포유동물의 중추신경계(CNS)에서, 신경 충동의 전달은, 신호전달 신경원에 의해 방출되는 신경전달물질과, 신호수용 신경원상의 표면 수용체간의 상호작용(이는 신호수용 신경원을 흥분시킨다)에 의해 조절된다. 중추신경계에 가장 많은 신경전달물질인 L-글루타메이트(L-Glutamate)는 포유동물의 주요 흥분 경로를 매개하며, 흥분성 아미노산(excitatory amino acid: EAA)이라고도 불린다. 글루타미네이트에 응답하는 수용체는 흥분성 아미노산 수용체(EAA 수용체)라고 불린다. 와트킨스(Watkins) 및 에반스(Evans)의 문헌[Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165(1981)]; 모나간(Monaghan), 브릿지(Bridges) 및 코트만(Cotman)의 문헌[Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365(1981)]; 와트킨스, 크록스가드-라센(Krogsgaard-Larsen) 및 호노레(Honore)의 문헌[Trans. Pharm. Sci., 11, 25(1990)]을 참조한다. 흥분성 아미노산은 생리학적으로 매우 중요한데, 장기 증강(long-term potentiation)(학습 및 기억), 시냅스 가소성의 발달, 운동 신경 제어, 호흡, 심혈관 조절 및 감각 인지와 같은 다양한 생리학적 과정에서 임무를 수행한다.

흥분성 아미노산 수용체는 2가지 일반 유형으로 분류된다. 신경원의 세포막내의 양이온 채널의 개구부와 직접 결합된 수용체는 "이오노트로픽(ionotropic)"이라고 한다. 이러한 유형의 수용체는 다시 3가지 이상의 아형으로 나누어지는데, 이 아형은 탈분극 작용에 의해, 선택적 작용물질인 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), α-아미노-3-하이드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피온산(AMPA) 및 카이닌산(KA)으로 정의된다. 분자생물학 연구 결과, AMPA 수용체는 아단위(GluR₁-GluR₄)로 이루어져 있고, 이들은 다시 회합하여 기능성 이온 채널을 형성함을 알 수 있었다. 5가지의 카이네이트 수용체는 친화력이 보다 높은 군(KA1 및 KA2) 또는 친화력이 보다 낮은 군(GluR₅, GluR₆및 GluR₇)으로 분류된다. 블리크만(Bleakman) 등의 문헌[Molecular Pharmacology, 49, No.4, 581(1996)]을 참조한다.

흥분성 아미노산 수용체의 또다른 일반 유형은 G-단백질 또는 제 2 메신저-결합 "메타보트로픽(metabotropic)" 흥분성 아미노산 수용체이다. 이러한 유형의 수용체는 다수의 제 2 메신저계와 결합함으로써 포스포이노시티드 가수분해를 증진시키고, 포스포리파제 D를 활성화시키고, cAMP 형성을 증가 또는 감소시키고, 이온 채널 기능을 변화시킨다. 쇼엡(Schoepp) 및 콘(Conn)의 문헌[Trends in Pharmacol.Sci., 14, 13(1993)]을 참조한다. 2가지 유형의 수용체 모두가, 흥분 경로에서 정상적인 시냅스 전달을 매개할 뿐만 아니라 발달기 및 일생동안 시냅스 연결의 변형에 관여하는 것으로 보인다. 쇼엡, 복카에르트(Bockaert) 및 슬라덱젝(Sladeczek)의 문헌[Trends in Pharmacol.Sci., 11, 508(1990)] 및 맥도날드(McDonald) 및 존슨(Johnson)의 문헌[Brain Research Reviews, 15, 41(1990)]을 참조한다.

흥분성 아미노산 수용체가 과도하거나 부적절하게 자극되면 흥분독성(excitotoxicity)이라고 알려진 메카니즘에 의해 신경원이 손상 또는 손실된다. 이러한 과정은 다양한 신경계 장애 및 상태에서 신경변성을 매개하는 것으로 생각되어 왔다. 신경변성이 초래하는 의학적 결과 때문에, 신경변성의 신경학적 과정을 경감시키는 것이 중요한 치료 목적이 되었다.

흥분성 아미노산 흥분독성은 수많은 신경계 장애의 병태생리에 관여한다. 예를 들면, 흥분독성은 심장혈관우회로 수술 및 이식수술후의 대뇌 결손, 졸중, 뇌허혈, 외상 또는 염증으로부터 초래된 척수 손상, 분만기 저산소증, 심장마비 및 저혈당성 신경원 손상의 원인과 연관되어 있다. 또한, 흥분독성은 알쯔하이머병, 헌팅톤무도병, 유전성 운동실조증, AIDS-유도된 치매, 근위축성측삭경화증, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병 뿐만 아니라 안구손상 및 망막병증을 포함하는 만성 신경변성 상태와 연관되어 있다. 흥분독성 및/또는 글루타메이트 기능장애와 연관된 다른 신경계 장애에는 진전을 포함하는 근육 경직, 약물 내성 및 금단증상, 뇌수종, 간질을 포함하는 경련성 장애, 우울증, 불안 및 외상후 스트레스 증후군과 같은 불안-관련 장애, 지발성 운동장애, 및 우울증, 정신분열증, 양극성 장애, 조증, 약물중독 또는 탐닉과 관련된 정신병이 포함된다. 또한, 흥분성 아미노산 흥분독성은 심한 통증, 난치성 통증, 신경병증성 통증 및 외상후 통증을 포함하는 급성 및 만성 통증 상태의 원인에도 관여한다.

흥분성 아미노산 수용체 길항제와 같은 신경보호제를 사용하는 것은 상기 장애들의 치료 또는 예방 및/또는 상기 장애와 관련된 신경계 손상의 경감에 유용한 것으로 생각된다. 흥분성 아미노산 수용체 길항제는 진통제로서도 유용할 수 있다.

편두통의 병태생리에 관한 초기 연구는 1938년 이후부터 그라함(Graham) 및 울프(Wolff)에 의해 주도되었다(문헌[Arch. Neurol. Psychiatry, 39, 737-63(1938)]을 참조). 이들은 편두통의 원인은 외두개 혈관의 혈관확장이라고 하였다. 이러한 견해는, 맥각 알칼로이드 및 수마트립탄이 두부 혈관 평활근을 수축시켜 편두통의 치료에 효과를 나타낸다는 사실에 의해 뒷받침되었다. 수마트립탄은 세로토닌 5-HT₁-유사 수용체(serotonin 5-HT₁-like receptor)에 대한 친수성 작용물질이고 뇌혈관장벽(the blood-brain barrier)을 통과하지 못한다(험프리(Humphrey) 등의 문헌[Ann.NY Acad. Sci., 600, 587-600(1990)]을 참조). 결과적으로, 편두통의 치료에 유용하다는 몇몇 계열의 화합물들은 수마트립탄의 5-HT₁-유사-매개된 혈관수축 활성을 최적화시키는 것으로서 개발된 것이다. 그러나, 관상혈관경련, 고혈압 및 협심증을 포함하는 수마트립탄의 부작용 또한 수마트립탄의 혈관수축 활성에 의한 결과물이다(맥인타이어 피 디(MacIntyre, P.D.) 등의 문헌[British Journal of Clinical Pharmacology, 34, 541-546(1992)]; 체스터 에이 에이치(Chester, A.H.)등의 문헌[Cardiovascular Research, 24, 932-937(1990)]; 코너 에이치 이(Conner, H.E.)등의 문헌[European Journal of Pharmacology, 161,91-94(1990)]을 참조).

편두통에 대한 이러한 혈관 메카니즘은 널리 수용되었지만, 그의 타당성에 대해서 완전히 동의된 것은 아니다. 예를 들면 모스코위츠(Moskowitz)는 편두통의 발병은 혈관 직경의 변화와는 상관이 없다고 하였다(문헌[Cephalalgia, 12, 5-7(1992)]을 참조). 삼차신경절(trigeminal ganglion), 및 이와 관련된 신경 경로는 두통, 특히 편두통과 같은 안면 통증 감각과 관련되어 있다. 모스코위츠는 알려지지 않은 자극인자(trigger)가 두부 조직내의 맥관계를 신경지배하는 삼차신경절을 자극함으로써, 맥관계를 신경지배하는 축삭돌기로부터 혈관작용성 신경펩티드가 방출되게 한다고 하였다. 이러한 신경펩티드는 통증을 일으키는, 뇌척수막의 신경성 염증을 유발하는 일련의 사건을 개시하게 된다. 신경성 염증은 인간의 급성 편두통의 치료에 요구되는 양과 유사한 양의 수마트립탄에 의해서 억제된다. 그러나, 이러한 양의 수마트립탄은, 전술한 바와 같이, 수마트립탄이 갖는 혈관수축성의 결과로, 부작용을 일으킨다(상기 참조).

5-HT_1D수용체는 신경성 단백질 혈관외유출(extravasation)의 억제를 매개한다(문헌[Neurology, 43(suppl.3), S16-S20(1993)]을 참조). 또한, α2, H₃, m-아편양제제(opioid) 및 소마토스타틴(somatostatin) 수용체 또한 삼차신경혈관 섬유에 존재하여 신경성 혈장 혈관외유출을 억제할 수 있다고 보고된 바 있다(마쓰바라(Matsubara) 등의 문헌[Eur.J.Pharmacol., 224, 145-150(1992)]을 참조). 웨인샨크(Weinshank) 등은 수마트립탄 및 몇몇 맥각 알칼로이드는 세로토닌5-HT_1F수용체에 대해 높은 친화성을 갖는다고 보고하여, 편두통에서 5-HT_1F수용체의 역할을 시사하였다(WO 93/14201).

유럽특허출원 공개 제 590789A1 호 및 미국특허 제 5,446,051 호 및 제 5,670,516 호는 특정 데카하이드로이소퀴놀린 유도체 화합물은 AMPA 수용체 길항제이고, 따라서 통증 및 편두통을 포함하는 수많은 여러가지 상태의 치료에 유용하다고 개시하였다.

근래에, 이오노트로픽 글루타메이트 수용체중에서도 카이네이트(kainate) 아형의 5가지 구성원들이 모두 래트의 삼차신경절 신경원에서 발현된다는 사실이 보고되었다. 특히 GluR₅및 KA2가 높은 수준으로 관찰되었다(사하라(Sahara) 등의 문헌[The Journal of Neuroscience, 17(17), 6611(1997)]을 참조). 시몬스(Simmons) 등은, 지속성 통증을 갖는 래트 모델에서, 카이네이트 GluR₅수용체 아형이 포르말린에 대해 침해수용성(nociceptive) 반응을 매개한다고 하였다(문헌[Neuropharmacology, 37, 25(1998). 또한, WO 98/45270은 iGluR₅수용체에 선택적인 길항제가 심한 통증, 만성 통증, 난치성 통증 및 신경병증성 통증을 포함하는 통증의 치료에 유용하다고 하였다. 카이네이트 수용체가 이전에 편두통의 원인과 관련이 있다고 보고된 적이 없다는 사실에 주목할 필요가 있다. 특히, 선택적 iGluR₅수용체 길항제는 편두통의 치료에 효과적이라고 보고된 바가 없다.

놀랍게도, 본 발명에 이르러, iGluR₅수용체 아형의 선택적인 길항제가 신경성 염증의 동물 모델에서 효능을 가지므로, 편두통의 치료에 유용할 수 있다는 것을 알게 되었다. 이러한 길항제는 부작용을 나타내지 않는, 안전하고 효과적인 편두통 치료제 개발에 대한 오랜 염원을 이룰 수 있게 해 줄 것이다. 이로써 신경계 장애의 치료도 진전될 것이다.

발명의 개요

본 발명은 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 선택적 iGluR₅수용체 길항제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 편두통의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

더 구체적으로는, 본 발명은 경막 단백질 혈관외유출의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 선택적 iGluR₅수용체 길항제를 투여함을 포함하는, 경막 단백질 혈관외유출의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게, 유효량의 선택적 iGluR₅수용체 길항제의 활성을 갖는 화합물 또는 화합물의 조합물을 투여함을 포함하는, 편두통의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서는, 본 발명은 신경계 장애 또는 신경변성 상태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 유효량의 선택적 iGluR₅수용체 길항제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 신경계 장애 또는 신경변성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 이러한 신경계 장애 또는 신경변성 질환의 예에는 심장혈관우회로 수술 및 이식수술후의 대뇌 결손; 졸중; 뇌허혈; 외상 또는염증으로부터 초래된 척수 손상; 분만기 저산소증; 심장마비; 저혈당성 신경원 손상; 알쯔하이머병; 헌팅톤무도병; 유전성 운동실조증; AIDS-유도된 치매; 근위축성측삭경화증; 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병; 안구손상 및 망막병증; 진전을 포함하는 근육 경직; 약물 내성 및 금단증상; 뇌수종; 간질을 포함하는 경련성 장애; 우울증; 불안 및 외상후 스트레스 증후군과 같은 불안-관련 장애; 지발성 운동장애; 우울증, 정신분열증, 양극성 장애, 조증, 약물중독 또는 탐닉과 관련된 정신병; 및 심한 통증, 난치성 통증, 신경병증성 통증 및 외상후 통증을 포함하는 급성 및 만성 통증 상태가 포함된다.

추가의 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

상기 식에서, R¹및 R²는 각각 독립적으로 H, C₁-C₂₀알킬, C₂-C₆알케닐, C₁-C₆알킬아릴, C₁-C₆알킬(C₃-C₁₀)사이클로알킬, C₁-C₆알킬-N,N-C₁-C₆디알킬아민, C₁-C₆알킬-피롤리딘, C₁-C₆알킬-피페리딘 또는 C₁-C₆알킬-모폴린이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 편두통의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 화학식 I의 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는, 편두통의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 선택적 iGluR₅수용체 길항제와 함께 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 편두통의 치료 또는 예방에 유용한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 선택적 iGluR₅수용체 길항제를 편두통의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용하는 용도를 제공한다.

본 발명은 신경성 경막 단백질 혈관외유출의 저해라는 특정 작용 메카니즘에 의해 입증될 수 있는 편두통의 치료방법을 제공한다. 다른 흥분성 아미노산 수용체에 대해 iGluR₅수용체에만 선택적으로 작용하는 길항제인 화합물 또는 조성물로 편두통 환자를 치료함으로써, 편두통을 매개하는 신경성 혈관외유출을, 수마트립탄의 5-HT₁-유사-매개된 혈관수축 활성을 최적화되도록 고안된 약제들의 부작용을 겪지 않고도, 저해할 수 있다. 또한, 본 발명은 선택적 iGluR₅수용체 길항제로서 작용하는 화합물뿐만 아니라 그의 제약학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 조성물도 제공한다.

본원에서 사용된 "제약학적으로 허용되는 염"이란 생체에 대해 실질적으로 무독성인, 본 발명에 의해 제공되거나 본 발명에서 사용되는 화합물의 염을 말한다. 전형적인 제약학적으로 허용되는 염에는 본 발명의 화합물과 제약학적으로 허용되는 광산 또는 유기산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와의 반응에 의해 생성된 염이 포함된다. 이러한 염은 산 부가염 및 염기 부가염으로서 알려져 있다.

본 발명에서 사용된 대부분 또는 모든 화합물은 염을 생성할 수 있고, 이러한 염 형태가 통상적으로 사용되고 있는데, 왜냐하면 종종 이들은 유리 형태일 때보다 결정화 및 정제가 더 쉽기 때문이다. 모든 경우, 본원에 기술된 약제를 염으로서 사용하는 것도 본 발명의 범주에 속할 뿐 아니라, 종종 바람직하고, 모든 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 그의 명칭에 포함된다.

산 부가염을 생성하는데 통상적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 이러한 제약학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젠포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 하이드로클로라이드, 디하이드클로라이드, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트,페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, α-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 제약학적으로 허용되는 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 광산과의 반응에 의해 생성된 염 및 말레산 및 메탄설폰산과 같은 유기산과의 반응에 의해 생성된 염이다.

염기 부가염에는 암모늄 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 카보네이트, 비카보네이트 등과 같은 무기 염기로부터 유도된 염이 포함된다. 따라서 본 발명의 염을 제조하는데 유용한 염기에는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모늄 하이드록사이드, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화칼슘, 탄산칼슘 등이 포함된다. 칼륨 및 나트륨 염 형태가 특히 바람직하다.

본 발명의 임의의 염의 일부를 형성하는 특정 카운터이온(counterion)은, 그 염이 전체적으로 제약학적으로 허용될만하고 그 카운터이온이 염 전체에 바람직하지 못한 성질을 부여하지만 않는다면, 통상적으로 그다지 중요하지는 않는다는 것을 알아야 한다.

본원에서 사용된 "입체이성질체"란 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자들로 이루어졌으되, 서로 대체불가능한 3차원 구조를 갖는 화합물을 뜻한다. 3차원 구조는 배열이라고도 한다. 본원에서 사용된 "거울상이성질체(enantiomer)"이란 서로 포개지지 않는 거울상 이미지인 2개의 입체이성질체를 말한다. "키랄중심"이란 4개의 상이한 기가 결합된 탄소 원자를 말한다. 본원에서 사용된 "부분입체이성질체(diastereomer)"란 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체를 말한다. 또한, 단 1개의 키랄중심에서라도 상이한 배열을 갖는 2개의 부분입체이성질체를 본원에서는 "에피머"라고 한다. "라세미체", "라세미 혼합물" 또는 "라세미 변형체"란 동량의 거울상이성질체의 혼합물을 말한다.

본원에서 사용된 "거울상이성질체 증가(enantiomeric enrichment)"란 한 거울상이성질체의 양이 다른 거울상이성질체에 비해 증가되는 것을 말한다. 거울상이성질체 증가를 표현하는 편리한 방법은 거울상이성질체 과량(enantiomeric excess)의 개념인 "ee"인데, 이것은 다음 공식으로 나타내어진다:

상기 식에서, E¹은 제 1 거울상이성질체의 양이고 E²는 제 2 거울상이성질체의 양이다. 따라서, 2개의 거울상이성질체의 최초 비가, 마치 라세미 혼합물내에 존재할 때와 같이, 50:50이고, 50:30의 최종 비를 이루기에 충분한 거울상이성질체 증가가 달성되는 경우, 제 1 거울상이성질체에 대한 ee는 25%이다. 그러나, 최종 비가 90:10인 경우, 제 1 거울상이성질체에 대한 ee는 80%이다. 90%보다 큰 ee가 바람직하고, 95%보다 큰 ee가 가장 바람직하며, 99%보다 큰 ee가 특히 가장 바람직하다. 거울상이성질체 증가를, 당해 분야의 보통 숙련자들이 키랄 칼럼을 사용한 기체 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 표준 기법 및 과정을 사용하여 용이하게 결정한다. 거울상이성질체쌍을 분리시키는데 필요한 적당한 키랄 칼럼, 용출액 및 조건은 당해 분야의 보통 숙련자들이 재량껏 선택할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체를, 당해 분야의 보통 숙련자들이, 예를 들면 제이 쟈크(J.Jacques) 등의 문헌["Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981]에 기술된 바와 같은, 당해 분야에 잘 공지된 표준 기법을 사용하여 분할 할 수 있다.

본 발명의 화합물은 1개 이상의 키랄중심을 갖고 다양한 입체이성질체 배열을 가질 수 있다. 이러한 키랄중심으로 인해, 본 발명의 화합물은 라세미체, 거울상이성질체의 혼합물 및 개별적인 거울상이성질체뿐만 아니라, 부분입체이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물이 될 수도 있다. 이러한 모든 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범주에 속한다.

본원에서 사용된 "R" 및 "S"는 유기화학에서 키랄중심의 특정 배열을 나타내는데 통상적으로 사용되는 것이다. "R(rectus)"은 가장 우선순위가 낮은 기를 향해 결합을 따라 바라봤을 때 기의 우선순위의 방향(우선순위가 가장 높은 것에서 두번째로 가장 낮은 것으로의 방향)이 시계방향인 키랄중심의 배열을 나타낸다. "S(sinister)"는 가장 우선순위가 낮은 기를 향해 결합을 따라 바라봤을 때 기의 우선순위의 방향(우선순위가 가장 높은 것에서 두번째로 가장 낮은 것으로의 방향)이 시계반대방향인 키랄중심의 배열을 나타낸다. 기의 우선순위는 그의 원자번호를 기본으로 한다(원자번호가 감소할수록 우선순위가 낮아짐). 우선순위의 부분적인 리스트 및 입체화학에 대한 논의는 문헌["Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice", (J.H.Fletcher, et al., eds., 1974) at pages 103-120]에 나와있다.

화학식 I의 화합물의 특정 입체이성질체 및 거울상이성질체를, 당해 분야의보통 숙련자들이 잘 공지된 기법 및 과정, 예를 들면 엘리엘(Eliel) 및 윌렌(Wilen)의 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, Chapter 7, Separation of Stereoisomers. Resolution. Racemization] 및 콜레트(Collet) 및 윌렌의 문헌["Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc., 1981]에 기술된 것들을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 특정 입체이성질체 및 거울상이성질체를, 거울상이성질적으로나 기하학적으로나 순수한, 또는 거울상이성질적으로나 기하학적으로 풍부한 출발물질을 사용한 입체특이적 합성방법으로 제조할 수 있다. 또한, 특정 입체이성질체 및 거울상이성질체를, 그의 분할 및 회수에 사용되는 시약에 의해 형성된 부가염을 키랄 고정상에서 크로마토그래피하거나 효소적 분할하거나 분별 재결정화하는 것과 같은 기법으로, 분할 및 회수할 수 있다.

당해 분야의 숙련자들이라면 본 발명의 방법에 유용한 모든 화합물들은 전구약물로서도 이용가능하다는 것을 알 수 있을 것이다. 본원에서 사용된 "전구약물"이란 본 발명의 방법에서 사용되거나 제공되는 작용성 산 화합물(약물)의 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 디에스테르 유도체를 말한다. 이 전구약물은 환자에게 투여되면, 효소적 및/또는 화학적으로 가수분해되어 모(parent) 카복실산(약물) 또는 경우에 따라서는 모 디카복실산을 방출한다. 모든 경우에서 본원에서 기술된 화합물을 전구약물로서 사용할 수 있고 종종 그러는 것이 바람직하며, 따라서, 사용되는 모든 화합물의 전구약물은 본원의 화합물의 명칭내에 포함된다.

본원에서 사용된 "C₁-C₄알킬"이란 1 내지 4개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 1가 포화 지방족 쇄를 말하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 등을 포함하나 여기에만 국한되는 것은 아니다.

본원에서 사용된 "C₁-C₆알킬"이란 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 1가 포화 지방족 쇄를 말하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함하나 여기에만 국한되는 것은 아니다.

본원에서 사용된 "C₁-C₁₀알킬"이란 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 1가 포화 지방족 쇄를 말하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2,3-디메틸-2-부틸, 헵틸, 2,2-디메틸-3-펜틸, 2-메틸-2-헥실, 옥틸, 4-메틸-3-헵틸 등을 포함하나 여기에만 국한되는 것은 아니다.

본원에서 사용된 "C₁-C₂₀알킬"이란 1 내지 20개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 1가 포화 지방족 쇄를 말하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 3-메틸펜틸, 2-에틸부틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실, n-도데실, n-트리데실, n-테트라데실, n-펜타데실, n-헥사데실, n-헵타데실, n-노나데실, n-에이코실 등을 포함하나 여기에만 국한되는 것은 아니다.

본원에서 사용된 "Me","Et", "Pr", "iPr", "Bu" 및 "t-Bu"란 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t-부틸을 말한다.

본원에서 사용된 "C₂-C₆알케닐"이란 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 1가 불포화 지방족 쇄를 말한다. 전형적인 C₂-C₆알케닐기는 에테닐(비닐로도 알려져 있음), 1-메틸에테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 1-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 2-펜테닐 등을 포함한다.

본원에서 사용된 "아릴"이란 하나 이상의 융합 또는 비-융합 페닐환을 함유하는 1가 탄소환상기를 말하며, 예를 들면 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 1,2-디하이드로나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 등을 포함한다.

본원에서 사용된 "C₁-C₆알킬아릴"이란 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 1가 포화 지방족 쇄에 아릴기가 결합된 것을 말한다. "C₁-C₆알킬아릴"은 다음과 같은 기 등을 포함한다:

본원에서 사용된 "(C₃-C₁₀)사이클로알킬"이란 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄화수소환 구조를 말한다. 전형적인 (C₃-C₁₀)사이클로알킬기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다. "(C₃-C₈)사이클로알킬" 및 "(C₄-C₆)사이클로알킬"은 "(C₃-C₁₀)사이클로알킬"에 속한다.

본원에서 사용된 "C₁-C₆알킬(C₃-C₁₀)사이클로알킬"이란 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 1가 포화 지방족 쇄에 (C₃-C₁₀)사이클로알킬이 결합된 것을 말한다. "C₁-C₆알킬(C₃-C₁₀)사이클로알킬"은 다음과 같은 기 등을 포함한다:

본원에서 사용된 "N,N-C₁-C₆디알킬아민"이란 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 1가 포화 지방족 쇄 2개로 치환된 질소 원자를 말한다. "N,N-C₁-C₆디알킬아민"은 -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, -N(CH₂CH₂CH₃)₂, -N(CH₂CH₂CH₂CH₃)₂등을 포함한다.

본원에서 사용된 "C₁-C₆알킬-N,N-C₁-C₆디알킬아민"이란 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 1가 포화 지방족 쇄에 N,N-C₁-C₆디알킬아민이 결합된 것을 말한다. "C₁-C₆알킬-N,N-C₁-C₆디알킬아민"은 다음과 같은 기 등을 포함한다:

본원에서 사용된 "C₁-C₆알킬-피롤리딘"이란 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 1가 포화 지방족 쇄에 피롤리딘이 결합된 것을 말한다. "C₁-C₆알킬-피롤리딘"은 다음과 같은 기 등을 포함한다:

본원에서 사용된 "C₁-C₆알킬-피페리딘"이란 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 1가 포화 지방족 쇄에 피페리딘이 결합된 것을 말한다."C₁-C₆알킬-피페리딘"은 다음과 같은 기 등을 포함한다:

본원에서 사용된 "C₁-C₆알킬-모폴린"이란 1 내지 6개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지쇄의 1가 포화 지방족 쇄에 모폴린이 결합된 것을 말한다. "C₁-C₆알킬-모폴린"은 다음과 같은 기 등을 포함한다:

"" 표시는 각 지면의 앞쪽으로 돌출된 결합을 나타내는 것이다.

"" 표시는 각 지면의 뒷쪽으로 돌출된 결합을 나타내는 것이다.

본원에서 사용된 "iGluR₅"란 흥분성 아미노산 수용체의 보다 큰 부류의 카이네이트 이오노트로픽 글루타메이트 수용체 아형 5를 말한다.

본원에서 사용된 "편두통"이란 두통(종양 또는 졸중과 같은 구조적 뇌 이상으로 인한 것이 아님), 위장 장애, 및 경우에 따라서는 시각장애와 같은 신경계 증상이 재발함을 특징으로 하는 신경계 장애를 말한다. 편두통의 특징적인 두통은통상적으로 1일동안 지속되며 보통 구역질, 구토 및 광시증(photophobia)을 수반한다.

편두통은 "만성" 질환이다. 본원에서 사용된 "만성"이란 서서히 악화되고 오래 지속되는 질환을 말한다. 따라서 만성 질환이 진단되면 치료가 시작되며 질환 내내 그 치료가 지속된다.

이와는 대조적으로, "급성"이란 짧은 기간동안 증상이 급작스럽게 악화 또는 발작되었다가 그 이후에는 완화되는 것을 말한다. 따라서, 편두통의 치료는 급성 증상과 만성 질환 둘다를 고려해서 수행된다. 급성 증상인 경우, 화합물을 증상이 시작될 때 투여하며 증상이 사라지면 투여를 중지한다. 전술된 바와 같이, 만성 질환은 질환 내내 치료가 이루어진다.

본원에서 사용된 "환자"란 마우스, 게르빌루스쥐, 기니아피그, 래트, 개 또는 인간과 같은 포유동물을 말한다. 그러나, 환자는 바람직하게는 인간임을 알도록 한다.

본원에서 사용된 "선택적 iGluR₅수용체 길항제"는, iGluR₂AMPA 수용체 아형에 대해서 iGluR₅카이네이트 수용체 아형에 선택적으로 결합하는 흥분성 아미노산 수용체 길항제를 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 방법에 따라 사용되는 선택적 iGluR₅수용체 길항제는 iGluR₅에 대해서, iGluR₂에 대해서보다 10배 이상 큰, 더욱 바람직하게는 100배 이상 큰 결합 친화성을 갖는다. 당해 분야의 보통 숙련자들이 알고 있는 바와 같이, 임의의 선택적 iGluR₅길항제가 본 발명의 방법의 범주에 포함된다. 이러한 선택적 iGluR₅수용체 길항제는 다음의 공지된 과정에 따라 당해 분야의 보통의 숙련자들에 의해 용이하게 수득되거나 제조된다. 선택적 iGluR₅수용체 길항제의 예는, 본원에서 전문이 참고로 인용된 제 WO 98/45270 호에 제공된 화합물을 포함하나 여기에만 국한되는 것은 아니다.

선택적 iGluR₅수용체 길항제는 제약학적으로 허용되는 염으로서 존재할 수 있고, 따라서 이 염은 본 발명의 범주에 속한다.

본원에서 사용된 "치료 또는 치료하는"이란 증상을 완화시키거나, 일시적 또는 영구적으로 증상의 원인을 제거하고, 증상을 예방하거나, 발증을 늦추거나, 증상의 진행 또는 중증도를 바꾸는 것을 말한다. 따라서, 본 발명의 방법은 치료적 및 예방적 투여 둘다를 포함한다.

본원에서 사용된 "유효량"이란 진단 또는 치료받는 환자에게 1회 또는 수회 투여될 때, 환자에게 원하는 효과를 제공하는 화합물의 양 또는 투여량(dose)을 말한다.

투여량을, 당해 분야의 숙련자들인 담당 전문의가 공지된 방법을 사용하고 유사한 상태에서 얻은 결과를 관찰하여 용이하게 결정할 수 있다. 투여될 화합물의 효과량 또는 효과투여량을 결정할 때, 담당 전문의는 포유동물의 종류; 포유동물의 체격, 연령 및 일반적 건강 상태; 편두통의 침습 정도 또는 중증도; 환자 개인의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여방법; 투여되는 제제의 생체내이용효율; 선택된 투여일정; 병용투여 약제의 사용 여부; 및 기타 관련된 조건을 포함하나 여기에만 국한되지는 않는 수많은 인자들을 고려한다.

전형적인 1일 투여량은 본 발명의 치료 방법에서 사용되는 각 화합물 약 0.01㎎/㎏ 내지 약 100㎎/㎏이다. 바람직하게는 1일 투여량은 약 0.05㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 약 0.1㎎/㎏ 내지 약 25㎎/㎏이다.

본 발명의 방법에 따라 사용되는 선택적 iGluR₅수용체 길항제는 선택적 iGluR₅수용체 길항제로서 작용할 수 있는 단일 화합물 또는 그의 조합일 수 있다. 예를 들면, iGluR₅수용체에 대한 길항제로서 작용할 수 있는 화합물과, 하나 이상의 기타 글루타메이트 수용체와, iGluR₂수용체에서의 작용을 방해할 수 있는 하나 이상의 화합물의 조합일 수 있다. 그러나, 본 발명의 방법에서 사용되는 선택적 iGluR₅수용체 길항제는 바람직하게는 단일 화합물이다.

본 발명에서 사용되는 화합물을 투여하는 경로는, 단독으로 투여하든지 선택적 iGluR₅수용체 길항제로서 작용할 수 있는 화합물의 조합으로서 투여하든지, 경구투여인 것이 바람직하다. 그러나, 경구투여만이 유일한 경로는 아니며 유일하게 바람직한 경로도 아니다. 다른 바람직한 경로는 경피, 정맥내, 근육내, 비강내, 협측 또는 직장내 경로를 포함한다. 선택적 iGluR₅수용체 길항제가 화합물의 조합으로서 투여될 때, 경우에 따라서는 화합물중 하나는 경구투여와 같은 경로로 투여되고 다른 것들은 경피, 정맥내, 근육내, 비강내, 협측 또는 직장내 경로에 의해 투여될 수 있다. 여하튼 투여경로는 다양할 수 있는데, 화합물의 물성과 환자 및의사의 편의에 의해서는 제한된다.

본 발명에서 사용되는 화합물은 제약 조성물로서도 투여될 수 있으므로, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물은 본 발명의 중요한 실시양태이다. 이러한 조성물은 제약학적으로 허용되는 임의의 물리적 형태를 가질 수 있지만, 경구투여되는 제약 조성물이 특히 바람직하다. 이러한 제약 조성물은 선택적 iGluR₅수용체 길항제를 효과량(이 효과량은 투여되는 화합물의 1일 투여량과 관계있다)으로 함유한다. 각 투여단위는 특정 화합물을 1일 투여량으로 함유하거나 1일 투여량을 쪼갠 분량(예를 들면 1일 투여량의 1/2 또는 1/3)으로 함유할 수 있다. 각 투여단위내에 함유된 각 화합물의 양은 치료에 쓰이도록 선택된 특정 화합물 및 치료할 질환과 같은 기타 인자들에 따라 달라진다. 본 발명의 제약 조성물은 잘 공지된 방법에 의해, 환자에게 투여된 후 활성성분을 속방성, 서방성 또는 지연성 방출할 수 있도록 배합될 수도 있다.

조성물은 바람직하게는 단위제형(unit dosage form)으로서 배합되는데, 각 단위제형은 각각의 화합물을 개별적으로 또는 1회분 단위제형으로서 약 1 내지 약 500㎎, 더욱 바람직하게는 약 5 내지 약 300㎎(예를 들면 25㎎) 함유한다. "단위제형"이란 목적하는 치료효과를 내는 예정된 양의 활성물질과 함께 적합한 제약학적 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는, 환자용 단일 제형으로서 적합한, 물리적으로 구별되는 단위를 말한다.

제약 조성물의 불활성 성분 및 그 제형화 방법은 통상적인 것이다. 약학 분야에서 사용되는 통상적인 제형화 방법이 본원에서 사용된다. 정제, 저작정(chewable tablet), 캡슐, 용액, 비경구용 용액, 비강내 스프레이 또는 분말, 트로키제(troche), 좌제, 경피용 패치 및 현탁액을 포함하는 모든 통상적인 형태의 조성물이 사용될 수 있다. 일반적으로 목적하는 투여량 및 사용되는 조성물의 형태에 따라서, 조성물은 총 약 0.5% 내지 약 50%의 화합물을 함유한다. 그러나, 화합물의 양은, 치료를 필요로 하는 환자에게 요구되는 각 화합물의 양인 "유효량"이 가장 좋다. 본 발명에서 사용되는 화합물의 활성은 조성물의 종류와는 상관이 없으므로, 조성물은 편의성 및 경제성만을 고려해서 선택하고 배합한다.

화합물을 적당한 희석제와 혼합하고, 이 혼합물을 적당량만큼 캡슐에 충전함으로써 캡슐을 제조한다. 희석제는 통상적으로는 불활성 분말 재료, 예를 들면 전분, 분말 셀룰로스, 특히 결정질 및 미세결정질 셀룰로스, 당, 예를 들면 프럭토스, 만니톨 및 수크로스, 곡분(grain flour), 및 유사한 식용 분말을 포함한다.

정제를 직접 압축, 습식 과립화, 또는 건식 과립화에 의해 제조한다. 정제는 화합물외에도 통상적으로 희석제, 결합제, 윤활제 및 붕해제를 함유한다. 전형적인 희석제는 예를 들면 다양한 유형의 전분, 락토스, 만니톨, 카올린, 칼슘 포스페이트 또는 설페이트, 염화나트륨과 같은 무기염 및 분말 당을 포함한다. 분말 셀룰로스 유도체 또한 유용하다. 전형적인 정제용 결합제는 전분, 젤라틴 및 당, 예를 들면 락토스, 프럭토스, 글루코스 등이다. 아카시아, 알기네이트, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 등을 포함하는 천연 및 합성 고무 또한 편리하다. 폴리에틸렌 글리콜, 에틸셀룰로스 및 왁스도 결합제로서 작용할 수 있다.

정제를 종종 풍미 및 밀봉을 위해 당으로 피복한다. 현재 잘 확립된 방법에 의해 제형내에 만니톨과 같은 맛좋은 물질을 다량 넣음으로써, 화합물을 저작정으로서 제형화할 수도 있다. 환자들이 제형을 더 잘 복용할 수 있게 하고, 몇몇 환자들이 고형물을 삼키는데 어려움을 겪지 않도록 즉시 용해되는(instantly dissolving) 정제-유사 제형도 현재 자주 사용된다.

정제 및 펀치가 다이에 들러붙는 것을 방지하기 위해서 정제 제형에 윤활제를 넣을 필요가 종종 있다. 윤활제는 활석, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트와 같은 미끄러운 고체, 스테아르산 및 수소화 식물성유로부터 선택된다.

정제용 붕해제는 습윤되면 팽윤되어 정제를 분해시켜 화합물을 방출시키는 물질이다. 여기에는 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴 및 고무가 포함된다. 더욱 구체적으로는, 예를 들면 옥수수 및 감자 전분, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 목재 셀룰로스, 분말 천연 스폰지, 양이온 교환 수지, 알긴산, 구아 고무, 시트러스 펄프 및 카복시메틸셀룰로스뿐만 아니라 소디움 라우릴 설페이트를 사용할 수도 있다.

활성성분을 위의 강산으로부터 보호하도록 장용성 제형이 종종 사용된다. 이러한 제형을, 고체 제형을 산성 환경에서 불용성이고 염기성 환경에서는 가용성인 중합체막으로 피복함으로써, 제조한다. 중합체막의 예는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트이다.

화합물을 좌제로서 투여할 필요가 있을 경우, 통상적인 기재가 사용된다.코코아 버터가 전형적인 좌제용 기재인데, 여기에 융점이 약간 상승되도록 왁스를 첨가함으로써 이를 개질할 수 있다. 특히 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 수-혼화성 좌제용 베이스도 널리 사용되고 있다.

경피용 패취가 근래에 인기를 얻고 있다. 전형적으로 이것은 약물이 용해되거나 부분적으로 용해되어 있는 수지 조성물을 포함하는데, 이 수지 조성물은 조성물을 보호하는 막에 의해 피부와 접촉한다. 근래에 이 분야에서 많은 특허들이 나오고 있다. 다른 보다 복잡한 패취 조성물, 특히 삼투압 작용에 의해 약물이 뿜어져나오는, 수많은 구멍이 뚫린 멤브레인을 갖는 패취 조성물도 사용되고 있다.

다음 표는 본 발명에서 사용되는 화합물에 사용하기에 적합한 제형의 리스트를 예시한 것이다. 다음은 단지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며 본 발명을 어떻게든지 제한하는 것으로 이해해서는 안된다.

제형 1:

다음 성분을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다.

	함량(㎎/캡슐)
활성성분	250
건조 전분	200
마그네슘 스테아레이트	10
총합	460㎎

상기 성분들을 혼합하고 460㎎ 용량으로 경질 캡슐에 충전한다.

제형 2:

다음 성분을 사용하여 정제를 제조한다.

	함량(㎎/캡슐)
활성성분	250
미세결정질 셀룰로스	400
퓸드(fumed) 실리콘 디옥사이드	10
스테아르산	5
총합	665㎎

상기 성분들을 블렌딩하고 압축하여 각각 중량이 665㎎인 정제를 만든다.

제형 3:

다음 성분을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다.

	중량%
활성성분	0.25
에탄올	29.75
추진제22(클로로디플루오로메탄)	70.00
총합	100.00

활성 화합물을 에탄올과 혼합하고, 이 혼합물을 일부량의 추진제 22에 첨가하고, -30℃로 냉각하고 충전 장치에 넣는다. 이어서 이것을 원하는 양만큼 스테인레스 스틸 용기에 넣고 잔량의 추진제로 희석한다. 이어서 밸브 장치를 용기에 장착한다.

제형 4:

각각 60㎎의 활성성분을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다:

활성성분	60㎎
전분	45㎎
미세결정질 셀룰로스	35㎎
폴리비닐피롤리돈	4㎎
소디움 카복시메틸 전분	4.5㎎
마그네슘 스테아레이트	0.5㎎
활석	1㎎
총합	150㎎

활성성분, 전분 및 셀룰로스를 45 메쉬 U.S.체(sieve)에 통과시키고 잘 혼합한다. 이렇게 얻은 분말과 폴리비닐피롤리돈의 용액을 혼합하고 이를 14 메쉬 U.S.체에 통과시킨다. 이렇게 제조한 과립을 50℃에서 건조시키고 18 메쉬 U.S.체에 통과시킨다. 소디움 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 60 메쉬 U.S.체에 통과시킨 후, 과립에 첨가하고, 이를 혼합한 후, 타정기(tablet machine)에서 압축시켜 각각 중량이 150㎎인 정제를 만든다.

제형 5:

각각 80㎎의 약제를 함유하는 캡슐을 다음과 같이 제조한다.

활성성분	80㎎
전분	59㎎
미세결정질 셀룰로스	59㎎
마그네슘 스테아레이트	2㎎
총합	200㎎

활성성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고 45 메쉬 체에 통과시키고, 200㎎ 용량으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전한다.

제형 6:

각각 225㎎의 활성성분을 함유하는 좌제를 다음과 같이 제조한다.

활성성분	225㎎
포화 지방산 글리세라이드	2000㎎
총합	2225㎎

활성성분을 60 메쉬 U.S.체에 통과시키고, 최소량의 열을 사용해 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이드에 현탁시킨다. 이어서 혼합물을 공칭용량이 2g인 좌제 주형에 붓고 냉각시킨다.

제형 7:

각 5㎖의 투여량당 50㎎의 약제를 함유하는 현탁액을 다음과 같이 제조한다:

활성성분	50㎎
소디움 카복시메틸 셀룰로스	50㎎
시럽	1.25㎖
벤조산 용액	0.10㎖
풍미제	정량
색소	정량
정제된 물을 넣어 맞춘 총량	5㎖

약제를 45 메쉬 U.S.체에 통과시키고 소디움 카복시메틸 셀룰로스 및 시럽과 혼합하여 매끈한 패이스트를 만들었다. 벤조산 용액, 풍미제 및 색소를 소정의 물로 희석하고, 이를 교반하면서 상기 패이스트에 첨가하였다. 이어서 충분량의 물을 첨가하여 원하는 부피로 만들었다.

제형 8:

정맥내 제형을 다음과 같이 제조할 수 있다:

활성성분	100㎎
만니톨	100㎎
5N 수산화나트륨	200㎖
정제된 물을 넣어 맞춘 총량	5㎖

당해 분야의 보통 숙련자라면, 상기 과정을, 환자에게 선택적 iGluR₅수용체 길항제의 활성을 갖는 화합물을 효과량으로 투여함을 포함하는 편두통 치료 방법에 적용할 수 있다는 것을 알 것이다.

신경원성 단백질 경막 혈관외유출의 저해는 본 발명의 방법으로써 효과를 볼 수 있는 메카니즘의 한 예이다. 본 발명의 방법에서는 추가로 이러한 저해효과를 나타내는 화합물이 iGluR₅수용체에 선택적으로 결합 및 저해할 것이 요구된다. 본 발명의 이론을 예시하는데 사용되는 일련의 화합물 및 본 발명의 기계학적인 효과를 입증해주는 약리학적 분석 방법은 후술되어 있다. 본원에 기술된 화합물 III, IV(a) 및 IV(b)는 신규한 화합물이며, 따라서 선택적 iGluR₅수용체 길항제로서 이전에 공시된 바가 없으며 편두통 치료에 효과적이라는 보고도 없던 것이다. 따라서 화합물 III, IV(a) 및 IV(b)는 본 발명의 추가의 실시양태이다.

하기 실시예는 본 발명의 방법을 예시한다. 시약 및 출발물질은 당해 분야의 보통 숙련자들이 용이하게 입수할 수 있는 것들이다. 실시예는 본 발명을 예시하려는 것 뿐이며 본 발명의 범주를 어떻게든 제한하려는 것은 아니다. 본원에서 사용된 다음과 같은 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다: "i.v."는 정맥내 투여, "p.o."는 경구투여, "i.p."은 복강내 투여, "eq" 또는 "equiv."는 동일, "g"는 그램, "㎎"는 밀리그램, "ℓ"은 리터, "㎖"은 밀리리터, "㎕"은 마이크로리터, "mol"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "psi"는 제곱인치당 파운드, "mmHg"는 수은 밀리미터, "min"은 분, "h" 또는 "hr"은 시간, "℃"는 섭씨, "TLC"는 박막 크로마토그래피, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피, "R_f"은 체류인자(retention factor), "R_t"는 체류시간, "δ"는 테트라메틸실란으로부터 낮은장으로의 화학적 이동을 백만분율로 나타낸 것, "THF"는 테트라하이드로푸란, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드, "DMSO"는 디메틸 설폭사이드, "aq"는 수성, "EtOAc"는 에틸 아세테이트, "iPrOAc"는 이소프로필 아세테이트, "MeOH"는 메탄올, "MTBE"는 t-부틸 메틸 에테르, "RT"는 실온, "K_i"는 리간드 결합 지수로서 작용하는 효소-길항제 착체의 분해상수, "ID₅₀" 및 "ID₁₀₀"는 각각 생리학적 반응을 50% 및 100% 감소시키는 치료제의 투여량.

실시예 1

화합물 I:

3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-카복시)페닐)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산

당해 분야의 숙련자들은 화합물 I은 iGluR₅수용체 아형에 대해 선택적인 흥분성 아미노산 수용체 길항제임을 알 것이다. 화합물 I을, 당해 분야의 보통 숙련자들이 미국특허 제 5,446,051 호 및 더욱 특히는 1998년 10월 15일자로 최근 공개된 국제특허 제 WO 98/45270 호에 기술된, 승인된 일반 공정에 따라 용이하게 제조할 수 있다.

화합물 II:

3S,4aR,6S,8aR-6-((((1H-테트라졸-5-일)메틸)옥시)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산

당해 분야의 숙련자들은 화합물 II는 iGluR₅수용체 아형에 대해 선택적인 흥분성 아미노산 수용체 길항제임을 알 것이다. 화합물 II를, 당해 분야의 보통 숙련자들이 미국특허 제 5,670,516 호(실시예 11의 화합물 7을 참조) 및 더욱 특히는 1998년 10월 15일자로 최근 공개된 국제특허 WO 98/45270에 기술된, 승인된 일반 공정에 따라 용이하게 제조 및 분할할 수 있다.

화합물 III

화합물 III은 선택적 iGluR₅수용체 길항제로서 작용하는 신규한 화합물이다. 본원에서 전문이 참고로 인용된 미국특허 제 5,670,516 호의 실시예 8의 화합물 8에 대해 기술된 바와 본질적으로 동일한 일반 공정에 따라, 화합물 III를 용이하게 제조할 수 있고; 원하는 거울상이성질체를 광학적으로 분할할 수 있고; 화합물 III를 포함하는 제약 조성물을 용이하게 제형화할 수 있다.

화합물 IV(b):

3S,4aR,6S,8aR 에틸-6-(((2S)-2-(에톡시카보닐)-4,4-디플루오로피롤리디닐)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트

A. 3S,4aR,6S,8aR 에틸-6-((4-메틸페닐)설포닐옥시)메틸)-2-메톡시카보닐-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트의 제조

CH₂Cl₂(100㎖)중에서 0℃로 냉각된 하이드록시메틸 중간체(본원에서 전문이 참고로 인용된 미국특허 제 5,356,902 호의 11 내지 12 칼럼 반응도식 II을 참조) 15.0g(50.1mmol)의 용액에, 트리에틸아민(20.9㎖, 150.3mmol)을 첨가한 후 CH₂Cl₂(100㎖)에 용해된 톨루엔설포닐 클로라이드(19.1g, 100.2mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 16시간동안 교반한 후, CH₂Cl₂와 10% 수성 NaHSO₄사이에 분배시켰다. 수성층을 CH₂Cl₂로 추출하고, 유기층을 합한 것을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(10 내지 50% EtOAc/헥산)시켜 원하는 중간체 표제 화합물 20.1g(89%)을 무색 오일로서 얻었다.

MS(m/e):451.5(M⁺)

C₂₂H₃₁NO₇S 0.1 CH₂Cl₂에 대한 분석: 이론치: C, 57.45; H, 6.81; N, 3.03. 실측치: C, 57.76; H, 6.93; N, 3.35.

¹³C NMR(DMSO-d₆): δ 171.4, 144.8, 132.4, 130.1, 127.6, 74.6, 60.4, 53.1, 52.4, 44.1, 34.6, 31.8, 31.0, 29.8, 28.8, 24.9, 23.3, 21.0, 14.0.

B. 3S,4aR,6S,8aR 에틸-6-(((3S,5S)-5-(에톡시카보닐)-3-하이드록시피롤리디닐)메틸)-2-메톡시카보닐-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트의 제조

트란스 4-하이드록시-L-프롤린 에틸 에스테르(6.5g, 33.1mmol), 상기 A 단계의 화합물(10.0g, 22.0mmol) 및 탄산칼륨(4.6g, 33.1mmol)의 혼합물을 아세토니트릴(22㎖)중에서 60시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, CH₂Cl₂와 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 CH₂Cl₂로 2회 추출하고, 유기층을 합한 것을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산 이후 5% MeOH/CH₂Cl₂)시켜 원하는 중간체 표제 화합물 9.2g(95%)을 무색 오일로서 얻었다.

MS(m/e):441.3(M⁺)

C₂₂H₃₆N₂O₇S에 대한 분석: 이론치: C, 59.98; H, 8.24; N, 6.36. 실측치: C, 60.17; H, 8.23; N, 6.42.

C. 3S,4aR,6S,8aR 에틸-6-(((5S)-5-(에톡시카보닐)-3-옥소피롤리디닐)메틸)-2-메톡시카보닐-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트의 제조

CH₂Cl₂(25㎖)중에서 -78℃로 냉각된 DMSO(2.3㎖, 32.5mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.4㎖, 16.3mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 5분동안 교반한 후, CH₂Cl₂20㎖에 용해된 상기 B 단계의 화합물(6.0g, 13.6mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 45분동안 교반하면서 트리에틸아민(9.5㎖, 32.5mmol)을 첨가하였다. 반응물을 약 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하고, 10% 수성 NaHSO₄를 첨가하여 급냉시켰다. 수성층을 CH₂Cl₂로 추출하고, 유기층을 합한 것을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(25 내지 50% EtOAc/헥산)시켜 원하는 중간체 표제 화합물 4.6g(78%)을 무색 오일로서 얻었다.

MS(m/e):439.1(M⁺)

D. 3S,4aR,6S,8aR 에틸-6-(((2S)-2-(에톡시카보닐)-4,4-디플루오로피롤리디닐)메틸)-2-메톡시카보닐-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트의 제조

CH₂Cl₂(50㎖)중에서 -78℃로 냉각된 상기 C 단계의 화합물(4.62g, 10.5mmol)의 혼합물에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(3.5㎖, 26.3mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 추가로 48시간동안 교반하고, MeOH를 첨가하여 급냉시켰다. 진공중에서 농축시킨 후, 잔사를 CH₂Cl₂와 수성 포화 NaHCO₃사이에 분배시켰다. 수성층을 CH₂Cl₂로 추출하고, 유기층을 합한 것을 MgSO₄상에서 건조시키고,여과하고, 진공중에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(25 내지 50% EtOAc/헥산)시켜 원하는 중간체 표제 화합물 3.3g(68%)을 무색 오일로서 얻었다.

MS(m/e):461.2(M⁺)

C₂₂H₃₄F₂N₂O₆에 대한 분석: 이론치: C, 57.38; H, 7.44; N, 6.08. 실측치: C, 57.28; H, 7.52; N, 6.13.

E. 3S,4aR,6S,8aR 에틸-6-(((2S)-2-(에톡시카보닐)-4,4-디플루오로피롤리디닐)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트(화합물 IV(b))의 제조

CH₂Cl₂(40㎖)에 용해된 상기 D 단계의 화합물(3.3g, 7.10mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고 트리메틸실릴 요오다이드(3.0㎖, 21.3mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 추가로 4시간동안 교반하고, 수성 포화 NaHCO₃(50㎖)를 첨가하여 급냉시켰다. 수성층을 CH₂Cl₂로 추출하고, 유기층을 합한 것을 소디움 티오설페이트의 1N 용액으로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축시켰다. 크로마토그래피(2% MeOH/CH₂Cl₂)시키고, Et₂O 20㎖에 용해시키고, 여기에 HCl/Et₂O 용액 50㎖를 첨가하였다. 용매를 진공중에서 제거하여 최종 표제 화합물 2.6g(76%)을 백색 고체로서 얻었다.

MS(m/e):403.4(M⁺)

C₂₀H₃₂Cl₂F₂N₂O₄에 대한 분석: 이론치: C, 50.53; H, 7.21; N, 5.89. 실측치: C, 50.90; H, 7.41; N, 5.84.

¹³C NMR(D₂O): δ 170.3, 167.7, 125.1(t, J_C-F= 249.1Hz), 65.9, 65.0, 64.1, 63.4, 60.1(t, J_C-F= 33.9Hz), 57.6, 52.8, 42.9, 37.2(t, J_C-F= 26.4Hz), 34.5, 31.7, 31.3, 30.5, 28.4, 26.9, 24.3, 13.6.

화합물 IV(a):

3S,4aR,6S,8aR 6-(((2S)-2-(카복실산)-4,4-디플루오로피롤리디닐)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산

5N 수성 HCl(15㎖)에 용해된, 상기 D 단계의 화합물인 3S,4aR,6S,8aR 에틸-6-(((2S)-2-(에톡시카보닐)-4,4-디플루오로피롤리디닐)메틸)-2-메톡시카보닐-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트(3.3g, 7.10mmol)의 용액을 18시간동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공중에서 농축시켰다. 이렇게 얻은 조질 발포체(foam)를 물(75㎖)에 용해시키고, 도웩스 50X8(Dowex 50X8)(100-200) 이온교환수지(10g)의 존재하에서 2시간동안 교반하였다. 수지를 여과하고, 1:1 THF/H₂O 및 물로 세척한 후, 10% 피리딘/H₂O의 존재하에서 2시간동안 교반하였다. 여과후, 수지를 물로 세척하고, 여과액을 진공중에서 농축시켜 표제 화합물 0.6g(97%)을 백색 발포체로서 얻었다.

MS(m/e):347.2(M⁺)

C₁₆H₂₄F₂N₂O₄0.1 H₂O에 대한 분석: 이론치: C, 55.19; H, 7.01; N, 8.05. 실측치: C, 54.81; H, 6.82; N, 8.13.

¹³C NMR(D₂O): δ 175.1, 171.1, 125.6(t, J_C-F= 249.4Hz), 67.9, 63.0, 59.3(t, J_C-F= 34.0Hz), 54.5, 42.5, 37.5(t, J_C-F= 24.9Hz), 34.3, 32.7, 32.4, 30.6, 28.2, 27.0, 24.3.

실시예 2

iGluR₅수용체 아형이 신경성 단백질 유출을 매개함을 증명하기 위해서, 우선 편두통의 작용상 특징인 iGluR₅수용체에 대한 화합물의 결합 친화성을 표준 방법으로 측정하였다. 예를 들면 iGluR₅수용체 길항제에서 작용하는 화합물의 활성을, 클로닝되고 발현된 인간 iGluR₅수용체에 대한 방사선표지-리간드 결합 연구(코르작(Korczak) 등의 문헌[1994, Recept. Channels 3;41-49]을 참조), 및 순간적으로 단리된 래트 배근신경절 신경원에서의 전류의 단일세포(whole cell) 전압고정 전기생리학적 기록법(voltage clamp electrophysiological recordings)(블리크만(Bleakman) 등의 문헌[1996, Mol.Pharmacol.49; 581-585]을 참조)에 의해 결정하였다. 따라서 iGluR₅수용체 아형에서 작용하는 화합물의 선택성을, iGluR₅수용체에서의 길항제 활성과 다른 AMPA 및 카이네이트 수용체에서의 길항제 활성을 비교함으로써, 결정할 수 있다. 이러한 비교 연구에 유용한 방법은 인간 iGluR₁,iGluR₂,iGluR₃및 iGluR₄수용체에서의 작용 활성의 단일세포 전압고정 전기생리학적 기록법 및 수용체-리간드 결합 연구(플레처(Fletcher) 등의 문헌[1995, Recept.Channels 3;21-31]을 참조); 인간 iGluR₆수용체에서의 작용 활성의 단일세포 전압고정 전기생리학적 기록법 및 수용체-리간드 결합 연구(후(Hoo) 등의 문헌[Recept.Channels 2;327-338]을 참조); 긴급 단리된 소뇌 푸르키니에(Purkinje) 신경원의 AMPA 수용체에서의 작용 활성의 단일세포 전압고정 전기생리학적 기록법(블리크만 등의 문헌[1996, Mol.Pharmacol. 49;581-585]을 참조); 및 기타 조직 발현 AMPA 수용체에서의 작용 활성의 단일세포 전압고정 전기생리학적 기록법(플레처 및 로지(Lodge)의 문헌[1996, Pharmacol.Ther. 70;65-89]을 참조)이 포함된다.

iGluR5 길항제 결합 친화성 프로필

인간 iGluR수용체로 안정하게 형질감염된(transfected) 세포주(HEK293 세포)를 사용하였다. 길항제의 농도 증가에 의한³[H] AMPA의 전위를 iGluR₁,iGluR₂,iGluR₃및 iGluR₄발현 세포상에서 측정하고,³[H] 카이네이트(KA)의 전위를 iGluR₅,iGluR₆,iGluR₇및 KA2-발현 세포상에서 측정하였다. μM로 표현되는 길항제 결합 활성(K_i)을 화합물 I 내지 IV에 대해서 결정하였다. 선택성의 지표로서, iGluR₂AMPA 수용체 아형에 대한 결합 친화성 대 iGluR₅카이네이트 수용체 아형에 대한 결합 친화성의 비를 결정하였다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 iGluR₂에 대해서보다 iGluR₅에 대해서 10배 이상 큰, 더욱 바람직하게는 100배 이상 큰 결합 친화성을 나타내었다.

실시예 3

편두통의 신경원 메카니즘의 작용 분석의 한 예로서, 다음 동물 모델을 사용하여 각 화합물의 단백질 혈관외유출 저해 능력을 결정하였다. 이 동물 모델에서 일련의 화합물에 의해서 얻은 결과를 표 I(하기 참조)에 요약해놓았다.

경막 단백질 혈관외유출의 동물 모델

찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories)로부터 입수된 할란 스프래그-돌레이 래트(Harlan Sprague-Dawley rat)(225 내지 325g) 또는 기니아피그(225 내지 325g)에 소디움 펜토바르비탈(sodium pentobarbital)을 복강내 투여함(각각 65㎎/㎏ 또는 45㎎/㎏)으로써 마취시키고, 래트의 경우 -3.5㎜, 기니아피그의 경우 -4.0㎜에 놓여지는 절단용 바(incisor bar)를 갖는정위틀(stereotaxic frame)(데이비드 콥프 인스트루먼츠(David Kopf Instruments) 제품)에 넣었다. 중심선 시상 두피를 절개한 후, 두개골을 관통해 두쌍의 양쪽 구멍(래트의 경우 뒷쪽으로 6㎜, 옆으로 2.0 및 4.0㎜; 기니아피그의 경우 뒷쪽으로 4㎜, 옆으로 3.2 및 5.2㎜, 모든 좌표는 브레그마(bregma)를 참고로 함)을 뚫었다. 스테인레스 스틸 자극 전극쌍(전극끝을 제외하고 절연됨)(로데스 메디칼 시스템스 인코포레이티드(Rhodes Medical Systems, Inc.)제품)을 양쪽 대뇌반구의 구멍을 통해 경막으로부터 9㎜(래트) 또는 10.5㎜(기니아피그)의 깊이까지 내렸다.

대퇴골 정맥을 드러내고, 특정 용량의 시험 화합물을 1㎖/㎏로 정맥내 주사하거나, 또다른 방법으로서 2.0㎖/㎏로 가바즈(gavage)를 통해 경구투여하였다. 정맥내 주사한 후 약 7분이 지나서, 형광염료인 에반스블루(Evans Blue) 50㎎/㎏을 정맥내 주사하였다. 에반스블루는 혈중 단백질과 착체를 형성하며 단백질 혈관외유출에 대한 마커(marker)로서의 작용을 한다. 시험 화합물을 주사한지 정확히 10분이 지나서, 좌측 삼차신경절을 모델 273 정전위전해장치(potentiostat)/정전류기(galvanostat)(이지앤드지 프린세톤 어플라이드 리써치(EG&G Princeton Applied Research)제품)로 1.0mA의 전류세기(5Hz, 4msec동안 지속)에서 3분동안 자극하였다.

자극후 15분이 지나서, 동물을 도살하고 식염수 20㎖로 방혈시켰다. 경막 멤브레인을 회수하기 쉽도록 두개골 윗면을 제거하였다. 멤브레인 샘플을 양쪽 대뇌반구로부터 회수하고, 물로 헹구고, 현미경 슬라이드상에 편평하게 펼쳐놓았다. 조직이 건조되면 여기에 70% 글리세롤 수용액을 떨어뜨려 막이 형성되게 하고 커버슬립(coverslip)을 덮었다.

회절격자식 단색화장치(grating monochromator) 및 분광광도계(spectrophotometer)가 장착된 형광현미경(제이스(Zeiss)제품)을 사용하여 각 샘플중 에반스블루의 양을 결정하였다. 약 535㎚의 자극(excitation) 파장을 사용하고 600㎚에서의 방출세기(emission intensity)를 결정하였다. 현미경에는 전동 스테이지(motorized stage)가 장착되어 있고 현미경은 또한 개인용 컴퓨터와 인터페이스(interface)로 접속되어 있다. 이로써 각 경막 샘플에서 25포인트(500㎜ 스탭)에서 형광측정시 스테이지의 움직임을 컴퓨터로 용이하게 제어할 수 있게 되었다. 측정치의 평균 및 표준편차를 컴퓨터로 계산하였다.

삼차신경절을 전기자극함으로써 유도해낸 혈관외유출은 동측성(ipsilateral effect)이었다(즉 삼차신경절이 자극된 경막에서만 혈관외유출이 일어난다). 이는 다른(자극되지 않은) 절반의 경막을 대조용으로서 사용할 수 있게 해준다. 자극된 부위의 경막 혈관외유출의 양 대 자극되지 않은 부위의 경막 혈관외유출의 양의 비를 계산하였다. 식염수만 투여받은 대조용 동물은 약 2.0(래트) 및 약 1.8(기니아피그)을 나타내었다. 이와 대조적으로, 자극된 부위의 경막 혈관외유출을 효과적으로 방지하는 화합물은 약 1.0의 비를 달성하였다.

각 화합물에 대해 투여량-반응 곡선을 만들고, 혈관외유출을 50% 저해하는 양(ID₅₀) 또는 100% 저해하는 양(ID₁₀₀)의 근사치를 결정하였다. 본 발명에서 사용된 각 화합물에 대해, 각각의 ID₅₀및/또는 ID₁₀₀을 하기 표 I에 요약해 놓았다.

경막 단백질 혈관외유출의 저해(ng/㎏)

화합물	투여경로	ID₅₀(ng/㎏)	ID₁₀₀(ng/㎏)
I	정맥내	6.5(래트)4.0(기니아피그)	----
II	정맥내	15(래트)	--
III	정맥내	0.0053(래트)	0.10
IV(b)	경구	--	0.01

Claims

편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 선택적 iGluR₅수용체 길항제 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 편두통의 치료 방법.
편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 선택적 iGluR₅수용체 길항제와 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여함을 포함하는, 편두통의 치료 방법.
제 1 항에 있어서, 선택적 iGluR₅수용체 길항제가 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-카복시)페닐)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산인 방법.
제 1 항에 있어서, 선택적 iGluR₅수용체 길항제가 3S,4aR,6S,8aR-6-((((1H-테트라졸-5-일)메틸)옥시)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산인 방법.
제 1 항에 있어서, 선택적 iGluR₅수용체 길항제가 화학식

으로 나타내어지는 것인 방법.
제 1 항에 있어서, 선택적 iGluR₅수용체 길항제가 하기 화학식 I의 화합물또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 방법.

<화학식 I>

상기 식에서, R¹및 R²는 각각 독립적으로 H, C₁-C₂₀알킬, C₂-C₆알케닐, C₁-C₆알킬아릴, C₁-C₆알킬(C₃-C₁₀)사이클로알킬, C₁-C₆알킬-N,N-C₁-C₆디알킬아민, C₁-C₆알킬-피롤리딘, C₁-C₆알킬-피페리딘 또는 C₁-C₆알킬-모폴린이다.
제 6 항에 있어서, 선택적 iGluR₅수용체 길항제가 3S,4aR,6S,8aR 에틸-6-(((2S)-2-(에톡시카보닐)-4,4-디플루오로피롤리디닐)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 및 3S,4aR,6S,8aR 6-(((2S)-2-(카복실산)-4,4-디플루오로피롤리디닐)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산으로부터 선택되는 것인 방법.
경막 단백질 혈관외유출의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 선택적 iGluR₅수용체 길항제를 투여함을 포함하는, 경막 단백질 혈관외유출의 치료 방법.
편두통의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 선택적 iGluR₅수용체 길항제의 활성을 갖는 화합물 또는 그의 조합물을 투여함을 포함하는, 편두통의 치료 방법.
선택적 iGluR₅수용체 길항제의 편두통 치료제의 제조에서의 용도.
제 10 항에 있어서, 선택적 iGluR₅수용체 길항제가 3S,4aR,6S,8aR-6-(((4-카복시)페닐)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산인 용도.
제 10 항에 있어서, 선택적 iGluR₅수용체 길항제가 3S,4aR,6S,8aR-6-((((1H-테트라졸-5-일)메틸)옥시)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산인 용도.
제 10 항에 있어서, 선택적 iGluR₅수용체 길항제가 화학식

으로 나타내어지는 것인 용도.
제 10 항에 있어서, 선택적 iGluR₅수용체 길항제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 용도.

<화학식 I>

상기 식에서, R¹및 R²는 각각 독립적으로 H, C₁-C₂₀알킬, C₂-C₆알케닐, C₁-C₆알킬아릴, C₁-C₆알킬(C₃-C₁₀)사이클로알킬, C₁-C₆알킬-N,N-C₁-C₆디알킬아민, C₁-C₆알킬-피롤리딘, C₁-C₆알킬-피페리딘 또는 C₁-C₆알킬-모폴린이다.
제 14 항에 있어서, 선택적 iGluR₅수용체 길항제가 3S,4aR,6S,8aR 에틸-6-(((2S)-2-(에톡시카보닐)-4,4-디플루오로피롤리디닐)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트 및 3S,4aR,6S,8aR 6-(((2S)-2-(카복실산)-4,4-디플루오로피롤리디닐)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산으로부터 선택되는 것인 용도.
하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

<화학식 I>

상기 식에서, R¹및 R²는 각각 독립적으로 H, C₁-C₂₀알킬, C₂-C₆알케닐, C₁-C₆알킬아릴, C₁-C₆알킬(C₃-C₁₀)사이클로알킬, C₁-C₆알킬-N,N-C₁-C₆디알킬아민, C₁-C₆알킬-피롤리딘, C₁-C₆알킬-피페리딘 또는 C₁-C₆알킬-모폴린이다.
제 16 항에 있어서, R¹및 R²가 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₂₀알킬인 화합물.
3S,4aR,6S,8aR 에틸-6-(((2S)-2-(에톡시카보닐)-4,4-디플루오로피롤리디닐)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
3S,4aR,6S,8aR 6-(((2S)-2-(카복실산)-4,4-디플루오로피롤리디닐)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실산인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
제 16 항에서 청구된 화합물을 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물.
선택적 iGluR₅수용체 길항제를 제약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 편두통 치료용 제약 조성물.
3S,4aR,6S,8aR 에틸 6-(((2S)-2-(에톡시카보닐)-4,4-디플루오로피롤리디닐)메틸)-1,2,3,4,4a,5,6,7,8,8a-데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트·만델레이트인 화합물.